КОМБИНАЦИИ С НИЗКОЙ ДОЗОЙ БРИМОНИДИНА И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ Российский патент 2023 года по МПК A61K31/4355 A61K31/498 A61K47/26 A61K47/38 A61P27/06 A61P27/14 A61P37/04 

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

[001] Данное изобретение относится к композициям, содержащим бримонидин в низких дозах и одно из: второго лекарственного средства от глаукомы, противогистаминного препарата или нестероидного противовоспалительного лекарственного препарата. Данное изобретение дополнительно относится к способам лечения глаукомы или аллергии или уменьшения воспаления путем введения композиций по данному изобретению.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

[002] Глаукома представляет собой многофакторное заболевание, которое охватывает спектр, варьирующийся от повышенного внутриглазного давления (ВГД - IOP - intraocular pressure) до сниженной сосудистой перфузии зрительного нерва.

[003] Хотя многие факторы были вовлечены в качестве способствующих причин возникновения глаукомы, существующие в настоящее время способы лечения глаукомы имеют ограниченную эффективность в снижении ВГД и/или сопровождаются рядом побочных эффектов, таких как усталость, седативный эффект, аллергия на веках, местная аллергия, и/или покраснение. Более 10% пациентов с глаукомой страдают от проблемы гиперемии (то есть покраснения глаз). Из-за побочных эффектов дополнительной серьезной проблемой в терапии глаукомы является соблюдение пациентом режима приема лекарств в соответствии с предписаниями.

[004] Более 40% пациентов с глаукомой нуждаются в двух или более препаратах для удовлетворительного контроля их внутриглазного давления. Из них простагландины/простаноиды, включая Xalatan^® (латанопрост; Xalatan зарегистрированный товарный знак Pfizer Health АВ), Travatan^® (травопрост; Travatan - зарегистрированный товарный знак Novartis AG) и Lumigan^® (биматопрост; Lumigan - зарегистрированный товарный знак Allergan, Inc.) являются ведущими препаратами из-за того, что вызывают сильное снижение ВГД, обычно более 30% в глазах с гипертонической болезнью глаза (21 мм рт.ст. или более), и вызывают долговременное улучшение увеосклеорального оттока (uveoscleral outflow). Чтобы получить наибольший эффект, два препарата должны иметь разные механизмы действия.

[005] Бримонидин, известный агонист адренергических рецепторов альфа-2 (а-2), в настоящее время доступен под торговыми наименованиями Alphagan^® (Alphagan является зарегистрированным товарным знаком Allergan, Inc.) и в форме 0,1%, 1,5% и 0,2% бримонидин тартрата. Бримонидин обычно вызывает умеренное снижение пикового ВГД на 20-25% в глазах с гипертонической болезнью глаза и на 6-18% в нормотензивных глазах (менее 21 мм рт.ст.). Его максимальный эффект наступает в течение 2 часов после закапывания, длительность его эффекта обычно составляет менее 12 часов, а для его умеренной эффективности обычно требуется дозировка 2-3 раза в день. Это один из ведущих вторичных препаратов с механизмом действия водной супрессии, который дополняет усиление простагландином/простаноидами увеального склерального оттока с значительным аддитивным эффектом, но приблизительно таким же, как и эффект других препаратов второй линии против глаукомы, таких как бета-блокаторы и ингибиторы карбоангидразы. Обнаружено, что 0,2% бримонидин обеспечивает дополнительное снижение ВГД на 1-2 мм рт.ст. в сочетании с бета-блокатором или ингибиторами карбоангидразы и, в частности, с проста гланд и ном.

[006] Однако 0,15-0,2% бримонидина может вызывать существенные локальные побочные эффекты у 10-25% пациентов, такие как гиперемия конъюнктивы (т.е. покраснение), блефарит, аллергия, отек конъюнктивы, фолликулы конъюнктивы, ощущение инородного тела, жжение или размытость поля зрения. Эти побочные эффекты были лишь незначительно улучшены недавними составами бримонидина, что привело к несколько уменьшенным концентрациям с повышенным внутриглазным всасыванием при более щелочном рН (Alphagan^®). Вцелом, агонисты а-2, включая бримонидин, его предшественник клонидин и более селективный дексмедетомидин, вызывают значительные системные эффекты при всасывании в кровообращение и, как известно, повышают утомляемость, снижают артериальное давление (т.е. гипотонию) и снижают частоту сердечных сокращений (т.е. брадикардию). Бримонидин из-за его относительной специфичности альфа 2/альфа 1 (около отношения 900:1) все равно вводит альфа-1-агонистическую активность во внутриглазное пространство, в котором любая длительная индуцированная ишемия может потенциально ускорить потерю зрительного нерва.

[007] Таким образом, в данной области техники существует потребность в комбинированном лечении глаукомы, которое уменьшает побочные эффекты при сохранении, по меньшей мере, аддитивного эффекта.

[008] Аллергические заболевания представляют собой серьезную проблему для здоровья во всем мире. Кроме того, распространенность аллергических заболеваний увеличивается в большинстве стран. Две основные формы аллергии включают аллергический ринит и глазные аллергии. Аллергические реакции возникают, в частности, когда иммунная система реагирует на присутствие аллергена и вырабатывает гистамин. Гистамин вызывает основные симптомы аллергии, включая насморк или зуд в носу, чихание, слезотечение, зуд в горле и т.д.

[009] При аллергическом рините аллергическая реакция возникает в носу. Гистамин, высвобождаемый в ответ на эту реакцию, вызывает локальное расширение сосудов с результирующим повышенным капиллярным давлением, а также повышенной проницаемостью капилляров. Оба эти эффекта вызывают быструю утечку жидкости в ткани носа, а носовые покровы становятся опухшими и секретирующими.

[010] Глазные аллергии или аллергический конъюнктивит часто сопровождает аллергический ринит в ответ на высвобождение гистаминов. К глазным признакам и симптомам аллергии относятся зуд, покраснение, отек, слезотечение, жжение и покалывание.

[011] Глазные аллергии часто лечат глазными каплями, включая Opcon-А^® (0,02675% гидрохлорида нафазолина и 0,315% малеата фенирамина; Opcon-А^® является зарегистрированным товарным знаком Bausch&Lomb Incorporated), Naphcon-А^® (0,025% гидрохлорида нафазолина и 0,3% малеата фенирамина; Naphcon-A является зарегистрированным товарным знаком Alcon Research Ltd), Vasocon® (0,05% гидрохлорида нафазолина и 0,5% антазолинфосфата; Vasocon является зарегистрированным товарным знаком Novartis AG) и Albalon™ (0,05% гидрохлорида нафазолина, Albalon доступен от Allergan Pharmaceuticals).

[012] Однако многие из антигистаминных препаратов, назначаемых или вводимых для лечения глазных аллергий и/или аллергического ринита, лечат гистамин-индуцированный зуд и дискомфорт, но не полностью ослабляют сопутствующие симптомы, включая, в частности, отеки, вызванные утечкой из сосудов и гиперемию (покраснение глаз), что результирует как в остающемся дискомфорте и нездоровом виде. Таким образом, в данной области существует дополнительная потребность в комбинированном лечении аллергии, которое приводит к большему облегчению сопутствующих симптомов, включая покраснение глаз.

КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[013] В одном варианте осуществления данное изобретение относится к офтальмологической композиции для лечения глаукомы, содержащей бримонидин в концентрации от около 0,01% до около 0,050% мас./об. и второе лекарственное средство от глаукомы.

[014] В другом варианте осуществления данное изобретение направлено на способ лечения глаукомы, включающий введение композиции, содержащей бримонидин в концентрации от около 0,01% до около 0,050% мас./об. и второго лекарственного средства от глаукомы, нуждающемуся в этом субъекту.

[015] В другом варианте осуществления данное изобретение направлено на способ лечения глаукомы, при этом указанный способ дополнительно обеспечивает уменьшение покраснения глаз.

[016] В другом варианте осуществления данное изобретение направлено на способ лечения глаукомы, при этом указанный способ дополнительно обеспечивает восстановление белого цвета глаз.

[017] В другом варианте осуществления данное изобретение направлено на способ лечения глаукомы, при этом указанный способ дополнительно обеспечивает уменьшение отека конъюнктивы, а также уменьшение гиперемии и восстановление белого цвета глаз.

[018] В одном варианте осуществления данное изобретение относится к офтальмологической композиции для лечения аллергии, содержащей бримонидин в концентрации от около 0,01% до около 0,050% мас./об. и антагонист гистамина.

[019] В другом варианте осуществления данное изобретение направлено на способ лечения аллергии, включающий введение композиции, содержащей бримонидин в концентрации от около 0,005% до около 0,050% мас./об. и антагонист гистамина, субъекту, нуждающемуся в этом.

[020] В другом варианте осуществления данное изобретение направлено на способ лечения аллергии, при этом указанный способ дополнительно обеспечивает восстановление белого цвета глаз и/или уменьшение воспаления.

[021] В другом варианте осуществления данное изобретение направлено на офтальмологическую композицию для уменьшения воспаления, содержащую от около 0,005% до около 0,050% мас./об. бримонидина и эффективное количество нестероидного противовоспалительного лекарственного препарата (НПВП-NSAID - nonsteroidal anti-inflammatory drug).

[022] В другом варианте осуществления данное изобретение направлено на способ уменьшения воспаления, включающий введение композиции, содержащей бримонидин, в концентрации от около 0,005% до около 0,050% мас./об. и НПВП субъекту, нуждающемуся в этом.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ

[023] Фиг. 1 - предсказанный пример (prophetic example) снижения ВГД после введения 0,005% латанопроста (0 часов, белый прямоугольник) по сравнению со снижением ВГД после введения 0,03% бримонидина и 0,005% латанопроста (4, 6 и 8 часов, черный прямоугольник).

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[024] Открытие данного изобретения заключается в том, что посткапиллярная венозная утечка может быть выборочно уменьшена с помощью низких доз бримонидина по сравнению с альфа 1 вазоконстрикторами. Не желая придерживаться конкретной теории, полагают, что агонисты альфа 1 сужают более крупные сосуды, такие как артериолы, в гораздо большей степени, чем бримонидин в низких дозах. Сужение более крупных сосудов создает ишемию, а при повторном использовании - воспаление и возобновление гиперемии. Было показано, что утечка в посткапиллярных венулах связана с временной потерей VE (vascular endothelial) белка кадгерина сосудистого эндотелия, что приводит к протекающим щелевым соединениям вдоль клеточной стенки посткапиллярных венул. Однако неожиданно было обнаружено, что сужение мелких сосудов и, в частности, указанных посткапиллярных венул без ишемии низкими дозами бримонидина уменьшает такую утечку без ишемии от тетрагидрозалина, оксиметазолина или других констрикторов - агонистов альфа 1, облегчая покраснение и клинические последствия отека и покраснения, что в противном случае не наблюдается, и что делает комбинацию бримонидина в низких дозах с антигистаминным препаратом особенно эффективной.

[025] При сочетании с лекарственными средствами для лечения глаукомы, такими как, в частности, но не ограничиваясь ими, простагландины/простаноиды, уменьшаются воспаление поверхности, отек и гиперемия. В дальнейшем ВГД еще больше уменьшается. Данное изобретение обнаруживает, что более низкие концентрации бримонидина обеспечивают эффективные преимущества снижения ВГД второго лекарственного средства, но также потенциально снижают ишемию зрительного нерва без сопутствующей активности в качестве агониста альфа 1 более высоких концентраций бримонидина.

[026] Термин бримонидин охватывает, без ограничения, соли бримонидина и другие производные и специфически включает, но не ограничивается ими, тартрат бримонидина, 5-бромо-6-(2-имидазолин-2-иламино) хиноксалин D-тартрат, Alphagan^® (Alphagan является зарегистрированным товарным знаком Allergan, Inc.), и UK 14304.

[027] Термин «лекарственное средство от глаукомы» или «вторичное лекарственное средство от глаукомы» охватывает, без ограничения, все лекарственные средства, применяемые для лечения глаукомы, включая лекарственные средства, применяемые для снижения внутриглазного давления, за исключением бримонидина.

[028] Термин «антагонист гистамина» включает все химические вещества, которые, как было установлено, являются антагонистами по меньшей мере одному рецептору гистамина, включая гистамин H₁ и гистамин Н₂.

[029] Термин «аллергия» или «аллергии» или «аллергический ответ» относится к аллергическому риниту и/или глазным аллергиям. Аллергический ринит представляет собой аллергическое воспаление носовых дыхательных путей с сопутствующими симптомами, включая, но не ограничиваясь этим, ринорею, заложенность носа, зуд в носу, чихание, зуд глаз. Глазная аллергия - это любые аллергические заболевания глаза, включая, но не ограничиваясь ими, сезонный/круглогодичный аллергический конъюнктивит, весенний кератоконъюнктивит, гигантский папиллярный конъюнктивит, круглогодичный аллергический конъюнктивит и атопический кератоконъюнктивит.

[030] Термин «фармацевтически приемлемые соли» подразумевает включение солей активных соединений, которые получают с относительно нетоксичными кислотами или основаниями, в зависимости от конкретных заместителей, обнаруженных в соединениях, описанных в данном документе. Когда соединения по данному изобретению содержат относительно кислые функциональные группы, соли через добавление основания могут быть получены путем контактирования нейтральной формы таких соединений с достаточным количеством желаемого основания, либо чистого, либо в подходящем инертном растворителе. Примеры фармацевтически приемлемых основно-аддитивных солей включают соли натрия, калия, кальция, аммония, органического амино или магния или аналогичные соли. Когда соединения по данному изобретению содержат относительно основные функциональные группы, соли через добавление кислоты могут быть получены путем контактирования нейтральной формы таких соединений с достаточным количеством желаемой кислоты, либо чистой, либо в подходящем инертном растворителе. Примеры фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей включают соли, полученные из неорганических кислот, таких как соляная, бромистоводородная, азотная, моногидрокарбоновая (monohydrogencarbonic), фосфорная, моногидрофосфорная (monohydrogenphosphoric), дигидрофосфорная (dihydrogenphosphoric), серная, моногидросерная (monohydrogensulfuric), иодистоводородная или фосфорная кислоты и тому подобное, а также соли, полученные из относительно нетоксичных органических кислот, таких как уксусная, пропионовая, изомасляная, щавелевая, малеиновая, малоновая, бензойная, янтарная, субериновая, куркуминовая, манделевая, фталевая, бензолсульфоновая, п-толуолсульфоновая, лимонная, винная, метансульфоновая и тому подобное. Также включены соли аминокислот, таких как аргинат и тому подобное, и соли органических кислот, таких как глюкуроновая или галактунориновая кислоты и тому подобное (см., например, Berge, S. М., et al., "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19). Определенные конкретные соединения по данному изобретению содержат как основные, так и кислотные функциональные группы, которые позволяют соединениям превращаться в основные или кислотно-аддитивные соли.

[031] Нейтральные формы соединений могут быть зарегистрированы путем контактирования соли с основанием или кислотой и выделения исходного соединения обычным способом. Исходная форма соединения отличается от различных солевых форм определенными физическими свойствами, такими как растворимость в полярных растворителях, но в остальном соли эквивалентны исходной форме соединения для целей данного изобретения.

[032] В дополнение к солевым формам данное изобретение относится к соединениям, которые находятся в форме пролекарственного средства. Пролекарственные средства соединений, описанных в данном документе, представляют собой такие соединения, которые легко подвергаются химическим изменениям в физиологических условиях для получения соединений по данному изобретению. Кроме того, пролекарственные средства могут быть преобразованы в соединения по данному изобретению химическими или биохимическими методами в среде ex vivo. Например, пролекарственные средства могут медленно превращаться в соединения по данному изобретению при помещении в резервуар для трансдермального пластыря с подходящим ферментом или химическим реагентом. Пролекарственного средства часто полезны, потому что в некоторых ситуациях их легче вводить, чем исходный препарат. Они могут быть биодоступными при пероральном введении, тогда как исходное лекарственное средство - нет. Пролекарственное средство может также иметь улучшенную растворимость в фармакологических композициях по сравнению с исходным лекарственным средством. В данной области известно большое количество производных пролекарств, таких как те, которые основаны на гидролитическом расщеплении или окислительной активации пролекарственного средства. Примером, без ограничения, пролекарственного средства может быть соединение по данному изобретению, которое вводят в виде сложного эфира (пролекарственное средство), но которое затем метаболически гидролизуется до карбоновой кислоты, т.е. активного вещества. Дополнительные примеры включают пептидильные производные соединения по данному изобретению.

[033] Некоторые соединения по данному изобретению могут существовать в несольватированных формах, а также в сольватированных формах, включая гидратированные формы. В общем, сольватированные формы эквивалентны несольватированным формам и предназначены для включения в объем данного изобретения. Некоторые соединения по данному изобретению могут существовать в нескольких кристаллических или аморфных формах. В целом, все физические формы эквивалентны для использования, предусмотренного данным изобретением, и предназначены для того, чтобы находиться в пределах объема данного изобретения.

[034] В предпочтительных вариантах осуществления композиции по данному изобретению могут содержать неионогенное поверхностно-активное вещество, усилитель вязкости, предпочтительно гид роксипропил метил целлюлозу (ГПМЦ) или карбоксиметилцеллюлозу, буфер и, необязательно, сорбат.

[035] Неионогенные поверхностно-активные вещества, подходящие для использования в данном изобретении, включают, но не ограничиваются ими, полисорбат, полоксамер, полиоксил, алкиларилполиэфир, циклодекстрин, токоферилполиэтиленгликольсукцинат, глюкозилдиалкиловые эфиры и краун-эфир, сложноэфирные поверхностно-активные вещества. Неионогенные поверхностно-активные вещества могут присутствовать в композициях по данному изобретению в концентрации от около 1% до около 5% мас./об.

[036] Полисорбаты, подходящие для использования в данном изобретении, включают, но не ограничиваются ими, полисорбат 20 (полиоксиэтилен (20) сорбитанмонолаурат), полисорбат 40 (полиоксиэтилен (20) сорбитанмонопальмитат), полисорбат 60 (полиоксиэтилен (20) сорбитанмоностеарат) и полисорбат 80 (полиоксиэтилен (20) сорбитанмоноолеат).

[037] Полисорбаты могут присутствовать в композициях по данному изобретению в концентрации от около 1% до около 5% мас./об., более предпочтительно от около 2% до около 3% мас./об. и наиболее предпочтительно в количестве около 2,5% мас./об.

[038] Циклодекстрины, подходящие для использования в данном изобретении, включают, но не ограничиваются ими, ионно заряженные (например, анионные) бета - циклодекстрины с или без бутирированной соли (Captisol^®) 2-гидроксипропил бета циклодекстрин (HPβCD), альфа циклодекстрины и гамма-циклодекстрины.

[039] Полоксамеры включают, но не ограничиваются ими, полоксамер 103, полоксамер 123 и полоксамер 124, полоксамер 407, полоксамер 188, полоксамер 338 и любой аналог или производное полоксамера.

[040] Полиоксилы включают, но не ограничиваются ими, Bruj^® 35, 78, 98, 700 (полиоксиэтиленгликольалкиловые эфиры) и Span (сложные эфиры сорбита) и Span^® 20-80 (сорбитанмонолаурат, сорбитанмонопальмитат,

сорбитанмоностеарат и сорбитанмоноолеат).

[041] Усилитель вязкости, предпочтительно ГПМЦ, может присутствовать в композициях по данному изобретению в концентрации от около 0,1% до около 1,2% мас./об., предпочтительно, около 1,2% мас./об.

[042] Буферы, используемые в данном изобретении, включают, но не ограничиваются этим, цитратный буфер и фосфатный буфер. Буферы могут присутствовать в композициях по данному изобретению в концентрации от около 1 миллимоля (мМ) до около 10 мМ, предпочтительно от около 2 мМ до около 6 мМ и более предпочтительно от около 3 мМ до около 4 мМ.

[043] Сорбат может присутствовать в композициях по данному изобретению в концентрации от около 0,01% до около 0,5% мас./об., предпочтительно от около 0,05% до около 0,25% мас./об. и более предпочтительно в количестве около 0,1% мас./об.

[044] Как используется в данном документе, все числовые значения, относящиеся к количествам, массам и т.п., которые определены как «около» каждого конкретного значения, находятся в диапазоне плюс или минус 10%. Например, фразу около 5% мас./об. следует понимать как 4,5-5,5% мас./об. Следовательно, количества в пределах 10% от заявленной велечины охватываются объемом формулы изобретения.

[045] Используемый в данном документе термин «% мас./об.» относится к процентной массе от всей композиции.

[046] Используемые в данном документе термины «субъект» и «пациент» используются взаимозаменяемо и относятся, но не ограничиваются ими, к человеку или другим животным.

[047] Используемый в данном документе термин «предотвращать» или «предотвращение» относится к предотвращению, обращению, облегчению, упреждению, остановке или препятствованию чего-либо, особенно с помощью заблаговременных действий.

[048] Используемый в данном документе термин «лечение» или «лечить» относится к обращению, облегчению или замедлению развития заболевания, расстройства или состояния, к которому применяются такие термины, или одного или нескольких симптомов такого заболевания, расстройства или состояния.

[049] Используемый в данном документе термин «вводить» или «введение» относится к местному применению, инъекции или введению посредством имплантатов.

[050] Все формы предназначены для включения как множественного числа, так и единственного числа, если контекст явно не указывает на иное.

Сочетание с лекарственного средствами от глаукомы

[051] Открытие данного изобретения заключается в том, что бримонидин в таких низких концентрациях, как около одна пятая от концентраций в доступных в настоящее время композициях в сочетании со вторым лекарственным средством от глаукомы, способен значительно снижать внутриглазное давление по сравнению со вторым лекарственным средством от глаукомы в монотерапии, в тоже время восстанавливая белизну глаз и значительно уменьшая и/или устраняя возвращение гиперемии, связанной с применением бримонидина как монопрепарата или в фиксированных комбинациях лекарств от глаукомы на сегодняшний день. Местное применение этой чрезвычайно низкой дозы бримонидина (ELDB - extremely low dose brimonidine) в сочетании со вторым лекарственным средством от глаукомы демонстрирует снижение внутриглазного давления, которое аналогично или может быть лучше, чем наиболее эффективные комбинации бримонидина, и может быть синергетическим по сравнению с применением любого из этих препаратов в монотерапии.

[052] Кроме того, основным препятствием при лечении глаукомы является проблема соблюдения пациентом режима лечения. Многие пациенты прекращают прием терапии глаукомы из-за сопутствующих побочных эффектов, включая конъюнктивальную гиперемию и реактивную гиперемию (то есть покраснение глаз). Открытием данного изобретения является то, что использование ELDB в комбинации лечит глаукому, в то же время значительно уменьшая побочные эффекты, такие как гиперемия конъюнктивы, связанная с высокими наиболее эффективными концентрациями бримонидина. Наконец, ELDB способен отбеливать склеру глаза лучше чем исходная белизна глаза субъекта, что может привести к лучшему соблюдению режима лечения пациентом.

[053] Не желая придерживаться определенной теории, ELDB может уменьшить системную доставку лекарств от глаукомы и, таким образом, уменьшить системные побочные эффекты и привести к большему удерживанию лекарств от глаукомы на поверхности глаза. Это большее удержание может привести к большему внутриглазному всасыванию лекарств от глаукомы и, таким образом, уменьшить количество и/или частоту введений, что приводит к дальнейшему соблюдению пациентом режима лечения.

[054] В одном варианте осуществления данное изобретение относится к офтальмологической композиции для лечения глаукомы, содержащей бримонидин в концентрации от около 0,01% до около 0,050% мас./об. и второе лекарственное средство от глаукомы.

[055] Бримонидин может иметь концентрацию от около 0,005% до около 0,050% мас./об., предпочтительно от около 0,005% до около 0,050% мас./об., от около 0,01% до около 0,050% мас./об. от около 0,025% до около 0,045% мас./об., от около 0,025% до около 0,035% мас./об. и около 0,025%, около 0,035% или около 0,04% мас./об.

[056] Лекарства от глаукомы, отличные от бримонидина, которые полезны для данного изобретения, включают, но не ограничиваются ими, простагландины, ROCK ингибиторы, бета-блокаторы и ингибиторы карбоангидразы (CAI - carbonic anhydrase inhibitors). Простагландины включают, но не ограничиваются ими, латанопрост, биматопрост, травапрост, тафлупрост и их фармацевтически приемлемые соли. Ингибиторы rho киназы включают, но не ограничиваются им, нетарсудил. Бета-блокаторы включают, но не ограничиваются ими, картолол, тимоптик, тимолол, беталоксол, левобунолол, метипранолол и их фармацевтически приемлемые соли. CAI включают, но не ограничиваются ими, бринзоламид, дорзоламид, ацетазоламид, метазоламид и их фармацевтически приемлемые соли.

[057] Препараты для лечения глаукомы, отличные от бримонидина, могут находиться в концентрациях от около 0,001% до около 5% мас./об. Предпочтительно: простагландины находятся в концентрации от около 0,001% до около 0,1% мас./об., более предпочтительно от около 0,0015% до около 0,03% мас./об.; бета-блокаторы находятся в концентрации от около 0,1% до около 1% мас./об., более предпочтительно от около 0,25% до около 0,5% мас./об.; ингибиторы rho киназы находятся в концентрации от около 0,01% до около 1% мас./об., предпочтительно от около 0,01% до около 0,05% мас./об., и CAI находятся в концентрации от около 0,5% до около 5% мас./об., более предпочтительно от около 1% до около 2% мас./об. Препараты для лечения глаукомы для офтальмологического введения в настоящее время продаются в следующих концентрациях активных ингредиентов: травапрост - 0,004%; биматопрост - 0,01% и 0,03%; тафлупрост - 0,0015%; латанопрост - 0,005%; нетарсудил - 0,02%; тимолола малеат - 0,25% и 0,5%; тимолола полугидрат - 0,25% и 0,5%; гидрохлорид (HCl) бетаксолола - 0,25% и 0,5%; левобунолол HCl - 0,25% и 0,5%; бринзоламид - 1%; и дорзоламид - 2%.

[058] Конкретные комбинации бримонидина и второго лекарственного средства от глаукомы включают, но не ограничиваются ими: от около 0,035% до 0,050% мас./об. бримонидина и около 0,005% мас./об. латанопроста; от около 0,035 до 0,050% мас./об. бримонидина и около 0,050% мас./об. биматопроста; от около 0,035% до около 0,050% мас./об. бримонидина и около 0,5% мас./об. тимолола; и от около 0,035% до около 0,050% мас./об. бримонидина и около 2% мас./об. дорзоламида.

[059] Композиции по данному изобретению могут иметь рН от около 5,0 до около 8,0, более предпочтительно от около 6,0 до около 7,5, еще более предпочтительно от около 7,2 до около 7,7 для комбинированных лекарственных средств с бримонидином от глаукомы и еще более предпочтительно от около 7,4 около до 7,6.

[060] В предпочтительном варианте осуществления данное изобретение относится к композиции, содержащей: около 0,001% мас./об. латанопроста;

около 0,050% мас./об. бримонидина;

около 2,5% мас./об. полисорбата;

около 1,2% мас./об. гидроксипропилметилцеллюлозы (ГПМЦ);

около 5 мМ борной кислоты; и

необязательно, около 0,1% мас./об. сорбата,

при этом указанная композиция имеет рН около 7,4.

[061] Methocell^® использовался в качестве источника ГПМЦ (Methocell является зарегистрированным товарным знаком и доступен от Dow Corning).

[062] В другом предпочтительном варианте осуществления данное изобретение относится к композиции, содержащей:

около 0,05% мас./об. тимолола;

около 0,050% мас./об. бримонидина;

около 2,5% мас./об. полисорбата;

около 1,2% мас./об. ГПМЦ;

около 4 мМ борной кислоты; и

необязательно, около 0,1% мас./об. сорбата,

при этом указанная композиция имеет рН около 7,4.

[063] Композиции по данному изобретению для лечения глаукомы могут вводиться местно в глаз посредством внутриглазной инъекции или посредством внутриглазного имплантата, предпочтительно введение происходит посредством местного применения.

Сочетание с антагонистами гистамина

[064] Доступные в настоящее время антигистаминные препараты (то есть антагонисты мстарнина) не способны полностью облегчить все симптомы аллергии, включая, в частности, покраснение глаз, связанное с вызванной цитокинами вазодилатацией. Открытием данного изобретения является то, что применение бримонидина в чрезвычайно низких дозах (ELDB) в сочетании с антигистаминным препаратом приводит не только к большему уменьшению покраснения, но и к большему ослаблению симптомов аллергии, таких как отек конъюнктивы, чем применение анти-гистаминного препарата в монотерапии.

[065] В одном варианте осуществления данное изобретение относится к офтальмологической композиции для лечения аллергии, содержащей бримонидин в концентрации от около 0,005% до около 0,050% мас./об. и антагонист гистамина.

[066] Концентрация бримонидина может составлять от около 0,005% до около 0,050% мас./об., предпочтительно от около 0,01% до около 0,050% мас./об., более предпочтительно от около 0,025% до около 0,035% мас./об. и около 0,025%, около 0,035% или около 0,04% мас./об.

[067] Антагонисты гистамина, пригодные для данного изобретения, включают, но не ограничивается ими, нафазолин, антазолин, азеластин, карбиноксамин, ципрогептадин, эмедастин, гидроксизин, левокабастин, бромфенирамин, хлорфенирамин, клемастин, дифенгидрамин, кетотифен, лоратадин, деслоратадин, цетиризин, фексофенадин, олопатадин, акривастин, эбастин, норастемизол, левоцетиризин, мизоластин, фенирамин, их фармацевтически приемлемые соли и их комбинации.

[068] Антагонист гистамина может иметь концентрацию от около 0,01% до около 1% мас./об., предпочтительно от около 0,025% до около 0,7% мас./об. Антагонисты гистамина для назального или офтальмологического введения в настоящее время продаются в следующих концентрациях активных ингредиентов: нафазолин HCl - 0,05%; комбинация нафазолина HCl 0,05% и антазолинфосфата 0,5%; комбинация нафазолина HCl 0,05% и фенираминмалеата 0,3%; комбинация гидрохлорида нафазолина 0,02675% и малеата фенирамина 0,315%; азеластин - 0,1% и 0,15%; эмедастин - 0,05%; левокабастин HCl - 0,05%; кетотифен - 0,025%; и олопатадин - 0,1%, 0,2% и 0,7%.

[069] В предпочтительном варианте осуществления данное изобретение направлено на композицию, содержащую:

около 0,0035% мас./об. фумарата кетотифена;

около 0,035% мас./об. бримонидина;

около 2,5% мас./об. полисорбата; от около 0,1% до около 1,2% мас./об. ГПМЦ;

около 4 мМ цитратный буфер; и

необязательно, около 0,1% мас./об. сорбата,

при этом указанная композиция имеет рН 6,5.

Сочетание с нестероидными противовоспалительными средствами

[070] Доступные в настоящее время нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) не способны полностью уменьшить воспаление. Открытием данного изобретения является то, что использование бримонидина в чрезвычайно низких дозах (ELDB) в сочетании с НПВП приводит к большему уменьшению воспаления, чем использование НПВП в монотерапии. Кроме того, существует значительное воспаление, гиперемия и раздражение, которые, как известно, индуцируются цитокинами, при этом комбинация низких доз бримонидина и низкоинтенсивного НПВП, такого как кеторолак 0,025%, может обеспечить как уменьшение гиперемии, так и уменьшение воспаления. Считается, что указанная комбинация может улучшить качество жизни человека, страдающего хронической глазной аллергией, лучше, чем любой другой продукт в монотерапии.

[071] В одном варианте осуществления данное изобретение относится к офтальмологической композиции для уменьшения воспаления, содержащей бримонидин в концентрации от около 0,005% до около 0,050% мас./об. и НПВП.

[072] Бримонидин может быть в концентрациях от около 0,005% до около 0,050% мас./об., предпочтительно от около 0,01% до около 0,050% мас./об., более предпочтительно от около 0,025% до около 0,035% мас./об. и около 0,025%, около 0,035% или около 0,04% мас./об.

[073] НПВП пригодные для данного изобретения включают, но не ограничиваются ими, кеторолак, аспирин, целекоксиб, дифлунизал, этодолак, ибупрофен, индометацин, кетопрофен, набуметон, напроксен, оксапрозин, сальсалат, сульиндак, толметин и их фармацевтически приемлемые соли и комбинации.

[074] НПВП могут быть в концентрациях от около 0,01% до около 10% мас./об., предпочтительно от около 0,01% до около 1% мас./об., более предпочтительно от около 0,02% до около 0,50% мас./об.

[075] Композиции по данному изобретению для уменьшения воспаления можно вводить местно в глаз или носовую полость с помощью капель или спрея.

ПРИМЕРЫ

Пример 1. Предсказанное снижение внутриглазного давления.

Способ

[076] Субъект с нормальным начальным уровнем внутриглазного давлением (ВГД; <21 мм рт.ст.) гипотетически лечился (prophetically treated) в течение 5 дней подряд однократной введением двух капель на глаз в день композиции, содержащей 0,035% бримонидина, 0,005% латанопроста, и комбинации 0,03% бримонидина и 0,005% латанопроста. 1-недельный период вымывания наблюдался между каждым из трех циклов лечения. Введение проводили в 8:30 утра, после чего следовали пунктуальная окклюзия в течение 30 секунд с введением в дни 1, 3 и 5.

[077] Проводили измерение ВГД один или несколько раз через 4 часа, 8 часов, 12 часов, 24 часа, 32 часа и качественно оценивали профиль комфорта и профили побочных эффектов.

Результаты

[078] На основании предварительных данных, тестируемые составы по данному изобретению гипотетически достигли большего снижения ВГД, чем латанопрост в монотерапии. Кроме того, эффект снижения пикового ВГД гипотетически достигается через около 4-8 часов после закапывания, а ВГД остается ниже исходного уровня через 24 часа после закапывания. На Фиг. 1 продемонстрирован предсказанный пример снижения ВГД после введения 0,005% латанопроста (0 часов, белый прямоугольник) по сравнению с уменьшением ВГД после введения 0,03% бримонидина и 0,005% латанопроста (4, 6 и 8 часов, черный прямоугольник). Фактически, снижение ВГД после введения комбинации ELDB и латанопроста гипотетически достигало синергизма во все временные точки и дни, кроме периода до закапывания. Синергия будет рассчитываться исходя из наблюдаемого снижения ВГД и деления на ожидаемое снижение ВГД, чтобы получить фактор синергии. Факторы синергии больше 1 демонстрируют синергию. Ожидаемое снижение ВГД будет рассчитываться по следующей формуле: где А - это уменьшение ВГД только для ELDB, а В - это уменьшение ВГД только для латанопроста: А+В - (АВ/100). Таким образом, составы изобретения гипотетически демонстрируют улучшенные характеристики по сравнению с бримонидином в наиболее эффективной концентрации и латанопростом в монотерапии в аналогичных условиях тестирования. Наконец, во время тестирования одного латанопроста у субъекта гипотетически наблюдалась глазная гиперемия, которая не наблюдалась во время тестирования бримонидина или комбинации бримонидина и латанопроста, демонстрируя, что чрезвычайно низкая доза бримонидина способна не только усиливать снижение ВГД, но и уменьшать сопутствующие побочные эффекты препаратов от глаукомы.

[079] В заключение, комбинация ELDB и второго лекарственного средства от глаукомы гипотетически обеспечивает усиленное и синергетическое облегчение внутриглазного давления, которое является таким же хорошим или лучшим, чем то, которое обеспечивается вторым лекарственное средством от глаукомы в монотерапии или вторым лекарственное средством от глаукомы в сочетании с высокой концентрацией бримонидина. Кроме того, комбинация ELDB и второго лекарственного средства от глаукомы гипотетически обеспечивает уменьшенные или улучшенные побочные эффекты, которые обычно возникают, когда указанное второе лекарственное средство от глаукомы вводят отдельно.

Пример 2 - Предсказанное облегчение аллергии

Способ

[080] Субъекту, страдающему аллергией в носу, гипотетически вводили комбинацию от 0,005% до 0,050% мас./об. бримонидина и от 0,025% до 0,035% мас./об. фумарата кетотифена или 0,3% мас./об. малеата фенирамина в течение 7 дней подряд.

Результат

[081] Тестируемые составы по данному изобретению гипотетически достигли большего снижения цитокинов и воспаления, чем один кетотифен или фенирамин. Кроме того, в испытанных составах по данному изобретению гипотетически снижается покраснение глаз, связанное с кетотифеном и фенирамином. Наконец, проверенные изобретательские составы гипотетически восстанавливали белизну глаз у субъекта выше предела исходной белизны.

Группа изобретений относится к области медицины, а именно к офтальмологии, и предназначена для лечения аллергии. Офтальмологическая композиция для лечения аллергии содержит бримонидин и кетотифен. Также композиция может содержать полисорбат, гидроксипропилметилцеллюлозу и цитратный буфер, при этом рН указанной композиции составляет около 6,5. Компоненты композиции используются в заявленных количествах. В других воплощениях представлены способы лечения или предотвращения аллергического ответа. Использование группы изобретений обеспечивает эффективное лечение или предотвращение аллергии, включая уменьшение покраснения глаз. 4 н. и 10 з.п. ф-лы, 1 ил., 2 пр.

1. Офтальмологическая композиция для лечения аллергии, содержащая от около 0,005% до около 0,050% мас./об. бримонидина и от около 0,025% до около 0.035% мас./об. кетотифена, при этом мас./об. обозначает массу от общего объема композиции.

2. Композиция по п. 1, дополнительно содержащая неионогенное поверхностно-активное вещество, гидроксипропилметилцеллюлозу и буфер.

3. Способ лечения или предотвращения аллергического ответа, включающий введение композиции по п. 1 нуждающемуся в этом субъекту.

4. Композиция для лечения аллергического конъюнктивита, содержащая:

около 0,035% мас./об. фумарата кетотифена;

около 0,025% мас./об. бримонидина;

около 2,5% мас./об. полисорбата;

от около 0,1% до около 1,2% мас./об. гидроксипропилметилцеллюлозы; и

около 4 миллимолярный цитратный буфер; при этом указанная композиция имеет рН около 6,5.

5. Композиция по п. 1, в которой бримонидин находится в концентрации от 0,01% до 0,25% мас./об.

6. Способ лечения или предотвращения аллергического ответа, включающий введение офтальмологической композиции, содержащей от около 0,01% до около 0,025% мас./об. бримонидина и от около 0,025% до около 0.035% мас./об. кетотифена, при этом мас./об. обозначает массу от общего объема композиции.

7. Способ по п. 6, где офтальмологическая композиция дополнительно содержит неионогенное поверхностно-активное вещество, гидроксипропилметилцеллюлозу и буфер.

8. Композиция по п. 1, в которой бримонилин находится в концентрации примерно 0,025% мас./об.

9. Композиция по п. 1, где кетотифен содержит кетотифена фумарат.

10. Композиция по п. 4, где офтальмологическая композиция содержит глазные капли.

11. Композиция по п. 8, где офтальмологическая композиция содержит глазные капли.

12. Композиция по п. 2, дополнительно содержащая сорбат.

13. Композиция по п. 4, дополнительно содержащая около 0,1% мас./об. cорбата.

14. Способ по п. 7, где композиция дополнительно содержит сорбат.