ТАБЛЕТКА МЕСАЛАЗИНА С УЛУЧШЕННОЙ РАСТВОРИМОСТЬЮ Российский патент 2017 года по МПК A61K31/606 A61K47/00 A61K9/28 A61J3/10 A61P1/04 

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Месалазин, или месаламин, представляет собой аминосалицилат, который назначается для лечения воспалительных заболеваний кишечника (IBD). IBD может проявляться в различных формах, наиболее распространенными из которых являются болезнь Крона и неспецифический язвенный колит (UC). Болезнь Крона (CD) представляет собой хроническое трансмуральное воспаление кишечника, которое может затронуть весь желудочно-кишечный тракт и, как правило, имеет прерывистый характер. Наиболее часто CD начинается в нижней подвздошной кишке. Отсюда воспаление, как правило, распространяется на проксимальные отделы тонкой кишки. Однако довольно часто затрагивается также толстая кишка. Язвенный колит представляет собой хроническое воспалительное заболевание кишечника, затрагивающее только толстую кишку, и показывает непрерывное распределение в слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта. У большинства больных воспаляется преимущественно дистальная часть толстой и прямой кишки с характерным проксимальным распространением. В наиболее тяжелых случаях затрагивается вся толстая кишка ("панколит"). На сегодняшний день не представляется возможным полностью вылечить болезнь Крона или неспецифический язвенный колит. В лечении обоих заболеваний месалазин играет важную роль, обеспечивая индукцию и поддержание ремиссии при хронических воспалительных заболеваниях кишечника. Основной принцип его работы состоит в локальном воздействии на воспаленную слизистую оболочку. Системное поглощение должно быть сведено к минимуму, поскольку оно приводит к нежелательным системным побочным эффектам и неэффективному перераспределению месалазина на участках воспаления. Таким образом, пероральные лекарственные формы месалазина должны высвобождать активное вещество селективно в воспаленных участках в желудочно-кишечного тракта. Из-за различий форм болезни Крона и неспецифического язвенного колита для лечения различных подгрупп пациентов необходимы различные препараты.

Salofalk® представляет собой таблетки с энтеросолюбильным покрытием, доступные на рынке. Такая таблетка состоит из ядра с энтеросолюбильным покрытием, где энтеросолюбилыюе покрытие представлено полиакриловым эфиром. Таблетка Salofalk® состоит из месалазина, карбоната натрия, глицина, повидона, микрокристаллической целлюлозы (E460), коллоидного безводного диоксида кремния, кальция стеарата, гидроксипропилметилцеллюлозы (E464), сополимера метакриловой кислоты, талька, диоксида титана (E171), железа оксида (E172), полиэтиленгликоля и полиметакрилата. Согласно аннотации, основными зонами действия Salofalk® являются терминальный отдел подвздошной кишки и восходящая ободочная кишка. WО 98/326767 раскрывает таблетку, содержащую 400 мг месалазина, покрытую промежуточным слоем, который оставляет от 10 до 50% от массы ядра (следовательно, имеет толщину от 200 до 840 мкм), и внешним слоем, резистентным к желудочному соку. Растворение при pH 7,5 заняло 256±10,8 минуты, что свидетельствует о замедленном высвобождении. Промежуточный слой, согласно этому документу, имеет толщину от 30 мкм до 3 мм и/или обеспечивает увеличение массы к массе ядра от 5 до 200%.

ЕР 2072043 раскрывает таблетку месалазина пролонгированного действия, содержащую ядро таблетки, первый слой покрытия, контактирующий с ним и охватывающий ядро таблетки, и второй слой покрытия, контактирующий с ним и охватывающий первый слой покрытия, в которой ядро таблетки содержит месалазин, связующее вещество и по меньшей мере один интергранулярный супердезинтегратор, первый слой покрытия, который не содержит или по существу не содержит метакриловую кислоту/сополимер метилметакрилата, но при этом содержит производное целлюлозы и/или повидон, а второй слой покрытия состоит из метакриловой кислоты/сополимера метилметакрилата и изолирующего вещества, где изолирующее вещество присутствует в количестве от примерно 40% до примерно 60% от массы метакриловой кислоты/сополимера метилметакрилата.

Месалазин ЕС 500 мг таблетки доступны от фирмы Disphar. Эти таблетки имеют то же назначение, что и Salofalk®, т.е. предназначены для лечения неспецифического язвенного колита и болезни Крона. Эти таблетки, как оказалось, не являются биоэквивалентными с Salofalk®. Сцинтиграфические исследования выявили, что активный ингредиент действительно доставляется в илеоцекальную область и восходящую ободочную кишку (см. Brunner et al., Aliment Pharmacol Ther 23, 137-144). В связи с наличием наполнителя, создающего основанную среду, считается, что месалазин из таблетки Salofalk® поглощается тем или иным образом в большей степени, чем месалазин из таблетки ЕС Месалазин 500 мг. Однако для таких таблеток Disphar, т.к. они не являются биоэквивалентами, не показано, что они не уступают Salofalk®, другими словами, для этих двух продуктов не была показана эквивалентная эффективность.

В исследованиях по растворению in vitro, дополнительно показано, что продаваемые в настоящее время таблетки с энтеросолюбильным покрытием проявляют некоторую вариабельность в показателях высвобождения; растворимость может варьировать в широких пределах.

Таким образом, существует потребность в новых таблетках, которые позволили бы решить вышеуказанные проблемы.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Задачей настоящего изобретения является создание способа изготовления таблеток, в которых твердость ядра таблетки контролируется в заданных пределах, а именно от 80 до 105N, предпочтительно 83 и 103N, более предпочтительно от 88N до 98N, более предпочтительно от 90 до 96N, особенно от 92 до 94N, посредством чего достигается низкая вариабельность растворимости, а получаемые ЕС таблетки также эффективны, как и Salofalk®, несмотря на то, что они не являются биоэквивалентными. Этот факт вызывает удивление, так как принято считать, что дженерики должны быть биоэквивалентными. Заявитель показал, что правильный выбор твердости, контролируемой должным образом, наряду с использованием подходящего промежуточного слоя, позволяет получать таблетки с заданной растворимостью, которые не будут уступать Salofalk®. Твердость, как было показано, связана со скоростью растворения таблетки. При этом скорость растворения не может быть непосредственно связана с твердостью, точнее она связана со скоростью распада. Согласно L.Lachman и др. (L.Lachman, H.A.Lieberman, J.L.Kanig, The theory and practice of industrial pharmacy, 1976, 2^oe издание, стр.112 -116. Lea & Febiger), время распада таблетки прямо пропорционально силе сжатия и твердости таблетки. Кроме того, указанными авторами показано, что высокая сила сжатия может уменьшить скорость растворения распавшейся таблетки. С другой стороны, в соответствии с Aulton М.Е. (М.Е. Aulton, Pharmaceutics, The science of dosage form design. 2002. 2^oe издание, стр.411-412. Churchill Livingstone) было показано, что большая сила сжатия в некоторых случаях может приводить к увеличению времени распада, а в других случаях - к уменьшению времени распада. Для таблеток месалазина с энтеросолюбильным покрытием J.N.C. Healey (J.N.C. Healey (1990) "Gastrointestinal Transit and Release of Mesalazine Tablets in Patients with Inflammatory Bowel Disease", Scandinavian Journal of Gastroenterology, Vol.25, No. 72 s172, стр.47-51, DOI 10.3109/00365529009091910) показал, что существует также корреляция между распадом и всасыванием препарата в организме человека. Из приведенных выше ссылок можно сделать вывод, что распад не может быть предсказан непосредственно по твердости таблетки. Заявителю удалось показать эту связь для таблеток с подходящим промежуточным слоем и, удивительным образом, удалось показать, что полученная растворимость может обеспечить таблетку, которая не уступает Salofalk®. Таблетки по настоящему изобретению содержат ядро, промежуточный слой и энтеросолюбильный слой, покрывающего его. Кроме того, изобретение относится к способу лечения пациента, страдающего от воспалительного заболевания кишечника, посредством полученных таким образом таблеток.

Таким образом, настоящее изобретение относится к способу изготовления таблеток месалазина с энтеросолюбильным покрытием, который включает:

(I) гранулирование композиции, содержащей месалазин, фармацевтически приемлемую соль или ее эфир, с образованием месалазиновых гранул;

(II) таблетирование основной композиции, содержащей месалазиновые гранулы, полученных на стадии (I), с получением ядра таблетки;

(III) покрытие ядра таблетки, полученного на стадии (II), по меньшей мере одним промежуточным слоем и энтеросолюбильным покрытием,

где твердость ядра таблетки регулируют так, чтобы она составляла от 80N до 105N, а промежуточный слой составлял менее 2% от общей массы таблетки. Согласно одному из вариантов, окончательная твердость ядра контролируется так, чтобы ее значение находилось примерно между 83N и 103N, предпочтительно между 88N и 98N, более предпочтительно между примерно 90 и примерно 96N, в частности примерно 92-94N.

Согласно одному из вариантов, промежуточный слой представлен в количестве примерно 0,1% от общей массы таблетки или более, предпочтительно примерно 0,5% и более, и в количестве примерно 2% или менее, предпочтительно примерно 1% или менее, предпочтительно в количестве от примерно 0,5% до примерно 1,5%, а более предпочтительно от примерно 0,5% до примерно 0,9%.

Согласно одному из вариантов, промежуточный слой не содержит или по существу не содержит метакриловую кислоту/сополимер метилметакрилата и/или включает в себя производное целлюлозы и/или поливинилпирролидон, необязательно с полиолом.

Согласно другому варианту, таблетка высвобождает не менее чем 80% месалазина через 40 минут при измерении с помощью аппарата для оценки растворимости USP II (лопастной метод), 100 оборотов в минуту, pH 7,2 в фосфатном буфере, 37°C. Согласно другому варианту, таблетка высвобождает не более чем 10% месалазина через 15 минут при измерении с помощью аппарата для оценки растворимости USP II (лопастной метод), 100 оборотов в минуту, pH 7,2 в фосфатном буфере, 37°C. Согласно другому варианту, таблетка представляет собой таблетку пролонгированного действия.

Согласно другому варианту, таблетка высвобождает месалазин в илеоцекальную область и восходящую ободочную кишку, предпочтительно в последнюю. Согласно другому варианту, энтеросолюбильное покрытие состоит из акрилового полимера, предпочтительно метакриловой кислоты/сополимера метилметакрилата или сополимера аммония этилакрилата типа В или их смеси.

Согласно другому варианту, энтеросолюбильный акриловый сополимер представлен в количестве примерно 1% или более, примерно 3% или более, либо примерно 5% или более, и/или в количестве примерно 20% или менее, примерно 15% или менее, или примерно 12% или менее от общей массы таблетки.

Согласно другому варианту, способ включает стадию предварительного прессования. Согласно другому варианту, таблетка содержит 500 мг, 750 мг, 800 мг или 1000 мг месалазина.

Таблетка предназначена для лечения воспалительного заболевания кишечника (IBD), в том числе болезни Крона и/или неспецифического язвенного колита.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

Фигура 1 представляет профили растворимости протестированных композиций (обеих композиций по изобретению и композиций Salofalk®) при измерении с помощью аппарата для оценки растворимости USP II (лопастной метод), 100 оборотов в минуту, pH 7,2 в фосфатном буфере, 37°C.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Таблетки по изобретению изготавливаются в соответствии с общепринятой практикой, за исключением того, что твердость конечного ядра точно контролируется. Таблетки содержат ядро с активным ингредиентом, где ядро изготовлено посредством первого гранулирования смеси в гранулы, дополнительно смешиванием с экстра-гранулированной фазой, прессования ядра таблетки и покрытия промежуточным покрытием и энтеросолюбильным покрытием, которые окружают ядро таблетки и обеспечивают пролонгированное действие таблетки месалазина. Таким образом, месалазин предпочтительно высвобождается в илеоцекальной области и восходящей ободочной кишке пациента, предпочтительно в последней. Таблетки могут быть разработаны для высвобождения месалазина, начиная при pH 6,5, с продолжением высвобождения при более высоких значениях pH, например, при pH 7,0. Таким образом, таблетка по изобретению включает в себя ядро таблетки и по меньшей мере один промежуточный слой и по меньшей мере один покрывающий слой. Дополнительно могут быть использованы другие покрытия, например, оболочка, обеспечивающая привлекательный внешний вид для пациента. Способ изготовления таблеток по изобретению заключается в следующем. Производство таблеток месалазина ЕС по изобретению разделено на три основных этапа: гранулирование, прессование и покрытие. Порция месалазина, как правило, разделяется на подпорций. Каждая подпорция гранулируется отдельно в смесителе с большим сдвигом с использованием известных методов. Гранулы просеивают и сушат. Потом гранулы прессуют в ядра таблеток. Затем на ядра таблеток наносят покрытие. Стадия гранулирования заключается в следующем.

В процессе гранулирования, используемом в настоящем изобретении, применяется стандартный аппарат. На аппарате установлен измельчитель, как это известно специалистам в данной области. Сухое смешивание обычно выполняется без измельчителя, но также возможно выполнение и совместно с его участием. Затем добавляют грануляционную жидкость из подходящего источника. Грануляционная жидкость, как правило, представляет собой воду, но также могут быть использованы и другие часто применяемые при гранулировании жидкости. Грануляционная жидкость может быть добавлена напрямую, путем выливания из резервуара, либо может распыляться на смесь. Жидкости, кроме того, также обычно вводят без участия измельчителя, но также возможно введение и при активировании измельчителя. Наконец, проводят стадию гранулирования per se с целью получения гранул. Хотя ее осуществление возможно без участия измельчителя, в предпочтительном варианте он все же используется. Применяют меньшее количество воды, особенно в случае, если вода была добавлена путем ее распыления на смесь. Кроме того, возможно увеличение времени гранулирования.

Затем гранулы просеивают для того, чтобы минимизировать разнородность. Могут быть использованы решетки с различными диаметрами отверстий (например, от 1 до 3 мм, предпочтительно от 1,5 до 2,5 мм). Предпочтительно, фракции частиц >850 мкм составляют малую часть всех частиц. В предпочтительном варианте более крупные частицы удаляют для улучшения растворимости.

Затем гранулы сушат. Могут быть использованы сушильные шкафы, хотя это не является предпочтительным процессом. Для сушки гранул может быть использована сушка в псевдоожиженном слое (FBD). Также возможно использование вакуумной сушки. FBD является более предпочтительной. Предпочтительна низкая и постоянная относительная влажность во время стадии сушки. Постоянная температура (как воздуха, так и гранул) во время стадии сушки также предпочтительна. Сушка может контролироваться с помощью мониторинга потери веса при высушивании (LoD). Жесткие условия будут улучшать разложение; LoD обычно составляет 0.5-2.5% на гранулы. Дополнительно можно использовать температуру продукта для определения конечной точки сушки вместо LoD.

Так как качество гранул может повлиять на свойства таблеток, предпочтительно получать однородные гранулы, с целью обеспечить большую плотность конечной таблетки.

Например, распределение гранул по размеру таково, что d (0,1) составляет от 6 до 20 мкм, d (0,5) составляет от 100 до 350 мкм и d (0,9) составляет от 500 до 1000 мкм, предпочтительно d (0,1) составляет от 8 до 15 мкм, d (0,5) от 150 до 280 мкм и d (0,9) составляет от 580 до 830 мкм.

Процесс таблетирования представлен следующим образом.

Полученные гранулы таблетируют, затем добавляют экстра-гранулированную фазу в смеситель (например, в барабанный смеситель). Таблетирование осуществляется с помощью стандартного оборудования. Могут быть использованы любые формы штамповки, подходящие формы ядра таблетки включают круглые, овальные, конические, формы капсулы и биконические; предпочтительна продолговатая форма, предпочтительно с опоясывающей выемкой.

В соответствии с требованиями твердости ядро таблетки должно быть плотным, а твердость должна быть выбрана таким образом, что ядро таблетки (т.е. без покрытия) имело твердость от 80 до 105N, предпочтительно от 83 до 103N, более предпочтительно от 90 до 96N, в частности 92-94 N. Было обнаружено, что точная твердость и плотность ядра таблетки позволяет обеспечить определенную растворимость и получить таблетки ЕС, столь же эффективные, как Salofalk®, несмотря на отсутствие биоэквивалентности. Такой результат является неожиданным, так как обычно биоэквивалентность является движущим фактором для обеспечения двух различных лекарственных препаратов, имеющих по существу одинаковое действие. Кроме того, в WO-A-2009/090484 показано, что количество нанесенного покрытия может обеспечить различные профили растворимости. Заявитель обнаружил, что, контролируя плотность и твердость таблетки и используя тонкий промежуточный слой, финишное покрытие будет иметь минимальное воздействие, движущим фактором здесь является твердость ядра таблетки.

Предпочтительно использовать стадию предварительного прессования. Такая стадия предварительного прессования выполняется в том же аппарате, что и в используемом на стадии прессования. Стадия предварительного прессования представляет собой стандартный метод, как правило, проводимый при давлении, отличном от давления прессования.

Контроль процессов включает в себя различные методы. Первая мера, которая осуществляется по каждой партии, заключается в измерении твердости ядра таблетки. Если твердость не находится в заданном диапазоне, или если необходимо получить значение 92-94N для дальнейшего приближения, то можно настроить параметры процесса. Обычно устанавливается параметр, представляющий силу сжатия при таблетировании и/или силу предварительного сжатия (в случае использования предварительного прессования), однако могут быть установлены и другие параметры (например, параметры гранулирования, см. выше). Контроль твердости включает в себя измерение твердости с помощью соответствующих инструментов, известных в данной области. Специалист в данной области может обратиться к Европейской фармакопее, раздел 2.9.8. Нужно отметить, что инструменты будут соответствовать необходимым стандартам качества. Тестеры твердости таблетки известны в данной области. Возможным аппаратом тестирования является аппарат Schleuniger. При обнаружении отклонений, условия процесса будут изменены, что приведет к изменению твердости для достижения назначенного значения. Следует отметить, что может быть адаптирована сила сжатия. Таким образом, можно гарантировать, что окончательная таблетка будет обладать необходимой твердостью. Процесс нанесения покрытия заключается в следующем.

Ядра таблеток покрывают. Покрывающие слои могут быть нанесены с использованием любого подходящего метода. Например, слои покрытия наносят в автоматизированном псевдоожижженом слое или путем распыления композиции для покрытия в растворителе на ядра таблеток. В этом процессе водный или органический растворитель удаляют с помощью методов, известных специалистам в данной области, например, сушкой или в ходе отверждения. Предпочтительные условия для покрытия включают такую температуру покрытия, как 35-70°C, и давление распыления, такое как 1,5-6 бар, а также точный контроль скорости разбрызгивания. Могут быть использованы любые подходящие концентрации суспензии. Ядра, как правило, покрывают в три этапа. Первый изолирующий слой (промежуточный слой) не применяется. Цель такого покрытия заключается в обеспечении хорошо связующей поверхности для второго слоя покрытия, которое представляет собой покрытие, резистентное к желудочному соку (энтеросолюбильное). Третий слой является полирующим, который добавляется для улучшения внешнего вида таблетки и для облегчения ее введения. В случае использования дисперсий для покрытия, такая дисперсия включает твердое вещество, например, со средним содержанием твердого вещества, начиная от примерно 3% до примерно 20%, предпочтительно от примерно 4% до примерно 15%, более предпочтительно от примерно 5% до примерно 12% по весу дисперсии. Подходящие растворители включают воду, этанол, метанол, изопропиловый спирт, хлороформ, ацетон, эфир или их смеси. Предпочтительным растворителем является вода или смесь этанола и воды.

Ядро таблетки содержит месалазин, фармацевтически приемлемую соль или ее эфир, связующее вещество и по меньшей мере один интергранулярный разрыхлитель. В ядре таблетки может присутствовать любое подходящее количество препарата, например, в количестве около 100 мг или более, 200 мг или более, 300 мг или более, либо в количестве примерно 1000 мг или менее, 900 мг или менее, 600 мг или менее, 500 мг или менее. Например, месалазин может присутствовать в количестве примерно 500 мг, или примерно 750 мг, либо 800 мг или 1000 мг. Кроме того, месалазин, его соль или эфир может присутствовать в количестве примерно 10% или более, примерно 20% или более, либо примерно 30% или более по массе, либо примерно 95% или менее, примерно 85% или менее, либо примерно 75% или менее от массы ядра таблетки. В некоторых вариантах воплощения месалазин его соль или эфир присутствует в количестве от примерно 30% до примерно 90%, предпочтительно от примерно 50% до примерно 80%, более предпочтительно от приблизительно 75% до приблизительно 77% от массы ядра таблетки.

В соответствии с изобретением может быть использовано любое подходящее связующее вещество. Связующее вещество удерживает компоненты ядра таблетки вместе. Примеры подходящих связующих веществ включают микрокристаллическую целлюлозу (которая также выполняет функцию наполнителя), повидон, крахмал, гидроксипропилцеллюлозу и их смеси. Другие примеры связующих веществ включают гидроксипропилметилцеллюлозу, низкозамещенный гидроксипропилэфир целлюлозы, например, гидроксипропилэфир целлюлозы, имеющего степень замещения от 5 до 16% по массе сухого вещества (Фармакопея США, 23^ее изд., стр.2253-2254), глюкозу, карбоксиметилцеллюлозу, декстрин, этилцеллюлозу, желатин, прежелатинизированный крахмал и их смеси. Предпочтительным связующим веществом является повидон.

При получении ядра таблетки может быть использовано любое подходящее количество связующего вещества. Например, связующее вещество может присутствовать в количестве примерно 1% или более, 2% или более, примерно 4% или более, либо примерно 8% или более, либо в количестве примерно 30% или менее, примерно 25% или менее, либо примерно 20% или менее от массы ядра таблетки. В некоторых вариантах связующее вещество присутствует в количестве от примерно 2% до примерно 10% от массы ядра таблетки.

В соответствии с изобретением в ядре таблетки может присутствовать интергранулярный разрыхлитель или супердезинтегратор. Разрыхлитель представляет собой вещество в составе таблетки, которое позволяет таблетке распадаться на более мелкие фрагменты, и обычно используется в малых концентрациях в твердой лекарственной форме, как правило, 1-10% по массе по отношению к общей массе дозы препарата (окончательная покрытая таблетка). Примеры подходящих интергранулярных разрыхлителей включают кросповидон, кроскармеллозу натрия, натрия крахмал гликолят и их смеси. Предпочтительным разрыхлителем является кросповидон. Может быть использовано любое подходящее количество интергранулярного разрыхлителя. Например, интергранулярный разрыхлитель присутствует в количестве примерно 1% или более, примерно 4% или более, либо примерно 6% или более, либо в количестве примерно 8% или менее, примерно 5% или менее, либо примерно 3% или менее от массы ядра таблетки. В некоторых вариантах интергранулярный разрыхлитель присутствует в количестве от примерно 1% до примерно 10%, предпочтительно от примерно 2% до примерно 7%, более предпочтительно от примерно 2% до примерно 5% от массы ядра таблетки. Кроме того, разрыхлитель также может быть использован как внутригранулярный разрыхлитель, т.е. разрыхлитель используется внутри гранулята месалазина. Ядро таблетки может дополнительно включать в себя один или более наполнителей. Такие наполнители включают заполнители, глиданты, смазочные и/или увлажняющие агенты. Подходящие заполнители включают этилцеллюлозу и лактозу. Подходящие глиданты включают аморфный диоксид кремния, порошкообразную целлюлозу и крахмал. Подходящие увлажняющие агенты включают додецилсульфат натрия (SDS). Может быть использован любой подходящий смазочный агент. Смазочный агент предохраняет смесь от прилипания к оборудованию во время процесса таблетирования. Примеры подходящих смазочных агентов включают натрия стеарилфумарат (PRUV®), магния стеарат, коллоидный диоксид кремния, тальк. Смазочный агент может присутствовать в любом подходящем количестве, например, в количестве примерно 0,1% или более, примерно 0,5% или более, либо примерно 0,8% или более, либо в количестве примерно 2% или менее, примерно 1% или меньше, либо примерно 0,5% или менее от массы ядра таблетки. В некоторых вариантах смазочный агент присутствует в количестве от примерно 0,5% до примерно 1,5%, предпочтительно от примерно 0,8% до примерно 1% от массы ядра таблетки. В соответствии с настоящим изобретением ядро таблетки покрывают, как правило, первым, промежуточным, покрывающим слоем и вторым слоем энтеросолюбильного покрытия. Считается, что первое покрытие увеличивает адгезию второго слоя покрытия и/или исключает любую несовместимость между ядром таблетки и вторым слой покрытия. Первый слой покрытия, как правило, не содержит или по существу не содержит (например, менее 1%, 0,5% или 0,1% от массы первого слоя покрытия) метакриловую кислоту/сополимер метилметакрилата. Первый слой покрытия обычно включает в себя производные целлюлозы и/или поливинилпирролидон (или повидон). Может быть использовано любое подходящее производное целлюлозы, например, полимер эфира целлюлозы, предпочтительно гидрофильный полимера эфира целлюлозы, такой как гидроксипропилметилцеллюлоза. Могут быть использованы дополнительные добавки в первом слое покрытия, например, полиол, такой как полиэтилен гликоль, где соотношение производное целлюлозы:полиол может быть от 5:1 до 10:1.

Первый слой покрытия представлен в любом подходящем количестве, например, примерно 0,1% или более, примерно 0,5% или более, примерно 0,8% или более, и в количестве примерно 2% или менее, примерно 1% или менее, либо примерно 0,5% или менее от массы таблетки. В некоторых вариантах первый слой покрытия представлен в количестве от примерно 0,5% до примерно 1,5%, предпочтительно от примерно 0,5% до примерно 0,9% от массы таблетки.

Второй слой представлен энтеросолюбильным покрытием и включает в себя, основываясь на массе покрытия, от 60 до 80% по массе акриловых полимеров, таких как метакриловая кислота/сополимер метилметакрилата. Кроме того, такое покрытие может состоять в основном из (например, составляет более 90% по массе, особенно более 95% по массе) акриловых полимеров, таких как метакриловая кислота/сополимер метилметакрилата.

Энтеросолюбильное покрытие может включать в себя дополнительные компоненты, например, изолирующие агенты, пластификаторы и красители, такие как пигменты, лаки и красители. Подходящие пластификаторы включают триэтилцитрат, диэтиловый эфир фталевой кислоты, три этилового ацетил цитрат, триацетин, трибутилцитрат, дибутилфталат, полиэтилен гликоль, глицерин и их смеси. Подходящие красители включают алюминиевый лак, диоксид титана, оксид железа или природные красители, такие как" рибофлавин и каротиноиды.

Энтеросолюбильное покрытие может быть представлено в любом подходящем количестве, например, примерно 1% или более, примерно 5% или более, либо примерно 8% или более, или в количестве примерно 20% или менее, примерно 15% или менее, либо примерно 12% или менее от массы таблетки. Второй (энтеросолюбильный) слоя покрытия представлен, как правило, в количестве примерно 10% от массы таблетки.

Первый слой покрытия может представлен в количестве от примерно 0,5% до примерно 1,5% от массы таблетки, а второй слой покрытия представлен в количестве от примерно 5% до примерно 15% от массы таблетки.

Может быть использован любой подходящий акриловый сополимер, например, метакриловая кислота/сополимер метилметакрилата или сополимер аммония этилакрилата типа В. Например, акриловый сополимер доступен под торговым названием EUDRAGIT® (Rohm Pharma GmbH, в настоящее время Evonik, Германия). Предпочтительная композиция представляет собой смесь Eudragit® 100L/100S. Энтеросолюбильный акриловый сополимер может присутствовать в любом подходящем количестве, например, примерно 1% или более, примерно 3% или более, либо примерно 5% или более, или в количестве примерно 20% или менее, примерно 15% или менее, либо примерно 12% или менее от массы таблетки.

В энтеросолюбилыюм покрытии может быть использован изолирующий агент. Изолирующим агентом является соединение, которое используется для того, чтобы уменьшить или свести к минимуму клейкость (т.е. липкость) между таблетками во время и после процесса нанесения покрытия. Тальк, глицерилмоностеарат и кремнезем (коллоидный) (или диоксид кремния) или их смеси представляют собой примеры подходящих изолирующих агентов. Во втором слое покрытия может быть использовано любое подходящее количество изолирующего агента. Энтеросолюбильное покрытие может содержать любое подходящее количество пластификатора, например, примерно 5% или более, примерно 10% или более, либо в количестве примерно 25% или менее, примерно 20% или менее по массе акрилового сополимера. В некоторых вариантах пластификатор представлен в количестве от примерно 10% до примерно 15% по массе акрилового сополимера. При необходимости поверх второго слоя покрытия может быть добавлен полировочный слой. Предпочтительно композиция полировочного слоя содержит полиэтиленгликоль.

В соответствии с одним из вариантов осуществления изобретения таблетка высвобождает не менее 80% месалазина через 40 минут при измерении с помощью аппарата для оценки растворимости USP II (лопастной метод), 100 оборотов в минуту (тогда как USP указывает 50 оборотов в минуту), pH 7,2 в фосфатном буфере, 37°C, в соответствии со стандартом USP USP32-NF27 или "тестирование USP лопастным методом растворения".

В соответствии с одним из вариантов осуществления изобретения таблетка высвобождает не более чем 10% месалазина через 15 минут при измерении с помощью аппарата для оценки растворимости USP II (лопастной метод), 100 оборотов в минуту (тогда как USP указывает 50 оборотов в минуту), pH 7,2 в фосфатном буфере, 37°C, в соответствии со стандартом USP USP32-NF27 или "тестирование USP лопастным методом растворения".

Таким образом, изобретение обеспечивает способ получения таблетки месалазина с энтеросолюбильным покрытием, имеющую конкретное значения твердости, обеспечивая меньшую вариабельность растворимости (которая, как отмечено, не является таблеткой пролонгированного действия) и эффективность, сопоставимую с Salofalk®.

Настоящее изобретение также обеспечивает таблетки и партии таблеток, получаемые в соответствии с вариантами осуществления изобретения. Настоящее изобретение также относится к способу лечения пациента от воспалительного заболевания кишечника (IBD), включающий введение пациенту эффективного количества таблетки месалазина пролонгированного действия, описанной выше.

Следующий пример дополнительно иллюстрирует настоящее изобретение, но он не должен быть истолкован как каким-либо образом ограничивающий объем изобретения.

ПРИМЕР

Этот пример иллюстрирует способ получения таблетки с энтеросолюбильной оболочкой в соответствии с одним из вариантов осуществления изобретения (доза 500 мг для общей массы таблетки 750 мг и массы ядра 656 мг).

Были приготовлены влажный гранулят месалазина, микрокристаллическая целлюлоза, диоксид кремния и поливинилпирролидон. После сушки гранулы просеивали через сито. Затем просеянные гранулы смешивали с микрокристаллической целлюлозой, структурированным поливинилпирролидоном и стеаратом магния. Полученную смесь прессовали с получением ядер таблеток. Ядра таблеток затем покрывали энтеросолюбильной оболочкой, содержащей смесь Eudragit® 100L/100S, тальк, магния стеарат, триэтилцитрат и красители, промежуточной и финишной оболочками. Промежуточная оболочка состояла из метилгидроксипропилцеллюлозы и ПЭГ6000 в общем количестве 5 мг и, следовательно, составляла 0,7% массы таблетки и 0,8% массы ядра.

Твердость ядра таблетки измеряли для того, что обеспечить твердость в пределах между 83N и 103N, с целью 92-94N.

Пробные партии НА758А, FH772C, GD793A и ЕЕ767 В изготавливали в соответствии с вышеуказанным способом, партии, не отвечающие требованиям по твердости, отбраковывались. Скорость растворения (80%) и значения твердости приведены ниже в таблице 1. Профили растворения тестируемых композиций представлены на фиг. 1, доказывая пролонгированное действие (высвобождение при щелочных pH протекало очень быстро). 05G, 06K, 05F и 06Е представляют собой партии таблеток Salofalk®. Можно отметить очень высокую вариабельность значений времени достижения 80% растворенного продукта с Salofalk®. Напротив, настоящее изобретение показывает более низкие значения (отсюда более быстрое растворение) и меньшую вариабельность.

Таблица 1

Партия Твердость (N) Время достижения 80% (мин.) HA758A 86,7 28,7 FH772C 83,5 36,0 GD793A 100,2 36,1 EE767B 91,8 39,4 05G18076R нд 37,4 06K24355L нд 43,6 05F02068R нд 38,2 06Е021664 нд 59,7

Были проведены исследования сопоставимости по эффективности для неспецифического язвенного колита с целью определить, является ли исследуемый препарат (Месалазин ЕС таблетки 500 мг) по меньшей мере столь же эффективным (тестирование сопоставимости по эффективности), как и контрольный препарат (Salofalk® таблетки 500 мг) в общем режиме дозирования 3×2 таблетки (=3 г в день). Номера партий испытуемого продукта в соответствии с изобретением были FH772C, GD793A и ЕЕ767 В. Длительность лечения составляла 8 недель с дозой 3×2 таблетки (=3 г в день). Контрольное лечение было представлено таблетками Salofalk® 500 мг с той же дозой.

Для рандомизированной параллельной группы было проведено исследование сравнительной эффективности и безопасности.

Скрининг: полный медицинский анамнез и оценка основных органов и систем не проводились при скрининге. Были проведены основной гематологический, биохимический анализ и анализ мочи, а также тест на беременность; лабораторное обследование на фекальные патогены, оценка UC DAI (индекс активности неспецифического язвенный колит) и колоноскопическая классификация болезни были оценены за 7 дней до начала испытаний.

Посещение №1: исследуемые препараты были введены в зависимости от схемы рандомизации в общей дозе 3 г/день Месалазина ЕС 500 мг или Salofalk® в двойном слепом режиме, 3 раза в день. Дневник UC DAI был распространен среди пациентов. Если лабораторная оценка фекальных патогенов оказывалась положительной, пациенты исключались из исследования.

Посещение №11 (неделя 4+/-4 дня): Если пациент не отвечал каким-либо критериям для преждевременного прекращения исследования, рассчитывали показатель UC DAI на основе дневника UC DAI, анализа мочи, общего физического состояния, крови, оценивали образцы мочи и неблагоприятные события и принимали решение продолжать введение препарата в течение следующих 4 недель.

Посещение №III (неделя 8+/-4 дня): Проводили оценку, аналогичную таковой при посещении №II, а также оценку соответствия путем расчета ответа на лечение. Если пациент был снят с исследования до истечения 8 недель, посещение №111 регистрировалось как последнее посещение.

Критерии оценки:

Первичная конечная точка эффективности:

Рассчитывали соотношение пациентов, для которых выявлено достижение клинической ремиссии (показатель UC DAI<2 балла)

Вторичные конечные точки эффективности:

- Изменение общего показателя UC DAI (частота стула, ректальное кровотечение, эндоскопическая оценка, общая оценка врача).

- Рассчитывали соотношения пациентов, для которых показан:

- частичный ответ: уменьшение по общей оценке врачей+один другой компонент UC DAI и сокращение UC DAI по меньшей мере на 2 балла, но окончательное UC DAI не ниже 3 баллов

- отсутствие ответа: нет клинической ремиссии, не частичного ответа

Сравнение элементов показателя UC DAI для каждого пациента: частота стула, ректальное кровотечение, эндоскопическая оценка, общая оценка врача, функциональная оценка пациента.

Приверженность лечению (лекарственная форма и дозировка)

Исследование было проведено в соответствии с протоколом и строго придерживалось рекомендация ICH-GCP. В общей сложности 248 пациентов были рандомизированы в исследовании и подвергнуты лечению двойным слепым методом. 122 пациентов были включены в группу Месалазин, а 126 пациентов - в группу Salofalk®. Первичная переменная достигала не более 2 баллов UC DAI на момент посещения 3 (клиническая ремиссия). Уровень наблюдаемой клинической ремиссии составил 60,5% в группе Месалазин по сравнению с 56,0% в Salofalk® группе. Разница лечения (Месалазин - Salofalk®) составила 4,5%, двусторонний 95% ДИ был (-8,1%; 17,1%). Предопределенный предел сопоставимости по эффективности, согласно протоколу исследования, составлял -15% и, таким образом, можно заключить, что месалазин не уступает по эффективности. Никаких статистически значимых различий в лечении не было обнаружено для следующих переменных: изменение по сравнению с исходным UC DAI, клинический ответ, ректальное кровотечение, слизистые оболочки, общая оценка врача и функциональная оценка пациента. Указанные вторичные переменные были поддерживающими измерениями, относящиеся к основной цели. Тот факт, что значительных различий в лечении не было зафиксировано, можно считать доказательством того, что протестированный препарат ничем не уступает по эффективности.

Были отмечены 37 побочных эффектов, из них 14 в группе Месалазин, 23 в группе Salofalk®. Два побочных эффекта из указанных рассматривались как связанные с препаратом (один из них заключался в умеренной боли в животе в группе Salofalk®, другой - в мягкой боли в животе в группе Месалазин). Тяжелые побочные эффекты не отмечались.

Анализ, показавший, что таблетки месалазина по настоящему изобретению не уступают Salofalk®, был основан на первичных и вторичных конечных точках и, таким образом, сходная эффективность была продемонстрирована для обоих исследованных препаратов в лечении легкого и умеренного активного язвенного колита. Исследование сопоставимости по эффективности для болезни Крона было проведено для определения того, будет ли исследуемый препарат (Месалазин ЕС таблетки 500 мг) по меньшей мере столь же эффективным (тестирование сопоставимости по эффективности), как и сравниваемый препарат (Salofalk® в таблетках 500 мг) при общем режиме дозирования 3×3 таблетки (=4,5 г в день). Номера партий испытуемого продукта в соответствии с изобретением были FH772C и НА758А. Длительность лечения составляла 12 недель при дозе 3×3 таблетки (=4,5 г в день). Контрольное лечение было представлено таблетками Salofalk® 500 мг в той же дозе. Для рандомизированных параллельных групп было проведено исследование сравнительной эффективности и безопасности.

Диагностика и основные критерии для включения в исследование были:

- Установленный диагноз болезни Крона в умеренной активной форме, подтвержденный клинической оценкой, лабораторными тестами и рентгенологическим обследованием и/или колоноскопией и гистологическими методами;

- Продолжительность болезни Крона не менее 3 месяцев;

- Обострение умеренной болезни Крона с показателем CDAI (индекс активности болезни Крона) 220-400 баллов;

- Пациенты возрастом между 18-75 лет, обоих полов.

Критерии оценки, эффективности, не включали ремиссию (первичная переменная), CDAI, IBDQ (анкетирование воспалительного заболевания кишечника) (вторичные переменные).

Уровни ремиссии сравнивали между группами, подвергавшимися лечению. Наблюдаемая ремиссия было немного больше для таблеток Месалазина по изобретению (58,1%) в сравнении с Salofalk® (55,1%). 95% доверительных интервалов (ДИ) для указанных препаратов перекрывались почти полностью. 95% ДИ разницы в лечении (Месалазин - Salofalk®) составляло от 10,6% до 16,6%, и не исключало нулевое значение, что указывает на то, что не было обнаружено статистически значимых отличий в лечении при a=0,05 уровня значимости. В этом исследовании не было отличий по частоте побочных эффектов. Месалазин ЕС таблетки были определены как не уступающие контрольному активному компаратору- таблеткам Salofalk®. Обе системы лечения показали хорошую переносимость и безопасность. Все ссылки, в том числе на научно-технические публикации, патентные заявки и патенты, приведенные в настоящем документе, включены в данное описание в той же степени, как если бы каждая ссылка была индивидуально и специально введена для включения путем отсылки и была изложена здесь в ее полном объеме. Использование терминов в единственном числе в содержании настоящего описания изобретения (особенно в содержании нижеприведенной формулы) должны быть истолкованы, как охватывающие формы как единственного, так и множественного числа, если не указано иное или это явно не противоречит контексту. Термины "содержащий", "имеющий" и "включающий" должны толковаться как неограничивающие (например, подразумевая "включая, но не ограничиваясь"), если не указано иное. Перечисление диапазонов значений предназначено здесь только в целях сокращения указаний индивидуально каждого отдельного значения, входящего в диапазон, если не указано иное, и каждое отдельное значение включено в описание, как если бы оно было индивидуально указано здесь. Все способы, описанные здесь, могут быть выполнены в любом подходящем порядке, если иное не указано в настоящем документе или иным образом явно не противоречит контексту. Использование любого и всех примеров, либо типовой язык (например, "такие как"), используемый здесь, предназначены только для лучшего освещения настоящего изобретения и не устанавливают каких-либо ограничений на объем изобретения, если не заявлено иное. Отсутствие языкового эквивалента в описании не следует истолковывать как не входящий в объем притязаний элемент, в равной степени важный для практического применения изобретения.

Предпочтительные варианты осуществления настоящего изобретения описаны здесь, в том числе наилучшая форма, известная авторам для осуществления данного изобретения. Вариации таких предпочтительных вариантов могут стать очевидными для специалистов в данной области при прочтении приведенного выше описания. Авторы ожидают, что квалифицированные специалисты в данной области техники будут использовать такие модификации по мере необходимости, и подразумевают, что настоящее изобретение могло быть осуществлено иначе, чем конкретно описано здесь. Соответственно, данное изобретение включает все модификации и эквиваленты объектов, указанных в прилагаемой формуле изобретения в соответствии с действующим законодательством. Кроме того, любую комбинацию из вышеописанных элементов во всех возможных вариациях их охватывается изобретением, если не указано иное или иным образом явно не противоречит контексту.

Изобретение относится к способу изготовления таблетки месалазина с энтеросолюбильным покрытием. Указанный способ включает (i) стадию гранулирования композиции, (ii) стадию таблетирования полученного гранулята с микрокристаллической целлюлозой, структурированным поливинилпирролидоном и стеаратом магния и стадию (iii) покрытия ядра таблетки промежуточным и энтеросолюбильным слоями, при этом твердость ядра таблетки регулируют так, что она находится в пределах между 80N и 105N. Указанный гранулят содержит масалазин, микрокристаллическую целлюлозу, диоксид кремния и поливинилпирролидон. Указанный промежуточный слой содержит метилгидроксипропилцеллюлозу и ПЭГ6000, при этом указанный слой составляет менее чем 2% от общей массы таблетки. Указанный энтеросоллюбильный слой содержит смесь Eudragit® 100L/100S, тальк, магния стеарат, триэтилцитрат и красители. Изобретение обеспечивает уменьшение вариабельности в показателях высвобождения активного вещества. 11 з.п. ф-лы, 1 ил., 1 табл., 1 пр.

1. Способ изготовления таблетки месалазина с энтеросолюбильным покрытием, включающий:

(i) гранулирование композиции, содержащей мeсалазин, фармацевтически приемлемую соль или ее сложный эфир, микрокристаллическую целлюлозу, диоксид кремния и поливинилпирролидон в месалазиновые гранулы;

(ii) таблетирование основной композиции, содержащей гранулы месалазина, полученные на стадии (i), микрокристаллическую целлюлозу, структурированный поливинилпирролидон и стеарат магния, с получением ядра таблетки;

(iii) покрытие ядра таблетки, полученного на стадии (ii), промежуточным слоем, содержащим метилгидроксипропилцеллюлозу и ПЭГ6000, и энтеросолюбильным покрытием, содержащим смесь Eudragit® 100L/100S, талька, магния стеарата, триэтилцитрата и красителей; где твердость ядра таблетки регулируют так, что она находится в пределах между 80N и 105N, а промежуточный слой составляет менее чем 2% от общей массы таблетки.

2. Способ по п. 1, в котором твердость ядра таблетки регулируют так, что она находится в пределах между примерно 83N и 103N, предпочтительно между 88N и 98N, более предпочтительно между примерно 90N и примерно 96N, особенно примерно 92-94N.

3. Способ по п. 1 или 2, в котором промежуточный слой присутствует в количестве от общей массы таблетки примерно 0,1% или более, предпочтительно примерно 0,5% или более, и в количестве примерно 2% или менее, предпочтительно в количестве от примерно 0,5% до примерно 1,5%, и более предпочтительно от примерно 0,5% до примерно 0,9%.

4. Способ по п. 1 или 2, в котором таблетка высвобождает не менее чем примерно 80% месалазина через 40 минут при измерении с помощью аппарата для оценки растворимости USP II (лопастной метод), 100 оборотов в минуту, pH 7,2 в фосфатном буфере, 37°C.

5. Способ по п. 1 или 2, в котором таблетка высвобождает не менее чем примерно 10% месалазина через 15 минут при измерении с помощью аппарата для оценки растворимости USP II (лопастной метод), 100 оборотов в минуту, pH 7,2 в фосфатном буфере, 37°C.

6. Способ по п. 1 или 2, в котором таблетка представляет собой таблетку с отсроченным высвобождением.

7. Способ по п. 1 или 2, в котором таблетка высвобождает месалазин в илеоцекальной области и в восходящей ободочной кишке, предпочтительно в последней.

8. Способ по п. 9, в котором Eudragit® 100L/100S присутствует в количестве примерно 1% или более, примерно 3% или более, либо 5% или более, и/или в количестве примерно 20% или менее, примерно 15% или менее, либо примерно 12% или менее от общей массы таблетки.

9. Способ по п. 1 или 2, в котором способ включает стадию предварительного прессования.

10. Способ по п. 1 или 2, в котором таблетка содержит 500 мг месалазина.

11. Способ по п. 1 или 2, в котором таблетка предназначена для лечения воспалительного заболевания кишечника (IBD).

12. Способ по п. 11, в котором таблетка предназначена для лечения болезни Крона и/или неспецифического язвенного колита.