ЖИДКИЕ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ ДЛЯ ПЕРОРАЛЬНОГО ВВЕДЕНИЯ НА ОСНОВЕ АМИНОСАЛИЦИЛАТОВ Российский патент 2023 года по МПК A61K9/50 A61K9/10 A61K31/606 A61P1/04 A61P29/00 

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

[0001] Настоящая заявка заявляет приоритет по предварительной заявке на патент США 62/613198, поданной 3 января 2018 г., полное содержание которой включено в данный документ посредством ссылки.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

[0002] В данном документе описаны жидкие фармацевтические композиции для перорального введения на основе аминосалицилатов, таких как месалазин, а также способы получения таких жидких фармацевтических композиций для перорального введения и терапевтические способы их применения.

ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0003] Аминосалицилаты являются противовоспалительными лекарственными средствами, применяемыми для лечения состояний, таких как воспалительные заболевания кишечника, такие как неспецифический язвенный колит и болезнь Крона от легкой до средней степени тяжести. Примеры аминосалицилатов включают 4-аминосалициловую кислоту, балсалазид, олсалазин, сульфасалазин и месалазин. Активность аминосалицилатов в отношении таких состояний главным образом является местной, и поэтому аминосалицилаты обычно вводят с использованием лекарственной формы и путем введения, который будет доставлять аминосалицилат к требуемому центру активности, такому как, например, толстая или тонкая кишка. Таким образом, аминосалицилаты доступны в различных лекарственных формах, включающих составы для перорального и ректального введения, включая составы с различными механизмами высвобождения, такими как механизмы высвобождения с зависимостью от времени/pH-независимые (такие как Pentasa® и pH-зависимые механизмы высвобождения (такие как Asacol® или Delzicol®), разработанные для высвобождения аминосалицилатов в предполагаемом центре действия. Другие лекарственные формы аминосалицилатов включают Lialda®, Dipentum®, Colazal® и Giazo®. Доступные в настоящее время лекарственные формы для перорального введения на основе аминосалицилатов включают твердые лекарственные формы, такие как таблетки, капсулы и саше. Таким образом, остается потребность в жидких фармацевтических композициях для перорального введения на основе аминосалицилатов.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ

[0004] В данном документе представлены жидкие фармацевтические композиции для перорального введения, содержащие множество микрочастиц аминосалицилата замедленного высвобождения, снабженных покрытием для обеспечения отсроченного высвобождения, суспендированных в водном жидком носителе, составленном для перорального введения.

[0005] Также представлены микрочастицы аминосалицилата замедленного высвобождения, которые могут содержать аминосалицилат, составленный в матрице замедленного высвобождения, такой как матрица, содержащая полимер для обеспечения замедленного высвобождения, выбранный из полимеров ацетата целлюлозы, сополимеров этилакрилата, метилметакрилата и/или метакриловой кислоты, полимеров этилцеллюлозы и полимеров ацетобутирата целлюлозы.

[0006] Также представлены микрочастицы аминосалицилата замедленного высвобождения, снабженные покрытием для обеспечения отсроченного высвобождения.

[0007] В любых вариантах осуществления аминосалицилат может включать одно или несколько из месалазина, 4-аминосалициловой кислоты, балсалазида, олсалазина, сульфасалазина или их любую фармацевтически приемлемую соль. В некоторых вариантах осуществления аминосалицилат включает месалазин или его фармацевтически приемлемую соль.

[0008] В любых вариантах осуществления размер Dx90 микрочастиц аминосалицилата замедленного высвобождения, снабженных покрытием для обеспечения отсроченного высвобождения, может составлять от приблизительно 100 мкм до приблизительно 250 мкм, или ≤ 250 мкм, ≤ 200 мкм, ≤ 150 мкм, или ≤ 100 мкм.

[0009] В любых вариантах осуществления микрочастицы аминосалицилата замедленного высвобождения могут содержать некоторое количество аминосалицилата, выбранное из приблизительно 30-60% по весу или приблизительно 60% по весу или меньше, или приблизительно 55% по весу или меньше, приблизительно 50% по весу или меньше, приблизительно 45% по весу или меньше, приблизительно 40% по весу или меньше, приблизительно 35% по весу или меньше, приблизительно 30% по весу или меньше, в пересчете на вес микрочастиц аминосалицилата замедленного высвобождения без покрытия.

[0010] В любых вариантах осуществления микрочастицы аминосалицилата замедленного высвобождения могут быть получены с помощью способа, включающего диспергирование аминосалицилата в растворе, содержащем полимер для обеспечения замедленного высвобождения, с получением диспергированной фазы, эмульгирование диспергированной фазы в несмешиваемом растворителе и выпаривание растворителя из диспергированной фазы с получением множества микрочастиц аминосалицилата замедленного высвобождения.

[0011] В любых вариантах осуществления покрытие для обеспечения отсроченного высвобождения может представлять собой кишечнорастворимое покрытие, такое как покрытие, содержащее один или несколько из полимеров для обеспечения отсроченного высвобождения, выбранных из сополимеров метакриловой кислоты и метилметакрилата (таких как Eudragit® L 100 и/или Eudragit® S 100), сополимеров метакриловой кислоты и этилакрилата (таких как Eudragit® L 30 D), сополимеров метилакрилата, метилметакрилата и метакриловой кислоты (такой как Eudragit® FS 30D), полимеров ацетофталата целлюлозы, полимеров ацетофталата гидроксипропилметилцеллюлозы и полимеров ацетат сукцината гидроксипропилметилцеллюлозы.

[0012] В некоторых вариантах осуществления покрытие для обеспечения отсроченного высвобождения содержит два или более полимеров для обеспечения отсроченного высвобождения, выбранных из сополимеров метакриловой кислоты и метилметакрилата, сополимеров метакриловой кислоты и этилакрилата, сополимеров метилакрилата, метилметакрилата и метакриловой кислоты, полимеров ацетофталата целлюлозы, полимеров ацетофталата гидроксипропилметилцеллюлозы и полимеров ацетат сукцината гидроксипропилметилцеллюлозы. В некоторых вариантах осуществления покрытие для обеспечения отсроченного высвобождения содержит два или более полимеров для обеспечения отсроченного высвобождения, выбранных из сополимеров метакриловой кислоты и метилметакрилата.

[0013] В некоторых вариантах осуществления покрытие для обеспечения отсроченного высвобождения содержит первый полимер для обеспечения отсроченного высвобождения и второй полимер для обеспечения отсроченного высвобождения в соотношении от 10:90 до 90:10. В некоторых вариантах осуществления покрытие для обеспечения отсроченного высвобождения содержит сополимер метакриловой кислоты и метилметакрилата 1:1 и сополимер метакриловой кислоты и метилметакрилата 1:2. В некоторых вариантах осуществления покрытие для обеспечения отсроченного высвобождения содержит сополимер метакриловой кислоты и метилметакрилата 1:1 и сополимер метакриловой кислоты и метилметакрилата 1:2 в соотношении 1:1.

[0014] В некоторых вариантах осуществления покрытие для обеспечения отсроченного высвобождения представлено в виде двухслойного покрытия, состоящего из первого слоя, содержащего один или несколько полимеров для обеспечения отсроченного высвобождения, и второго слоя содержащего один или несколько полимеров для обеспечения отсроченного высвобождения.

[0015] В некоторых вариантах осуществления микрочастицы аминосалицилата замедленного высвобождения снабжают покрытием для обеспечения отсроченного высвобождения с помощью способа, включающего диспергирование микрочастиц аминосалицилата замедленного высвобождения в растворе, содержащем полимер для обеспечения отсроченного высвобождения, с получением диспергированной фазы, эмульгирование диспергированной фазы в несмешиваемом растворителе и выпаривание растворителя из диспергированной фазы с получением множества микрочастиц аминосалицилата замедленного высвобождения с внешним покрытием для обеспечения отсроченного высвобождения.

[0016] В некоторых вариантах осуществления микрочастицы аминосалицилата замедленного высвобождения снабжают покрытием для обеспечения отсроченного высвобождения с помощью способа, включающего нанесение покрытия в псевдоожиженном слое. В конкретных вариантах осуществления микрочастицу аминосалицилата замедленного высвобождения снабжают покрытием для обеспечения отсроченного высвобождения с помощью способа, включающего растворение одного или нескольких полимеров для обеспечения отсроченного высвобождения в соответствующем растворителе с получением раствора полимера отсроченного высвобождения и нанесение покрытия распылением раствора полимера отсроченного высвобождения на микрочастицы аминосалицилата замедленного высвобождения в устройстве для нанесения покрытий в псевдоожиженном слое с получением множества микрочастиц аминосалицилата замедленного высвобождения с покрытием для обеспечения отсроченного высвобождения.

[0017] Также представлены композиции с водным жидким носителем, содержащие тиксотропное средство и загуститель. В любых вариантах осуществления жидкий носитель может включать одно или несколько из микрокристаллической целлюлозы, карбоксиметилцеллюлозы натрия, ксантановой камеди, альгината натрия, метилцеллюлозы, гидроксиэтилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, карбоксиметилцеллюлозы, трагаканта, бентонита, каррагинана, гуаровой камеди, коллоидного диоксида кремния и полимера карбопола. В любых вариантах осуществления тиксотропное средство может представлять собой или включать одно или несколько из микрокристаллической целлюлозы и карбоксиметилцеллюлозы натрия. В любых вариантах осуществления загуститель может представлять собой или включать ксантановую камедь.

[0018] В некоторых вариантах осуществления тиксотропное средство может составлять от приблизительно 0,05% вес/вес до приблизительно 2% вес/вес, включая от приблизительно 0,1% вес/вес до приблизительно 1,5% вес/вес жидкого носителя в пересчете на общий вес жидкого носителя. В некоторых вариантах осуществления загуститель может составлять от приблизительно 0,01% вес/вес до приблизительно 1% вес/вес или от приблизительно 0,05% вес/вес до приблизительно 0,15% вес/вес жидкого носителя в пересчете на общий вес жидкого носителя.

[0019] В любых вариантах осуществления жидкий носитель может дополнительно содержать один или несколько компонентов, выбранных из антиоксидантов, хелатообразующих средств, консервантов, подсластителей, средств для регулирования уровня рН, красителей, ароматизаторов. В любых вариантах осуществления жидкий носитель дополнительно включает воду.

[0020] В некоторых вариантах осуществления жидкий носитель может содержать тиксотропное средство, загуститель, антиоксидант, хелатообразующее средство, консервант, подсластитель, средство для регулирования уровня рН, краситель, ароматизатор и воду. В некоторых вариантах осуществления жидкий носитель содержит приблизительно 1-2% вес/вес микрокристаллической целлюлозы/карбоксиметилцеллюлозы натрия, приблизительно 0,05-0,2% вес/вес ксантановой камеди, приблизительно 0,01-0,03% вес/вес метабисульфита натрия, приблизительно 0,01-0,04% вес/вес динатрия EDTA, приблизительно 0,2-0,4% вес/вес бензоата натрия, приблизительно 0,05-0,2% вес/вес сукралозы, приблизительно 0,1-0,3% вес/вес лимонной кислоты, приблизительно 0,3-0,5% вес/вес диоксида титана, приблизительно 0,1-0,3% вес/вес вкусоароматической добавки «ирис» и воду.

[0021] В некоторых вариантах осуществления жидкий носитель содержит приблизительно 1-2% вес/вес микрокристаллической целлюлозы/карбоксиметилцеллюлозы натрия, приблизительно 0,01-0,2% вес/вес ксантановой камеди, приблизительно 0,01-0,04% вес/вес метабисульфита натрия, приблизительно 0,01-0,03% вес/вес динатрия EDTA, приблизительно 0,2-0,4% вес/вес бензоата натрия, приблизительно 0,05-0,2% вес/вес сукралозы, приблизительно 0,1-0,3% вес/вес лимонной кислоты, приблизительно 0,3-0,5% вес/вес диоксида титана и воду.

[0022] В некоторых вариантах осуществления жидкий носитель содержит приблизительно 1-2% вес/вес микрокристаллической целлюлозы/карбоксиметилцеллюлозы натрия, приблизительно 0,05-0,20% вес/вес ксантановой камеди, приблизительно 0,05-0,25% вес/вес метабисульфита натрия, приблизительно 0,01-0,03% вес/вес динатрия EDTA, приблизительно 0,2-0,4% вес/вес бензоата натрия, приблизительно 0,05-0,2% вес/вес сукралозы, приблизительно 0,1-0,3% вес/вес лимонной кислоты, приблизительно 0,3-0,5% вес/вес диоксида титана и воду.

[0023] В любых вариантах осуществления жидкий носитель может характеризоваться pH от приблизительно 4 до приблизительно 4,5.

[0024] В некоторых вариантах осуществления жидкая фармацевтическая композиция для перорального введения содержит приблизительно 4-8% вес/вес аминосалицилата, приблизительно 4-8% вес/вес сополимера метакриловой кислоты и метилметакрилата 1:2, приблизительно 5-12% вес/вес ацетатцеллюлозы, приблизительно 0,8-1,2% вес/вес микрокристаллической целлюлозы, приблизительно 0,05-0,1% вес/вес ксантановой камеди и воду.

[0025] В некоторых вариантах осуществления жидкая фармацевтическая композиция для перорального введения содержит приблизительно 2-6% вес/вес аминосалицилата, приблизительно 6-10% вес/вес сополимера метакриловой кислоты и метилметакрилата 1:2, приблизительно 5-12% вес/вес ацетобутирата целлюлозы, приблизительно 0,8-1,2% вес/вес микрокристаллической целлюлозы, приблизительно 0,05-0,1% вес/вес ксантановой камеди и воду.

[0026] В других конкретных вариантах осуществления жидкая фармацевтическая композиция для перорального введения содержит приблизительно 4-5% вес/вес аминосалицилата, приблизительно 3-8% вес/вес сополимера метакриловой кислоты и метилметакрилата 1:1, приблизительно 3-8% вес/вес сополимера метакриловой кислоты и метилметакрилата 1:2, приблизительно 3-8% вес/вес ацетобутирата целлюлозы, приблизительно 0,5-1,5% вес/вес микрокристаллической целлюлозы, приблизительно 0,05-0,1% вес/вес ксантановой камеди и воду.

[0027] В других конкретных вариантах осуществления жидкая фармацевтическая композиция для перорального введения содержит приблизительно 4-5% вес/вес аминосалицилата, приблизительно 4-5% вес/вес сополимера метакриловой кислоты и метилметакрилата 1:1, приблизительно 1-5% вес/вес сополимера метакриловой кислоты и метилметакрилата 1:2, приблизительно 3-9% вес/вес ацетобутирата целлюлозы, приблизительно 0,5-1,5% вес/вес микрокристаллической целлюлозы, 0,05-0,1% вес/вес ксантановой камеди и воду.

[0028] В любых вариантах осуществления жидкая фармацевтическая композиция для перорального введения содержит 2 г аминосалицилата в объеме, выбранном из от приблизительно 30 до приблизительно 60 мл, или 60 мл или меньше, 50 мл или меньше, 45 мл или меньше, 40 мл или меньше, 35 мл или меньше, или 30 мл или меньше.

[0029] Согласно любым вариантам осуществления, описанным в данном документе, жидкая фармацевтическая композиция для перорального введения может характеризоваться таким профилем растворения in vitro, при котором в ходе проведения испытания «Растворение» in vitro в соответствии с требованиями USP на аппарате II «Лопастная мешалка» при 37°C и 100 об/мин в 750 мл среды растворения, представляющей собой буфер с pH 1,2, в течение 2 часов, затем в буфере с pH 7 в течение 12 часов, композиция по сути не проявляет высвобождения аминосалицилата при pH 1,2, и практически весь аминосалицилат высвобождается в пределах от приблизительно 3 до приблизительно 8 часов при pH 7.

[0030] Согласно любым вариантам осуществления, описанным в данном документе, микрочастицы аминосалицилата замедленного высвобождения, снабженные покрытием для обеспечения отсроченного высвобождения, могут характеризоваться таким профилем растворения in vitro, при котором в ходе проведения испытания «Растворение» in vitro в соответствии с требованиями USP на аппарате II «Лопастная мешалка» при 37°C и 100 об/мин в 750 мл среды растворения, представляющей собой буфер с pH 1,2, в течение 2 часов, затем в буфере с pH 7 в течение 12 часов, композиция по сути не проявляет высвобождения аминосалицилата при pH 1,2, и практически весь аминосалицилат высвобождается в пределах от приблизительно 3 до приблизительно 8 часов при pH 7.

[0031] Согласно любым вариантам осуществления, описанным в данном документе, жидкая фармацевтическая композиция для перорального введения может быть стабильной в течение по меньшей мере 1 года или по меньшей мере 2 лет в условиях хранения при 25°C и относительной влажности 60%. Согласно любым вариантам осуществления, описанным в данном документе, после хранения в течение 2 лет при 25°C и относительной влажности 60% жидкая фармацевтическая композиция для перорального введения может характеризоваться таким профилем растворения in vitro, при котором в ходе проведения испытания «Растворение» in vitro в соответствии с требованиями USP на аппарате II «Лопастная мешалка» при 37°C и 100 об/мин в 750 мл среды растворения, представляющей собой буфер с pH 1,2, в течение 2 часов, затем в буфере с pH 7 в течение 12 часов, жидкая фармацевтическая композиция для перорального введения по сути не проявляет высвобождения аминосалицилата при pH 1,2, и практически весь аминосалицилат высвобождается в пределах от приблизительно 3 до приблизительно 8 часов при pH 7. Согласно любым вариантам осуществления, описанным в данном документе, после хранения в течение 2 лет при 25°C и относительной влажности 60% количество продуктов разложения аминосалицилата в композиции может составлять менее 3% по весу относительно исходного количества аминосалицилата в композиции. Согласно любым вариантам осуществления, описанным в данном документе, после хранения в течение 2 лет при 25°C и относительной влажности 60% количество аминосалицилата, содержащегося в микрочастицах жидкой фармацевтической композиции для перорального введения, отличается не более чем на 3% по весу относительно исходного количества.

[0032] Также представлены способы получения жидкой фармацевтической композиции для перорального введения на основе аминосалицилата, описанной в данном документе, включающие (a) получение множества микрочастиц аминосалицилата замедленного высвобождения; (b) снабжение микрочастиц аминосалицилата замедленного высвобождения внешним покрытием для обеспечения отсроченного высвобождения с получением множества микрочастиц аминосалицилата отсроченного/замедленного высвобождения и (c) суспендирование множества микрочастиц аминосалицилата отсроченного/замедленного высвобождения в водном жидком носителе.

[0033] В некоторых вариантах осуществления стадия (a) включает процесс выпаривания эмульсионного растворителя, такой как способ, включающий диспергирование аминосалицилата в растворе, содержащем полимер для обеспечения замедленного высвобождения, с получением диспергированной фазы, эмульгирование диспергированной фазы в несмешиваемом растворителе и выпаривание растворителя из диспергированной фазы с получением множества микрочастиц аминосалицилата замедленного высвобождения.

[0034] В некоторых вариантах осуществления стадия (b) включает процесс выпаривания эмульсионного растворителя, такой как способ, включающий диспергирование микрочастиц аминосалицилата замедленного высвобождения в растворе, содержащем полимер для обеспечения отсроченного высвобождения, с получением диспергированной фазы, эмульгирование диспергированной фазы в несмешиваемом растворителе и выпаривание растворителя из диспергированной фазы с получением микрочастиц аминосалицилата отсроченного/замедленного высвобождения. В некоторых вариантах осуществления стадия (b) включает процесс нанесения покрытия в псевдоожиженном слое необязательно с последующим способом отверждения в сушильном шкафу. В некоторых вариантах осуществления способ включает отверждение микрочастиц аминосалицилата отсроченного/замедленного высвобождения после стадии (b) перед стадией (c).

[0035] В некоторых вариантах осуществления способ дополнительно включает перед стадией (c) просеивание микрочастиц аминосалицилата отсроченного/замедленного высвобождения для отбора микрочастиц аминосалицилата отсроченного/замедленного высвобождения, характеризующихся размером Dx90 частиц от приблизительно 100 мкм до приблизительно 250 мкм, или ≤ 250 мкм, ≤ 200 мкм, ≤ 150 мкм, или ≤ 100 мкм, и проведение стадии (c) с использованием отобранных микрочастиц аминосалицилата отсроченного/замедленного высвобождения.

[0036] Также представлены жидкие фармацевтические композиции для перорального введения, полученные с помощью любого способа, описанного в данном документе.

[0037] Также представлены способы введения аминосалицилата субъекту, нуждающемуся в этом, включающие пероральное введение субъекту любой жидкой фармацевтической композиции для перорального введения, описанной в данном документе. Также представлены способы лечения воспалительного заболевания кишечника, такого как неспецифический язвенный колит и болезнь Крона от легкой до средней степени тяжести, включающие пероральное введение субъекту любой жидкой фармацевтической композиции для перорального введения, описанной в данном документе.

[0038] Также представлены варианты применения аминосалицилата в получении лекарственного препарата для перорального введения аминосалицилата субъекту, нуждающемуся в этом, где лекарственный препарат включает любую жидкую фармацевтическую композицию для перорального введения, описанную в данном документе. Также представлены варианты применения аминосалицилата в получении лекарственного препарата для лечения воспалительного заболевания кишечника, такого как неспецифический язвенный колит и болезнь Крона от легкой до средней степени тяжести, где лекарственный препарат включает любую жидкую фармацевтическую композицию для перорального введения, описанную в данном документе.

[0039] Также представлены жидкие фармацевтические композиции для перорального введения, описанные в данном документе, для перорального введения аминосалицилата субъекту, нуждающемуся в этом. Также представлены жидкие фармацевтические композиции для перорального введения, описанные в данном документе, для лечения воспалительного заболевания кишечника, такого как неспецифический язвенный колит и болезнь Крона от легкой до средней степени тяжести.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ

[0040] Фиг. 1 представляет собой технологическую схему изготовления микрочастиц аминосалицилата замедленного высвобождения с использованием технологии выпаривания растворителя из эмульсии типа «масло-в-масле», описанной в данном документе.

[0041] Фиг. 2 представляет собой технологическую схему изготовления микрочастиц аминосалицилата замедленного высвобождения с использованием технологии выпаривания растворителя из эмульсии типа «масло-в-воде», описанной в данном документе.

[0042] Фиг. 3 представляет собой технологическую схему изготовления микрочастиц аминосалицилата отсроченного/замедленного высвобождения с использованием технологии выпаривания растворителя из эмульсии типа «масло-в-масле», описанной в данном документе.

[0043] Фиг. 4 является графическим отображением профиля растворения in vitro микрочастиц аминосалицилата отсроченного/замедленного высвобождения, полученных с использованием технологии выпаривания растворителя из эмульсии типа «масло-в-масле», описанной в данном документе.

[0044] Фиг. 5 является графическим отображением профиля растворения in vitro микрочастиц аминосалицилата отсроченного/замедленного высвобождения, полученных с использованием технологии выпаривания растворителя из эмульсии типа «масло-в-воде», с последующим способом нанесения покрытия в псевдоожиженном слое, описанным в данном документе.

[0045] Фиг. 6 является графическим отображением профиля растворения in vitro жидкой фармацевтической композиции для перорального введения, описанной в данном документе.

[0046] Фиг. 7 является графическим отображением профиля растворения in vitro жидкой фармацевтической композиция для перорального введения, описанной в данном документе, после хранения.

[0047] Фиг. 8 является графическим отображением профиля растворения in vitro микрочастиц аминосалицилата замедленного высвобождения, полученных с использованием технологии выпаривания растворителя из эмульсии типа «масло-в-воде», описанной в данном документе.

[0048] Фиг. 9 является графическим отображением профилей растворения in vitro жидких фармацевтических композиций, включающих микрочастицы аминосалицилата отсроченного/замедленного высвобождения, имеющих покрытие с отсроченным высвобождением, содержащее 1:1 смесь Eudragit® L100 и Eudragit® S100, где микрочастицы отсроченного/замедленного высвобождения либо отверждали, либо не отверждали перед составлением в жидкой суспензии.

[0049] Фиг. 10 является графическим отображением профилей растворения in vitro жидких фармацевтических композиций для перорального введения, включающих микрочастицы аминосалицилата отсроченного/замедленного высвобождения с двухслойным покрытием с отсроченным высвобождением, включающим слой Eudragit® L100 (80% прирост массы) и слой Eudragit® S100(20% прирост массы), где микрочастицы отсроченного/замедленного высвобождения либо отверждали, либо не отверждали перед составлением в жидкой суспензии.

[0050] Фиг. 11 является графическим отображением профиля растворения in vitro микрочастиц аминосалицилата замедленного высвобождения, полученных с использованием технологии выпаривания растворителя из эмульсии типа «масло-в-воде», описанной в данном документе.

[0051] Фиг. 12 является графическим отображением профилей растворения in vitro жидких фармацевтических композиций для перорального введения, включающих микрочастицы аминосалицилата отсроченного/замедленного высвобождения с покрытием с отсроченным высвобождением, содержащим 1:1 смесь Eudragit® L100 и Eudragit® S100, где микрочастицы отсроченного/замедленного высвобождения либо отверждали, либо не отверждали перед составлением в жидкой суспензии.

[0052] Фиг. 13 является графическим отображением профиля растворения in vitro микрочастиц аминосалицилата замедленного высвобождения, полученных с использованием технологии выпаривания растворителя из эмульсии типа «масло-в-воде», описанной в данном документе.

[0053] Фиг. 14 является графическим отображением профилей растворения in vitro жидких фармацевтических композиций для перорального введения, включающих микрочастицы аминосалицилата отсроченного/замедленного высвобождения,с покрытием для обеспечения отсроченного высвобождения, содержащим 1:1 смесь Eudragit® L100 и Eudragit® S100, где микрочастицы отсроченного/замедленного высвобождения либо отверждали, либо не отверждали перед составлением в жидкой суспензии.

[0054] Фиг. 15 является графическим отображением профилей растворения in vitro жидкой фармацевтической композиции для перорального введения, включающей микрочастицы аминосалицилата отсроченного/замедленного высвобождения с покрытием с отсроченным высвобождением, содержащим 1:1 смесь Eudragit® L100 и Eudragit® S100 до и после хранения при 40°C и 75% RH, где микрочастицы отсроченного/замедленного высвобождения отверждали перед составлением в жидкой суспензии.

[0055] Фиг. 16 является графическим отображением профилей растворения in vitro жидкой фармацевтической композиции для перорального введения, включающей микрочастицы аминосалицилата отсроченного/замедленного высвобождения с покрытием с отсроченным высвобождением, содержащим 1:1 смесь Eudragit® L100 и Eudragit® S100 до и после хранения при 30 °C и 65% RH, где микрочастицы отсроченного/замедленного высвобождения отверждали перед составлением в жидкой суспензии.

[0056] Фиг. 17 является графическим отображением профилей растворения in vitro жидкой фармацевтической композиции для перорального введения, включающей микрочастицы аминосалицилата отсроченного/замедленного высвобождения с покрытием с отсроченным высвобождением, содержащим 1:1 смесь Eudragit® L100 и Eudragit® S100 до и после хранения при 25°C и 60% RH, где микрочастица отсроченного/замедленного высвобождения была отверждена перед составлением в жидкой суспензии.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ

[0057] В данном документе описаны жидкие фармацевтические композиции для перорального введения на основе аминосалицилатов, способы получения таких жидких фармацевтических композиций для перорального введения и терапевтические способы их применения. Согласно некоторым вариантам осуществления жидкие фармацевтические композиции для перорального введения доставляют аминосалицилат к нижнему желудочно-кишечному тракту, такому как дистальная подвздошная кишка и/или толстая кишка, в течение некоторого времени, достаточного для достижения терапевтического эффекта. Согласно конкретным вариантам осуществления представлены жидкие фармацевтические композиции для перорального введения, содержащие множество микрочастиц аминосалицилата замедленного высвобождения, снабженных покрытием для обеспечения отсроченного высвобождения, суспендируованных в водном жидком носителе, составленном для перорального введения.

[0058] Также в данном документе описаны микрочастицы аминосалицилата замедленного высвобождения, которые могут содержать аминосалицилат, составленный в матрице замедленного высвобождения, микрочастицы аминосалицилата замедленного высвобождения, снабженные покрытием для обеспечения отсроченного высвобождения и композиции водного жидкого носителя, содержащие тиксотропное средство и загуститель.

Определения

[0059] Технические и научные термины, используемые в данном документе, имеют значения обычно понятные среднему специалисту в области фармацевтических составов, к которой относится данное изобретение, если не указано иное. В данном документе приведены ссылки на различные методики, известные среднему специалисту в данной области. Соответствующие материалы и/или способы, известные среднему специалисту в данной области, могут быть применены для осуществления данного изобретения. Однако, описаны конкретные материалы и способы. Материалы, реагенты и т. п., на что приводится ссылка в нижеизложенном описании и примерах, можно получить из коммерческих источников, если не указано иное.

[0060] Используемые в данном документе формы единственного числа обозначают как единственное, так и множественное число, если явно не указана только форма единственного числа

[0061] Используемый в данном документе термин «приблизительно» означает, что число или диапазон не ограничены точным числом или установленным диапазоном, но охватываются значениями около изложенного числа или диапазона, которые будет понятны среднему специалисту в данной области в зависимости от контекста, в котором число или диапазон используется. Если иное не очевидно из контекста или условного обозначения области техники, «приблизительно» означает до плюс или минус 10% конкретного значения.

[0062] Используемый в данном документе термин «субъект» обозначает любое млекопитающее, включая людей. Например, субъект может страдать от или быть подвержен риску развития состояния, которое может быть диагностировано, подвергнуто лечению или предотвращено с помощью месалазина, или может принимать месалазин для других целей.

[0063] Термины «вводить», «введение» или «осуществлять введение», используемые в данном документе, относятся к (1) предоставлению, подаче, введению дозы и/или назначению, например, либо работником здравоохранения или его или ее уполномоченным представителем, либо под его руководством, и (2) введению, приему или употреблению, например, при помощи работника здравоохранения или субъектом.

[0064] Термины «лечить», «осуществлять лечение» или «лечение», используемые в данном документе, включают облегчение, смягчение или ослабление заболевания или состояния, или одного или нескольких их симптомов, независимо от того, считается ли заболевание или состояние «вылеченным» или «излеченным», и независимо от того, все ли симптомы устранены. Термины также включают уменьшение или предотвращение развития заболевания или состояния, или одного или нескольких его симптомов, сопротивление или препятствование механизму, лежащему в основе заболевания или состояния или одного или нескольких его симптомов, и достижение любой терапевтической и/или профилактической пользы.

[0065] Используемая в данном документе фраза «терапевтически эффективное количество» относится к дозе, которая обеспечивает специфический фармакологический эффект, для которого лекарственное средство вводится субъекту, нуждающемуся в таком лечении. Следует подчеркнуть, что терапевтически эффективное количество не всегда будет эффективно при лечении состояний, описанных в данном документе, даже если такая доза считается специалистами в данной области терапевтически эффективным количеством. Исключительно в целях удобства иллюстративные дозы и терапевтически эффективные количества представлены ниже в отношении взрослых субъектов-людей. Специалист в данной области может регулировать такие количества в соответствии со стандартными практиками, как это необходимо для лечения конкретного субъекта и/или состояния/заболевания.

[0066] Как отмечалось выше, согласно конкретным вариантам осуществления представлены жидкие фармацевтические композиции для перорального введения, содержащие множество микрочастиц аминосалицилата замедленного высвобождения, снабженных покрытием для обеспечения отсроченного высвобождения, суспендированных в водном жидком носителе, составленном для перорального введения. Конкретные аспекты и конкретные варианты осуществления описаны ниже более детально.

Аминосалицилаты

[0067] Как отмечалось выше, в данном документе описаны композиции, которые включают аминосалицилат (или его фармацевтически приемлемую соль или сложный эфир). Аминосалицилаты включают без ограничения 4-аминосалициловую кислоту, балсалазид, олсалазин, сульфасалазин и/или месалазин и армацевтически приемлемые соли и сложные эфиры каждого из них. Таким образом, используемый в данном документе термин «аминосалицилат» включает без ограничения 4-аминосалициловую кислоту, балсалазид, олсалазин, сульфасалазин и/или месалазин и фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры каждого из них.

[0068] Месалазин также известен как 5-амино-2-гидроксибензойная кислота, 5-ASA и месаламин. Месалазин имеет молекулярную формулу C₇H₇NO₃ и молекулярный вес 153,14. Он внесен в реестр под регистрационным номером CAS 89-57-6 и Einecs 201-919-1.

[0069] 4-Аминосалициловая кислота, также известная как парааминосалициловая кислота, п-аминосалициловая кислота, PAS и 4-ASA, имеет химическое название 4-амино-2-гидроксибензойная кислота, молекулярную формулу C₇H₇NO₃ и молекулярный вес 153,14. Она внесена в реестр под регистрационным номером CAS 65-49-6 и Einecs 200-615-5.

[0070] Балсалазид имеет химическое название (Е)-5-([4-(2-карбоксиэтилкарбамоил)фенил]диазенил)-2-гидроксибензойная кислота), имеет молекулярную формулу C₁₇H₁₅N₃O₆ и молекулярный вес 357,32. Он внесен в реестр под регистрационным номером CAS 80573-04-2 и Einecs 617-116-8.

[0071] Олсалазин имеет химические названия 5-[(2Z)-2-(3-карбокси-4-оксоциклогекса-2,5-диен-1-илиден)гидразино]-2-гидроксибензойная кислота и 3,3' -азобис (6-гидроксибензоат)салициловая кислота и имеет молекулярную формулу C₁₄H₁₀N₂O₆ и молекулярный вес 302,24. Он внесен в реестр под регистрационным номером CAS 15722-48-2 и Einecs 605-089-5.

[0072] Сульфасалазин имеет химическое название 2-гидрокси-5-[(E)-2-{4-[(пиридин-2-ил)сульфамоил]фенил}диазен-1-ил]бензойная кислота) и имеет молекулярную формулу C₁₈H₁₄N₄O₅S и молекулярный вес 398,39. Он внесен в реестр под регистрационным номером CAS 599-79-1 и Einecs 209-974-3.

[0073] Используемые в данном документе тривиальные названия (например, 4-ASA, балсалазид, олсалазин, сульфасалазин и/или месалазин) включают фармацевтически приемлемые соли и эфиры, в то время как использование химических названий (например, 5-амино-2-гидроксибензойная кислота) относится к соединению per se, не включая его фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры.

[0074] В конкретных вариантах осуществления аминосалицилат включает 4-аминосалициловую кислоту, балсалазид, олсалазин, сульфасалазин или месалазин. В конкретных вариантах осуществления аминосалицилат включает месалазин. В конкретных вариантах осуществления аминосалицилат включает 4-аминосалициловую кислоту. В конкретных вариантах осуществления аминосалицилат включает балсалазид. В конкретных вариантах осуществления аминосалицилат включает олсалазин. В конкретных вариантах осуществления аминосалицилат включает сульфасалазин.

[0075] Иллюстративные фармацевтически приемлемые соли включают кислотно-аддитивные соли, такие как хлористоводородные соли. Можно использовать любую фармацевтически приемлемую соль, такую как соли натрия и кальция. Другие неограничивающие иллюстративные соли включают соли, образованные с группой карбоновой кислоты, соли щелочного металла и соли щелочно-земельного металла. Неограничивающие примеры фармацевтически приемлемых сложных эфиров включают сложные C₁-C₁₈алкиловые эфиры с прямой или разветвленной цепью, включающие метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, амил, гексил, гептил, октил, нонил, децил, лаурил, миристил, цетил, и стеарил, и т. п., сложные C₂-C₁₈алкениловые эфиры с прямой или разветвленной цепью, включающие винил, аллил, ундеценил, олеил, линоленил и т. п., сложные C₃-C₈циклоалкиловые эфиры, включающие циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, и циклооктил, и т. п., сложные ариловые эфиры, включающие фенил, толуоил, ксилил, нафтил и т. п., сложные алициклические эфиры, включающие ментил и т. п. или сложные аралкиловые эфиры, включающие бензил, фенетил и т. п.

[0076] Композиции, описанные в данном документе, могут включать терапевтически эффективное количество аминосалицилата. Терапевтически эффективное количество может зависеть от конкретного используемого аминосалицилата, субъекта, подвергаемого лечению, состояния, подвергаемого лечению, требуемого эффекта и предполагаемой длительности терапевтического эффекта композиций и продуктов. В некоторых вариантах осуществления жидкие фармацевтические композиции для перорального введения, описанные в данном документе, составлены с содержанием 2 г аминосалицилата в объеме, выбранном от приблизительно 30 до приблизительно 60 мл, или 60 мл или меньше, 50 мл или меньше, 45 мл или меньше, 40 мл или меньше, 35 мл или меньше или 30 мл или меньше.

[0077] Терапевтически эффективное количество месалазина для перорального введения для лечения воспалительного заболевания кишечника составляет, как правило, от приблизительно 2 до приблизительно 6 г/день для взрослого субъекта-человека, необязательно вводимое в разделенных дозах в количестве от двух до четырех доз (например, приблизительно 4 г один раз в день, приблизительно 2 г два раза в день, приблизительно 1 г четыре раза в день и т. д.). Например, терапевтические дозы месалазина для пациентов с активным неспецифическим язвенным колитом с любой степенью заболевания серьезнее проктита обычно составляют от приблизительно 2 до приблизительно 5 г в день, включая от приблизительно 2,4 до приблизительно 4,8 г/день с сопутствующей ректальной терапией или без нее. В некоторых вариантах осуществления жидкие фармацевтические композиции для перорального введения, описанные в данном документе, составлены с содержанием 2 г месалазина в объеме, выбранном из от приблизительно 30 до приблизительно 60 мл, или 60 мл или меньше, 50 мл или меньше, 45 мл или меньше, 40 мл или меньше, 35 мл или меньше или 30 мл или меньше. Дозы могут быть скорректированы как это необходимо для субъекта детского возраста.

Микрочастицы аминосалицилата замедленного высвобождения

[0078] Микрочастицы аминосалицилата замедленного высвобождения могут включать аминосалицилат, составленный в матрице замедленного высвобождения, содержащей полимер для обеспечения замедленного высвобождения. Полимеры замедленного высвобождения, подходящие для данной цели, известны в области техники и включают гидрофобные полимеры с профилями растворимости, которые в основном являются плоскими выше физиологического значения pH (например, выше значений pH 1-7,5). Типичные полимеры замедленного высвобождения, используемые для данной цели, включают гидрофобные полимеры, такие как эфиры целлюлозы, такие как этилцеллюлоза, ацетатцеллюлоза, ацетобутират целлюлозы и т. п., сложные поливиниловые эфиры, такие как поливинилацетат, сложные эфиры полиакриловой кислоты, метакриловые и акрилатные полимеры (pH-независимые типы), нейтральные полимеры сложных эфиров метакриловой кислоты, сополимеры поливинилового спирта-малеинового ангидрида и т. п., сополимеры этилакрилата-метилметакрилата, сополимеры аминоалкил метакрилата и их смеси. В конкретных вариантах осуществления соответствующие полимеры замедленного высвобождения включают продаваемые Evonik Industries под товарным знаком Eudragit®, включая Eudragit® RL и Eudragit® RS, которые являются сополимерами этилакрилата, метилметакрилата и сложного эфира метакриловой кислоты с низким содержанием с четырехкомпонентными аммониевыми группами, представленными как соли, которые делают полимеры проницаемыми. В конкретных вариантах осуществления полимер для обеспечения замедленного высвобождения является одним или несколькими полимерами, выбранными из полимеров ацетатцеллюлозы, сополимеров этилакрилата, метилметакрилата и/или метакриловой кислоты, полимеров этилцеллюлозы и полимеров ацетобутирата целлюлозы. Иллюстративными полимерами ацетатцеллюлозы являются ацетатцеллюлоза и ацетобутират целлюлозы.

[0079] Микрочастицы аминосалицилата замедленного высвобождения без покрытия могут содержать аминосалицилат в количестве от приблизительно 30% до приблизительно 60% по весу или приблизительно 60% по весу или меньше, приблизительно 55% по весу или меньше, приблизительно 50% по весу или меньше, приблизительно 45% по весу или меньше, приблизительно 40% по весу или меньше, приблизительно 35% по весу или меньше, приблизительно 30% по весу или меньше в пересчете на вес микрочастиц замедленного высвобождения без покрытия.

[0080] В конкретных вариантах осуществления аминосалицилат на основе микрочастиц замедленного высвобождения представляет собой месалазин и представлен в количестве от приблизительно 30 до приблизительно 60% по весу в пересчете на вес микрочастиц замедленного высвобождения без покрытия, включая от 35% до 55% по весу, включая 50% по весу.

[0081] Микрочастицы аминосалицилата замедленного высвобождения могут быть получены с помощью способа, описанного ниже. В некоторых вариантах осуществления микрочастицы аминосалицилата замедленного высвобождения подобраны по размеру так, что после снабжения покрытием для обеспечения отсроченного высвобождения, как описано ниже, они имеют размер Dx90 частиц ≤ 200 мкм, например, от приблизительно 100 мкм до приблизительно 200 мкм, включая ≤ 200 мкм, ≤ 150 мкм или ≤ 100 мкм. Например, в некоторых вариантах осуществления микрочастицы аминосалицилата замедленного высвобождения имеют размер Dx90 частиц ≤ 150 мкм, например, от приблизительно 50 мкм до приблизительно 150 мкм, включая ≤ 150 мкм и ≤ 100 мкм.

Микрочастицы аминосалицилата отсроченного/замедленного высвобождения

[0082] Микрочастицы аминосалицилата замедленного высвобождения, описанные в данном документе, могут быть снабжены покрытием для обеспечения отсроченного высвобождения. Такие покрытые микрочастицы аминосалицилата замедленного высвобождения также обозначаются в данном документе как микрочастицы аминосалицилата отсроченного/замедленного высвобождения.

[0083] В конкретных вариантах осуществления покрытие для обеспечения отсроченного высвобождения представляет собой кишечнорастворимое покрытие, например, покрытие, чья растворимость изменяется с pH и которое разработано для растворения при pH, ассоциированным с целевым сайтом активности, таким как нижний желудочно-кишечный тракт, например при pH приблизительно 5,5 или больше, включая pH приблизительно 7 или больше.

[0084] Соответствующие полимеры отсроченного высвобождения для кишечнорастворимых покрытий известны в области техники и включают сополимеры метакриловой кислоты, ацетатфталат целлюлозы, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозу ацетатсукцинат, поливинил ацетатфталат, ацетат тримеллитат целлюлозы, карбоксиметилэтилцеллюлозу и шеллак. Коммерчески доступные кишечнорастворимые полимеры включают продаваемые Evonik Industries под товарным знаком Eudragit®, включая Eudragit® L (поли(метакриловая кислота, метилметакрилат) 1:1) и Eudragit® S (поли(метакриловая кислота, метилметакрилат) 1:2 ). Например, сообщали о растворении Eudragit® L 30 D-55 (сополимер метакриловой кислоты и этилакрилата) 1:1) и Eudragit® L-100-55 (сополимер метакриловой кислоты и этилакрилата) 1:1) при pH выше 5,5, сообщали о растворении Eudragit® L 100 (сополимер метакриловой кислоты и метилметакрилата 1:1) и Eudragit® L 12.5 (сополимер метакриловой кислоты и метилметакрилата 1:1) при pH выше 6,0 и сообщали о растворении Eudragit® S 100 (сополимер метакриловой кислоты и метилметакрилата 1:2), Eudragit® S 12.5 (сополимер метакриловой кислоты и метилметакрилата 1:2) и Eudragit® FS 30D (сополимер метакрилата, метилметакрилата и метакриловой кислоты) 7:3:1) при pH выше 7,0. Другой коммерчески доступный кишечнорастворимый полимер поступает в продажу от ShinEtsu как AQOAT® (ацетатсукцинат гипромеллозы).

[0085] Зависимые от pH кишечнорастворимые покрытия могут включать один кишечнорастворимый полимер или смесь кишечнорастворимых полимеров. Относительные количества кишечнорастворимых полимеров в покрытии для обеспечения отсроченного высвобождения и толщина при которой покрытие наносят на микрочастицы могут быть независимо выбраны для достижения высвобождения при предполагаемом pH, например, в предполагаемом месте желудочно-кишечного тракта. Например, полимер(полимеры) могут быть отобраны и объединены в относительных количествах и представлены в толщине, необходимой для достижения растворения при целевом pH, например, при pH приблизительно 5,5 или pH приблизительно 7 или больше.

[0086] Покрытие для обеспечения отсроченного высвобождения может включать один полимер для обеспечения отсроченного высвобождения или смесь полимеров для обеспечения отсроченного высвобождения, включая любой один или несколько кишечнорастворимых полимеров, описанных выше. Конкретный полимер и относительные количества полимеров для обеспечения отсроченного высвобождения в покрытии для обеспечения отсроченного высвобождения и толщина, при которой покрытие представлено на микрочастицах, могут быть независимо отобраны для достижения высвобождения при предполагаемом pH или для достижения других требуемых свойств, таких как стабильность.

[0087] В некоторых вариантах осуществления покрытие для обеспечения отсроченного высвобождения наносят с приростом массы на от приблизительно 75% до приблизительно 125% в пересчете на вес микрочастиц без покрытия, включая прирост массы на приблизительно 100%.

[0088] В конкретных вариантах осуществления покрытие для обеспечения отсроченного высвобождения содержит один или несколько полимеров для обеспечения отсроченного высвобождения, выбранных из сополимеров метакриловой кислоты и метилметакрилата (таких как Eudragit® L 100 и/или Eudragit® S 100), сополимеров метакриловой кислоты и этилакрилата (таких как Eudragit® L 30 D), сополимеров метилакрилата, метилметакрилата и метакриловой кислоты (таких как Eudragit® FS 30D), полимеров ацетофталата целлюлозы, полимеров ацетофталата гидроксипропилметилцеллюлозы и полимеров ацетат сукцината гидроксипропилметилцеллюлозы.

[0089] В конкретных вариантах осуществления покрытие для обеспечения отсроченного высвобождения содержит два или более полимеров для обеспечения отсроченного высвобождения, таких как два или более, выбранных из сополимеров метакриловой кислоты и метилметакрилата (таких как Eudragit® L 100 и Eudragit® S 100), сополимеров метакриловой кислоты и этилакрилата (таких как Eudragit® L 30 D), сополимеров метилакрилата, метилметакрилата и метакриловой кислоты (таких как Eudragit® FS 30D), полимеров ацетофталата целлюлозы, полимеров ацетофталата гидроксипропилметилцеллюлозы и полимеров ацетат сукцината гидроксипропилметилцеллюлозы. Как отмечалось выше, относительные количества каждого могут быть выбраны для достижения конкретных свойств. Например, когда используют два полимера, они могут быть использованы в относительных количествах в диапазоне от приблизительно 1:99 до приблизительно 99:1, от приблизительно 5:95 до приблизительно 95:5, от приблизительно 10:90 до приблизительно 90:10, от приблизительно 20:80 до приблизительно 80:20; от приблизительно 25:75 до приблизительно 75:25, от приблизительно 33,3:66,7 до приблизительно 66,7:33,3, от приблизительно 40:60 до приблизительно 60:40 или приблизительно 1:1.

[0090] В некоторых вариантах осуществления покрытие для обеспечения отсроченного высвобождения содержит первый полимер для обеспечения отсроченного высвобождения и второй полимер для обеспечения отсроченного высвобождения, при этом оба выбраны из сополимеров метакриловой кислоты и метилметакрилата (таких как Eudragit® L 100 и Eudragit® S 100). В некоторых вариантах осуществления покрытие для обеспечения отсроченного высвобождения содержит сополимер метакриловой кислоты и метилметакрилата 1:1 (такой как Eudragit® L 100) и сополимер метакриловой кислоты и метилметакрилата 1:2 (такой как Eudragit® S 100). Как отмечалось выше, относительные количества каждого могут быть выбраны для достижения конкретных свойств. Например, первый и второй полимеры для обеспечения отсроченного высвобождения используются в относительных количествах в диапазоне от приблизительно 1:99 до приблизительно 99:1, от приблизительно 5:95 до приблизительно 95:5, от приблизительно 10:90 до приблизительно 90:10, от приблизительно 20:80 до приблизительно 80:20; от приблизительно 25:75 до приблизительно 75:25, от приблизительно 33,3:66,7 до приблизительно 66,7:33,3, от приблизительно 40:60 до приблизительно 60:40 или приблизительно 1:1.

[0091] В некоторых вариантах осуществления покрытие для обеспечения отсроченного высвобождения содержит сополимер метакриловой кислоты и метилметакрилата 1:1 (такой как Eudragit® L 100) и сополимер метакриловой кислоты и метилметакрилата 1:2 (такой как Eudragit® S 100) в соотношении приблизительно 1:1. В некоторых вариантах осуществления покрытие для обеспечения отсроченного высвобождения содержит сополимер метакриловой кислоты и метилметакрилата 1:1 (такой как Eudragit® L 100) и сополимер метакриловой кислоты и метилметакрилата 1:2 (такой как Eudragit® S 100) в соотношении от приблизительно 20:80 до приблизительно 80:20, например, приблизительно 80% сополимера метакриловой кислоты и метилметакрилата 1:1 (такого как Eudragit® L 100) и 20% сополимера метакриловой кислоты и метилметакрилата 1:2 (такого как Eudragit® S 100), в пересчете на значения общего веса двух полимеров.

[0092] В некоторых вариантах осуществления покрытие для обеспечения отсроченного высвобождения представлено как однослойное покрытие, которое может включать один или несколько полимеров для обеспечения отсроченного высвобождения, описанных выше. В некоторых вариантах осуществления покрытие для обеспечения отсроченного высвобождения представлено как многослойное покрытие, например, содержащее два, или три, или более покрывающих слоев, каждый из которых может содержать один или несколько полимеров для обеспечения отсроченного высвобождения, описанных выше, и каждый из которых может быть нанесен с толщиной покрытия (или % прироста массы), выбранной для достижения требуемых свойств.

[0093] В некоторых вариантах осуществления покрытие для обеспечения отсроченного высвобождения представляет собой двухслойное покрытие, где первый слой включает первый полимер(полимеры) для обеспечения отсроченного высвобождения, а второй слой включает второй полимер(полимеры) для обеспечения отсроченного высвобождения. В некоторых вариантах осуществления покрытие для обеспечения отсроченного высвобождения представляет собой двухслойное покрытие, в котором первый слой включает первый полимер для обеспечения отсроченного высвобождения, а второй слой включает второй полимер для обеспечения отсроченного высвобождения, оба выбраны из сополимеров метакриловой кислоты и метилметакрилата (таких как Eudragit® L 100 и Eudragit® S 100). В некоторых вариантах осуществления первый полимер для обеспечения отсроченного высвобождения включает или является сополимером метакриловой кислоты и метилметакрилата 1:1 (таким как Eudragit® L 100) и второй полимер включает или является сополимером метакриловой кислоты и метилметакрилата 1:2 (таким как Eudragit® S 100). Как отмечалось выше, относительные количества каждого могут быть выбраны для достижения конкретных свойств. Например, первый и второй слои могут быть нанесены в относительных количествах в диапазоне от приблизительно 1:99 до приблизительно 99:1, от приблизительно 5:95 до приблизительно 95:5, от приблизительно 10:90 до приблизительно 90:10, от приблизительно 20:80 до приблизительно 80:20; от приблизительно 25:75 до приблизительно 75:25, от приблизительно 33,3:66,7 до приблизительно 66,7:33,3, от приблизительно 40:60 до приблизительно 60:40 или приблизительно 1:1.

[0094] В некоторых вариантах осуществления первый слой отсроченного высвобождения включает или состоит из сополимера метакриловой кислоты и метилметакрилата 1:1 (такого как Eudragit® L 100), нанесенного с приростом массы на приблизительно 80% относительно микрочастиц замедленного высвобождения, а второй слой включает или состоит из сополимера метакриловой кислоты и метилметакрилата 1:2 (такого как Eudragit® S 100), нанесенного с приростом массы на приблизительно 20% относительно микрочастиц замедленного высвобождения. В некоторых вариантах осуществления первый слой отсроченного высвобождения включает или состоит из сополимера метакриловой кислоты и метилметакрилата 1:1 (такого как Eudragit® L 100), а второй слой включает или состоит из сополимера метакриловой кислоты и метилметакрилата 1:2 (такого как Eudragit® S 100), при этом два слоя наносятся в соотношении приблизительно 1:1.

[0095] Любое покрытие, описанное в данном документе, может также включать средство для предотвращения слипания и/или пластификатор. Обычные средства для предотвращения слипания, используемые для данной цели, включают одно или несколько из талька, коллоидного диоксида кремния, алюмосиликата магния и стеарата кальция. В конкретных вариантах осуществления покрытие включает тальк. Обычные пластификаторы, используемые для данной цели, включают водонерастворимые пластификаторы, такие как одно или несколько из ацетилированного трибутилцитрата, ацетилированного триэтилцитрата, касторового масла, диацетилированных моноглицеридов, дибутилсебацината, диэтилфталата, глицерилмоностеарата, глицерилпальмитостеарата и стеарилфумарата натрия. В некоторых вариантах осуществления покрытие включает пластификатор, такой как дибутилсебацинат или ацетилированный трибутилцитрат.

[0096] В конкретных вариантах осуществления микрочастицы аминосалицилата замедленного высвобождения, снабженные покрытием для обеспечения отсроченного высвобождения (т.е. микрочастицы аминосалицилата отсроченного/замедленного высвобождения), имеют размер Dx90 частиц ≤ 250 мкм, например, от приблизительно 100 мкм до приблизительно 250 мкм, включая ≤ 250 мкм, ≤ 200 мкм, ≤ 150 мкм или ≤ 100 мкм.

[0097] В некоторых вариантах осуществления микрочастицы аминосалицилата отсроченного/замедленного высвобождения характеризуется таким профилем растворения in vitro, при котором в ходе проведения испытания «Растворение» in vitro в соответствии с требованиями USP на аппарате II «Лопастная мешалка» при 37°C и 100 об/мин в 750 мл среды растворения, представляющей собой буфер с pH 1,2, в течение 2 часов, затем в буфере с pH 7 в течение 12 часов, микрочастицы аминосалицилата отсроченного/замедленного высвобождения по сути не проявляют высвобождения аминосалицилата при pH 1,2 и практически весь аминосалицилат высвобождается в пределах от приблизительно 3 до приблизительно 8 часов или в пределах от приблизительно 3 до приблизительно 7 часов при pH 7. Используемое в данном документе высвобождение «практически всего» аминосалицилата относится к по меньшей мере 75%, по меньшей мере 80%, по меньшей мере 85%, по меньшей мере 90%, по меньшей мере 95% или 100% высвобождения по весу.

Жидкий носитель

[0098] Как отмечалось выше, в жидких фармацевтических композициях для перорального введения, описанных в данном документе, микрочастицы суспендированы в водном жидком носителе. Жидкий носитель, описанный в данном документе, может быть использован для составления других твердых частиц, включающих микрочастицы, содержащие другие активные средства.

[0099] Водные жидкие носители, описанные в данном документе, обычно содержат тиксотропное средство и загуститель. Соответствующие тиксотропные средства известны в области техники и включают продукты микрокристаллической целлюлозы/карбоксиметилцеллюлозы натрия, такие как продукты, продаваемые под торговой маркой Avicel® компанией FMC BioPolymer, такие как Avicel® RC 591. Соответствующие загустители известны в области техники и включают ксантановую камедь, альгинат натрия, метилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, трагакант, бентонит, каррагинан, гуаровую камедь, коллоидный диоксид кремния и полимеры карбопола.

[0100] Конкретные средства и количества тиксотропного средства и загустителя могут быть независимо выбраны и отрегулированы для достижения требуемой вязкости, текучести и тиксотропных свойств жидкого носителя. Например, компоненты могут быть отобраны так, чтобы жидкий носитель характеризовался достаточной вязкостью для суспендирования вещества(веществ) в виде частиц в течение периода хранения при сохранении текучести суспензии. В некоторых вариантах осуществления компоненты отобраны так, чтобы жидкий носитель характеризовался достаточной вязкостью с равномерным суспендированием вещества(веществ) в виде частиц так, что когда композиция находится в емкости, есть <50%, <40%, <30%, <20% или <10% вариативности концентрации композиции в виде частиц вверху по сравнению с низом емкости.

[0101] В конкретных вариантах осуществления тиксотропное средство является или включает продукт микрокристаллической целлюлозы/карбоксиметилцеллюлозы натрия, такой как Avicel® RC 591. В конкретных вариантах осуществления загуститель представляет собой или включает ксантановую камедь.

[0102] В конкретных вариантах осуществления тиксотропное средство составляет от приблизительно 0,05% вес/вес до приблизительно 2% вес/вес или от приблизительно 0,1% вес/вес до приблизительно 1,5% вес/вес, в пересчете на общий вес жидкого носителя.

[0103] В конкретных вариантах осуществления загуститель может составлять от приблизительно 0,01% вес/вес до приблизительно 1% вес/вес или от приблизительно 0,05% вес/вес до приблизительно 0,15% вес/вес жидкого носителя в пересчете на общий вес жидкого носителя.

[0104] Жидкий носитель может дополнительно включать другие компоненты помимо тиксотропных средств и загустителей, такие как антиоксиданты, хелатообразующие средства, консерванты, подсластители, средства, регулирующие pH, красители, ароматизаторы и воду.

[0105] Неограничивающие примеры антиоксидантов включают глутатион, хинолины, полифенолы, каротеноиды, метабисульфит натрия, токоферол сукцинат, пропилгаллат, бутилированный гидрокситолуол, бутилгидроксианизол, флавоноиды и источник витамина C. Неограничивающие примеры источников витамина C могут включать аскорбиновую кислоту, аскорбилпальмитат, дипальмитат L-аскорбат, L-аскорбат-2-сульфат натрия, аскорбиновую соль, такую как натрий, калий или кальций аскорбат и их смеси. В конкретных вариантах осуществления антиоксидант представляет собой или включает метабисульфит натрия.

[0106] Неограничивающие примеры хелатообразующих средств включают этилендиаминтетрауксусную кислоту (EDTA) и лимонную кислоту, их гидраты, их соли и гидраты их солей. Примеры таких хелатообразующих средств включают динатриевую соль этилендиаминтетрауксусной кислоты, дигидрат динатриевой соли этилендиаминтетрауксусной кислоты и моногидрат лимонной кислоты. Различные комбинации хелатообразующих средств могут быть использованы, если требуется. В конкретных вариантах осуществления хелатообразующее средство представляет собой или включает динатрий EDTA.

[0107] Неограничивающие примеры консервантов включают C₁₂-C₁₅алкилбензоаты, алкил п-гидроксибензоаты, экстракт алоэ вера, аскорбиновую кислоту, бензалконий хлорид, бензойную кислоту, сложные эфиры бензойной кислоты C₉-C₁₅спиртов, бутилированный гидрокситолуол, касторовое масло, цетиловые спирты, хлорокрезол, лимонную кислоту, какао масло, кокосовое масло, диазолидинил мочевину, диизопропиловый адипат, диметил полисилоксан, DMDM гидантоин, этанол, жирные кислоты, жирные спирты, гексадециловый спирт, сложные эфиры гидроксибензоата, йодопропинилбутилкарбамат, изононилизонаноат, масло жожоба, ланолиновое масло, метилпарабен, минеральное масло, олеиновую кислоту, оливковое масло, простые полиэфиры, полиоксипропиленбутиловый эфир, полиоксипропиленцетиловый эфир, сорбат калия, силиконовые масла, пропионат натрия, бензоат натрия, бисульфит натрия, двунатриевый метабисульфит, сорбиновую кислоту, стеариновую жирную кислоту, витамин E, ацетат витамина E и их производные, сложные эфиры, соли и смеси. В конкретных вариантах осуществления консервант представляет собой или включает бензоат натрия.

[0108] Неограничивающие примеры подсластителей включают ребаудиозид A, ребаудиозид B, ребаудиозид C, ребаудиозид D, ребаудиозид E, ребаудиозид F, дулкозид A, дулкозид B, рубусозид, стевию, стевиозид, могрозид IV, могрозид V, подсластитель Luo Han Guo, сиаменозид, монатин и его соли (монатин SS, RR, RS, SR), куркулин, глицирризиновую кислоту и ее соли, тауматин, монеллин, мабинлин, браззеин, гернандульцин, филлодульцин, глицифиллин, флоридзин, трилобатин, байюнозид, осладин, полиподозид A, птерокариозид A, птерокариозид B, мукурозиозид, фломизозид I, периандрин I, абрсозид A, циклокариозид I, сукралозу, ацесульфам калия и другие соли, аспартам, алитам, сахарин, неогесперидин дигидрохалкон, цикламат, неотам,

N-[N-[3-(3-гидрокси-4-метоксифенил)пропил]-L-α-аспартил]-L-фенилаланин-1-метиловый сложный эфир,

N-[N-[3-(3-гидрокси-4-метоксифенил)-3-метилбутил]-L-α-аспартил]-L-фенилаланин-1-метиловый сложный эфир, N-[N-[3-(3-метокси-4-гидроксифенил)пропил]-L-α-аспартил]-L-фенилаланин-1-метиловый сложный эфир и их соли и комбинации. В конкретных вариантах осуществления подсластитель представляет собой или включает сукралозу.

[0109] Неограничивающие примеры средств для регулирования уровня рН включают подкислители, такие как ацетатные буферы, бензоатные буферы, боратные буферы, цитратные буферы, диизопропиламинные буферы, хлористо-водородная кислота, буферы молочной кислоты, перхлорная кислота, фосфатные буферы, винная кислота, пропионатные буферы, лимонная кислота и их смеси. Обычно средство для регулирования уровня рН применимо для буферизации при pH приблизительно 4-4,5. В конкретных вариантах осуществления средство для регулирования уровня рН представляет собой или включает лимонную кислоту.

[0110] Неограничивающие примеры красителей включают коммерчески доступные пигменты, такие как FD&C Blue №1 Aluminum Lake, FD&C Blue №2, другие цвета FD&C Blue, диоксид титана, оксид железа и/или их комбинации. В конкретных вариантах осуществления краситель представляет собой или включает диоксид титана.

[0111] Неограничивающие примеры ароматизаторов включают вкусоароматическую добавку «ягода», вкусоароматическую добавку «корневое пиво», вкусоароматическую добавку «сливки», вкусоароматическую добавку «шоколад», вкусоароматическую добавку «перечная мята», вкусоароматическую добавку «мята», вкусоароматическую добавку «ирис» и вкусоароматическую добавку «грушанка» и их комбинации. Соответствующие ягодные ароматизаторы включают черемуху, клубнику, вишню, голубику, малину и т. п. В конкретных вариантах осуществления ароматизатор представляет собой или включает вкусоароматическую добавку «ирис».

[0112] В конкретных вариантах осуществления жидкий носитель содержит альгинат натрия, метилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу натрия, микрокристаллическую целлюлозу, трагакант, ксантановую камедь, бентонит, каррагинан, гуаровую камедь, коллоидный диоксид кремния или карбопол.

[0113] В некоторых вариантах осуществления жидкий носитель может содержать тиксотропное средство, загуститель, антиоксидант, хелатообразующее средство, консервант, подсластитель, средство для регулирования уровня рН, краситель, ароматизатор и воду.

[0114] В некоторых вариантах осуществления жидкий носитель может содержать или состоять из тиксотропного средства, загустителя, антиоксиданта, хелатообразующего средства, консерванта, подсластителя, средства для регулирования уровня рН, красителя и воды.

[0115] В любых вариантах осуществления жидкий носитель может характеризоваться pH от приблизительно 4 до приблизительно 4,5.

[0116] В конкретных вариантах осуществления жидкий носитель содержит приблизительно 1-2% вес/вес микрокристаллической целлюлозы/карбоксиметилцеллюлозы натрия (такой как Avicel® RC 591), приблизительно 0,05-0,2% вес/вес ксантановой камеди, приблизительно 0,01-0,04% вес/вес метабисульфита натрия, приблизительно 0,01-0,03% вес/вес динатрия EDTA, приблизительно 0,2-0,4% вес/вес бензоата натрия, приблизительно 0,05-0,2% вес/вес сукралозы, приблизительно 0,1-0,3% вес/вес лимонной кислоты, приблизительно 0,3-0,5% вес/вес диоксида титана, необязательно приблизительно 0,1-0,3% вес/вес вкусоароматической добавки "ирис" и воду.

[0117] В конкретных вариантах осуществления жидкий носитель содержит приблизительно 1-2% вес/вес микрокристаллической целлюлозы/карбоксиметилцеллюлозы натрия (такой как Avicel® RC 591), приблизительно 0,01-0,2% вес/вес ксантановой камеди, приблизительно 0,01-0,04% вес/вес метабисульфита натрия, приблизительно 0,01-0,03% вес/вес динатрия EDTA, приблизительно 0,2-0,4% вес/вес бензоата натрия, приблизительно 0,05-0,2% вес/вес сукралозы, приблизительно 0,1-0,3% вес/вес лимонной кислоты, приблизительно 0,3-0,5% вес/вес диоксида титана и воду.

[0118] В конкретных вариантах осуществления жидкий носитель содержит приблизительно 1-2% вес/вес микрокристаллической целлюлозы/карбоксиметилцеллюлозы натрия (такой как Avicel® RC 591), приблизительно 0,05-0,20% вес/вес ксантановой камеди, приблизительно 0,05-0,25% вес/вес метабисульфита натрия, приблизительно 0,01-0,03% вес/вес динатрия EDTA, приблизительно 0,2-0,4% вес/вес бензоата натрия, приблизительно 0,05-0,2% вес/вес сукралозы, приблизительно 0,1-0,3% вес/вес лимонной кислоты, приблизительно 0,3-0,5% вес/вес диоксида титана и воду.

Жидкие фармацевтические композиции для перорального введения

[0119] Как отмечалось выше, согласно конкретным вариантам осуществления представлены жидкие фармацевтические композиции для перорального введения, содержащие множество микрочастиц аминосалицилата замедленного высвобождения, снабженных покрытием для обеспечения отсроченного высвобождения (также упоминаются как «микрочастицы аминосалицилата отсроченного/замедленного высвобождения»), суспендированных в водном жидком носителе, составленном для перорального введения. Микрочастицы аминосалицилата отсроченного/замедленного высвобождения могут быть любыми микрочастицами аминосалицилата отсроченного/замедленного высвобождения согласно описанию выше. Водный жидкий носитель может быть любым водным жидким носителем согласно описанию выше.

[0120] В некоторых вариантах осуществления pH жидкой фармацевтической композиции для перорального введения составляет менее чем приблизительно 5, включая менее чем 5, от приблизительно 4 до приблизительно 5, от приблизительно 4 до приблизительно 4,5, от 4 до 4,5, приблизительно 4, приблизительно 4,5, 4, или 5.

[0121] В некоторых вариантах осуществления pH жидкой фармацевтической композиции для перорального введения выбран и отрегулирован так, что любое pH-зависимое покрытие для обеспечения отсроченного высвобождения, представленное на микрочастицах аминосалицилата замедленного высвобождения, является практически нерастворимым при данном pH. Например, если микрочастицы аминосалицилата замедленного высвобождения представлены с pH-зависимым покрытием для обеспечения отсроченного высвобождения, которое практически нерастворимо при pH, равном приблизительно 5 или ниже, pH жидкой фармацевтической композиции для перорального введения может быть выбран и отрегулирован так, чтобы быть составлять 5 или менее, включая менее 5, от приблизительно 4 до приблизительно 4,5, от 4 до 4,5, приблизительно 4, приблизительно 4,5, 4 или 5.

[0122] В конкретных вариантах осуществления жидкая фармацевтическая композиция для перорального введения составлена с предоставлением 2 г аминосалицилата в объеме приблизительно 30-60 мл, или в 60 мл или менее, 55 мл или менее, 50 мл или менее, 45 мл или менее, 40 мл или менее, 35 мл или менее, или 30 мл или менее, например, в 60 мл, 55 мл, 50 мл, 45 мл, 40 мл, 35 мл, 30 мл или 25 мл.

[0123] В конкретных вариантах осуществления жидкая фармацевтическая композиция для перорального введения составлена с предоставлением 2 г месалазина в объеме приблизительно 30-60 мл, или в 60 мл или менее, 55 мл или менее, 50 мл или менее, 45 мл или менее, 40 мл или менее, 35 мл или менее, или 30 мл или менее, например, в 60 мл, 55 мл, 50 мл, 45 мл, 40 мл, 35 мл, 30 мл или 25 мл.

[0124] В конкретных вариантах осуществления жидкая фармацевтическая композиция для перорального введения содержит приблизительно 4-8% вес/вес аминосалицилата, приблизительно 4-8% вес/вес сополимера метакриловой кислоты и метилметакрилата 1:2, приблизительно 5-12% вес/вес ацетатцеллюлозы, приблизительно 0,8-1,2% вес/вес микрокристаллической целлюлозы, приблизительно 0,05-0,1% вес/вес ксантановой камеди и воды.

[0125] В других конкретных вариантах осуществления жидкая фармацевтическая композиция для перорального введения содержит приблизительно 2-6% вес/вес аминосалицилата, приблизительно 6-10% вес/вес сополимера метакриловой кислоты и метилметакрилата 1:2, приблизительно 5-12% вес/вес ацетобутирата целлюлозы, приблизительно 0,8-1,2% вес/вес микрокристаллической целлюлозы, приблизительно 0,05-0,1% вес/вес ксантановой камеди и воды.

[0126] В других конкретных вариантах осуществления жидкая фармацевтическая композиция для перорального введения содержит приблизительно 2-6% вес/вес аминосалицилата, приблизительно 1-10% вес/вес сополимера метакриловой кислоты и метилметакрилата 1:1, приблизительно 1-10% вес/вес сополимера метакриловой кислоты и метилметакрилата 1:2, приблизительно 1-10% вес/вес ацетобутирата целлюлозы, приблизительно 0,5-2% вес/вес микрокристаллической целлюлозы, приблизительно 0,05-0,2% вес/вес ксантановой камеди и воду.

[0127] В некоторых вариантах осуществления жидкая фармацевтическая композиция для перорального введения содержит приблизительно 4-5% вес/вес аминосалицилата, приблизительно 3,0-8,0% вес/вес сополимера метакриловой кислоты и метилметакрилата 1:1, приблизительно 3-8% вес/вес сополимера метакриловой кислоты и метилметакрилата 1:2, приблизительно 3-8% вес/вес ацетобутирата целлюлозы, приблизительно 0,5-1,5% вес/вес микрокристаллической целлюлозы, приблизительно 0,05-0,1% вес/вес ксантановой камеди и воду.

[0128] В некоторых вариантах осуществления жидкая фармацевтическая композиция для перорального введения содержит приблизительно 4-5% вес/вес аминосалицилата, приблизительно 4-15% вес/вес сополимера метакриловой кислоты и метилметакрилата 1:1, приблизительно 1-5% вес/вес сополимера метакриловой кислоты и метилметакрилата 1:2, приблизительно 3-9% вес/вес ацетобутирата целлюлозы, приблизительно 0,5-1,5% вес/вес микрокристаллической целлюлозы, приблизительно 0,05-0,1% вес/вес ксантановой камеди и воду.

[0129] В некоторых вариантах осуществления жидкая фармацевтическая композиция для перорального введения содержит приблизительно 4-5% вес/вес аминосалицилата, приблизительно 3% вес/вес сополимера метакриловой кислоты и метилметакрилата 1:1, приблизительно 3% вес/вес сополимера метакриловой кислоты и метилметакрилата 1:2, приблизительно 3,5% вес/вес ацетобутирата целлюлозы, приблизительно 1% вес/вес микрокристаллической целлюлозы, приблизительно 0,1% вес/вес ксантановой камеди и воду.

[0130] В некоторых вариантах осуществления жидкая фармацевтическая композиция для перорального введения содержит приблизительно 4-5% вес/вес аминосалицилата, приблизительно 4% вес/вес сополимера метакриловой кислоты и метилметакрилата 1:1, приблизительно 4% вес/вес сополимера метакриловой кислоты и метилметакрилата 1:2, приблизительно 4% вес/вес ацетобутирата целлюлозы, приблизительно 1% вес/вес микрокристаллической целлюлозы, приблизительно 0,1% вес/вес ксантановой камеди и воду.

[0131] В некоторых вариантах осуществления жидкая фармацевтическая композиция для перорального введения содержит приблизительно 4-5% вес/вес аминосалицилата, приблизительно 8% вес/вес сополимера метакриловой кислоты и метилметакрилата 1:1, приблизительно 8% вес/вес сополимера метакриловой кислоты и метилметакрилата 1:2, приблизительно 8% вес/вес ацетобутирата целлюлозы, приблизительно 1% вес/вес микрокристаллической целлюлозы, приблизительно 0,05% вес/вес ксантановой камеди и воду.

[0132] В других конкретных вариантах осуществления жидкая фармацевтическая композиция для перорального введения содержит приблизительно 4-5% вес/вес аминосалицилата, приблизительно 2-15% вес/вес сополимера метакриловой кислоты и метилметакрилата 1:1, приблизительно 0,5-5% вес/вес сополимера метакриловой кислоты и метилметакрилата 1:2, приблизительно 2-10% вес/вес ацетобутирата целлюлозы, приблизительно 0,5-1,5% вес/вес микрокристаллической целлюлозы, приблизительно 0,01-0,15% вес/вес ксантановой камеди и воду. В других конкретных вариантах осуществления жидкая фармацевтическая композиция для перорального введения содержит приблизительно 4-5% вес/вес аминосалицилата, приблизительно 5-13% вес/вес сополимера метакриловой кислоты и метилметакрилата 1:1, приблизительно 1-3% вес/вес сополимера метакриловой кислоты и метилметакрилата 1:2, приблизительно 4-8% вес/вес ацетобутирата целлюлозы, приблизительно 0,9-1,1% вес/вес микрокристаллической целлюлозы, приблизительно 0,07-0,09% вес/вес ксантановой камеди и воду.

[0133] В некоторых вариантах осуществления жидкая фармацевтическая композиция характеризуется таким профилем растворения in vitro, при котором в ходе проведения испытания «Растворение» in vitro в соответствии с требованиями USP на аппарате II «Лопастная мешалка» при 37°C и 100 об/мин в 750 мл среды растворения, представляющей собой буфер с pH 1,2, в течение 2 часов, затем в буфере с pH 7 в течение 12 часов, композиция по сути не проявляет высвобождения аминосалицилата при pH 1,2 и практически весь аминосалицилат высвобождается в пределах от приблизительно 3 до приблизительно 8 часов, или в пределах от приблизительно 3 до приблизительно 7 часов при pH 7. Используемое в данном документе высвобождение «практически всего» аминосалицилата относится к по меньшей мере 75%, по меньшей мере 80%, по меньшей мере 85%, по меньшей мере 90%, по меньшей мере 95% или 100% высвобождения по весу.

[0134] В некоторых вариантах осуществления жидкая фармацевтическая композиция для перорального введения, описанная в данном документе, стабильна в течение по меньшей мере 1 года или по меньшей мере 2 лет в условиях хранения при 25°C и относительной влажности 60%.

[0135] В некоторых вариантах осуществления после хранения в течение 2 лет при 25°C и относительной влажности 60% жидкая фармацевтическая композиция для перорального введения, описанная в данном документе, может характеризоваться таким профилем растворения in vitro, при котором в ходе проведения испытания «Растворение» in vitro в соответствии с требованиями USP на аппарате II «Лопастная мешалка» при 37°C и 100 об/мин в 750 мл среды растворения, представляющей собой буфер с pH 1,2, в течение 2 часов, затем в буфере с pH 7 в течение 12 часов, жидкая фармацевтическая композиция для перорального введения по сути не проявляет высвобождения аминосалицилата при pH 1,2 и практически весь аминосалицилат высвобождается в пределах от приблизительно 3 до приблизительно 8 часов при pH 7. Используемое в данном документе высвобождение «практически всего» аминосалицилата относится к по меньшей мере 75%, по меньшей мере 80%, по меньшей мере 85%, по меньшей мере 90%, по меньшей мере 95% или 100% высвобождения по весу.

[0136] В некоторых вариантах осуществления после хранения в течение 2 лет при 25°C и относительной влажности 60% количество продуктов разложения аминосалицилата в жидкой фармацевтической композиции для перорального введения составляет меньше чем 3% по весу относительно исходного количества аминосалицилата в композиции. Согласно некоторым вариантам осуществления после хранения в течение 2 лет при 25°C и относительной влажности 60% количество аминосалицилата, присутствующего в микрочастицах аминосалицилата отсроченного/замедленного высвобождения жидкой фармацевтической композиции для перорального введения, отличается не более чем на 3% по весу относительно исходного количества.

Способы изготовления

[0137] Также в данном документе представлены способы изготовления микрочастиц аминосалицилата замедленного высвобождения, микрочастиц аминосалицилата отсроченного/замедленного высвобождения, жидкого носителя и жидких фармацевтических композиций для перорального введения, описанных в данном документе.

[0138] Обычно микрочастицы аминосалицилата замедленного высвобождения могут быть получены с помощью процесса выпаривания эмульсионного растворителя. Способы выпаривания эмульсионного растворителя для получения частиц, содержащих лекарственное средство, известны в области техники, но прежде не были описаны для микрочастиц, описанных в данном документе, или для микрочастиц, содержащих высокую долю аминосалицилата, описанных в данном документе.

[0139] В конкретных вариантах осуществления процесс выпаривания эмульсионного растворителя включает диспергирование аминосалицилата в растворе, содержащем полимер для обеспечения замедленного высвобождения, с получением диспергированной фазы, эмульгирование диспергированной фазы в несмешиваемом растворителе и выпаривание растворителя из диспергированной фазы с получением множества микрочастиц аминосалицилата замедленного высвобождения, содержащих аминосалицилат в матрице, включающей полимер для обеспечения замедленного высвобождения.

[0140] В конкретных вариантах осуществления полимер для обеспечения замедленного высвобождения является любым одним или несколькими полимерами для обеспечения замедленного высвобождения, описанными выше, и он получен в растворе, содержащем любой соответствующий растворитель, такой как ацетонитрил и/или дихлорметан.

[0141] В конкретных вариантах осуществления несмешиваемый растворитель включает компоненты, которые обычно используют для масляной фазы в выпаривании эмульсионного растворителя, такие как жидкий парафин и вода и поверхностно-активное средство. В других конкретных вариантах осуществления несмешиваемый растворитель является водным по характеру и содержит поливиниловый спирт (например, поливиниловый спирт 4-88) и воду.

[0142] Другие детали процесса выпаривания эмульсионного растворителя, применимые для получения микрочастиц аминосалицилата замедленного высвобождения, описанных в данном документе, проиллюстрированы в примерах ниже.

[0143] В некоторых вариантах осуществления микрочастицы аминосалицилата замедленного высвобождения имеют такой размер, что после снабжения покрытием для обеспечения отсроченного высвобождения, как описано ниже, они имеют размер Dx90 частиц ≤ 250 мкм, например, от приблизительно 100 мкм до приблизительно 250 мкм, включая ≤ 250 мкм, ≤ 200 мкм, ≤ 150 мкм и ≤ 100 мкм. Например, в некоторых вариантах осуществления микрочастицы аминосалицилата замедленного высвобождения имеют размер Dx90 частиц ≤ 150 мкм, например, от приблизительно 50 мкм до приблизительно 150 мкм, включая ≤ 150 мкм и ≤ 100 мкм.

[0144] Как отмечалось выше, микрочастицы аминосалицилата замедленного высвобождения могут быть снабжены покрытием для обеспечения отсроченного высвобождения. Покрытие для обеспечения отсроченного высвобождения может быть получено с помощью любого соответствующего способа, включая процесс выпаривания эмульсионного растворителя или процесс нанесения покрытия в псевдоожиженном слое.

[0145] В конкретных вариантах осуществления покрытие для обеспечения отсроченного высвобождения получено с применением процесса выпаривания эмульсионного растворителя, который включает диспергирование микрочастиц аминосалицилата замедленного высвобождения в растворе, содержащем полимер для обеспечения замедленного высвобождения, с получением диспергированной фазы, эмульгирование диспергированной фазы в несмешиваемом растворителе и выпаривание растворителя из диспергированной фазы с получением множества микрочастиц аминосалицилата замедленного высвобождения с покрытием для обеспечения отсроченного высвобождения.

[0146] В конкретных вариантах осуществления полимер для обеспечения отсроченного высвобождения является любым одним или несколькими из полимеров для обеспечения отсроченного высвобождения, описанных выше, и он получен в растворе, содержащем любой соответствующий растворитель, такой как этанол.

[0147] В конкретных вариантах осуществления несмешиваемый растворитель включает компоненты, обычно используемые для масляной фазы в выпаривании эмульсионного растворителя, такие как жидкий парафин и поверхностно-активное средство.

[0148] Другие детали процесса выпаривания эмульсионного растворителя, применимые для нанесения покрытия для обеспечения отсроченного высвобождения на микрочастицы аминосалицилата замедленного высвобождения, описанных в данном документе, проиллюстрированы в примерах ниже.

[0149] В других конкретных вариантах осуществления покрытие для обеспечения отсроченного высвобождения получено с применением способа нанесения покрытия в псевдоожиженном слое. Процесс нанесения покрытия в псевдоожиженном слое может контролироваться для обеспечения эффективного прироста массы покрытия с достижением целевого уровня pH-зависимого высвобождения. Например, более высокий прирост массы покрытия обычно связан с большей стойкостью к высвобождению при pH ниже, чем pH, при котором покрытие растворимо. Например, один или несколько полимеров для обеспечения отсроченного высвобождения могут быть растворены в растворе и нанесены распылением на микрочастицы аминосалицилата замедленного высвобождения в устройстве для нанесения покрытия в псевдоожиженном слое. Дополнительно или в качестве альтернативы, как описано выше, в некоторых вариантах осуществления покрытие для обеспечения отсроченного высвобождения представлено больше чем одним слоем, каждый из которых нанесен последовательно, необязательно с высушиванием слоя перед нанесением следующего слоя.

[0150] В конкретных вариантах осуществления покрытие для обеспечения отсроченного высвобождения получено с применением способа нанесения покрытия в псевдоожиженном слое, который включает растворение одного или нескольких полимеров для обеспечения отсроченного высвобождения в соответствующем растворителе с получением раствора полимера отсроченного высвобождения, и нанесение покрытия распылением раствора полимера отсроченного высвобождения на микрочастицы аминосалицилата замедленного высвобождения в устройстве для нанесения покрытия в псевдоожиженном слое с получением множества микрочастиц аминосалицилата замедленного высвобождения с покрытием для обеспечения отсроченного высвобождения. В некоторых вариантах осуществления соответствующий растворитель включает ацетон, этанол, воду или их смесь. В некоторых вариантах осуществления средство для предотвращения слипания и/или пластификатор добавлено к раствору полимера отсроченного высвобождения. В некоторых вариантах осуществления средство для предотвращения слипания является тальком. В некоторых вариантах осуществления пластификатор является дибутилсебацинатом. В некоторых вариантах осуществления второе покрытие для обеспечения отсроченного высвобождения, содержащее один или несколько полимеров для обеспечения отсроченного высвобождения, нанесено на микрочастицы, покрытые полимером для обеспеченияотсроченного высвобождения, для получения двухслойного покрытия для обеспечения отсроченного высвобождения.

[0151] Микрочастицы, покрытые полимером для обеспечения отсроченного высвобождения, необязательно могут быть отверждены, например, в сушильном шкафу, с получением микрочастиц аминосалицилата отсроченного/замедленного высвобождения, например, перед составлением в жидком носителе. В некоторых вариантах осуществления отверждение осуществляют в сушильном шкафу. В некоторых вариантах осуществления температура для отверждения составляет от приблизительно 30°C до приблизительно 150°C, например, от приблизительно 50°C до приблизительно 100°C. В некоторых вариантах осуществления время отверждения составляет от приблизительно 6 часов до приблизительно 48 часов, например, от приблизительно 16 часов до приблизительно 24 часов. В некоторых вариантах осуществления отверждение осуществляют при относительной влажности от приблизительно 50% RH до приблизительно 75% RH. В некоторых вариантах осуществления покрытые микрочастицы подвергают отверждению в сушильном шкафу при 100°C в течение 16 часов. В некоторых вариантах осуществления покрытые микрочастицы подвергают отверждению в сушильном шкафу при 50°C/75% RH в течение 24 часов. В некоторых вариантах осуществления отверждение улучшает стабильность микрочастиц аминосалицилата отсроченного/замедленного высвобождения.

[0152] В некоторых вариантах осуществления микрочастицы аминосалицилата замедленного высвобождения, снабженные покрытием для обеспечения отсроченного высвобождения, имеют размер Dx90 частиц ≤ 250 мкм, как описано выше. То есть микрочастицы аминосалицилата отсроченного/замедленного высвобождения имеют размер Dx90 частиц от приблизительно 100 мкм до приблизительно 250 мкм или ≤ 250 мкм, ≤ 200 мкм, ≤ 150 мкм, или ≤ 100 мкм.

[0153] Обычно водный жидкий носитель, описанный в данном документе, может быть получен посредством объединения, перемешивания и/или смешивания компонентов в любом подходящем порядке. В конкретных вариантах осуществления тиксотропное средство и загуститель добавляют в воду при перемешивании и гомогенизации, а затем остальные компоненты добавляют в процессе перемешивания. В других вариантах осуществления тиксотропное средство добавляют в воду при перемешивании и гомогенизируют, а затем загуститель вводят в смесь и гомогенизируют. После гомогенизации другие компоненты добавляют и гомогенизируют. Соответствующие способы получения водного жидкого носителя, описанного в данном документе, проиллюстрированы в примерах ниже.

[0154] Как правило, жидкая фармацевтическая композиция для перорального введения, описанная в данном документе, может быть получена посредством суспендирования микрочастиц аминосалицилата отсроченного/замедленного высвобождения в жидком носителе, описанном в данном документе. В некоторых вариантах осуществления способ включает (a) получение множества микрочастиц аминосалицилата замедленного высвобождения, (b) снабжение микрочастиц аминосалицилата замедленного высвобождения покрытием для обеспечения отсроченного высвобождения с получением множества микрочастиц аминосалицилата отсроченного/замедленного высвобождения и (c) суспендирование множества микрочастиц аминосалицилата отсроченного/замедленного высвобождения в жидком носителе. В некоторых вариантах осуществления способ дополнительно включает перед стадией (c) просеивание микрочастиц аминосалицилата отсроченного/замедленного высвобождения для отбора микрочастиц аминосалицилата отсроченного/замедленного высвобождения, характеризующихся размером Dx90 частиц от приблизительно 100 мкм до приблизительно 250 мкм, или ≤ 250 мкм, ≤ 200 мкм, ≤ 150 мкм, или ≤ 100 мкм, и проведение стадии (c) с использованием отобранных микрочастиц аминосалицилата отсроченного/замедленного высвобождения. В конкретных вариантах осуществления стадия (b) дополнительно включает отверждение микрочастиц аминосалицилата отсроченного/замедленного высвобождения. В конкретных вариантах осуществления стадия (c) включает добавление микрочастиц аминосалицилата отсроченного/замедленного высвобождения к жидкому носителю и тщательное перемешивание.

[0155] Соответствующие способы для получения жидкой фармацевтической композиции для перорального введения, описанной в данном документе, проиллюстрированы в примерах ниже.

Терапевтические способы

[0156] Также в данном документе представлены способы введения аминосалицилата субъекту, нуждающемуся в этом, включающие введение субъекту перорально жидкой фармацевтической композиции для перорального введения, описанной в данном документе. Субъект может страдать от или быть подвержен риску развития воспалительного заболевания кишечника, включая неспецифический язвенный колит или болезнь Крона. Субъект может страдать от активного воспалительного заболевания кишечника или может находиться в стадии ремиссии. Таким образом, лечение субъекта включает уменьшение симптомов и/или продолжительности активного воспалительного заболевания кишечника и увеличение продолжительности периодов ремиссии (например, снижение вероятности обострений заболевания).

[0157] Также в данном документе представлены способы лечения воспалительного заболевания кишечника, включая неспецифический язвенный колит и болезнь Крона, включающие пероральное введение субъекту, нуждающемуся в этом, жидкой фармацевтической композиции для перорального введения, описанной в данном документе. Как отмечалось выше, соответствующий субъект может страдать от одного или нескольких из неспецифического язвенного колита, панколита, обширного колита, ретроградного илеита и/или одного или нескольких из болезни Крона, заболевания подвздошной кишки, тонкотолстокишечного заболевания и заболевания толстой кишки.

[0158] Способы могут включать введение жидкой фармацевтической композиции для перорального введения, описанной в данном документе, один или несколько раз в день, например, один, два, три, четыре, пять или больше раз в день.

[0159] Также представлены варианты использования аминосалицилата в получении лекарственного препарата для перорального введения аминосалицилата субъекту, нуждающемуся в этом, где лекарственный препарат включает жидкую фармацевтическую композицию для перорального введения, описанную в данном документе. Также представлены варианты применения аминосалицилата в получении лекарственного препарата для лечения воспалительного заболевания кишечника, такого как неспецифический язвенный колит и болезнь Крона от легкой до средней степени тяжести, где лекарственный препарат включает жидкую фармацевтическую композицию для перорального введения, описанную в данном документе.

[0160] Также представлены жидкие фармацевтические композиции для перорального введения, описанные в данном документе, для перорального введения аминосалицилата субъекту, нуждающемуся в этом. Также представлены жидкие фармацевтические композиции для перорального введения, описанные в данном документе, для лечения воспалительного заболевания кишечника, такого как неспецифический язвенный колит и болезнь Крона от легкой до средней степени тяжести.

[0161] В некоторых вариантах осуществления жидкие фармацевтические композиции для перорального введения, описанные в данном документе, обеспечивают селективное высвобождение аминосалицилата в определенной области желудочно-кишечного тракта (например, в дистальной области подвздошной или толстой кишки). Например, жидкие фармацевтические композиции для перорального введения, описанные в данном документе, могут после перорального введения высвобождать большую часть их активного средства в дистальной области подвздошной и/или толстой кишки, например, не высвобождая более чем 25% вес/вес, более чем 30% вес/вес, более чем приблизительно 40% вес/вес или более чем приблизительно 50% вес/вес от общего количества активного средства прежде чем композиция достигнет этой определенной области желудочно-кишечного тракта, и/или высвобождая более чем приблизительно 50% вес/вес, более чем приблизительно 60% вес/вес, более чем приблизительно 70% вес/вес или более чем приблизительно 75% вес/вес общего количества активного средства в композиции в этой области желудочно-кишечного тракта.

ПРИМЕРЫ

[0162] Следующие конкретные примеры композиций, описанных в данном документе, включены как иллюстративные. Эти примеры не предназначены для какого либо ограничения объема данного изобретения. Другие аспекты настоящего изобретения будут очевидны специалистам в области, к которой относится настоящее изобретение.

[0163] Следующие процедуры могут быть использованы в получении композиций и стандартной дозы фармацевтических продуктов, описанных выше.

Пример 1A: Микрочастицы аминосалицилата замедленного высвобождения

[0164] Микрочастицы аминосалицилата замедленного высвобождения, описанные в данном документе, могут быть получены с помощью процесса выпаривания эмульсионного растворителя типа «масло-в-масле». Иллюстративный процесс выпаривания эмульсионного растворителя приведен ниже.

[0165] Ацетатцеллюлозу добавляли к ацетонитрилу и перемешивали (700 об/мин, магнитное перемешивающее устройство) до полного растворения. Месалазин добавляли к раствору ацетатцеллюлозы и перемешивали (1000 об/мин, магнитное перемешивающее устройство) с получением однородной суспензии. Смесь жидкого парафина, содержащую поверхностно-активное средство (сорбитанолеат, Span®-80), получали и охлаждали до -2°C при 800 об/мин в течение 2 часов. Суспензию месалазина вливали в жидкий парафин в процессе постоянного перемешивания (1600 об/мин, переменная скорость лопасти мешалки) при -2°C в течение периода 20 часов, затем перемешивали (1000 об/мин, переменная скорость лопасти мешалки) при комнатной температуре в течение 7 часов для удаления ацетонитрила, таким образом получая затвердевшие микрочастицы, содержащие месалазин в матрице ацетатцеллюлозы. Затвердевшие микрочастицы фильтровали вакуумно, промывали и высушивали в сушильном шкафу при 50°C в течение 20 часов с получением сухих микрочастиц месалазина замедленного высвобождения. Данные стадии проиллюстрированы на фиг. 1. Количества используемых компонентов приведены в таблице ниже.

Вещество Формула (г) Ацетатцеллюлоза 20,00 Месалазин 13,35 Ацетонитрил 286,22 Span® 80 16,20 Парафин 2003,60 Вода 40,75 Всего 2380,00

[0166] Размер частиц четырех партий микрочастиц месалазина замедленного высвобождения, полученных как описано выше, вычисляли с помощью лазерной дифракции. Результаты приведены ниже.

Распределение микрочастиц с ER по размеру

№ партии Dx10 мкм Dx50 мкм Dx90 мкм 1 64,8 80,2 98,4 2 63,3 77,4 94,3 3 60,6 73,8 90,4 4 61,8 75,3 92,0

[0167] Может быть использован аналогичный способ для получения других микрочастиц аминосалицилата замедленного высвобождения с использованием различных полимеров для обеспечения замедленного высвобождения и/или различных аминосалицилатов.

Пример 1B: Микрочастицы аминосалицилата замедленного высвобождения

[0168] Микрочастицы аминосалицилата замедленного высвобождения, описанные в данном документе, могут быть получены с помощью процесса выпаривания эмульсионного растворителя типа «масло-в-воде». Иллюстративный процесс выпаривания эмульсионного растворителя приведен ниже.

[0169] Ацетобутират целлюлозы добавляли к дихлорметану и перемешивали (800 об/мин, магнитное перемешивающее устройство) до полного растворения. Месалазин добавляли к раствору ацетобутирата целлюлозы и перемешивали (800 об/мин, магнитное перемешивающее устройство) с получением однородной суспензии. Получали водный раствор, содержащий эмульгатор (поливиниловый спирт 4-88). Суспензию месалазина вливали в раствор поливинилового спирта 4-88 в реактор Chemglass при постоянном перемешивании (200 об/мин, переменная скорость лопасти мешалки) во время циркуляции (скорость потока жидкости 1 кг/мин) через гомогенизатор (950 об/мин) при комнатной температуре в течение периода 15 минут. Эмульсию затем перемещали в деионизированную предварительно охлажденную до 10°C воду и перемешивали (200 об/мин, переменная скорость лопасти мешалки) при 10°C в течение 20 часов для удаления дихлорметана, получая таким образом отвержденные микрочастицы, содержащие месалазин в матрице ацетобутирата целлюлозы. Отвержденные микрочастицы промывали, отфильтровывали вакуумно и высушивали в сушильном шкафу при 50°C в течение 20 часов с получением сухих микрочастиц месалазина замедленного высвобождения. Данные стадии проиллюстрированы на фиг. 2. Количества используемых компонентов приведены в таблице ниже.

Ингредиент Формула примера 1B Ацетобутират целлюлозы (г) 16 Месаламин (г) 16 Дихлорметан в DP (мл) 160 Поливиниловый спирт 4-88 (г) 8 Вода DI (г) 800

[0170] Размер частиц четырех партий микрочастиц месалазина замедленного высвобождения, полученных как описано выше, вычисляли с помощью лазерной дифракции. Результаты приведены ниже.

Распределение микрочастиц с ER примера 1 В по размеру

Пример Dx10 (мкм) Dx50 (мкм) Dx90 (мкм) Пример 1A 58,0 90,0 135

[0171] Может быть использован аналогичный способ для получения других микрочастиц аминосалицилата замедленного высвобождения с использованием различных полимеров для обеспечения замедленного высвобождения и/или различных аминосалицилатов.

Пример 2A: Микрочастицы аминосалицилата отсроченного/замедленного высвобождения

[0172] Микрочастицы аминосалицилата отсроченного/замедленного высвобождения, описанные в данном документе, могут быть получены посредством нанесения покрытия для обеспечения отсроченного высвобождения на микрочастицы аминосалицилата замедленного высвобождения с применением процесса выпаривания эмульсионного растворителя. Иллюстративный процесс выпаривания эмульсионного растворителя приведен ниже.

[0173] Микрочастицы аминосалицилата (месалазина) замедленного высвобождения, полученные как описано в примере 1A, снабжали покрытием для обеспечения отсроченного высвобождения, состоящим из Eudragit® S-100, с применением процесса выпаривания эмульсионного растворителя, описанного в примере 1A. В частности, Eudragit® S100 растворяли в этаноле (700 об/мин, магнитное перемешивающее устройство). Микрочастицы месалазина замедленного высвобождения добавляли к раствору Eudragit® S100 (1000 об/мин, магнитное перемешивающее устройство) с получением однородной суспензии. Смесь жидкого парафина, содержащую поверхностно-активное средство (сорбитанолеат, Span®-80), получали и охлаждали до 10°C при 1000 об/мин в течение 2 часов. Суспензию микрочастиц вливали в жидкий парафин при постоянном перемешивании (1400 об/мин, переменная скорость лопасти мешалки) при 10°C в течение периода 20 часов, затем перемешивали (1000 об/мин, переменная скорость лопасти мешалки) при комнатной температуре в течение 5 часов до полного удаления этанола, таким образом получая отвержденные микрочастицы с покрытием. Отвержденные микрочастицы фильтровали вакуумно, промывали и высушивали в сушильном шкафу при 50°C в течение 20 часов. Данные стадии проиллюстрированы на фиг. 3. Относительные количества и количества партий используемых компонентов приведены в таблице ниже.

Вещество Композиция (%) Формула (г) Eudragit® S100 0,874 1,00 Микрочастицы с ER 2,19 2,50 Этанол (200 пруф) 6,90 7,88 Span® 80 2,62 3,00 Парафин 87,4 100,0 Всего 100

[0174] Размер микрочастиц партии микрочастиц месалазина отсроченного/замедленного высвобождения, полученной как описано выше, определяли как: Dx10 = 94,6 мкм; Dx50 = 151 мкм; Dx90 = 233 мкм.

[0175] Профиль растворения in vitro микрочастиц месалазина отсроченного/замедленного высвобождения, полученных как описано выше, оценивали с помощью двухэтапного испытания «Растворение» in vitro в соответствии с требованиями USP на аппарате II «Лопастная мешалка» при 37°C и 100 об/мин в 750 мл среды растворения, представляющей собой буфер с pH 1,2, в течение 2 часов, затем в буфере с pH 7 в течение 12 часов. Результаты представлены на фиг. 4.

[0176] Может быть использован аналогичный способ для получения других микрочастиц аминосалицилата отсроченного/замедленного высвобождения с использованием различных полимеров для обеспечения отсроченного высвобождения и/или различных микрочастиц аминосалицилата.

Пример 2B: Микрочастицы аминосалицилата отсроченного/замедленного высвобождения

[0177] Микрочастицы аминосалицилата отсроченного/замедленного высвобождения, описанные в данном документе, могут быть получены посредством нанесения покрытия для обеспечения отсроченного высвобождения на микрочастицы аминосалицилата замедленного высвобождения с применением способа нанесения покрытия в псевдоожиженном слое. Иллюстративный процесс нанесения покрытия в псевдоожиженном слое представлен ниже.

[0178] Микрочастицы аминосалицилата (месалазина) замедленного высвобождения, полученные как описано в примере 1B, снабжали покрытием для обеспечения отсроченного высвобождения, состоящим из Eudragit® S-100, с применением способа нанесения покрытия в псевдоожиженном слое. В частности, Eudragit S-100® медленно добавляли в смесь ацетона, этанола и воды при перемешивании. Затем добавляли тальк и дибутилсебацинат и смесь перемешивали в течение 10 минут вертикальной мешалкой с получением суспензии полимера отсроченного высвобождения.

[0179] Суспензию полимера отсроченного высвобождения распыляли на микрочастицы, загруженные в устройство для нанесения покрытия в псевдоожиженном слое «Mini-Glatt», и наносили покрытие при температуре продукта 25°C. Затем, покрытые микрочастицы отверждали в сушильном шкафу при 100°C в течение 16 часов. Композиция конечных микрочастиц с DR/ER (которая имеет прирост массы покрытия 100%) приведена в таблице ниже.

Вещество Композиция (%) Eudragit® S100 50 Микрочастицы с ER 50 Всего 100

[0180] Профиль растворения in vitro микрочастиц месалазина отсроченного/замедленного высвобождения, полученных как описано выше, оценивали с помощью двухэтапного испытания «Растворение» in vitro в соответствии с требованиями USP на аппарате II «Лопастная мешалка» при 37°C и 100 об/мин в 750 мл среды растворения, представляющей собой буфер с pH 1,2, в течение 2 часов, затем в буфере с pH 7 в течение 12 часов. Результаты представлены на фиг. 5.

[0181] Может быть использован аналогичный способ для получения других микрочастиц аминосалицилата отсроченного/замедленного высвобождения с использованием различных полимеров для обеспечения отсроченного высвобождения и/или различных микрочастиц аминосалицилата.

Пример 2C: Микрочастицы аминосалицилата отсроченного/замедленного высвобождения

[0182] Микрочастицы аминосалицилата отсроченного/замедленного высвобождения, описанные в данном документе, могут быть получены с использованием двух полимеров для обеспечения отсроченного высвобождения. Иллюстративные способы нанесения покрытия в псевдоожиженном слое представлены ниже.

[0183] Микрочастицы аминосалицилата (месалазина) замедленного высвобождения, описанные в данном документе, снабжали однослойным покрытием для обеспечения отсроченного высвобождения, содержащим Eudragit® L-100 и Eudragit® S-100 в соотношении 1:1, с применением способа нанесения покрытия в псевдоожиженном слое. В частности, Eudragit® L-100 и Eudragit® S-100 медленно добавляли в смесь ацетона, этанола и воды при перемешивании. Перемешивание в течение 10 минут с помощью вертикальной мешалки обеспечивало раствор полимера отсроченного высвобождения.

[0184] Композиция раствора покрытия, использовавшаяся для получения микрочастиц с DR с однослойным покрытием Eudragit® L-100 и Eudragit® S-100 (1:1), представлена ниже:

Вещество Композиция (%) Eudragit® L100 2,25 Eudragit® S100 2,25 Вода DI 6,50 Ацетон 36,65 Этанол 52,35 Всего 100

[0185] Микрочастицы аминосалицилата (месалазина) замедленного высвобождения, описанные в данном документе, снабжали двухслойным покрытием для обеспечения отсроченного высвобождения, содержащим Eudragit® L-100 и Eudragit® S-100 в соотношении 80:20, с применением способа нанесения покрытия в псевдоожиженном слое. Каждое покрытие (Eudragit® L-100 или Eudragit® S-100) получали как описано выше.

[0186] Композиции растворов покрытия, которые использовали для получения двухслойного покрытия, представлены ниже:

Вещество Eudragit® L-100 80% прирост массы
Композиция (%) Eudragit® S-100 20% прирост массы
Композиция (%) Eudragit® L100 4,5 Н.о. Eudragit® S100 Н.о. 4,5 Вода DI 6,50 6,50 Ацетон 36,65 36,65 Этанол 52,35 52,35 Всего 100 100

[0187] Суспензии полимеров отсроченного высвобождения, описанные выше, распыляли на микрочастицы замедленного высвобождения, загруженные в устройство для нанесения покрытия в псевдоожиженном слое «Mini-Glatt», и наносили покрытие при температуре продукта 25°C. Для получения двухслойного покрытия сначала наносили суспензию полимера Eudragit® L-100, после чего высушивали, после чего наносили раствор полимера Eudragit® S-100 . Для некоторых образцов покрытые микрочастицы отверждали в сушильном шкафу при 50°C/75% RH в течение 24 часов перед составлением в жидком носителе.

[0188] Может быть использован аналогичный способ для получения других микрочастиц аминосалицилата отсроченного/замедленного высвобождения с использованием различных полимеров для обеспечения отсроченного высвобождения и/или различных микрочастиц аминосалицилата.

Пример 3A: Водный жидкий носитель

[0189] Иллюстративный способ получения водного жидкого носителя, описанного в данном документе, представлен ниже.

[0190] Тиксотропное средство и загуститель (Avicel® RC591 и ксантановая камедь) добавляли в воду при перемешивании пропеллерной мешалкой при 1200 об/мин в течение 5 минут. Смесь затем гомогенизировали с использованием гомогенизатора при 3500 об/мин в течение 10 минут. Затем остальные компоненты (матабисульфит натрия, динатрия эдетат, бензоат натрия, сукралозу, лимонную кислоту (безводную) и вкусоароматическую добавку "ирис") добавляли при перемешивании пропеллерной мешалкой при 1200 об/мин в течение 20 минут. Затем добавляли диоксид титана при перемешивании при 800 об/мин в течение 10 минут. Относительные количества и количества партий используемых компонентов приведены в таблице ниже.

Жидкий носитель

Вещество (%) (г) Avicel® RC591 1,24 15,0 Ксантановая камедь 0,01 1,20 Метабисульфит натрия 0,02 0,24 Динатриевая соль (EDTA) 0,02 0,24 Бензоат натрия 0,30 3,60 Сукралоза 0,10 1,20 Лимонная кислота, безводная 0,19 2,29 Диоксид титана 0,40 4,81 Вкусоароматическая добавка "ирис" 0,20 2,40 Вода 97,44 1177 Всего 100,0 1209

[0191] Может быть использован аналогичный способ получения других водных жидких носителей с использованием различных компонентов и/или их количеств.

Пример 3B: Водный жидкий носитель

[0192] Другой иллюстративный способ получения водного жидкого носителя, описанного в данном документе, представлен ниже.

[0193] Тиксотропное средство (Avicel® RC591) добавляли в сосуд, содержащий деионизированную воду, при перемешивании пропеллерной мешалкой при 750 об/мин в течение 10 минут. Затем смесь гомогенизировали с использованием мешалки с большими сдвиговыми усилиями с двойной перемешивающей установкой при 4000 об/мин в течение 15 минут. Загуститель (ксантановую камедь) добавляли при гомогенизации при 4000 об/мин в течение 10 минут с последующим перемешиванием при 750 об/мин в течение 10 минут при перемешивании пропеллерной мешалкой до полного диспергирования загустителя. Остальные компоненты (матабисульфит натрия, динатрия эдетат, бензоат натрия, сукралозу и лимонную кислоту (безводную)) добавляли при гомогенизации при 4000 об/мин в течение 15 минут. Диоксид титана просеивали и взвешивали в сосуде при гомогенизации при 4000 об/мин в течение 10 минут. pH суспензии доводили до 4,0. Относительные количества и количества партий используемых компонентов приведены в таблице ниже.

Жидкий носитель

Вещество (%) Avicel® RC591 1,25 Ксантановая камедь 180 0,10 Бензоат натрия 0,30 Метабисульфит натрия 0,15 Динатрия EDTA 0,02 Сукралоза 0,10 Безводная лимонная кислота 0,19 Диоксид титана 0,40 Вода 97,49 Всего 100,0

[0194] Может быть использован аналогичный способ получения других водных жидких носителей с использованием различных компонентов и/или различных их количеств.

Пример 4: Жидкая фармацевтическая композиция для перорального введения

[0195] Иллюстративный способ получения жидких фармацевтических композиций для перорального введения, описанных в данном документе, представлен ниже.

[0196] Микрочастицы аминосалицилата (месалазина) отсроченного/замедленного высвобождения, полученные как описано выше в примере 2A, добавляли к жидкому носителю, полученному как описано выше в примере 3, и смешивали с получением гомогенной суспензии, таким образом получая жидкую фармацевтическую композицию для перорального введения.

[0197] Профиль растворения in vitro 500 мг жидких фармацевтических композиций для перорального введения, полученных как описано выше, оценивали с помощью двухэтапного испытания «Растворение» in vitro в соответствии с требованиями USP на аппарате II «Лопастная мешалка» при 37°C и 100 об/мин в 750 мл среды растворения, представляющей собой буфер с pH 1,2, в течение 2 часов, затем в буфере с pH 7 в течение 12 часов. Результаты представлены на фиг. 6.

Пример 5: Стабильность жидкой фармацевтической композиции для перорального введения

[0198] Стабильность жидкой фармацевтической композиции для перорального введения, полученной как описано в примере 4, оценивали после хранения при 40°C/75% относительной влажности (RH) в течение 1 и 3 месяцев или при 25°C/60% RH в течение 3 месяцев. В каждый момент времени отбора образцов, образцы объемом 100 мг тестировали в отношении содержания и распада лекарственного средства. Результаты представлены ниже.

40°C/75% RH 25°C/60% RH Исходное значение 1M 3M 3M Анализ 91,30 92,30 92,20 94,40 RRT = 0,33 Н.о. Н.о. 0,24 Н.о. RRT = 1,67 Н.о. 0,09 0,28 Н.о. Полный распад < предела количественного обнаружения 0,09 0,52 < предела количественного обнаружения

[0199] Ускоренные исследования стабильности (при 40°C/75% RH) показывали образование продуктов распада, но они составляли менее 1% после 3 месяцев.

[0200] Профиль растворения оценивали с помощью двухэтапного испытания «Растворение» in vitro в соответствии с требованиями USP на аппарате II «Лопастная мешалка» при 37°C и 100 об/мин в 750 мл среды растворения, представляющей собой буфер с pH 1,2, в течение 2 часов, затем в буфере с pH 7 в течение 12 часов. Результаты представлены на фиг. 7. Результаты свидетельствуют о том, что скорость растворения замедляется после 1 месяца хранения в условиях ускоренной деградации с 10% наблюдаемым различием между 240 минутами и 360 минутами. Однако, скорость растворения после хранение в условиях ускоренной деградации в течение 3 месяцев не изменялась при сравнении с хранением после 1 месяца. Также, скорость растворения не изменялась после хранения образцов при 25°C/60% RH в течение трех месяцев.

[0201] Просачивание месалазина в жидкий носитель также оценивали. Результаты представлены в таблице ниже.

T=0 1M 40/75% RH 3M 40/75% RH 3M 25/60% RH 0,21% 0,27% 0,21% 0,29%

[0202] В каждый момент времени менее 0,30% месалазина просачивалось в жидкий носитель из микрочастиц.

Пример 6: Исследования растворимости

[0203] Растворимость in vitro оценивали с помощью дополнительных исследований как указано ниже.

[0204] Микрочастицы с ER (без покрытия с DR): USP аппарат II «Лопастная мешалка» при 37°C и 100 об/мин в 500 мл среде растворения с pH 7,2 KH₂PO₄ + буфер NaOH. УФ-систему с непрерывной петлей циркуляции использовали для анализа образцов. Использовали 45 мкм фильтр PE.

[0205] Микрочастицы с DR суспендировали в жидкой среде-носителе непосредственно перед тестированием (двухэтапным): USP аппарат II «Лопастная мешалка» при 37°C и 100 об/мин в 750 мл среды растворения с (1) pH 1,2 0,1 н. HCl в течение 2 часов, за чем следует (ii) добавление 250 мл предварительно нагретого 0,4 M KH₂PO₄ + 0,5 M NaOH с получением 1000 мл среды растворения с pH 7,2 в течение 12 часов. Образцы собирали в каждый момент времени, затем анализировали с помощью HPLC.

Ядро, содержащее 50% месалазина, с замедленным высвобождением

[0206] 50% микрочастицы месалазина замедленного высвобождения (имеющие ядро, содержащее 50% вес/вес месалазина) получали с помощью процесса выпаривания эмульсионного растворителя «масло-в-воде», в основном, как описано в примере 1B, имея следующую композицию:

Ингредиент Ядро с 50% Ацетобутират целлюлозы (г) 16 Месаламин (г) 16 Дихлорметан в DP (мл) 160 Поливиниловый спирт 4-88 (г) 8 Вода DI (г) 800

Профиль растворения представлен на фиг. 8.

[0207] 50% микрочастицы месалазина замедленного высвобождения покрывали однослойным покрытием для обеспечения отсроченного высвобождения, содержащим 1:1 смесь Eudragit® L-100 и Eudragit® S-100, нанесенным при 100% приросте массы с помощью способа нанесения покрытия в псевдоожиженном слое, в основном, как описано в примере 2C. Полученные микрочастицы отсроченного/замедленного высвобождения отверждали или не отверждали, как описано в примере 2C, до суспендирования в водном жидком носителе, как описано в примере 3B. Профили двухстадийного растворения представлены на фиг. 9.

[0208] В другом примере 50% микрочастицы месалазина замедленного высвобождения покрывали двухслойным покрытием для обеспечения отсроченного высвобождения, содержащим Eudragit® L-100 (нанесенный при 80% приросте массы по отношению к микрочастицам с ER) и Eudragit® S-100 (нанесенный при 20% приросте массы по отношению к микрочастицам с ER), с помощью способа нанесения покрытия в псевдоожиженном слое, в основном, как описано в примере 2C. Полученные микрочастицы отсроченного/замедленного высвобождения отверждали или не отверждали, как описано в примере 2C, до суспендирования в водном жидком носителе, как описано в примере 3B. Профили двухстадийного растворения представлены на фиг. 10.

Ядро, содержащее 45% месалазина, с замедленным высвобождением

[0209] Аналогичные исследования проводили с ядром, содержащим 45% вес/вес месалазина, полученным и покрытым, в основном, как описано выше, имеющим следующую композицию:

Ингредиент Ядро с 45% Ацетобутират целлюлозы (г) 16 Месаламин (г) 13,1 Дихлорметан в DP (мл) 160 Поливиниловый спирт 4-88 (г) 8 Вода DI (г) 800

[0210] Профиль растворения 45% микрочастиц с ER (без покрытия для обеспечения отсроченного высвобождения) представлен на фиг. 11.

[0211] Профили двухстадийного растворения 45% микрочастиц с ER, покрытых однослойным покрытием для обеспечения отсроченного высвобождения, содержащим 1:1 смесь Eudragit® L-100 и Eudragit® S-100 (нанесенную при 100% приросте массы), и отвержденных или не отвержденных перед суспендированием в водном жидком носителе, представлены на фиг. 12.

[0212] Профили двухстадийного растворения 45% микрочастиц с ER, покрытых двухслойным покрытием для обеспечения отсроченного высвобождения, содержащим Eudragit® L-100 (нанесенный при 80% приросте массы по отношению к микрочастицам с ER) и Eudragit® S-100 (нанесенный при 20% приросте массы по отношению к микрочастицам с ER), и отвержденных или не отвержденных перед суспендированием в водном жидком носителе, также определяли (данные не показаны).

Ядро, содержащее 40% месалазина, с замедленным высвобождением

[0213] Аналогичные исследования проводили с ядром, содержащим 40% вес/вес месалазина, полученным и покрытым, в основном, как описано выше, имеющим следующую композицию:

Ингредиент Ядро с 40% Ацетобутират целлюлозы (г) 64 Месаламин (г) 42,7 Дихлорметан в DP (мл) 640 Поливиниловый спирт 4-88 (г) 32 Вода DI (г) 3200

[0214] Профиль растворения 40% микрочастиц с ER (без покрытия для обеспечения отсроченного высвобождения) представлен на фиг. 13.

[0215] Профили двухстадийного растворения 40% микрочастиц с ER, покрытых однослойным покрытием для обеспечения отсроченного высвобождения, содержащим 1:1 смесь Eudragit® L-100 и Eudragit® S-100 (нанесенную при 100% приросте массы), и отвержденных или не отвержденных перед суспендированием в водном жидком носителе, представлены на фиг. 14.

Пример 7: Исследования стабильности

[0216] Стабильность жидких композиций, полученных как описано в примере 6, оценивали после хранения при 40°C/75% относительной влажности (RH) в течение 1 и 3 месяцев, 30°C/65% относительной влажности (RH) в течение 3 месяцев или 25°C/60% RH в течение 3 месяцев. В каждый момент времени отбора образцов, образцы объемом 100 мг тестировали в отношении содержания и распада лекарственного средства и сравнивали профили растворения исходных образцов, образцов в момент времени 1 месяц и 3 месяца.

[0217] Микрочастицы, снабженные однослойным покрытием и отвержденные перед составлением в жидком носителе, характеризовались хорошей стабильностью. См. фиг. 15-17. Микрочастицы, снабженные двухслойным покрытием, характеризовались более низкой стабильностью. Микрочастицы, не отвержденные перед составлением в жидком носителе, демонстрировали немного худшую стабильность, чем отвержденные экземпляры.

Пример 8: Иллюстративные составы

[0218] В следующей таблице приведены иллюстративные составы, включая компоненты жидкого носителя. «Ядро с 50% с DL» имело ядро, содержащее 50% вес/вес 5-ASA, с покрытием для обеспечения отсроченного высвобождения, нанесенным при приросте массы на 100% вес/вес. «Ядро с 35% с DL» имело ядро, содержащее 35% вес/вес 5-ASA, с покрытием для обеспечения отсроченного высвобождения, нанесенным при приросте массы на 125% вес/вес. «Ядро с 55% с DL» имело ядро, содержащее 55% вес/вес 5-ASA, с покрытием для обеспечения отсроченного высвобождения, нанесенным при приросте массы на 75% вес/вес.

Ингредиент Ядро с 50% с ER
100% прирост массы Ядро с 35% с ER, прирост массы 125% Ядро с 55% с ER, прирост массы 75% Жидкий носитель Avicel® RC591 1,03 0,89 1,07 Ксантановая камедь 180 0,08 0,07 0,09 Бензоат натрия 0,25 0,21 0,26 Метабисульфит натрия 0,12 0,11 0,13 Динатрия EDTA 0,02 0,01 0,02 Сукралоза 0,08 0,07 0,09 Лимонная кислота (безводная) 0,16 0,14 0,16 Диоксид титана 0,33 0,29 0,34 Вода 80,16 69,65 83,69 Покрытие с отсроченным высвобождением (DR) Eudragit® L100 4,44 7,93 3,03 Eudragit® S100 4,44 7,93 3,03 Ядро с замедленным высвобождением (ER) Месаламин 4,44 4,44 4,45 Ацетобутират целлюлозы 4,44 8,25 3,64 Всего 100,00 100,00 100,00

В данном документе описаны жидкие фармацевтические композиции для перорального введения на основе аминосалицилата, а также способы получения таких жидких фармацевтических композиций для перорального введения и терапевтические способы их применения. Жидкие фармацевтические композиции для перорального введения содержат микрочастицы замедленного высвобождения, составленные с аминосалицилатом, где на микрочастицы замедленного высвобождения наносят внешнее покрытие для обеспечения отсроченного высвобождения. 3 н. и 5 з.п. ф-лы, 17 ил., 16 табл., 8 пр.

1. Жидкая фармацевтическая композиция для перорального введения, содержащая множество микрочастиц аминосалицилата замедленного высвобождения, снабженных кишечнорастворимым покрытием для обеспечения отсроченного высвобождения («микрочастицы аминосалицилата отсроченного/замедленного высвобождения»), суспендированных в водном жидком носителе, составленном для перорального введения, где микрочастицы аминосалицилата замедленного высвобождения содержат месалазин, составленный в матрице замедленного высвобождения, содержащей полимер для обеспечения замедленного высвобождения, включающий один или более полимеров, выбранных из ацетатцеллюлозы и ацетобутирата целлюлозы,

где кишечнорастворимое покрытие для обеспечения отсроченного высвобождения содержит один или более полимеров для обеспечения отсроченного высвобождения, выбранных из сополимеров метакриловой кислоты и метилметакрилата, сополимеров метакриловой кислоты и этилакрилата и их смеси, и

где водный жидкий носитель содержит микрокристаллическую целлюлозу/карбоксиметилцеллюлозу натрия в качестве тиксотропного средства и ксантановую камедь в качестве загустителя.

2. Жидкая фармацевтическая композиция для перорального введения по п. 1, где размер Dx90 микрочастиц отсроченного/замедленного высвобождения выбран из ≤ 250 мкм, ≤ 200 мкм, ≤ 150 мкм и ≤ 100 мкм.

3. Жидкая фармацевтическая композиция для перорального введения по п. 1 или 2, где кишечнорастворимое покрытие для обеспечения отсроченного высвобождения выбрано из:

(а) покрытия, содержащего два или более полимеров для обеспечения отсроченного высвобождения, выбранных из сополимеров метакриловой кислоты и метилметакрилата, сополимеров метакриловой кислоты и этилакрилата и их смеси; и

(b) двухслойного покрытия, состоящего из первого слоя, содержащего один или более полимеров для обеспечения отсроченного высвобождения, и второго слоя, содержащего один или более полимеров для обеспечения отсроченного высвобождения, где один или более полимеров для обеспечения отсроченного высвобождения выбраны из сополимеров метакриловой кислоты и метилметакрилата, сополимеров метакриловой кислоты и этилакрилата и их смеси.

4. Жидкая фармацевтическая композиция для перорального введения по любому из предыдущих пунктов, где кишечнорастворимое покрытие для обеспечения отсроченного высвобождения содержит два полимера для обеспечения отсроченного высвобождения в соотношении от 10:90 до 90:10, выбранных из сополимеров метакриловой кислоты и метилметакрилата, где:

(a) полимеры для обеспечения отсроченного высвобождения содержат сополимер метакриловой кислоты и метилметакрилата 1:1 и сополимер метакриловой кислоты и метилметакрилата 1:2; или

(b) полимеры для обеспечения отсроченного высвобождения содержат сополимер метакриловой кислоты и метилметакрилата 1:1 и сополимер метакриловой кислоты и метилметакрилата 1:2 и присутствуют в соотношении 1:1.

5. Жидкая фармацевтическая композиция для перорального введения по любому из предыдущих пунктов, где водный жидкий носитель выбран из жидкого носителя, содержащего:

(a) приблизительно 1-2% масс./масс. микрокристаллической целлюлозы/карбоксиметилцеллюлозы натрия, приблизительно 0,05-0,2% масс./масс. ксантановой камеди, приблизительно 0,01-0,04% масс./масс. метабисульфита натрия, приблизительно 0,01-0,03% масс./масс. динатрия EDTA, приблизительно 0,2-0,4% масс./масс. бензоата натрия, приблизительно 0,05-0,2% масс./масс. сукралозы, приблизительно 0,1-0,3% масс./масс. лимонной кислоты, приблизительно 0,3-0,5% масс./масс. диоксида титана, приблизительно 0,1-0,3% масс./масс. вкусоароматической добавки «ирис» и воду;

(b) приблизительно 1-2% масс./масс. микрокристаллической целлюлозы/карбоксиметилцеллюлозы натрия, приблизительно 0,01-0,2% масс./масс. ксантановой камеди, приблизительно 0,01-0,04% масс./масс. метабисульфита натрия, приблизительно 0,01-0,03% масс./масс. динатрия EDTA, приблизительно 0,2-0,4% масс./масс. бензоата натрия, приблизительно 0,05-0,2% масс./масс. сукралозы, приблизительно 0,1-0,3% масс./масс. лимонной кислоты, приблизительно 0,3-0,5% масс./масс. диоксида титана и воду; или

(c) приблизительно 1-2% масс./масс. микрокристаллической целлюлозы/карбоксиметилцеллюлозы натрия, приблизительно 0,05-0,20% масс./масс. ксантановой камеди, приблизительно 0,05-0,25% масс./масс. метабисульфита натрия, приблизительно 0,01-0,03% масс./масс. динатрия EDTA, приблизительно 0,2-0,4% масс./масс. бензоата натрия, приблизительно 0,05-0,2% масс./масс. сукралозы, приблизительно 0,1-0,3% масс./масс. лимонной кислоты, приблизительно 0,3-0,5% масс./масс. диоксида титана и воду.

6. Жидкая фармацевтическая композиция для перорального введения по любому из предыдущих пунктов, выбранная из жидкой фармацевтической композиции для перорального введения, содержащей:

(a) приблизительно 4-8% масс./масс. месалазина, приблизительно 4-8% масс./масс. сополимера метакриловой кислоты и метилметакрилата 1:2, приблизительно 5-12% масс./масс. ацетатцеллюлозы, приблизительно 0,8-1,2% масс./масс. микрокристаллической целлюлозы, приблизительно 0,05-0,1% масс./масс. ксантановой камеди и воду;

(b) приблизительно 2-6% масс./масс. месалазина, приблизительно 6-10% масс./масс. сополимера метакриловой кислоты и метилметакрилата 1:2, приблизительно 5-12% масс./масс. ацетобутирата целлюлозы, приблизительно 0,8-1,2% масс./масс. микрокристаллической целлюлозы, приблизительно 0,05-0,1% масс./масс. ксантановой камеди и воду;

(c) приблизительно 4-5% масс./масс. месалазина, приблизительно 3-8% масс./масс. сополимера метакриловой кислоты и метилметакрилата 1:1, приблизительно 3-8% масс./масс. сополимера метакриловой кислоты и метилметакрилата 1:2, приблизительно 3-8% масс./масс. ацетобутирата целлюлозы, приблизительно 0,5-1,5% масс./масс. микрокристаллической целлюлозы, приблизительно 0,05-0,1% масс./масс. ксантановой камеди и воду; или

(d) приблизительно 4-5% масс./масс. месалазина, приблизительно 4-15% масс./масс. сополимера метакриловой кислоты и метилметакрилата 1:1, приблизительно 1-5% масс./масс. сополимера метакриловой кислоты и метилметакрилата 1:2, приблизительно 3-9% масс./масс. ацетобутирата целлюлозы, приблизительно 0,5-1,5% масс./масс. микрокристаллической целлюлозы, приблизительно 0,05-0,1% масс./масс. ксантановой камеди и воду.

7. Способ получения жидкой фармацевтической композиции для перорального введения на основе аминосалицилата, как определено в любом из пп. 1-6, и содержащей множество микрочастиц аминосалицилата отсроченного/замедленного высвобождения, суспендированных в водном жидком носителе, включающий:

(a) получение множества микрочастиц аминосалицилата замедленного высвобождения, содержащих месалазин, составленный в матрице замедленного высвобождения, содержащей полимер для обеспечения замедленного высвобождения, включающий один или более полимеров, выбранных из ацетатцеллюлозы и ацетобутирата целлюлозы;

(b) нанесение покрытия для обеспечения отсроченного высвобождения, содержащего один или более полимеров для обеспечения отсроченного высвобождения, выбранных из сополимеров метакриловой кислоты и метилметакрилата, сополимеров метакриловой кислоты и этилакрилата и их смеси, на микрочастицы аминосалицилата замедленного высвобождения с получением множества микрочастиц аминосалицилата отсроченного/замедленного высвобождения; и

(c) суспендирование множества микрочастиц аминосалицилата отсроченного/замедленного высвобождения в водном жидком носителе, содержащем микрокристаллическую целлюлозу/карбоксиметилцеллюлозу натрия в качестве тиксотропного средства и ксантановую камедь в качестве загустителя.

8. Способ лечения воспалительного заболевания кишечника, такого как неспецифический язвенный колит и болезнь Крона от легкой до средней степени тяжести, включающий пероральное введение субъекту жидкой фармацевтической композиции для перорального введения по любому из пп. 1-6.