СУСПЕНЗИОННЫЕ КОМПОЗИЦИИ ВЫСОКОНЦЕНТРИРОВАННЫХ ДИСПЕРСИЙ Российский патент 2023 года по МПК A61K8/04 A61K8/11 A61K9/10 A61K31/14 A61K35/02 A61P31/00 

Перекрестная ссылка на родственную заявку

Настоящая заявка испрашивает приоритет в отношении предварительной патентной заявки США №62/746,608, поданной 17 октября 2018 года, которая во всей своей полноте включена в настоящий документ посредством ссылки.

Область техники настоящего изобретения

Настоящее изобретение относится к области систем носителя и доставки для активных молекулярных соединений. В частности, согласно настоящему изобретению предложены суспензионные композиции водных дисперсий для введения субъектам (например, посредством инъекции).

Предпосылки создания настоящего изобретения

В США сепсис ежегодно поражает более чем 750000 пациентов и имеет показатель смертности от 30 до 65%, что ставит его на десятое место в списке наиболее распространенных причин смерти в США. Риск сепсиса оказывается обратно пропорциональным возрасту. Сепсис является причиной от 60 до 80% детской смертности в развивающихся странах. В результате его преобладания число госпитализированных по причине сепсиса или септицемии увеличилось от 621000 в 2000 году до 1141000 в 2008 году. В экономическом выражении полная сумма расходов на лечение сепсиса в США ежегодно увеличивалась в среднем на 11,9% с 1997 года до 2008 года с поправкой на инфляцию, составила 14,6 млрд. долларов в 2008 году и в настоящее время превысила 17 млрд. долларов. Помимо лечения других заболеваний в больничных условиях, более 2,5 миллионов пациентов ежегодно поступают в отделения интенсивной терапии для лечения сепсиса, причем ежедневные расходы на лечение одного пациента в отделении интенсивной терапии превышают на 5000 долларов или более полные больничные расходы в обычных отделениях, и при этом курс интенсивной терапии продолжается в течение по меньшей мере двух суток и часто в течение более чем 20 суток. Кроме того, причиной приблизительно 50 процентов случаев диагностированного сепсиса в США являются внутрибольничные инфекции, которые представляют собой главный источник больничных расходов вследствие незначительного или нулевого возмещения со стороны медицинских страховых компаний.

Сепсис представляет собой ответную реакцию организма на инфекцию. Эту ответную реакцию характеризуют главные признаки воспаления (например, расширение кровеносных сосудов, накопление лейкоцитов и увеличение проницаемости микрососудов), которые наблюдаются в тканях, удаленных от места инфицирования. Даже незначительная инфекция, такая как стрептококковое воспаление горла или грипп, может инициировать сепсис. Сепсис обычно не угрожает жизни, но осложнения сепсиса могут становиться причиной серьезного заболевания и смерти.

Сепсис представляет собой общий термин, описывающий иммунные реакции на фоне в непрерывном диапазоне от инфекции до синдрома полиорганной недостаточности. Синдром системной воспалительной реакции представляет собой присутствие двух или более признаков, включающих аномальную температуру тела, частоту сердечных сокращений, частоту дыхательных движений или аномальное содержание газов крови и лейкоцитов, причем сепсис определяется как синдром системной воспалительной реакции в ответ на инфекционный процесс. Тяжелый сепсис определяется как сепсис, вызывающий недостаточность пораженных сепсисом органов или недостаточную перфузию тканей (проявления которой представляют собой, например, пониженное артериальное давление, повышенное содержание лактата или пониженный диурез). Тяжелый сепсис возникает, когда естественная иммунная реакция на инфекцию инициирует распространенное воспаление и свертывание крови в микрососудах во всем организме, что также включает поражение жизненно важных органов организма и может, таким образом, приводить к смерти. Наконец, септический шок представляет собой тяжелый сепсис, с которым сочетается постоянно низкое артериальное давление.

Хотя существующие технологии лечения сепсиса повысили показатели терапевтической эффективности, требуются дополнительные виды лечения.

Сущность настоящего изобретения

Настоящее изобретение относится к области систем носителя и доставки для активных молекулярных соединений. В частности, согласно настоящему изобретению предложены суспензионные композиции водных дисперсий для введения субъектам (например, посредством инъекции).

Композиции согласно настоящему изобретению являются нетоксичными, устойчивыми и подходящими для применения посредством ведения в организм (например, посредством перорального введения или инъекционного введения).

Композиции находят применение в лечении заболеваний и в доставке действующих веществ (например, лекарственных средств) разнообразными путями.

Например, согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения предложена композиция, содержащая суспензию дисперсии в суспендирующем веществе (например, в глицерине), причем указанная дисперсия содержит дисперсную фазу в водной фазе, и при этом дисперсия содержит: а) гидрофильную глину в дисперсной фазе; и b) четвертичное аммониевое соединение в дисперсной фазе. Согласно некоторым вариантам осуществления суспензия содержит 0,05% (например, от 0,01 до 0,1%) указанной дисперсии в водном растворе, содержащем 1% (например, от 0,5 до 5,0%) суспендирующего вещества (например, глицерина). Согласно некоторым вариантам осуществления суспензия является фильтрованной (например, через фильтр с отверстиями размером, составляющим 0,45 микрон или менее). Согласно некоторым вариантам осуществления суспензия содержит или состоит из частиц, диаметр которых составляет менее чем 0,45 микрон. Согласно некоторым вариантам осуществления композиция является нетоксичной. Согласно некоторым вариантам осуществления композиция является подходящей для инъекционного или перорального введения. Согласно некоторым вариантам осуществления гидрофильная глина содержит одну или более из смектитовых, лапонитовых и бентонитовых глин. Согласно некоторым вариантам осуществления четвертичное аммониевое соединение представляет собой хлорид бензетония или его производные. Согласно некоторым вариантам осуществления дисперсия дополнительно содержит действующее вещество (например, содержащее, но не ограниченное этим, одно или более из: противомикробного средства, обезболивающего средства, противогрибкового средства или противовоспалительного средства). Согласно некоторым вариантам осуществления дисперсия и/или суспензия содержит одно или более из комплексообразующего вещества, эмульгатора, смачивающего вещества, увлажнителя, уменьшающего клейкость вещества, смягчающего вещества или загустителя. Согласно некоторым вариантам осуществления дисперсия проявляет активность (например, биологическую активность) при отсутствии дополнительных действующих веществ.

Настоящее изобретение не ограничено конкретными способами изготовления описанных дисперсий и суспензий. Согласно некоторым вариантам осуществления дисперсия изготовлена способом, включающим i) сухое перемешивание гидрофильной глины и четвертичного аммониевого соединения с получением смеси; ii) добавление воды в смесь; и iii) выдерживание смеси с получением дисперсии. Согласно некоторым вариантам осуществления суспензия изготовлена способом, включающим а) перемешивание дисперсии с глицерином; b) добавление воды с получением раствора; и с) фильтрование раствора.

Композиции, описанные в настоящем документе, могут быть изготовлены для любого числа способов применения или введения. Согласно некоторым вариантам осуществления композиция представляет собой пероральный аэрозоль, ополаскиватель для полости рта, глазные капли или дезинфицирующее средство, хотя могут быть предусмотрены и другие конкретные композиции.

Согласно определенным вариантам осуществления настоящего изобретения предложен способ изготовления суспензии, включающий следующие стадии: а) перемешивание дисперсии, изготовленной способом, включающим i) сухое перемешивание гидрофильной глины и четвертичного аммониевого соединения с получением смеси; ii) добавление воды в смеси; и iii) выдерживание смеси с получением дисперсии с глицерином; b) добавление воды с получением суспензии; и с) фильтрование суспензии. Согласно некоторым вариантам осуществления суспензия содержит 0,05% (например, от 0,01 до 0,1%) указанной дисперсии в водном растворе, содержащем 1% (например, от 0,5 до 5,0%) глицерина.

Согласно следующим вариантам осуществления предложена фармацевтическая композиция, содержащая: а) композицию, которая описанный в настоящем документе; и b) фармацевтически приемлемый носитель.

Согласно дополнительным вариантам осуществления предложен набор, содержащий: а) композицию, которая описана в настоящем документе; и b) устройство для инъекций. Согласно некоторым вариантам осуществления предложен набор, представляющий собой лекарственную форму.

Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения предложена повязка или салфетка, содержащая композицию, которая описана в настоящем документе.

Согласно следующим вариантам осуществления предложен способ введения действующего вещества субъекту, включающий: введение композиции, которая описана в настоящем документе нуждающемуся в этом субъекту. Согласно некоторым вариантам осуществления композиция предназначена для перорального введения. Согласно некоторым вариантам осуществления композиция предназначена для внутривенного, подкожного, внутримышечного и другого введения.

Согласно другим вариантам осуществления предложен способ дезинфекции части или поверхности организма, включающий: введение в контакт композиции, которая описана в настоящем документе, с указанной частью или поверхностью, которая представляет собой, например, но не ограничивается этим, сустав, глаз, горло, ранение, ожог, или поверхность медицинского устройства, представляющего собой, например, хирургический инструмент, имплантируемое медицинское устройство, шприц или контейнер для лекарственных средств.

Кроме того, предложен способ лечения инфекции у субъекта, включающий введение субъекту композиции, которая описана в настоящем документе. Согласно некоторым вариантам осуществления инфекция представляет собой инфекцию крови (например, сепсис), и тогда композицию вводят внутривенно. Согласно некоторым вариантам осуществления инфекция представляет собой инфекцию, которую вызывают бактерии, вирусы или грибы. Согласно некоторым вариантам осуществления композиция адсорбирует эндотоксины.

Согласно следующим вариантам осуществления настоящего изобретения предложено применение композиции, которая описана в настоящем документе, для доставки действующего вещества субъекту или для дезинфекции части или поверхности организма или лечения инфекции.

Настоящее изобретение не ограничено конкретными субъектами. Согласно некоторым вариантам осуществления в качестве субъекта выступает человек или животное, не представляющего собой человека.

Далее в настоящем документе описаны варианты осуществления.

Краткое описание фигур

На фиг. 1 представлена бактериальная адсорбционная способность композиций согласно вариантам осуществления настоящего изобретения в отношении кишечной палочки 8739.

На фиг. 2 представлена бактериальная адсорбционная способность композиций согласно вариантам осуществления настоящего изобретения в отношении кишечной палочки.

На фиг. 3 представлено уменьшение Log10 при 96000 ЕЭ композиций согласно вариантам осуществления настоящего изобретения.

На фиг. 4 представлена бактериальная адсорбционная способность при 96000 ЕЭ композиций согласно вариантам осуществления настоящего изобретения.

На фиг. 5 представлена бактерицидная активность композиций согласно вариантам осуществления настоящего изобретения в отношении кишечной палочки.

На фиг. 6 представляет бактерицидная активность композиций согласно вариантам осуществления настоящего изобретения в отношении серрации марцесценс.

Определения

При использовании в настоящем документе термин «дисперсия» означает устойчивую суспензию. Такие дисперсии могут быть устойчивыми вследствие размера частиц/или присутствия компонентов, одновременно содержащих гидрофильные и гидрофобные группы и представляющих собой, например, поверхностно-активные вещества или эмульгаторы. Согласно некоторым вариантам осуществления дисперсия сохраняет устойчивость в течение более чем одних суток, одной недели, одного месяца и т.д.

При использовании в настоящем документе термины «непрерывная фаза» и «дисперсная фаза» относятся к дисперсионной системе, в которой первый материал является диспергированным во втором материале в форме мелких твердых или жидких частиц. В такой дисперсионной системе термин «непрерывная фаза» означает первую фазу, которой окружена вторая «дисперсная фаза». Термин «дисперсная фаза» означает суспендированные частицы или жидкие капли, диспергированные в непрерывной фазе.

При использовании в настоящем документе термин «эмульсия» означает гетерогенную систему, содержащую непрерывную фазу и прерывистую фазу, способную образовывать капли в непрерывной фазе.

При использовании в настоящем документе термин «эмульгатор» означает вещество, которое может уменьшать и/или устранять поверхностное и межфазное натяжение в двухфазной системе. Эмульгирующее вещество может одновременно содержать гидрофильные и липофильные группы. Эмульгатор может присутствовать в непрерывной фазе, дисперсной фазе или обеих фазах.

При использовании в настоящем документе выражение «в сочетании с» предназначено для описания любого или всех из следующих вариантов: образование химической связи, электростатическое притяжение, захват, полное или частичное растворение и суспендирование.

При использовании в настоящем документе термин «местное введение» означает нанесение композиций согласно настоящему изобретению на поверхности кожи, раны, и/или клеток или тканей слизистых оболочек, представляющих собой, например, слизистые оболочки альвеолярных отростков челюстей, щек, языка, жевательных поверхностей, носовой полости и т.д.

При использовании в настоящем документе термин «смачивающее вещество» означает гигроскопичное соединение, содержащее множество гидрофильных групп, например, глицерин пропиленгликоль и т.д.

При использовании в настоящем документе термин «увлажнитель» означает композицию, которая при нанесении на поверхность (например, кожу, ткань слизистой оболочки, рану и т.д.) вызывает удерживание воды на поверхности.

При использовании в настоящем документе термин «субъект» означает любое животное (например, млекопитающее), такое как, но без ограничения, люди, другие приматы, домашние животные (например, собаки, кошки и т.д.), сельскохозяйственные животные (например, лошади, коровы, козы, овцы, свиньи и т.д.), грызуны, птицы и другие животные, которые должны получать конкретное лечение.

При использовании в настоящем документе термин «фармацевтическая композиция» означает сочетание действующего вещества с носителем, инертным или активным, что делает композицию особенно подходящей для диагностического или терапевтического применение в условиях живого организма или в лабораторных условиях.

При использовании в настоящем документе термин «токсичное вещество» означает вещество, производящее любые неблагоприятные или вредные воздействия на клетки или ткани по сравнению с такими же клетками или тканями до применения токсичного вещества.

Подробное описание настоящего изобретения

Настоящее изобретение относится к области систем носителя и доставки для активных молекулярных соединений. В частности, согласно настоящему изобретению предложены суспензионные композиции водных дисперсий для введения субъектам (например, посредством инъекции).

Например, согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения предложены суспензионные композиции дисперсии. Примерные дисперсионные композиции описаны ниже и в патенте США №8,858,970, который всей своей полноте включен в настоящий документ посредством ссылки.

Суспензии получают, например, осуществляя перемешивание дисперсии, описанной в настоящем документе, с суспендирующим веществом (например, глицерином) в водном растворе и необязательное фильтрование раствора. Согласно некоторым вариантам осуществления соотношение дисперсии, суспендирующего вещества (например, глицерина) и воды оптимизируют, чтобы получалась однородная суспензия. В течение экспериментов, описанных в настоящем документе, было определено, что дисперсия 0,05% (например, от 0,01 до 0,10%) в содержащей 1% (например, от 0,05 до 5%) глицерина суспензии обеспечивала оптимальные эксплуатационные характеристики. Однако могут быть использованы и другие концентрации или соотношения.

Кроме того, было определено, что фильтрование суспензии через фильтр (например, фильтр с отверстиями размером 0,45 микрон или другим размером) производит однородную суспензию, которая является нетоксичной.

Соответственно, согласно некоторым вариантам осуществления описанные суспензии представляют собой нетоксичные однородные суспензии, которые являются подходящими для инъекционного и перорального применения. Эти суспензии находят применение в разнообразных медицинских и промышленных приложениях, описанных в настоящем документе.

Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения предложена суспензия, содержащая дисперсию, содержащую дисперсную фазу в непрерывной или водной фазе. Согласно некоторым вариантам осуществления непрерывная фаза содержит жидкость или гель и может необязательно содержать одно или более из смачивающего вещества, смягчающего вещества, уменьшающего клейкость вещества, увлажнителя, загустителя, комплексообразующего вещества или другой добавки. Согласно некоторым вариантам осуществления дисперсная фаза содержит подложку из гидрофильных частиц, содержащую электрически заряженные связующие фрагменты, промежуточный компонент, содержащий гидрофобный фрагмент и ионный фрагмент (например, электрически заряженный фрагмент, гидрофильный фрагмент), и необязательно действующее вещество, например, биологически активное вещество (например, противомикробное вещество и т.д.), содержащее гидрофобный фрагмент. Согласно некоторым вариантам осуществления ионный фрагмент промежуточного компонента притягивается к электрически заряженным связующим фрагментам подложка из гидрофильных частиц. Согласно некоторым вариантам осуществления гидрофобный фрагмент промежуточного компонента притягивается к гидрофобному фрагменту действующего вещества. Согласно некоторым вариантам осуществления силы притяжения между промежуточным компонентом, подложкой из гидрофильных частиц и действующим веществом заставляют компоненты собираться с образованием комплексной или надмолекулярной частицы.

Примерные дисперсии описаны ниже.

Дисперсии

Согласно некоторым вариантам осуществления композиции (например, дисперсии) имеют значения вязкости, составляющие по меньшей мере 100 сантипуаз (например, более 100 сантипуаз, от 100 до 150 сантипуаз, от 150 до 200 сантипуаз, более 200 сантипуаз, от 200 до 300 сантипуаз, более 300 сантипуаз, более 500 сантипуаз). Согласно некоторым вариантам осуществления композиции имеют значения вязкости, составляющие от 150 до 200 сантипуаз. Согласно некоторым вариантам осуществления композиции имеют значения вязкости, составляющие более чем приблизительно 1000 сантипуаз (например, 1000 сантипуаз, 2000 сантипуаз, 5000 сантипуаз, 10000 сантипуаз, 20000 сантипуаз, 50000 сантипуаз, 100000 сантипуаз, 200000 сантипуаз и т.д.). Согласно некоторым вариантам осуществления композиции представляют собой гели. Согласно некоторым вариантам осуществления желательные значения вязкости получаются посредством введения гелеобразующих веществ, добавок высокой вязкости и увеличения концентрации твердых веществ (например, выше 10%, выше 15%, выше 20%, выше 25%, выше 30%, выше 40%, выше 50% и т.д.).

Согласно некоторым вариантам осуществления дисперсия содержит непрерывную водную фазу, содержащую тонкодисперсный материал, удерживаемый в суспензии за счет малого размера частиц, например, субмикронных, или посредством эмульгатора. Согласно некоторым вариантам осуществления дисперсия содержит суспендированную фазу, содержащую суспендированные микрочастицы или частицы меньших размеров, и может содержать гидрофобные капли. Капли и иногда твердые частицы могут удерживаться в суспензии с помощью эмульгатора. Согласно некоторым вариантам осуществления термины «непрерывная водная фаза» или «водная фаза» означают непрерывную фазу, которая окружает твердые частицы и/или гидрофобные капли. Таким образом, водная фаза содержит суспендированные или растворенные компоненты, например, загустители, гелеобразующие вещества, смачивающие вещества, увлажнители, эмульгаторы, комплексообразующие вещества, стабилизаторы, улучшающие нанесение на кожу вещества, смягчающие вещества, красители и ароматизирующие вещества. Смягчающие вещества и эмульгаторы можно рассматривать как находящиеся в промежуточных фазах, которыми разделены водная (полярная) и неполярная (масляная) фазы. Частицы и гидрофобные капли можно рассматривать как представляющие собой суспендированную фазу. Вода, используемая для образования водной фазы, представляет собой деионизированную воду, получаемую любыми известными способами, например, с применением ионообменных смол или дистилляции в инертной системе, например, в нереакционноспособном стекле, или в процессе обратного осмоса.

Согласно некоторым вариантам осуществления соединения, используемые в качестве промежуточных компонентов, содержат лиганды, которые связаны с центральной частицей, и предназначены для приема дополнительных компонентов на открытых частях. Согласно некоторым вариантам осуществления соединение для применения в промежуточном слое представляет собой четвертичное аммониевое соединение, содержащее гидрофобный радикал; однако и любое другое соединение, имеющее ионную структуру, может быть использовано и привлечено, как описано выше.

Лиганды, имеющие противомикробные свойства, представляют собой соединения, содержащие реакционноспособные неорганические катионы, в частности, имеющие один или более электронов, доступных для химических реакций (например, переходные металлы), а также соединения, содержащие органические катионы и известные своей бактерицидной активностью. Например, хорошо документированными являются противомикробные эффекты, которые производят четвертичные аммониевые соединения, йодофорные соединения, фенольные соединения, спирт, хлор, пероксиды, альдегиды и металлы. Дополнительные подробности можно найти в патенте США №6,288,076, который во всей своей полноте включен в настоящий документ посредством ссылки. Лиганды, имеющие противомикробные свойства, которые являются особенно желательными для применения в качестве лигандов согласно настоящему изобретению, представляют собой четвертичные аммониевые соединения, переходные металлы, металлоорганические соединения, перхлораты, заряженные галогенсодержащие соединения, заряженные органические пероксиды, ионные полимеры, ионные поверхностно-активные вещества и их смеси.

Особенно желательные четвертичные аммониевые соединения представляют собой бромид гексадецилтриметиламмония, хлорид триметилфениламмония и их смеси. Особенно желательные переходные металлы представляют собой медь, железо, марганец, цинк, серебро, ртуть и их смеси. Противомикробное вещество согласно настоящему изобретению содержит лиганды, присоединенные к коллоидным частицам и присутствующие в избытке, составляющем более чем 200% (например, более чем 250% или более чем 300%) катионообменной емкости коллоидных частиц, в результате чего получается более эффективное противомикробное вещество.

Предпочтительное четвертичное соединение, обладающее катионную активность, представляет собой хлорид бензетония. Хлорид бензетония, содержащий ионный гидрофильный фрагмент и гидрофобный радикал и являющийся противомикробным и, таким образом, активным, может быть использован как во вторичном, так и в третичном слоях. Хлорид бензетония может присутствовать в количестве, составляющем, например, 0,5% по массе в пересчете на твердое вещество.

Четвертичное аммониевое соединение может быть использовано в качестве вторичного слоя и/или противомикробного третичного слоя, например, в количестве, составляющем, например, 0,50% по массе в пересчете на твердое вещество.

Когда соединения имеют такие свойства, они могут быть непосредственно и косвенно нанесены на подложку из частиц в два слоя. Полное покрытие одного слоя можно рассматривать как покрытие на 100%, а когда полное покрытие занимает оба промежуточных (вторичный и третичный) слоя, это покрытие можно рассматривать как покрытие на 200%. Настоящее изобретение может допускать высокую степень покрытия, составляющую 200% или даже более вследствие дополнительных сложных взаимодействий.

Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения предложены подложки из частиц. Согласно некоторым вариантам осуществления подложки из частиц представляют собой подложки из гидрофильных частиц. Согласно некоторым вариантам осуществления подложки из частиц представляют собой подложки из гидрофильных субмикронных частиц. Согласно некоторым вариантам осуществления подложки из частиц содержат электрически заряженные связующие фрагменты. Согласно некоторым вариантам осуществления подложки из частиц содержат гидрофильные фрагменты (например, гидрофильная связующие фрагменты). Согласно некоторым вариантам осуществления гидрофильные фрагменты образуются вследствие ионных групп, включая, например, четвертичные, карбоксильные, серосодержащие, фосфорсодержащие или полярные группы, такие как группы, в которых может присутствовать химически связанный атом кислорода, азота, серы или фосфора, имеющий доступную электронную пару. Такие компоненты могут представлять собой соединения или агрегаты. Конкретные примеры представляют собой анионные, катионные и неионогенные группы, которые могут присутствовать в поверхностно-активных веществах. Согласно некоторым вариантам осуществления подложки из частиц имеют субмикронные диаметры, составляющие, например, менее 1 мкм, менее 0,5 мкм, менее 0,2 мкм, менее 0,1 мкм, менее 0,05 мкм, менее 0,02 мкм, менее 0,01 мкм и т.д. Согласно некоторым вариантам осуществления субмикронный размер обеспечивает устойчивость. Согласно некоторым вариантам осуществления субмикронные частицы представляют собой наночастицы, для которых не требуется стабилизация.

При использовании в настоящем документе термин «подложка из частиц» означает частицы, которые выступают в качестве подложки, с которой взаимодействуют вещество, соединение, лиганд, реакционноспособная группа, функциональная группа и т.д. Примерные подложки из частиц, которые находят применение согласно настоящему изобретению, представляют собой гидрофильные гидратированные глины. Такие глины преимущественно представляют собой алюмосиликаты, в которых некоторые из ионов алюминия и кремния заменены элементами, имеющими другие значения валентности или заряда. Например, алюминий (Al³⁺) могут замещать железо (Fe²⁺) или магний (Mg²⁺), создавая чистый отрицательный заряд. Этот заряд притягивает положительные катионы, которые, в свою очередь, могут притягивать соответствующие анионы.

Частицы могут представлять собой органические и неорганические частицы, в том числе наночастицы. Предпочтительные неорганические материалы имеют удельную площадь поверхности, составляющую от 50 до 1000 м²/г, причем особенно желательной является удельная площадь поверхности, составляющая от 500 до 800 м²/г. Подходящие для применения синтетические минералы типа глины включают синтетический гекторит, который представляет собой слоистый гидратированный силикат магния, такой как лапонит от компании Southern Clay Products (Гонзалес, штат Техас, США), синтетический слюдяной монтмориллонит, такой как барасим от отделения Baroid компании NL Industries (Хьюстон, штат Техас, США), и их смеси. Подходящие для применения встречающиеся в природе глинистые минералы представляют собой набухающие глины, такие как алиеттит, бейделлит, бентонит, нонтронит, сапонит, соконит, стевенсит, свинефордит, волконскоит, яхонтовит, гекторит, монтмориллонит (такой как коллоид BP) и их смеси. Другие подходящие для применения материалы (в том числе синтетические и встречающиеся в природе) представляют собой, но не ограничиваются этим, полимеры, цеолиты, слоистые двойные гидроксиды, иллит, хлорит, каолинит, гидротальцит, тальк, галлуазит, сепиолит и палыгорскит, а также другие минералы, такие как оксиды, гидроксиды, и силикаты, если упомянуть лишь немногие из них. Как правило, коллоидные частицы согласно настоящему изобретению имеют средний диаметр, составляющий от 1 нм до 100 микрон, причем предпочтительными являются частицы, имеющие средний диаметр, составляющий менее чем 2 микрона или менее чем 1 микрон.

Предпочтительные глины представляют собой гидрофильные глины, такие как смектит, лапонит и бентонит, имеющие высокие значения катионообменной емкости. Другие подходящие частицы представляют собой частицы ионообменных смол и органические пластмассовые частицы, содержащие заряженные фрагменты.

Согласно некоторым вариантам осуществления частицы одновременно характеризуют высокие значения удельной площади поверхности и существенные значения ионообменной емкости. Такие значения ионообменной емкости обычно, но не всегда представляют собой значения катионообменной емкости (СЕС). Следует понимать, что также могут находить применение анионообменные смолы, например, полифункциональные смолы, содержащие четвертичные аминогруппы. Как правило, когда термин «СЕС» используется настоящем документе, следует понимать, что в соответствующем контексте также могут быть использованы анионообменные смолы. Число связующих фрагментов частицы может быть определено как число связующих фрагментов в пересчете на моль, когда известно, что структурную формулу смолы модифицируют поверхностные характеристики, например, удельная площадь поверхности, вследствие эффектов размера частиц. Значения СЕС известны для конкретных материалов, например, для лапонитов используемых в примерах, описанных в настоящем документе, для которых известно, что их значение СЕС составляет приблизительно 55,0 мэкв/100 г. Композиции, описанные в настоящем документе, являются уникальными тем, что для них могут быть получены покрытия с избыточными значениями СЕС, составляющими, например, более чем 125% и вплоть до 250% или более.

Биологически активные композиции, изготовленные посредством осуществления способов согласно настоящему изобретению с применением разнообразных подложек, примеры которых представлены ниже, дополняют разнообразные биологически активные соединения, которые прикреплены к подложке. Посредством варьирования органических соединений, которые используются для ионообменного получения органических подложек, органическая подложка может быть модифицирована для приобретения гидрофильных или гидрофобных свойств поверхностного натяжения. Кроме того, посредством выбора в качестве носителя соответствующей подложки, например, глины, которая используется для дополнительного прикрепления органического соединения на органическую подложку, получаемые противомикробные вещества могут проявлять гидрофильные или гидрофобные свойства. Это допускает применение композиций в водных или неводных композициях.

Согласно определенным вариантам осуществления настоящего изобретения действующие вещества содержат третичный слой тонкодисперсных частиц. Согласно некоторым вариантам осуществления действующие вещества (например, молекулы для образования третичного слоя) содержат гидрофобный фрагмент (например, гидрофобный радикал). Согласно другим вариантам осуществления действующие вещества (например, молекулы для образования третичного слоя) содержат биологически активный фрагмент. Согласно конкретным вариантам осуществления действующие вещества представляют собой четвертичные соединения. Согласно некоторым вариантам осуществления действующие вещества представляют собой противомикробные вещества, смачивающие вещества, увлажнители, противовоспалительные вещества и питательные вещества.

Согласно некоторым вариантам осуществления четвертичное соединение представляет собой одно или более противомикробных веществ, в том числе, но без ограничения этим, следующие: хлорид лаурилдиметилбензиламмония, хлорид бензалкония, хлорид алкилтриметиламмония, хлорид диалкилдиметиламмония, хлорид алкилдиметилбензиламмония, хлорид алкилдиметил(этилбензил)аммония, их комбинации и т.д. Согласно другим вариантам осуществления четвертичное соединение представляет собой одно или более не обладающих противомикробными свойствами кондиционирующих веществ, в том числе, но без ограничения этим, следующие: цетримид, бромид цетримония, хлорид цетиламидопропилдиметиламмония, хлорид стеарилтриметиламмония, хлорид стеаралкония, хлорид дигидрированного диметиламмония талового масла, их комбинации и т.д.

Конкретные неограничительные примеры подходящих гидрофобных активных ингредиентов представляют собой: ацетретин, альбендазол, альбутерол, аминоглютетимид, амиодарон, амлодипин, амфетамин, амфотерицин В, аторвастатин, атоваквон, азитромицин, баклофен, беклометазон, бенезеприл, бензонатат, бутаметазон, бутафтион, бусафетанид, бутефетантион, бутафетанид, камфетанид, кандесартан, капсаицин, карбамезепин, каротины, целекоксиб, церивастатин, цетиризин, хлорфенирамин, холекальциферол, цилостазол, циметидин, циннаризин, ципрофлоксацин, цизаприд, кларитромицин, клемастин, кломифен, кломипрамин, клопидогрел, кодеин, кофермент Q10, циклобензаприн, циклоспорин, даназол, дантролен, дексхлорфенирамин, диклофенак, дикумарин, дигоксин, дегидроэпиандростерон, дигидроэрготамин, дигидротахистерол, диритромицин, донезепил, эфавиренц, эпосартан, эргокальциферол, эрготамин, источники незаменимых жирных кислот, этодолак, этопозид, фамотидин, фенофибрат, фентанил, фексофенадин, финастерид, флуконазол, флурбипрофен, флувастатин, фосфенитоин, фроватриптан, фуразолидон, габапентин, гемфиброзил, глибенкламид, глипизид, глибурид, глимепирид, гризеофульвин, галофантрин, ибупрофен, ирбесартан, иринотекан, динитрат изосорбида, изотретиноин, итраконазол, ивермектин, кетоконазол, кеторолак, ламотриджин, ланзопразол, лефлуномид, лизиноприл, лоперамид, лоратадин, ловастатин, L-трироксин, лютеин, ликопин, медроксипрогестерон, мифепристон, мефлохин, ацетат мегестрола, метадон, метоксален, метронидазол, миконазол, мидазолам, миглитол, миноксидил, митоксантрон, монтелукаст, набуметон, налбуфин, наратриптан, нелфинавир, нифедипин, нилсолидипин, нилутанид, нитрофурантоин, низатидин, омепразол, опревелкин, эстрадиол, оксапрозин, паклитаксел, паракальцитол, пароксетин, пентазоцин, пиоглитазон, пизофетин, правастатин, преднизолон, пробукол, прогестерон, псевдоэфедрин, пиридостигмин, рабепразол, ралоксифен, рофекоксиб, репаглинид, рифабутин, рифапентин, римексолон, ритановир, ризатриптан, розиглитазон, саквинавир, сертралин, сибутрамин, цитрат силденафила, симвастатин, сиролимус, спиронолактон, суматриптан, такрин, такролимус, тамоксифен, тамсулозин, таргретин, тазаротен, телмисартан, тенипозид, тербинафин, теразозин, тетрагидроканнабинол, тиагабин, тиклопидин, тирофибран, тизанидин, топирамат, топотекан, торемифен, трамадол, третиноин, троглитазон, тровафлоксацин, убидекаренон, валсартан, венлафаксин, вертепорфин, вигабатрин, витамин А, витамин D, витамин Е, витамин K, зафирлукаст, зилеутон, золмитриптан, золпидем и зопиклон. Кроме того, также могут быть использованы соли, изомеры и производное перечисленных выше гидрофобных активных ингредиентов, а также их смеси.

Согласно некоторым вариантам осуществления дисперсия дополнительно содержит действующее вещество, которое представляет собой лекарственное средство (например, противовоспалительное, обезболивающее, антибиотическое или другое лекарственное средство).

Дисперсии могут содержать дополнительные соединения, в том числе, но без ограничения этим, эмульгаторы, комплексообразующие вещества, гелеобразующие вещества, стабилизаторы, улучшающие нанесение на кожу вещества, смягчающие вещества, красители, уменьшающие клейкость вещества, загустители, неводные увлажнители, противовоспалительные вещества, улучшающие нанесение на кожу вещества, и ароматизирующие вещества.

Дисперсии также могут содержать уменьшающие клейкость вещества, такие как фенилзамещенная кремнийорганическая текучая среда, например, фенилтриметикон. Согласно некоторым вариантам осуществления уменьшающее клейкость вещество также выступает в качестве смачивающего вещества. Согласно некоторым вариантам осуществления дисперсии содержат смягчающее вещество, например, пентаэритритилтетракаприлат.

Согласно определенным вариантам осуществления дисперсия содержит один или более красителей и/или пигментов, в том числе, но без ограничения этим, следующие вещества: диоксид титана, добываемые природные и синтетические оксиды железа, смеси неорганических оксидов и наполнителей (каолин, тальк, диоксид кремния, слюда), фармацевтические и косметические красители, пищевые, фармацевтические и косметические красители, их комбинации и т.д. Согласно некоторым вариантам осуществления дисперсия содержит один или более красителей, в том числе, но без ограничения этим, следующие вещества: дисперсный красный 13, дисперсный зеленый 9, растворитель черный 3, дисперсный синий 148, дисперсный фиолетовый 63, дисперсный синий, дисперсный синий 14, растворитель оранжевый 15, растворитель оранжевый 7, растворитель синий 14, дисперсный желтый 82, 9-диэтиламино-5Н-бензо[альфа]феноксазин-5-он, 1-диметиламино-5-сульфамоилнафталин, пирен, 1-пиренкарбальдегид, краситель Рейхардта, 4-аминофталимид, 4-(N,N-диметиламино)фталимид, бромнафталин, 2-(диметиламино)нафталин, сольфатохроматический краситель, их комбинации и т.д.

Согласно конкретным вариантам осуществления дисперсия содержит один или более ароматизирующих вещества, в том числе, но без ограничения этим, следующие вещества: масло чайного дерева, цитрусовые масла (например, лимонное масло, апельсиновое масло и т.д.), масла из лекарственных трав (например, розмариновое масло, тимьяновое масло, душичное масло и т.д.), масла из деревьев (например, масло розового дерева, масло кедрового дерева), коричные альдегиды или масло коричной коры, эвгенол или масло цветков гвоздики, цинеол или эвкалиптовое масло, камфора или масло камфорного дерева, гераниол или гераниевое масло, цитронелловое масло, гераниевое масло, цедрол и т.д. Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения предложено любое подходящее эфирное масло. Согласно некоторым вариантам осуществления ароматизирующие вещества дополнительно обеспечивают противомикробные, фунгицидные и/или отпугивающие насекомых функциональные свойства.

Согласно некоторым вариантам осуществления дисперсия содержит один или более эмульгаторов, в том числе, но без ограничения этим, следующие вещества: диметиконы ПЭГ, диметиконы полиглицерина, олеат сорбита, сложные эфиры глицерина, С12-15-алкилбензоат, касторовое масло, цетеариловый спирт, цетиловый спирт, сложные эфиры цетилового спирта, цетилпальмитат, диизопропиладипинат, жир эму, изопропилмиристат, изопропилпальмитат, ланолин, масло семян индийского манго, минеральное масло, миристилмиристат, олеат сорбита, сафлоровое масло, масло семян масляного дерева, стеариновая кислота, стеариловый спирт, стеароиллактилат кальция, цетеарет-20, кокамид МЭА, глицериллаурат, глицерилстеарат, глицерилстеарат и стеарат ПЭГ-100, глицерилстеарат СЭ, дистеарат гликоля, стеарат гликоля, изоцетет-20, изостеарет-20, лаурамид ДЭА, лаурет-23, лаурет-4, линолеамид ДЭА, сесквистеарат метилглюкозы, олет-10, олет-10/полиоксил-10 олеиловый простой эфир NF, олет-2, олет-20, стеарат ПЭГ-100, миндальные глицериды ПЭГ-20, сесквистеарат метилглюкозы, гидрированное касторовое масло ПЭГ-25, диполигидроксистеарат ПЭГ-30, дилаурат ПЭГ-4, перолеат сорбита ПЭГ-40, миндальные глицериды ПЭГ-60, лаурат ПЭГ, сорбитлаурат ПЭГ-80, полисорбат 20, полисорбат 60, полисорбат 80, полисорбат 85, стеароиллактилат натрия, изостеарат сорбита, лаурат сорбита, сесквиолеат сорбита, стеарат сорбита, стеарат сорбита и кокоат сахарозы, триолеат сорбита, стеарамид МЭА, стеарет-2, стеарет-21, их комбинации и т.д.

Дисперсия может содержать одно или более смачивающих веществ, в том числе, но без ограничения этим, следующие вещества: диметиконы полиглицерина, желатин, глицерин, мед, гиалуроновая кислота, пантенол, пропиленгликоль, лактат натрия-аммония, пирролидинкарбоксилат натрия, сорбит, карбамид, 1,2,6-гексантриол, гексилен-и бутиленгликоль, дипропиленгликоль, гексиленгликоль, пантегнол, фитанитриол, пирролидонкарбоксилат натрия, триэтиленгликоль, олеилглицерилсорбит, глюкоза, фруктоза, полидекстроза, пирролидонкарбоксилат калия, гирированный мед, инозит, гександиол-пчелиный воск, гексантриол-пчелиный воск, гидролизованный эластин, гидролизованный коллаген, гидролизованный шелк, гидролизованный кератин, эритрит, каприлгликоль, изоцетет-(3-10, 20, 30), изолаурет-(3-10, 20, 30), ланет-(5-50), лаурет-(1-30), стеарет-(4-20), тридецет-(5-50), сахароза, глюкоза, алоэ, альфа-гидроксикислоты (АГК), их комбинации и т.д.

Согласно некоторым вариантам осуществления дисперсия содержит один или более загустителей и/или стабилизаторов, в том числе, но без ограничения этим, следующие вещества: диметиконовые камеди, диметиконовые кросс-полимеры, стеариновая кислота, стеариновая кислота с цетиловым спиртом, целлюлоза, карбопол, полиакриловая кислота, глины, каррагенан, пектин и камедь бобов рожкового дерева, ксантановая камедь, карбомер (гомополимер акриловой кислоты, имеющий высокую молекулярную массу и сшитый с применением любого из нескольких аллиловых простых эфиров полиспиртов), их комбинации и т.д.

Согласно определенным вариантам осуществления дисперсия содержит один или более уменьшающих клейкость веществ и/или смягчающих веществ, в том числе, но без ограничения этим, следующие вещества: диметиконовые кросс-полимеры, циклометикон, растительные масла, полиизобутен, сквалин, керамиды, такие как лактокерамид, незаменимые жирные кислоты (линолеиновая кислота), жирные кислоты и сложные эфиры жирных спиртов и жирных кислот, ланолин, лауриновые кислоты, стеариновая и пальмитиновая кислоты с цепью, содержащей, соответственно 16 и 18 атомов углерода (кокосовое масло, масло из виноградных косточек и пальмоядровое масло), керамиды, их комбинации и т.д. Согласно некоторым вариантам осуществления присутствуют белки, которые, как смягчающие вещества, сокращаются при нанесении на кожу (или рану), оставляя пленку, которая разглаживает кожу, и в результате этого предотвращается потеря воды (например, коллаген, кератин, эластин, смеси белков, таких как белок пшеницы).

Согласно разнообразным вариантам осуществления дисперсия содержит один или более спиртов, в том числе, но без ограничения этим, следующие вещества: ациклические спирты (например, этанол), изопропиловый спирт и т.д.

Согласно другим вариантам осуществления дисперсия содержит один или более улучшающих нанесение на кожу веществ и/или пленкообразователей, в том числе, но без ограничения этим, следующие вещества: триметилсилоксисиликаты, акрилаты/диметиконы и т.д.

Согласно некоторым вариантам осуществления дисперсия содержит одно или более кондиционирующих веществ, в том числе, но без ограничения этим, следующие вещества: диметиконовые камеди, модифицированные аминами кремнийорганические соединения, цетримид, бромид цетримония, хлорид цетиламидопропилдиметиламмония, их комбинации и т.д.

Согласно конкретным вариантам осуществления дисперсия содержит один или более консервантов, в том числе, но без ограничения этим, следующие вещества: фенонип, парабены и сложные эфиры парабензойных кислот (феноксиэтанол), антиоксиданты (токоферол, бутилгидрокситолуол (ВНТ), их комбинации и т.д.

Согласно разнообразным вариантам осуществления дисперсия содержит один или более жиров и/или восков, в том числе, но без ограничения этим, следующие вещества: масло семян тунга молуккского, миндальное масло NF, безводный ланолин USP, масло из абрикосовых косточек, масло авокадо, масло бабассу, пчелиный воск, масло семян бурачника, масло бразильского ореха, конопляное масло, масло канолы, триглицерид каприловой/каприновой кислоты, масло семян моркови, церезин, кокосовое масло, экстракт корня моркови, диметикон, масло плодов шиповника, масло примулы вечерней, масло из виноградных косточек, гибридное сафлоровое масло, масло жожоба, масло ореха макадамия, масло из косточек индийского манго, оливковое масло, масло риса посевного, арахисовое масло NF, петролатум, простой эфир ППГ-15 и стероида, ретинилпальмитат, кунжутное масло, соевое масло, подсолнечное масло, масло сладкого миндаля, масло какао, токоферол, их комбинации и т.д.

Согласно некоторым вариантам осуществления в композициях также может содержаться увлажняющее вещество (увлажнитель). Увлажнители обеспечивают профилактику и лечение сухости кожи, защищают чувствительную кожу, улучшают цвет и текстуру кожи, а также маскируют дефекты. Увлажнители зачастую представляют собой сложные смеси химических веществ, специально предназначенных для того, чтобы делать наружные слои кожи (эпидермис) более мягкими и более гибкими посредством увеличения их водосодержания в результате уменьшения испарения. Компоненты увлажняющей композиции могут представлять собой, например, встречающиеся в природе липиды и стеролы кожи, а также искусственные или натуральные масла, смачивающие вещества, смягчающие вещества и смазочные вещества. Один пример увлажняющего вещества, которое находит применение согласно настоящему изобретению, представляет собой глицерин. Другие увлажнители кожи, которые рассматриваются для применения согласно настоящему изобретению, представляют собой, но без ограничения этим, следующие вещества: карбамид, лактат аммония, пирролидонкарбоксилат натрия, сахариды, простые сахара, гигроскопичные соли и глицерин, часто присутствующие в сочетании со смягчающим веществом, таким как масло плодов масляного дерева, стерол глицина сои, масло однолетнего подсолнечника и оливковое масло. Как упомянуто выше, еще один подходящий увлажнитель представляет собой глюколактон, с которым сочетается бензоат натрия.

Комплексообразующие вещества, например, глюконат, могут быть использованы для образования комплексов с веществами, которые могут препятствовать желательным реакциям и комбинациям, например, комплексообразующее вещество может присутствовать для образования комплексов с соединениями, которые могут препятствовать связыванию четвертичного соединения с коллоидной подложкой. Комплексообразующие вещества обычно не являются обязательными. Может присутствовать комплексообразующее вещество, представляющее собой, например, раствор, содержащий от 20% до 60% глюконовой кислоты и глюконата натрия при определении после нейтрализации.

Согласно некоторым вариантам осуществления предложены дисперсии в форме системы местного противомикробного носителя, в которой тонкодисперсный материал содержит гидрофильную глину, вторичный слой содержит четвертичное аммониевое соединение, и третичный слой содержит противомикробное соединение. Согласно некоторым вариантам осуществления дисперсии содержат четвертичное соединение, такое как хлорид бензетония. Согласно некоторым вариантам осуществления дисперсии присутствуют в форме местной противовоспалительной композиции, например, когда третичный слой содержит противовоспалительное соединение, такое как жирная кислота типа омега-3. Согласно некоторым вариантам осуществления дисперсии присутствуют в форме местной обезболивающей композиции, например, когда третичный слой содержит капсаицин или лидокаин.

Согласно некоторым вариантам осуществления дисперсии или суспензии для применения посредством инъекции содержат фармацевтически приемлемые носители. Например, композиции и препараты для парентерального, интратекального или интравентрикулярного введения могут содержать стерильные водные растворы, в которых также могут присутствовать буферные вещества, разбавители и другие подходящие добавки, такие как, но без ограничения этим, усиливающие проникновение вещества, соединения-носители и другие фармацевтически приемлемые носители или вспомогательные вещества.

Согласно некоторым вариантам осуществления дисперсии или суспензии для применения в продуктах для перорального ухода содержат один или более компонентов, которые обычно присутствуют в продуктах для перорального ухода (таких как, например, ополаскиватель для полости рта, зубная паста и т.д.). Примеры представляют собой, но не ограничены этим, хлорид цетилпиридиния, хлоргексидин, эфирные масла, фторид, пероксид, спирт и ароматизирующие вещества.

Согласно некоторым вариантам осуществления дисперсии или суспензии для применения в продуктах для глаз содержат один или более компонентов, которые обычно присутствуют в продуктах для глаз. Примеры представляют собой, но не ограничены этим, физиологический раствор, стероиды, антигистаминные препараты, симпатомиметические вещества, блокаторы бета-рецепторов, парасимпатомиметические вещества, парасимпатолитические вещества, простагландины, нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), антибиотики, противогрибковые вещества или местные анестетики.

Дисперсии согласно настоящему изобретению предоставляют значительные преимущества по сравнению с введением действующих веществ с применением других носителей и/или систем, в том числе, но без ограничения этим, следующие преимущества: увеличение адсорбционной способности в отношении бактериальных клеток и токсинов, уменьшение токсичности активных ингредиентов, увеличение продолжительности активности для активных ингредиентов, характеристики пролонгированного высвобождения, регулируемое высвобождение активных ингредиентов, простота применения, увеличение содержания активных ингредиентов вплоть до 200% ионообменной емкости или более, уменьшение раздражения и повышение эффективности.

Способы согласно настоящему изобретению могут включать следующие стадии: объединение гидрофильной глины в форме частиц, содержащих заряженные фрагменты, с соединением, содержащим ионный фрагмент и гидрофобный радикал, с образованием предварительной комбинации и введение предварительной комбинации в водную фазу с получением промежуточной дисперсии и объединение гидрофобного активного соединения с промежуточной дисперсией с получением следующей дисперсии частиц, содержащей частицы подложки, с которыми объединены промежуточный вторичный слой, содержащий гидрофобный радикал, и третичный слой, содержащий активное соединение.

Дополнительные примеры подробных способов изготовления и применения дисперсий согласно настоящему изобретению включают, но не ограничены этим, следующие способы. Согласно определенным вариантам осуществления настоящего изобретения предложены способы изготовления дисперсии, включающие одну или более из следующих стадий: добавление смачивающего вещества в деионизированную воду с образованием водной суспензии; равномерное перемешивание гидрофильной глины и четвертичного соединения; добавления воды в полученную в результате смесь глины и четвертичного соединения с образованием комбинации гидрофильной глины и четвертичного аммониевого соединения; объединение водной суспензии и комбинации гидрофильной глины и четвертичного аммониевого соединения с получением суспензии; нагревании суспензии до температуры, составляющей от 70 до 90°С; необязательное диспергирование вместе с по меньшей мере одним действующим веществом с получением дисперсии; нагревание дисперсии до температуры, составляющей от 70 до 90°С; перемешивание дисперсии с суспензией; применение вакуума и гомогенизация получаемой в результате композиции. Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения предложены способы изготовления системы носителя для биологически активного соединения, содержащего катионный фрагмент и гидрофобный фрагмент, включающие одну или более из следующих стадий: перемешивание биологически активного соединения и гидрофильной глины с образованием смеси активного соединения и гидрофильной глины; суспендирование смеси активного соединения и гидрофильной глины в жидкости на водной основе с образованием суспензии; и введение суспензии в носитель. Любой из перечисленных выше или представленных ниже способов может включать регулирование рН, если это необходимо, например, посредством добавления KOH в содержимое смеси для установления рН на уровне, составляющем приблизительно от 5,2 до 6,2.

Способы

Настоящее изобретение находит применение в разнообразных способах введения и композициях. Примерные способы введения и композиции представлены ниже. Эти примеры не следует рассматривать как ограничительные; напротив, видоизменения и сочетания указанных вариантов осуществления находятся в пределах объема настоящего изобретения.

Суспензии, описанные в настоящем документе, находят применение в разнообразных приложениях. Примеры представляют собой, но не ограничены этим, следующие приложения: инъекционные приложения, пероральные приложения, приложения для ухода за полостью рта, глазные приложения, приложения для лечения ран, хирургические приложения, приложения для лечения ожогов и промышленные приложения.

Например, согласно некоторым вариантам осуществления суспензии находят применение в доставке действующего вещества (например, лекарственного средства) посредство инъекции или местного введения в глаз, горло, рану или ожог.

Согласно некоторым вариантам осуществления суспензия служит в качестве противомикробного средства без добавления дополнительных действующих веществ. Такие суспензии находят применение, например, целях уничтожения бактерий в горле, глазах, ранах или внутри организма (например, в случае сепсиса). Согласно некоторым вариантам осуществления суспензия адсорбирует эндотоксины (например, в крови).

Согласно некоторым вариантам осуществления суспензии находят применение в дезинфекции медицинских устройств (таких как, например, но без ограничения этим, хирургический инструмент, имплантируемое медицинское устройство, шприц или контейнер для лекарственных средств (например, пакет для внутривенного вливания)).

Дополнительные приложения суспензионных композиций, описанных в настоящем документе, представлены ниже.

Кроме того, согласно настоящему изобретению предложен способ местной дезинфекции эпидермальной поверхности, включающий стадию введения в контакт эпидермальной поверхности с композицией согласно настоящему изобретению, где третичный слой содержит противомикробное соединение.

Согласно следующему варианту осуществления настоящего изобретения предложен способ местного нанесения лекарственных средств на эпидермальную поверхность, включающий применение композиции согласно настоящему изобретению, в которой третичный слой содержит лекарственное средство.

Согласно некоторым вариантам осуществления предложены композиции, представляющие собой противомикробные композиции. Эти композиции находят применение для субъектов, включая, но без ограничения этим, следующих людей: работники здравоохранения, медицинские сестры, врачи, ветеринары, хирурги, пациенты, пациенты до и после операций, школьники, учителя, студенты, путешественники, бортпроводники, работники санитарно-гигиенической службы и т.д. Противомикробные композиции (например, содержащие суспензии, описанные в настоящем документе) могут находить применение в защите от распространения и/или в уничтожении широкого разнообразия патогенов, включая, но без ограничения этим, следующие микроорганизмы: грамположительные бактерии (например, золотистый стафилококк, устойчивый к метициллину золотистый стафилококк, эпидермальный стафилококк, фекальный стафилококк, виды рода клостридий, виды рода листерий, виды рода бацилл и т.д.), грамотрицательные бактерии (например, кишечная палочка, серрация марцесценс, синегнойная палочка, виды рода сальмонеллы, хеликобактер, акинетобактерия Баумана и т.д.), дрожжи (например, кандида белая, криптококковый гриб, кандида глабрата и т.д.), плесень (например, аспергиллус черный, кладоспориум, акремониум и т.д.), вирусы (например, аденовирус, виды рода гриппа, ротавирус, риновирус и т.д.) и т.д. Согласно некоторым предпочтительным вариантам осуществления действующее вещество в противомикробных композициях представляет собой хлорид бензетония.

Композиции, описанные в настоящем документе, предназначены для любого числа систем доставки. Согласно некоторым вариантам осуществления композиции предназначены для инъекций (таких как, например, внутривенные, внутримышечные, эпидуральные, внутриартериальные, внутрибрюшинные, внутриоболочечные или подкожные инъекции). Согласно некоторым вариантам осуществления композиции для инъекций представляют собой фармацевтические композиции, которые описаны выше.

Согласно некоторым вариантам осуществления предложены композиции в форме набора, содержащего суспензию, содержащую одно или более действующих веществ, а также компонент или устройство для введения. Согласно некоторым вариантам осуществления композицию, подходящую для инъекций, содержит шприц, шприц для самостоятельной инъекции, устройство для внутривенного введения, инфузионное устройство и т.д. Согласно некоторым вариантам осуществления композицию для местного применения содержит устройство для распыления или представляет собой питьевую композицию. Согласно некоторым вариантам осуществления наборы содержат композицию в форме единичной дозы.

Согласно некоторым вариантам осуществления противомикробные композиции находят применение в лечении инфекционных заболеваний (которые вызывают, например, вирусы, грибы или бактерии) в условиях организма (включая, например, переносимые кровью или другие инфекции организма).

Согласно некоторым вариантам осуществления композиции, описанные в настоящем документе, находят применение в ветеринарии для лечения инфекций.

Ветеринарные композиции вводят, например, как пищевые добавки, жидкости, инъекции, пероральные средства, пропиточные средства, ошейники, дезинфицирующие растворы, мешочки с порошками и т.д.

Композиции, описанные в настоящем документе, находят применение в лечении любого числа инфекций, которыми подвержены приматы, сельскохозяйственные животные, домашние животные и т.д. Примеры обычных заболеваний сельскохозяйственных животных и возбудителей инфекций представляют собой, но без ограничения этим, респираторный синдром крупного рогатого стока (BRDC), клостридиальное заболевание, респираторно-синцитиальный вирус крупного рогатого скота (BRSV), вирусная диарея крупного рогатого скота (BVD), Haemophilus somnus, инфекционный ринотрахеит крупного рогатого скота (IBR), парагриппозная инфекция типа 3 (PI3), Pasteurella haemolytica и Pasteurella multocida, бруцеллез и туберкулез, заболевания ног и полости рта, столбняк, вирусный энцефаломиелит лошадей, вирусный герпес лошадей: EHV-1 и EVH-4, вирусная лихорадка Западного Нила, респираторные инфекции, которые вызывают Streptococcus suis, Pasteurella, а также актинобациллезная плевропневмония, Brachyspira hyodysenteriae, мастит и парвовирус.

Примеры обычных заболеваний и возбудителей инфекций домашних животных представляют собой, но без ограничения этим, парвовирус, бешенство, стригущий лишай, бруцеллез собак, вирус собачьей чумки (CDV), лептоспироз, эрлихиоз, вирус иммунодефицита кошачьих (FIV) и вирус лейкоза кошачьих (FelV).

Следует понимать, что настоящее изобретение не ограничено конкретными описанными способами, материалами и модификациями, которые, следовательно, могут варьироваться. Кроме того, следует понимать, что терминология, используемая в настоящем документе, предназначена исключительно для цели описания конкретных аспектов, но не предназначена для ограничения объема настоящего изобретения, который ограничен только прилагаемой формулой изобретения. Хотя любые способы, устройства или материалы, аналогичные или эквивалентные тем, которые описаны в настоящем документе, могут быть использованы в целях практической реализации или исследования согласно настоящему изобретению, они не должны рассматриваться как ограничительные.

Экспериментальная часть

В следующих примерах использована дисперсия ВС200, содержащая лапонит и хлорид бензетония. Дисперсия ВС200 была получена следующим способом:

Пример 1

В этом примере описано получение предназначенной для инъекции композиции дисперсии. Способ получения: взвешивали 900 г дисперсии, содержащей лапонит и хлорид бензетония (см. например, патент США №8,858,970, который во всей своей полноте включен в настоящий документ посредством ссылки). Образец 1 содержал 0,05% дисперсии (ВС200), 1,0% глицерина и 98,9% стерильной воды (содержание BZT составляло 0,011%). Образец 2 содержал 0,5% ВС200, 10% глицерина и 89,0% стерильной воды (содержание BZT составляло 0,1100%). Массу образца доводили до 10 г добавлением глицерина. В мерную колбу объемом 100 мл помещали 1 мл образца и добавляли воду до 100 мл. Раствор фильтровали через фильтр с отверстиями размером 0,45 микрон, осуществляя вакуумное фильтрование.

Метод экстракции с применением высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ): в мерную колбу объемом 20 мл помещали 1 мл образца, добавляли метанол до 20 мл и дважды фильтровали через фильтр с отверстиями размером 0,45 микрон с применением шприца. Для анализа методом ВЭЖХ использовали 1 мл конечного раствора.

Вычисления теоретического обнаружения для дисперсии (дисперсии Busumite)

1,9 г Busumite в глицерине (1 мл в 100 мл воды) → всего 0,19 г или 0,0019 г/мл

11% Busumite представляет собой хлорид бензетония

0,0019 г/мл × 0,11=0,000209 г/мл × 1000=0,0209 г/мл хлорида бензетония

1 мл этого конечного раствора помещали в 20 мл для экстракции

0,0209 г/мл / 20 мл × 1000=10,45 мкг/мл

Данные ВЭЖХ

Образец 1

Обнаружение до фильтрования - 10,3257 мкг/мл

Обнаружение после фильтрования - 5,2723 мкг/мл

Образец 2

Обнаружение до фильтрования 11,1991 мкг/мл

Обнаружение после фильтрования - 5,0742 мкг/мл

Данные показывают полное обнаружение обоих слоев в образцах до фильтрования. Обнаружение в образцах после фильтрования показывает потери, составляющие приблизительно 50% в течение фильтрования. Однородная суспензия ВС200 в водном растворе, содержащем глицерин, была получена посредством уменьшения размера частиц вследствие оптимального соотношения ВС200, глицерина и воды и уменьшения размера частиц посредством фильтрования (при котором удаляются любые агломераты).

Исследования цитотоксичности суспензий осуществляли с применением правил фармакопеи США. Перед исследованием образцы перемешивали вихревым способом. После 48-72 часового посева на чашках культуральная среда от дублирующих лунок площадью 10 см² в каждом случае содержала монослой мышиных фибр областных клеток L-929 (линия клеток CCL 1 Американской коллекции типовых культур (АТСС), клон 929 Национальной коллекции типовых культур (NCTC)), была выкачана и заменена 2 мл фосфатным буферным солевым раствором (PBS) Дульбекко для отмывки любых примесей. PBS выкачивали и заменяли 0,8 мл содержащей 5% сыворотки клеточной культуральной среды (минимальной поддерживающей среды (MEM)). Нейтральный красный краситель также смешивали с MEM перед помещением в лунки с клеточной культурой. На каждые 2 мл MEM добавляли 20 мкл нейтрального красного красителя.

Стерильная фильтровальная бумага с плоской поверхностью, имеющей согласно измерениям полную площадь поверхности 1,0 см², была насыщена приблизительно 0,1 мл исследуемого образца и помещена непосредственно на монослой клеточной культуры в центр лунки площадью 10 см². Были изготовлены дублирующие препараты.

Описание и получение отрицательного контрольного образца: в качестве отрицательного контрольного образца был использован стандартный полиэтилен высокой плотности (HDPE) согласно фармакопее США (USP). Перед применением отрицательный контрольный образец выдерживали в автоклаве Pacific BioLabs. Отрицательный контрольный образец (измеренная площадь 1,0 см²) помещали в центр лунки площадью 10 см², содержащей мышиные фибробластные клетки. Отрицательный контрольный образец был изготовлен в двух экземплярах.

Описание и получение положительного контрольного образца: в качестве положительного контрольного образца была использован латексная хирургическая перчатка. Положительный контрольный образец (измеренная площадь 1,0 см²) помещали в центр лунки площадью 10 см², содержащей мышиные фибробластные клетки. Положительный контрольный образец был изготовлен в двух экземплярах.

Инкубация: все лунки инкубировали в увлаженном инкубаторе при содержании 5±1% СО₂ и температуре 37±1°С в течение не менее чем 24 часов.

Подсчет: после инкубации исследуемые образцы и контрольные образцы были извлечены из лунок. Клеточные культуры были исследованы методом инвертированной световой микроскопии при 100-кратном увеличении для определения цитотоксической реакции.

После фильтрования дисперсия образца 1 не проявляла цитотоксичность. До фильтрования дисперсия проявляла умеренную цитотоксичность.

Пример 2

В этом примере описана противобактериальная активность ВС200. В таблице 1 представлено бактериальное связывание ВС200 и сочетания бензетония и лапонита. На фиг. 1-4 представлена бактериальная адсорбция ВС200 и сочетания бензетония и лапонита. В таблицах 2 и 3 представлена адсорбционная способность и эффективность разнообразных материалов. В таблице 2 представлены экспериментальные условия, и в таблице 3 представлены результаты. В таблицах 4-5 и на фиг. 5-6 представлена бактерицидная активность разнообразных материалов. В таблице 4 и на фиг. 5 представлена активность в отношении кишечной палочки. В таблице 5 и на фиг. 6 представлена активность в отношении серрации марцесценс.

Настоящее изобретение относится к области систем носителя и доставки для активных молекулярных соединений. В частности, согласно настоящему изобретению предложены суспензионные композиции водных дисперсий для введения субъектам (например, посредством инъекции) и способы их введения. Причем указанная дисперсия содержит: a) гидрофильную глину в указанной дисперсной фазе и b) четвертичное аммониевое соединение в указанной дисперсной фазе. 8 н. и 16 з.п. ф-лы, 2 пр., 5 табл., 6 ил.

1. Композиция для доставки действующего вещества субъекту, содержащая:

суспензию дисперсии в глицерине, причем указанная дисперсия содержит дисперсную фазу в водной фазе, и при этом дисперсия содержит:

a) гидрофильную глину в указанной дисперсной фазе; и

b) четвертичное аммониевое соединение в указанной дисперсной фазе,

причем указанная гидрофильная глина содержит одну или более из смектитовых, лапонитовых и бентонитовых глин;

причем указанное четвертичное аммониевое соединение содержит хлорид бензетония;

причем указанная суспензия содержит от 0,01% до 0,1% указанной дисперсии в водном растворе, содержащем от 0,5% до 5% глицерина.

2. Композиция по п. 1, в которой указанная суспензия содержит 0,05% указанной дисперсии в водном растворе, содержащем 1% глицерина.

3. Композиция по пп. 1, 2, в которой указанная суспензия является фильтрованной.

4. Композиция по п. 3, для которой указанный фильтр имеет отверстия размером 0,45 микрон или менее.

5. Композиция по любому из пп. 1-4, причем указанная композиция является подходящей для инъекции или перорального приема.

6. Композиция по любому из пп. 1-5, в которой указанная гидрофильная глина содержит лапонитовую глину.

7. Композиция по любому из пп. 1-6, в которой указанная дисперсия дополнительно содержит действующее вещество.

8. Композиция по п. 7, в которой указанное действующее вещество содержит одно или более из: противомикробного средства, обезболивающего средства, противогрибкового средства и противовоспалительного средства.

9. Композиция по любому из пп. 1-8, в которой указанная дисперсия содержит одно или более из комплексообразующего вещества, эмульгатора, смачивающего вещества, увлажнителя, уменьшающего клейкость вещества, смягчающего вещества и загустителя.

10. Композиция по любому из пп. 1-9, в которой указанная суспензия содержит частицы, диаметр которых составляет менее чем 0,45 микрон.

11. Способ изготовления суспензии по любому из пп. 1-10, включающий следующие стадии:

a) перемешивание дисперсии, изготовленной способом i) сухого перемешивания указанной гидрофильной глины и указанного четвертичного аммониевого соединения с получением смеси; ii) добавления воды в указанную смесь; и iii) выдерживания указанной смеси с получением указанной дисперсии с глицерином;

b) добавление воды с получением суспензии; и

c) фильтрование указанной суспензии,

причем указанная гидрофильная глина содержит одну или более из смектитовых, лапонитовых и бентонитовых глин;

причем указанное четвертичное аммониевое соединение содержит хлорид бензетония;

причем указанная суспензия содержит от 0,01% до 0,1% указанной дисперсии в водном растворе, содержащем от 0,5% до 5% глицерина.

12. Способ по п. 11, в котором указанная суспензия содержит 0,05% указанной дисперсии в водном растворе, содержащем 1% глицерина.

13. Фармацевтическая композиция, содержащая:

a) композицию по любому из пп. 1-10; и

b) фармацевтически приемлемый носитель.

14. Набор для доставки действующего вещества субъекту, содержащий:

a) композицию по любому из пп. 1-10 или 13; и

b) устройство для введения композиции а).

15. Набор по п. 14, в котором указанная композиция присутствует в лекарственной форме.

16. Композиция по любому из пп. 1-10, причем указанная композиция сформулирована как пероральный аэрозоль, ополаскиватель для полости рта, глазные капли или дезинфицирующее средство.

17. Повязка для доставки действующего вещества субъекту, содержащая композицию по любому из пп. 1-10 или 13.

18. Салфетка для доставки действующего вещества субъекту, содержащая композицию по любому из пп. 1-10 или 13.

19. Способ введения действующего вещества субъекту, включающий введение композиции по любому из пп. 1-10 или 13 нуждающемуся в этом субъекту,

причем указанное введение выбрано из группы, состоящей из перорального введения, внутривенного введения, внутримышечного введения, подкожного введения и местного введения.

20. Способ по п. 19, в котором указанный субъект выбран из группы, состоящей из человека, домашнего животного и сельскохозяйственного животного.

21. Способ по пп. 19-20, в котором указанная композиция лечит инфекцию или состояние, поддающееся лечению посредством противобактериальной активности композиции, у указанного субъекта.

22. Способ по п. 21, в котором указанное состояние представляет собой сепсис.

23. Способ по п. 21, в котором указанная композиция адсорбирует эндотоксины.

24. Применение композиции по любому из пп. 1-10 или 13 для доставки действующего вещества субъекту.