ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Настоящее изобретение относится к области композиций, содержащих этиловые эфиры омега-3 жирных кислот, в частности композиций на основе частично фторированных алканов. В частности, композиции согласно настоящему изобретению могут представлять собой топические офтальмологические композиции, подходящие для лечения глазных заболеваний или состояний.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Соединения омега-3 жирных кислот подходят для применения в фармацевтике и в терапевтических целях. Получение составов на основе указанных соединений и обеспечение длительного хранения указанных соединений в целом представляет собой непростую задачу из-за склонности указанных соединений к химическому разложению вследствие окисления и других причин. Проблемы потери и старения композиций, в частности, при длительном хранении, часто решаются путем добавления антиоксидантов и других веществ для снижения химической нестабильности указанных соединений. Однако на долговременную стабильность фармацевтической композиции влияет не только химическая стабильность активного агента, но и физическая стабильность композиции как таковой.

В WO 2014/041071 описаны композиции, содержащие склонные к окислению активные соединения, включающие полиненасыщенные жирные кислоты, такие как омега-3 и омега-6 жирные кислоты и их производные, растворенные, диспергированные или суспендированные в жидком носителе, содержащем частично фторированный алкан. Описаны композиции в виде растворов этиловых эфиров омега-3 жирных кислот, таких как этиловый эфир эйкозапентаеновой кислоты и этиловый эфир докозагексаеновой кислоты и их смесей, в частично фторированном алкане.

Было замечено, что в жидких композициях, содержащих эфир омега-3 жирной кислоты и частично фторированный алкан, в условиях длительного хранения может образовываться осадок эфира омега-3 жирной кислоты на стенках контейнеров, в которых хранятся указанные композиции, в частности на границе раздела между жидкостью и свободным объемом над жидкостью, в виде наплывов.

Поскольку физический переход эфира омега-3 жирной кислоты из композиции на стенки контейнера, в котором она хранится, может повлиять, например, на точное дозирование активного агента, необходимо минимизировать и уменьшать подобные возможные потери.

Таким образом, задача настоящего изобретения состоит в обеспечении композиции с улучшенным составом для длительного хранения по сравнению композициями, известными из уровня техники. Еще одна задача изобретения заключается в обеспечении композиций для офтальмологического применения и лечения офтальмологических заболеваний, таких как keratoconjunctivitis sicca (синдромом сухого глаза), дисфункция мейбомиевых желез или симптомы, связанных с ними. Другие задачи настоящего изобретения станут понятны из приведенного ниже описания, примеров и формулы изобретения.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

Фигура 1: Фигуры 1A-1D представляют собой графики, демонстрирующие стабильность в зависимости от содержания этилового эфира омега-3 жирной кислоты, для композиций 1-10, содержащих этиловый эфир(ы) омега-3 жирной кислоты, легкий жидкий парафин и частично фторированный алкан (F4H5 или F6H8), хранившихся в стеклянных или полипропиленовых флаконах в течение 3 месяцев при 40°C при влажности 75% (рекомендуемые Международным комитетом по гармонизации технических требований к регистрации лекарственных препаратов для медицинского применения (ICH) условия хранения).

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Согласно первому аспекту, изобретение относится к жидкой офтальмологической фармацевтической композиции, содержащей:

a) по меньшей мере один этиловый эфир омега-3 жирной кислоты в общем количестве до 5 масс. % включительно от общей массы композиции;

b) жидкий парафин в общем количестве до 1 масс. % включительно от общей массы композиции;

где указанные по меньшей мере один этиловый эфир омега-3 жирной кислоты и жидкий парафин растворены в жидком носителе, содержащем частично фторированный алкан, выбранный из 1-перфторгексил-октана (F6H8) или 1-перфторбутил-пентана (F4H5).

Жидкий носитель предпочтительно по существу не содержит воды. В предпочтительном варианте реализации композиция по существу не содержит воды. В особенно предпочтительном варианте реализации жидкий носитель состоит из частично фторированного алкана.

В конкретном варианте реализации композиция содержит легкий жидкий парафин в качестве жидкого парафина.

Согласно другому аспекту, настоящее изобретение относится к применению такой композиции в качестве лекарственного средства, в частности, для местного введения в глаз.

Согласно другому аспекту изобретение относится к способу стабилизации композиции, содержащей один или более этиловых эфиров омега-3 жирных кислот, включающему стадию смешивания одного или более этиловых эфиров омега-3 жирных кислот и, необязательно, одного или более антиоксидантов с жидким парафином и частично фторированным алканом с получением стабильного прозрачного и бесцветного раствора, при этом общее количество жидкого парафина от общей массы композиции не превышает общее количество этилового эфира омега-3 жирной кислоты от общей массы композиции;

при этом в указанной композиции сохраняется более 75% этилового эфира омега-3 при хранении в течение 3 месяцев при 40°C при относительной влажности 75% в полипропиленовом или стеклянном контейнере.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В первом аспекте настоящего изобретения предложена жидкая офтальмологическая фармацевтическая композиция, содержащая:

a) по меньшей мере один этиловый эфир омега-3 жирной кислоты в общем количестве до 5 масс. % включительно от общей массы композиции;

b) жидкий парафин в общем количестве до 1 масс. % включительно от общей массы композиции;

где указанные по меньшей мере один этиловый эфир омега-3 жирной кислоты и жидкий парафин растворены в жидком носителе, содержащем частично фторированный алкан, предпочтительно частично фторированный алкан, выбранный из 1-перфторгексил-октана (F6H8) или 1-перфторбутил-пентана (F4H5).

Авторы настоящего изобретения обнаружили, что жидкая композиция, содержащая этиловый эфир омега-3 жирной кислоты в жидком носителе, содержащем частично фторированный алкан, может храниться в течение более длительных периодов времени с уменьшением потерь действующего вещества - этилового эфира омега-3 жирной кислоты - из-за адсорбции на стенках контейнера за счет добавления жидкого парафина в общем количестве до 1 масс. % включительно от общей массы композиции.

Авторы настоящего изобретения неожиданно обнаружили, что добавление жидкого парафина дополнительно повышает стабильность при хранении композиций на основе частично фторированных алканов/ омега-3 жирных кислот независимо от присутствия антиоксиданта.

Авторы настоящего изобретения неожиданно обнаружили, что в вышеуказанной композиции сохраняется более 75 масс.% этилового эфира омега-3 при хранении в течение 3 месяцев при температуре 40°C при относительной влажности 75%. Соответственно, в одном варианте реализации настоящее изобретение относится к вышеуказанной композиции, при этом в указанной композиции сохраняется более 75 масс.% этилового эфира омега-3 при хранении в течение 3 месяцев при температуре 40°C и относительной влажности 75% в контейнере. В предпочтительном варианте реализации в композиция сохраняется более 95 масс.% этилового эфира омега-3 при хранении в течение 3 месяцев при температуре 40°C при относительной влажности 75% в контейнере. Указанный контейнер предпочтительно представляет собой стеклянный или полипропиленовый контейнер. В одном предпочтительном варианте реализации жидкий носитель по существу не содержит воды. В более предпочтительном варианте реализации жидкая композиция по существу не содержит воды. В контексте настоящего изобретения выражение «по существу не содержит воды» означает, что вода не была добавлена дополнительно, и любая вода в композиции может представлять собой следы воды, связанной с соединениями, которые не удаляются в процессе сушки.

В предпочтительном варианте реализации изобретения жидкий носитель по существу состоит из частично фторированного алкана. В особенно предпочтительном варианте реализации изобретения жидкий носитель представляет собой частично фторированный алкан, предпочтительно 1-перфторгексил-октан (F6H8) или 1-перфторбутил-пентан (F4H5).

В предпочтительных вариантах реализации жидкий носитель в фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению содержит частично фторированный алкан следующей общей формулы или состоит из частично фторированного алкана общей формулы

CF₃(CF₂)_n(CH₂)_mCH₃,

где n является целым числом, выбранным из диапазона от 3 до 7, а m является целым числом, выбранным из диапазона от 1 до 7. Более предпочтительно частично фторированный алкан выбран из 1-перфторгексил-октана (F6H8) или 1-перфторбутил-пентана (F4H5). В предпочтительном варианте реализации изобретения жидкий носитель состоит из частично фторированного алкана, выбранного из F4H5, F6H8 и их смесей.

В предпочтительном варианте реализации жидкий носитель содержит частично фторированный алкан, где частично фторированный алкан представляет собой 1-перфторгексил-октан (F6H8). В еще одном предпочтительном варианте реализации жидкий носитель состоит из частично фторированного алкана, где частично фторированный алкан представляет собой 1-перфторгексил-октан (F6H8).

В еще одном варианте реализации жидкий носитель содержит частично фторированный алкан, где частично фторированный алкан представляет собой 1-перфторбутил-пентан (F4H5). В другом предпочтительном варианте реализации жидкий носитель состоит из частично фторированного алкана, где частично фторированный алкан представляет собой 1-перфторбутилпентан (F4H5).

В конкретном варианте реализации настоящее изобретение относится к композиции, как определено выше, в которой жидкий носитель содержит частично фторированный алкан или смесь частично фторированных алканов, где указанные частично фторированный алкан или их смеси присутствуют в общем количестве от примерно 93 до 99,6 масс. %.

В конкретном варианте реализации настоящее изобретение относится к стабильной жидкой офтальмологической фармацевтической композиции, содержащей:

a) по меньшей мере один этиловый эфир омега-3 жирной кислоты в общем количестве до 5 масс. % включительно от общей массы композиции;

b) жидкий парафин в общем количестве до 1 масс. % включительно от общей массы композиции;

где указанные по меньшей мере один этиловый эфир омега-3 жирной кислоты и жидкий парафин растворены в жидком носителе, содержащем частично фторированный алкан, предпочтительно частично фторированный алкан, выбранный из 1-перфторгексил-октана (F6H8) или 1-перфторбутил-пентана (F4H5).

Термин «масс. %» (или «% масс./масс.»; «массовые проценты») в контексте настоящего изобретения относится к относительному количеству соединения, основанному на массе соединения, по отношению к общей массе композиции.

Отложение этилового эфира омега-3 жирной кислоты на границе раздела газа или воздуха с жидкой композицией в виде твердых отложений, т.е. наплывов на границе раздела фаз, приводящих к потере активного этилового эфира омега-3 жирной кислоты, может быть уменьшено и предотвращено за счет добавления в композицию жидкого парафина.

Парафин (также известный как paraffinum liquidum), используемый в контексте изобретения, может представлять собой, например, высокоочищенное минеральное масло и/или парафин на основе смеси преимущественно ненасыщенных углеводородов, таких как алканы. Как определено в настоящем изобретении, термин «жидкий парафин» относится к парафину, который представляет собой жидкость в условиях окружающей среды (т.е. при комнатной температуре).

Добавление жидкого парафина в заданном количестве согласно настоящему изобретению не влияет на показатель преломления композиции. Жидкий парафин, используемый в контексте настоящего изобретения, также должен быть биосовместимым, т.е. физиологически приемлемым и допустимым для введения в глаз и ткани глаза.

Авторы настоящего изобретения обнаружили, в частности, что жидкий парафин является особенно подходящим и не оказывает негативного воздействия, при этом индекс преломления композиции не изменяется или изменяется незначительно. Соответственно, при местном введении в глаз наблюдается минимальное воздействие на зрение (например, отсутствие размытости).

В предпочтительном варианте реализации изобретения указанный жидкий парафин является легким жидким парафином. Предпочтительно жидкий парафин подходит для фармацевтического применения. В предпочтительном варианте реализации изобретения парафин представляет собой жидкий парафин низкой вязкости, такой как легкий жидкий парафин.

Общее количество жидкого парафина, присутствующего в композиции согласно настоящему изобретению, предпочтительно составляет до 1 масс.% включительно или менее. В предпочтительном варианте реализации изобретения общее количество парафина составляет до примерно 0,5 масс.% включительно или менее. В конкретном варианте реализации изобретения общее количество парафина в композиции составляет до примерно 0,2 масс.% включительно или менее. В другом варианте реализации изобретения общее количество парафина составляет до примерно 0,1 масс. % или менее.

В некоторых вариантах реализации общее количество жидкого парафина в композиции составляет от примерно 0,1 масс. % до примерно 1 масс. %. В другом варианте реализации изобретения общее количество парафина в композиции составляет от примерно 0,1 масс. % до примерно 0,5 масс. %. В конкретном варианте реализации изобретения общее количество парафина в композиции составляет от примерно 0,1 масс. % до примерно 0,2 масс. %.

Было обнаружено, что отложение этилового эфира омега-3 жирной кислоты в виде наплывов в контейнерах во время хранения может быть уменьшено, в частности, если массовое отношение количества парафина в композиции к количеству этилового эфира омега-3 жирной кислоты является сопоставимым. В одном варианте реализации массовое соотношение количества парафина в композиции к количеству этилового эфира омега-3 жирной кислоты составляет от 2:1 до 1:25.

В одном варианте реализации общее количество жидкого парафина не превышает общее количество эфиров омега-3 жирных кислот. В другом варианте реализации соотношение количества парафина к количеству по меньшей мере одного этилового эфира омега-3 жирной кислоты составляет от 1:1 до 1:5. В другом варианте реализации изобретения соотношение количества парафина в композиции к количеству этилового эфира омега-3 жирной кислоты по их массе составляет примерно 1:1.

По меньшей мере один этиловый эфир омега-3 жирной кислоты согласно настоящему изобретению может быть любым этиловым эфиром омега-3 жирной кислоты, приемлемым для фармацевтического применения, в частности, приемлемым для применения в офтальмологии.

В предпочтительном варианте реализации по меньшей мере один этиловый эфир омега-3 жирной кислоты выбран из группы, состоящей из этилового эфира эйкозапентаеновой кислоты (EPA-ee), этилового эфира докозагексаеновой кислоты (DHA-ee), этилового эфира альфа-линоленовой кислоты (ALA-ee) и их смесей.

В одном варианте реализации этиловый эфир омега-3-жирной кислоты выбран из этилового эфира эйкозапентаеновой кислоты (EPA-ee), этилового эфира докозагексаеновой кислоты (DHA-ee) и их смеси, которые особенно подходят для офтальмологического применения, например для лечения keratoconjunctivitis sicca, дисфункции мейбомиевых желез или симптома, связанного с ними.

Соответственно, в особенно предпочтительном варианте реализации изобретения по меньшей мере один этиловый эфир омега-3 жирной кислоты представляет собой этиловый эфир эйкозапентаеновой кислоты, этиловый эфир докозагексаеновой кислоты или их смесь.

По меньшей мере один этиловый эфир омега-3 жирной кислоты может также представлять собой смесь этиловых эфиров омега-3 жирных кислот.

В одном варианте реализации изобретения указанный по меньшей мере один этиловый эфир омега-3 жирной кислоты представляет собой смесь этилового эфира эйкозапентаеновой кислоты и этилового эфира докозагексаеновой кислоты. В предпочтительном варианте реализации изобретения по меньшей мере один этиловый эфир омега-3 жирной кислоты представляет собой смесь этилового эфира эйкозапентаеновой кислоты и этилового эфира докозагексаеновой кислоты в соотношении от 1:5 до 5:1, предпочтительно от 2:1 до 1:2, более предпочтительно в соотношении примерно 1:1 (например, смесь EPA-ee и DHA-ee в соотношении 57:43).

Предпочтительно суммарное количество всех этиловых эфиров омега-3 жирных кислот, в процентах по массе, не превышает 5 масс. % общей массы композиции, более предпочтительно суммарное количество всех этиловых эфиров омега-3 жирных кислот, в процентах по массе, не превышает 2,5 масс. % общей массы композиции.

Этиловый эфир омега-3 жирной кислоты может быть получен из любого подходящего источника. Обычные источники эфиров омега-3 жирных кислот включают рыбий жир, например, тунцовый жир или тресковый жир, или растительные масла, в частности, масла из семян растений, такие как льняное масло или масло семян черной малины.

В предпочтительном варианте реализации изобретения по меньшей мере один этиловый эфир омега-3 имеет рыбное, водорослевое, растительное или веганское происхождение. В особенно предпочтительном варианте реализации по меньшей мере один этиловый эфир омега-3 жирной кислоты имеет водорослевое происхождение.

Если указанный по меньшей мере один этиловый эфир омега-3 жирной кислоты представляет собой смесь эфиров, они могут быть из одного источника или из разных источников. В предпочтительном варианте реализации изобретения указанный по меньшей мере один этиловый эфир омега-3 жирной кислоты представляет собой смесь этиловых эфиров омега-3 жирных кислот, причем этиловые эфиры омега-3 жирных кислот происходят из одного и того же источника. Предпочтительно указанные этиловые эфиры омега-3 жирных кислот происходят из одного и того же источника рыбного, водорослевого, растительного или веганского происхождения, предпочтительно водорослевого происхождения.

Независимо от того, является ли по меньшей мере один этиловый эфир омега-3 жирной кислоты в композиции одним эфиром или смесью эфирных соединений, предпочтительно, чтобы общее количество жидкого парафина в процентах по массе не превышало общее количество этилового эфира омега-3 жирной кислоты в процентах по массе. В предпочтительном варианте реализации изобретения соотношение количества парафина от общей массы композиции к количеству по меньшей мере одного этилового эфира омега-3 жирной кислоты от общей массы композиции, составляет не более чем примерно 1:1 или примерно 1:1.

Общее количество этилового эфира омега-3 жирной кислоты в композиции в одном варианте реализации составляет 5 масс. % или менее. В некоторых вариантах реализации общее количество этилового эфира омега-3 жирной кислоты, в процентах по массе, составляет 2,5%. В некоторых вариантах реализации изобретения общее количество этилового эфира омега-3 жирной кислоты составляет 2 масс. % или менее, предпочтительно 1 масс. % или менее, особенно предпочтительно 0,5 масс. % или менее.

В особенно предпочтительном варианте реализации изобретения общее количество по меньшей мере одного этилового эфира омега-3 жирной кислоты составляет до примерно 0,2 масс. % от общей массы композиции.

В некоторых вариантах реализации общее количество этилового эфира омега-3 жирной кислоты в композиции составляет от примерно 0,1 масс. % до примерно 5 масс. %. В некоторых вариантах реализации общее количество этилового эфира омега-3 жирной кислоты в композиции составляет от примерно 0,1 масс. % до примерно 2,5 масс. %. В некоторых вариантах реализации изобретения общее количество этилового эфира омега-3 жирной кислоты составляет от примерно 0,1 масс. % до примерно 2 масс. %, предпочтительно от примерно 0,1 масс. % до примерно 1 масс. %, особенно предпочтительно от примерно 0,1 масс. % до примерно 0,5 масс. %.

В особенно предпочтительном варианте реализации изобретения общее количество по меньшей мере одного этилового эфира омега-3 жирной кислоты составляет от примерно 0,1 масс. % до примерно 0,2 масс. % от общей массы композиции.

Композиция может дополнительно содержать другие фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества и/или добавки. В частности, фармацевтическая композиция может содержать антиоксиданты, консерванты, маскирующие запах и/или вкус агенты.

В конкретном варианте реализации настоящее изобретение относится к жидкой фармацевтической композиции, дополнительно содержащей один или более антиоксидантов. В композиции может быть использован любой фармацевтически приемлемый антиоксидант. Предпочтительно антиоксиданты выбраны из группы, состоящей из альфа-токоферола, бутилгидрокситолуола, бутилгидроксианизола, аскорбил пальмитата и их смесей.

В особенно предпочтительном варианте реализации настоящее изобретение относится к жидкой фармацевтической композиции, как определено выше, дополнительно содержащей один или более антиоксидантов, при этом один или более антиоксидантов выбраны из группы, состоящей из альфа-токоферола, бутилгидрокситолуола, бутилгидроксианизола, аскорбилпальмитата и их смесей. Антиоксидант также растворяют в жидком носителе, содержащем частично фторированный алкан или состоящем из указанного частично фторированного алкана.

В целом, один или более антиоксидантов должны присутствовать в относительно небольших количествах. В частности, один или более антиоксидантов присутствуют в общем количестве до 0,1 масс. % или менее от общей массы композиции. В предпочтительном варианте реализации изобретения один или более антиоксидантов присутствуют в общем количестве до 0,05 масс. % от общей массы композиции. В особенно предпочтительном варианте один или более антиоксидантов присутствуют в общем количестве до 0,02 масс. % от общей массы композиции.

В некоторых вариантах реализации один или более антиоксидантов присутствуют в общем количестве от примерно 0,001 масс. % до примерно 0,1 масс. % от общей массы композиции. В предпочтительном варианте реализации изобретения один или более антиоксидантов присутствуют в общем количестве от примерно 0,001 масс. % до примерно 0,05 масс. % от общей массы композиции. В особенно предпочтительном варианте реализации один или более антиоксидантов присутствуют в общем количестве от 0,001 масс. % до 0,02 масс. % от общей массы композиции.

Несмотря на то, что композиция может содержать дополнительные соединения, в одном из вариантов реализации изобретения композиция может не содержать любых других вспомогательных веществ или добавок, кроме одного или более антиоксидантов. В частности, предпочтительно, чтобы композиция по существу не содержала воды.

Кроме того, композиция может не содержать консервант, например, антимикробный агент. Еще предпочтительнее, чтобы композиция не содержала агентов, маскирующих вкус и/или запах. Особенно предпочтительно, чтобы композиция была стерильной.

Соответственно, в конкретном варианте реализации настоящее изобретение относится к композиции, как определено выше, при этом указанная композиция является стерильной, по существу не содержит воды и/или консерванта. В частном варианте реализации настоящее изобретение относится к композиции, как определено выше, при этом композиция не содержит агента, маскирующего вкус, или агента, маскирующего запах.

Согласно частному варианту реализации настоящее изобретение относится к композиции, как определено выше, которая не имеет запаха, более предпочтительно композиция содержит этиловый эфир омега-3 жирной кислоты водорослевого происхождения и не имеет запаха.

В частном варианте реализации настоящее изобретение относится к композиции, как определено выше, при этом указанная композиция является стерильной, по существу не содержит воды, не содержит консерванта, и/или не содержит агента, маскирующего вкус, и/или агента, маскирующего запах.

В другом частном варианте реализации настоящее изобретение относится к жидкой фармацевтической композиции, содержащей

до 5 масс. % включительно по меньшей мере одного этилового эфира омега-3 жирной кислоты;

до 1 масс. % включительно жидкого парафина;

растворенных в жидком носителе, содержащем частично фторированный алкан, выбранный из 1-перфторгексилоктана (F6H8), 1-перфторбутилпентана (F4H5) или их смесей,

при этом масс. % приведен в расчете на общую массу композиции; при этом общее количество парафина в масс. % не превышает общее количество эфира омега-3 жирной кислоты.

В другом частном варианте реализации настоящее изобретение относится к жидкой фармацевтической композиции, содержащей

до 1 масс. % по меньшей мере одного этилового эфира омега-3 жирной кислоты;

до 1 масс. % жидкого парафина;

растворенных в жидком носителе, содержащем частично фторированный алкан, выбранный из 1-перфторгексилоктана (F6H8), 1-перфторбутилпентана (F4H5) или их смесей,

при этом масс. % приведен в расчете на общую массу композиции; при этом общее количество парафина в процентах по массе не превышает общее количество эфира омега-3 жирной кислоты.

В еще одном частном варианте реализации настоящее изобретение относится к жидкой фармацевтической композиции, содержащей

до 0,2 масс. % по меньшей мере одного этилового эфира омега-3 жирной кислоты;

до 0,2 масс. % жидкого парафина;

растворенных в жидком носителе, содержащем частично фторированный алкан, выбранный из 1-перфторгексилоктана (F6H8), 1-перфторбутилпентана (F4H5) или их смесей,

при этом масс. % приведен в расчете на общую массу композиции; при этом общее количество парафина в процентах по массе не превышает общее количество эфира омега-3 жирной кислоты.

В другом варианте реализации композиция согласно настоящему изобретению содержит

до 5 масс. % по меньшей мере одного эфира омега-3 жирной кислоты, выбранного из этилового эфира докозагексаеновой кислоты, этилового эфира эйкозапентаеновой кислоты и их смесей;

до 1 масс. % легкого жидкого парафина;

растворенных в жидком носителе, содержащем частично фторированный алкан, выбранный из 1-перфторгексилоктана (F6H8), 1-перфторбутилпентана (F4H5) или их смесей,

при этом масс. % приведен в расчете на общую массу композиции; при этом общее количество парафина в процентах по массе не превышает общее количество эфира омега-3 жирной кислоты.

В другом варианте реализации композиция согласно настоящему изобретению содержит

до 1 масс. % по меньшей мере одного эфира омега-3 жирной кислоты, выбранного из этилового эфира докозагексаеновой кислоты, этилового эфира эйкозапентаеновой кислоты и их смесей;

до 1 масс. % легкого жидкого парафина;

растворенных в жидком носителе, содержащем частично фторированный алкан, выбранный из 1-перфторгексилоктана (F6H8), 1-перфторбутилпентана (F4H5) или их смесей,

при этом масс. % приведен в расчете на общую массу композиции; при этом общее количество парафина в процентах по массе не превышает общее количество эфира омега-3 жирных кислот.

В другом варианте реализации композиция согласно настоящему изобретению содержит

до 0,2 масс. % по меньшей мере одного эфира омега-3 жирной кислоты, выбранного из этилового эфира докозагексаеновой кислоты, этилового эфира эйкозапентаеновой кислоты и их смесей;

до 1 масс. % легкого жидкого парафина;

растворенных в жидком носителе, содержащем частично фторированный алкан, выбранный из 1-перфторгексилоктана (F6H8), 1-перфторбутилпентана (F4H5) или их смесей,

при этом масс. % приведен в расчете на общую массу композиции; при этом общее количество парафина в процентах по массе не превышает общее количество эфира омега-3 жирной кислоты.

В другом варианте реализации композиция согласно настоящему изобретению содержит 0,2 масс. % этилового эфира докозагексаеновой кислоты 0,2 масс. % легкого жидкого парафина, растворенных в F6H8; при этом масс. % приведен в расчете на общую массу композиции.

В частном варианте реализации настоящее изобретение относится к жидкой фармацевтической композиции, содержащей

до 5 масс. % по меньшей мере одного этилового эфира омега-3 жирной кислоты;

до 1 масс. % жидкого парафина;

при необходимости до 0,1 масс. % антиоксиданта;

в которой по меньшей мере один этиловый эфир омега-3 жирной кислоты, жидкий парафин и, необязательно, антиоксидант растворены в жидком носителе, содержащем частично фторированный алкан, выбранный из 1-перфторгексилоктана (F6H8), 1-перфторбутилпентана (F4H5) или их смесей,

при этом масс. % приведен в расчете на общую массу; при этом общее количество парафина в процентах по массе не превышает общее количество эфира омега-3 жирной кислоты.

В конкретном варианте реализации настоящее изобретение относится к жидкой фармацевтической композиции, содержащей

до 1 масс. % по меньшей мере одного эфира омега-3 жирной кислоты, выбранного из этилового эфира докозагексаеновой кислоты, этилового эфира эйкозапентаеновой кислоты и их смесей;

до 1 масс. % жидкого парафина;

при необходимости до 0,1 масс. % антиоксиданта;

в которой по меньшей мере один этиловый эфир омега-3 жирной кислоты, жидкий парафин и, необязательно, антиоксидант растворены в жидком носителе, содержащем частично фторированный алкан, выбранный из 1-перфторгексилоктана (F6H8), 1-перфторбутилпентана (F4H5) или их смесей,

при этом масс. % приведен в расчете на общую массу композиции; при этом общее количество парафина в процентах по массе не превышает общее количество эфира омега-3 жирных кислот.

В еще одном конкретном варианте реализации настоящее изобретение относится к жидкой фармацевтической композиции, содержащей

до 0,2 масс. % по меньшей мере одного эфира омега-3 жирной кислоты, выбранного из этилового эфира докозагексаеновой кислоты, этилового эфира эйкозапентаеновой кислоты и их смесей;

до 0,2 масс. % жидкого парафина;

при необходимости до 0,1% антиоксиданта;

в которой по меньшей мере один этиловый эфир омега-3 жирной кислоты, жидкий парафин и, необязательно, антиоксидант растворены в жидком носителе, содержащем частично фторированный алкан, выбранный из 1-перфторгексилоктана (F6H8), 1-перфторбутилпентана (F4H5) или их смесей,

при этом масс. % приведен в расчете на общую массу композиции; при этом общее количество парафина в процентах по массе не превышает общее количество эфира омега-3 жирных кислот.

В частном варианте реализации настоящее изобретение относится к жидкой фармацевтической композиции, содержащей

до 1 масс. % по меньшей мере одного эфира омега-3 жирной кислоты, выбранного из этилового эфира докозагексаеновой кислоты, этилового эфира эйкозапентаеновой кислоты и их смесей;

до 1 масс. % жидкого парафина;

при необходимости до 0,1 масс. % антиоксиданта;

в которой по меньшей мере один этиловый эфир омега-3 жирной кислоты, жидкий парафин и, необязательно, антиоксидант растворены в жидком носителе, содержащем частично фторированный алкан, выбранный из 1-перфторгексилоктана (F6H8), 1-перфторбутилпентана (F4H5) или их смесей,

при этом масс. % приведен в расчете на общую массу композиции; при этом общее количество парафина в процентах по массе не превышает общее количество эфира омега-3 жирной кислоты.

В конкретном варианте реализации изобретения, изобретение относится к композиции, по существу состоящей из до 5 масс. % этилового эфира омега-3 жирной кислоты, выбранного из этилового эфира докозагексаеновой кислоты, этилового эфира эйкозапентаеновой кислоты или их смесей 0,2 масс. % легкого жидкого парафина, растворенных в частично фторированном алкане, выбранном из F4H5, F6H8 и их смесей, и, необязательно, до 0,1 масс. % антиоксиданта.

В конкретном варианте реализации изобретения, изобретение относится к композиции, по существу состоящей из до 1 масс. % этилового эфира омега-3 жирной кислоты, выбранного из этилового эфира докозагексаеновой кислоты, этилового эфира эйкозапентаеновой кислоты или их смесей 0,2 масс. % легкого жидкого парафина, растворенных в частично фторированном алкане, выбранном из F4H5, F6H8 и их смесей, и, необязательно, до 0,1 масс. % антиоксиданта.

В конкретном варианте реализации изобретения, изобретение относится к композиции, по существу состоящей из до 0,2 масс. % этилового эфира омега-3 жирной кислоты, выбранного из этилового эфира докозагексаеновой кислоты, этилового эфира эйкозапентаеновой кислоты или их смесей 0,2 масс. % легкого жидкого парафина, растворенных в частично фторированном алкане, выбранном из F4H5, F6H8 и их смесей, и, необязательно, до 0,1 масс. % антиоксиданта.

В конкретном варианте реализации изобретения, изобретение относится к композиции, как определено выше, при этом композиция сохраняет более 95 масс. % этилового эфира омега-3 при хранении в течение 3 месяцев при 40°C при относительной влажности 75% в стеклянном контейнере.

В альтернативном варианте реализации изобретения, изобретение относится к композиции, как определено выше, при этом композиция сохраняет более 75 масс. % этилового эфира омега-3 после хранения в течение 3 месяцев при 40°C при относительной влажности 75% в полипропиленовом контейнере.

В конкретном варианте реализации настоящее изобретение относится к жидкой фармацевтической композиции, содержащей

до 1 масс. % по меньшей мере одного этилового эфира омега-3 жирной кислоты, выбранного из группы, состоящей из этилового эфира эйкозапентаеновой кислоты (EPA-ee), этилового эфира докозагексаеновой кислоты (DHA-ee), этилового эфира альфа-линоленовой кислоты (ALA-ee) и их смесей;

до 1 масс. % парафина, предпочтительно жидкого парафина, такого как легкий жидкий парафин;

при необходимости до 0,1 масс. % антиоксиданта, выбранного из группы, состоящей из альфа-токоферола, бутилгидрокситолуола, бутилгидроксианизола, аскорбил пальмитата и их смесей;

в которой по меньшей мере один этиловый эфир омега-3 жирной кислоты, жидкий парафин и, необязательно, антиоксидант растворены в жидком носителе, содержащем частично фторированный алкан, более предпочтительно состоящем из частично фторированного алкана, предпочтительно частично фторированного алкана, выбранного из 1-перфторгексил-октана (F6H8) или 1-перфторбутил-пентана (F4H5) или их смесей,

при этом масс. % указаны в расчете на общую массу композиции; при этом общее количество парафина в процентах масс. % не превышает общее количество эфира омега-3 жирной кислоты.

В конкретном варианте реализации настоящее изобретение относится к жидкой фармацевтической композиции, содержащей

до 0,2 масс. % по меньшей мере одного этилового эфира омега-3 жирной кислоты, выбранного из группы, состоящей из этилового эфира эйкозапентаеновой кислоты (EPA-ee), этилового эфира докозагексаеновой кислоты (DHA-ee), этилового эфира альфа-линоленовой кислоты (ALA-ee) и их смесей;

до 0,2 масс. % парафина, предпочтительно жидкого парафина, такого как легкий жидкий парафин; необязательно до 0,1 масс. % антиоксиданта, выбранного из группы, состоящей из альфа-токоферола, бутилгидрокситолуола, бутилгидроксианизола, аскорбил пальмитата и их смесей;

в которой по меньшей мере один этиловый эфир омега-3 жирной кислоты, жидкий парафин и необязательный антиоксидант растворены в жидком носителе, содержащем частично фторированный алкан, более предпочтительно состоящем из частично фторированного алкана, предпочтительно частично фторированного алкана, выбранного из 1-перфторгексил-октана (F6H8) или 1-перфторбутил-пентана (F4H5) или их смесей,

при этом масс. % приведен в расчете на общую массу композиции; при этом общее количество парафина в процентах по массе не превышает общее количество эфира омега-3 жирной кислоты.

В конкретных вариантах реализации жидкая композиция содержит минимальное количество соединений или состоит из них. Предпочтительно композиция состоит только из этилового эфира омега-3 жирной кислоты или смеси этиловых эфиров омега-3 жирных кислот, жидкого парафина и, необязательно, антиоксиданта, растворенного в жидком носителе, содержащем частично фторированный алкан.

В особенно предпочтительном варианте реализации настоящее изобретение относится к композиции, как определено выше, при этом композиция по существу состоит по меньшей мере из одного этилового эфира омега-3 жирной кислоты, жидкого парафина и, необязательно, антиоксиданта, растворенных в жидком носителе, содержащем частично фторированный алкан. Более предпочтительно изобретение относится к композиции, как определено выше, при этом композиция по существу состоит по меньшей мере из одного этилового эфира омега-3 жирной кислоты, жидкого парафина и, необязательно, антиоксиданта, растворенных в частично фторированном алкане.

Предпочтительно указанный частично фторированный алкан выбирают из группы, состоящей из 1-перфторгексил-октана (F6H8) и 1-перфторбутил-пентана (F4H5). В некоторых вариантах реализации частично фторированный алкан представляет собой 1-перфторгексил-октан (F6H8), а в некоторых вариантах реализации частично фторированный алкан представляет собой 1-перфторбутил-пентан (F4H5).

В частных вариантах реализации настоящее изобретение относится к стабильной жидкой офтальмологической фармацевтической композиции, состоящей из:

a) по меньшей мере одного этилового эфира омега-3 жирной кислоты в общем количестве до 1 масс. % от общей массы композиции;

b) жидкого парафина в общем количестве до 1 масс. % от общей массы композиции;

c) при необходимости антиоксиданта в общем количестве до 0,1 масс. % или менее от общей массы композиции,

в которой по меньшей мере один этиловый эфир омега-3 жирной кислоты, жидкий парафин и, необязательно, антиоксидант растворены в жидком носителе, содержащем частично фторированный алкан, более предпочтительно состоящем из частично фторированного алкана, как определено выше, предпочтительно частично фторированного алкана, выбранного из 1-перфторгексил-октана (F6H8) или 1-перфторбутил-пентана (F4H5).

В других частных вариантах реализации настоящее изобретение относится к стабильной жидкой офтальмологической фармацевтической композиции, состоящей из:

a) по меньшей мере одного этилового эфира омега-3 жирной кислоты в общем количестве до 0,2 масс. % от общей массы композиции;

b) жидкого парафина в общем количестве до 0,2 масс. % от общей массы композиции;

c) при необходимости антиоксиданта в общем количестве до 0,1 масс. % или менее от общей массы композиции,

в которой по меньшей мере один этиловый эфир омега-3 жирной кислоты, жидкий парафин и, необязательно, антиоксидант растворены в жидком носителе, содержащем частично фторированный алкан, более предпочтительно состоящем из частично фторированного алкана, как определено выше, предпочтительно частично фторированного алкана, выбранного из 1-перфторгексил-октана (F6H8) или 1-перфторбутил-пентана (F4H5).

Настоящее изобретение относится, в частности, к следующим композициям, но не ограничивается ими:

В одном варианте реализации настоящее изобретение относится к жидкой композиции, содержащей

до 1 масс. % этилового эфира докозагексаеновой кислоты и/или до 1 масс. % этилового эфира эйкозапентаеновой кислоты;

до 1 масс. % легкого жидкого парафина;

до 0,1 масс. % антиоксиданта;

в которой по меньшей мере один этиловый эфир омега-3 жирной кислоты, жидкий парафин и, необязательно, антиоксидант растворены в жидком носителе, содержащем частично фторированный алкан, выбранный из F4H5 и F6H8, предпочтительно 1-перфторгексил-октан (F6H8);

при этом масс. % приведен в расчете на общую массу композиции; при этом общее количество легкого жидкого парафина в процентах по массе не превышает общее количество эфира омега-3 жирной кислоты.

В конкретном варианте реализации настоящее изобретение относится к композиции, по существу состоящей из до 1 масс. % этилового эфира омега-3 жирной кислоты, выбранного из этилового эфира докозагексаеновой кислоты, этилового эфира эйкозапентаеновой кислоты или их смесей 0,2 масс. % легкого жидкого парафина, растворенных в частично фторированном алкане, выбранном из F4H5, F6H8 и их смесей, и, необязательно, до 0,1 масс. % антиоксиданта.

В конкретном варианте реализации настоящее изобретение относится к композиции, по существу состоящей из до 0,2 масс. % этилового эфира омега-3 жирной кислоты, выбранного из этилового эфира докозагексаеновой кислоты, этилового эфира эйкозапентаеновой кислоты или их смесей 0,2 масс. % легкого жидкого парафина, растворенных в частично фторированном алкане, выбранном из F4H5, F6H8 и их смесей, и, необязательно, до 0,1 масс. % антиоксиданта.

В конкретном варианте реализации настоящее изобретение относится к жидкой композиции, содержащей

до 0,5 масс. % этилового эфира докозагексаеновой кислоты и/или до 0,5 масс. % этилового эфира эйкозапентаеновой кислоты;

до 0,5 масс. % легкого жидкого парафина;

до 0,1 масс. % антиоксиданта;

в которой по меньшей мере один этиловый эфир омега-3 жирной кислоты, жидкий парафин и, необязательно, антиоксидант растворены в жидком носителе, содержащем частично фторированный алкан, выбранный из F4H5 и F6H8, предпочтительно 1-перфторгексил-октан (F6H8);

при этом масс. % приведен в расчете на общую массу композиции; при этом общее количество легкого жидкого парафина в процентах по массе не превышает общее количество эфира омега-3 жирной кислоты.

В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к жидкой композиции, содержащей

до 1 масс. % этилового эфира омега-3 жирной кислоты, выбранного из этилового эфира докозагексаеновой кислоты, этилового эфира эйкозапентаеновой кислоты или их смесей;

до 0,2 масс. % легкого жидкого парафина;

при необходимости до 0,1 масс. % антиоксиданта;

по меньшей мере 98 масс. % частично фторированного алкана, выбранного из F4H5, F6H8 и их смесей,

при этом масс. % приведен в расчете на общую массу композиции; при этом общее количество легкого жидкого парафина в процентах по массе не превышает общее количество эфира омега-3 жирной кислоты.

В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к жидкой композиции, содержащей

до 0,2 масс. % этилового эфира омега-3 жирной кислоты, выбранного из этилового эфира докозагексаеновой кислоты, этилового эфира эйкозапентаеновой кислоты или их смесей;

до 0,2 масс. % легкого жидкого парафина;

при необходимости до 0,1 масс. % антиоксиданта;

по меньшей мере 99 масс. % частично фторированного алкана, выбранного из F4H5, F6H8 и их смесей,

при этом масс. % приведен в расчете на общую массу композиции; при этом общее количество легкого жидкого парафина в процентах по массе не превышает общее количество эфира омега-3 жирной кислоты.

В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к жидкой композиции, содержащей

до 0,1 масс. % этилового эфира докозагексаеновой кислоты и 0,1 масс. % этилового эфира эйкозапентаеновой кислоты; до 0,2 масс. % легкого жидкого парафина;

до 0,1 масс. % антиоксиданта;

в которой по меньшей мере один этиловый эфир омега-3 жирной кислоты, жидкий парафин и антиоксидант растворены в жидком носителе, содержащем частично фторированный алкан, выбранный из F4H5, F6H8 и их смесей, предпочтительно 1-перфторгексил-октан (F6H8);

при этом масс. % приведен в расчете на общую массу композиции; при этом общее количество легкого жидкого парафина в процентах по массе не превышает общее количество эфира омега-3 жирной кислоты.

В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к композиции, как определено выше, содержащей до 1 масс. % этилового эфира докозагексаеновой кислоты 0,2 масс. % легкого жидкого парафина по меньшей мере 98 масс. % частично фторированного алкана, выбранного из F4H5, F6H8 и их смесей, и, необязательно, до 0,1 масс. % антиоксиданта.

В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к композиции, как определено выше, по существу состоящей из 1 масс. % этилового эфира докозагексаеновой кислоты 0,2 масс. % легкого жидкого парафина, растворенных в частично фторированном алкане, выбранном из F4H5, F6H8 и их смесей, и, необязательно, до 0,1 масс. % антиоксиданта.

В другом частном варианте реализации настоящее изобретение относится к композиции, как определено выше, по существу состоящей из 1 масс. % этилового эфира докозагексаеновой кислоты 0,2% легкого жидкого парафина, при необходимости 0,0133 масс. % бутилгидроксианизола и/или, необязательно, 0,0067 масс. % бутилгидрокситолуола, растворенных в F6H8.

В другом частном варианте реализации настоящее изобретение относится к композиции, как определено выше, по существу состоящей из 1 масс. % этилового эфира докозагексаеновой кислоты 0,2 масс. % легкого жидкого парафина 0,0133 масс. % бутилгидроксианизола и 0,0067 масс. % бутилгидрокситолуола, растворенных в F6H8.

В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к композиции, как определено выше, содержащей до 0,2 масс. % этилового эфира докозагексаеновой кислоты 0,2 масс. % легкого жидкого парафина по меньшей мере 99 масс. % частично фторированного алкана, выбранного из F4H5, F6H8 и их смесей, и, необязательно, до 0,1 масс. % антиоксиданта.

В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к композиции, как определено выше, по существу состоящей из 0,2 масс. % этилового эфира докозагексаеновой кислоты 0,2 масс. % легкого жидкого парафина, растворенных в частично фторированном алкане, выбранном из F4H5, F6H8 и их смесей, и, необязательно, до 0,1 масс. % антиоксиданта.

В другом частном варианте реализации настоящее изобретение относится к композиции, как определено выше, содержащей 0,2 масс. % этилового эфира докозагексаеновой кислоты 0,2 масс. % легкого жидкого парафина, при необходимости 0,0133 масс. % бутилгидроксианизола и/или, необязательно, 0,0067 масс. % бутилгидрокситолуола, растворенных в F6H8.

В другом частном варианте реализации настоящее изобретение относится к композиции, как определено выше, по существу состоящей из 0,2 масс. % этилового эфира докозагексаеновой кислоты 0,2 масс. % легкого жидкого парафина 0,0133 масс. % бутилгидроксианизола и 0,0067 масс. % бутилгидрокситолуола, растворенный в F6H8.

В другом частном варианте реализации настоящее изобретение относится к композиции, как определено выше, содержащей до 1 масс. % этилового эфира эйкозапентаеновой кислоты 0,2 масс. % легкого жидкого парафина по меньшей мере 98 масс. % частично фторированного алкана, выбранного из F4H5, F6H8 и их смесей, и, необязательно, до 0,1 масс. % антиоксиданта.

В другом частном варианте реализации настоящее изобретение относится к композиции, как определено выше, по существу состоящей из 1 масс. % этилового эфира эйкозапентаеновой кислоты 0,2 масс. % легкого жидкого парафина, растворенных в частично фторированном алкане, выбранном из F4H5, F6H8 и их смесей, и, необязательно, до 0,1 масс. % антиоксиданта.

В другом частном варианте реализации настоящее изобретение относится к композиции, как определено выше, по существу состоящей из 1 масс. % этилового эфира эйкозапентаеновой кислоты 0,2 масс. % легкого жидкого парафина, при необходимости 0,0133 масс. % бутилгидроксианизола и/или, необязательно, 0,0067 масс. % бутилгидрокситолуола, растворенных в F6H8.

В другом частном варианте реализации настоящее изобретение относится к композиции, как определено выше, содержащей до 0,2 масс. % этилового эфира эйкозапентаеновой кислоты 0,2 масс. % легкого жидкого парафина по меньшей мере 99 масс. % частично фторированного алкана, выбранного из F4H5, F6H8 и их смесей, и, необязательно, до 0,1 масс. % антиоксиданта.

В другом частном варианте реализации настоящее изобретение относится к композиции, как определено выше, по существу состоящей из 0,2 масс. % этилового эфира эйкозапентаеновой кислоты 0,2 масс. % легкого жидкого парафина, растворенных в частично фторированном алкане, выбранном из F4H5, F6H8 и их смесей, и, необязательно, до 0,1 масс. % антиоксиданта.

В другом частном варианте реализации настоящее изобретение относится к композиции, как определено выше, по существу состоящей из 0,2 масс. % этилового эфира эйкозапентаеновой кислоты 0,2 масс. % легкого жидкого парафина, при необходимости 0,0133 масс. % бутилгидроксианизола и/или, необязательно, 0,0067 масс. % бутилгидрокситолуола, растворенных в F6H8.

В конкретном частном варианте реализации настоящее изобретение относится к композиции, как определено выше, содержащей 0,1 масс. % этилового эфира докозагексаеновой кислоты 0,1 масс. % этилового эфира эйкозапентаеновой кислоты 0,2% легкого жидкого парафина, при необходимости 0,0133 масс. % бутилгидроксианизола и/или 0,0067 масс. % бутилгидрокситолуола, растворенных в F6H8.

В одном варианте реализации настоящее изобретение относится к композиции, как определено выше, по существу состоящей из 0,1 масс. % этилового эфира докозагексаеновой кислоты 0,1 масс. % этилового эфира эйкозапентаеновой кислоты 0,2 масс. % легкого жидкого парафина, при необходимости 0,0133 масс. % бутилгидроксианизола и/или 0,0067 масс. % бутилгидрокситолуола, растворенных в F6H8.

В другом частном варианте реализации настоящее изобретение относится к композиции, как определено выше, содержащей 0,2 масс. % этилового эфира докозагексаеновой кислоты 0,2 масс. % легкого жидкого парафина и, необязательно, 0,0004 масс. % альфа-токоферола, растворенных в F6H8.

В одном конкретном варианте реализации настоящее изобретение относится к композиции, как определено выше, по существу состоящей из 0,2 масс. % этилового эфира докозагексаеновой кислоты 0,2 масс. % легкого жидкого парафина и, необязательно, 0,0004 масс. % альфа-токоферола, растворенных в F6H8.

В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к композиции, как определено выше, содержащей 0,2 масс. % этилового эфира эйкозагексаеновой кислоты 0,2 масс. % легкого жидкого парафина и, необязательно, 0,0004 масс. % альфа-токоферола, растворенных в F6H8.

В дополнительном варианте реализации настоящее изобретение относится к композиции, как определено выше, по существу состоящей из 0,2 масс. % этилового эфира эйкозагексаеновой кислоты 0,2 масс. % легкого жидкого парафина и, необязательно, 0,0004 масс. % альфа-токоферола, растворенных в F6H8.

Указанные частные композиции, как определено выше, также могут быть растворены в 1-перфторбутил-пентане (F4H5) вместо 1-перфторгексил-октана (F6H8). Указанные выше композиции иллюстрируют особенно предпочтительные варианты реализации.

Авторы изобретения обнаружили, что в указанные выше композициях сохраняется более 95 масс. % этилового эфира омега-3 при хранении в течение 3 месяцев при 40°C при относительной влажности 75% в стеклянном контейнере и сохраняют более 85 масс. % этилового эфира омега-3 при хранении в течение 3 месяцев при 40°C при относительной влажности 75% в полипропиленовом контейнере.

Согласно второму аспекту изобретение относится к медицинскому и фармацевтическому применениям указанных композиций, как определено выше, а также к способам лечения с применением этих композиций.

Соответственно, в одном варианте реализации настоящее изобретение относится к композиции, как определено выше, для применения в качестве лекарственного средства. В частности, изобретение относится к лекарственным средствам, пригодным или предназначенным для офтальмологического применения, особенно для местного офтальмологического применения.

В конкретном варианте реализации настоящее изобретение относится к композиции по любому из указанных выше определений или вариантов реализации для применения в качестве лекарственного средства, при этом лекарственное средство является офтальмологическим лекарственным средством. Предпочтительно указанное лекарственное средство вводится местно в глаз, например, непосредственно на поверхность глаза, доступную для местного введения или инстилляции, например, на роговицу или конъюнктиву. В качестве альтернативы, указанное лекарственное средство также можно вводить в полость, например, в мешочек или карман, образованный путем осторожного оттягивания нижнего века.

В зависимости от назначения, композиция может вводиться другими способами, например, путем инъекции, или в другие ткани. Однако предпочтительно, чтобы композиция применялась местно.

Композиция согласно настоящему изобретению особенно подходит для лечения или облегчения keratoconjunctivitis sicca и состояний и симптомов, связанных с ним.

Keratoconjunctivitis sicca (также известное как болезнь сухого глаза или синдром сухого глаза) является комплексным заболеванием, которое вызывает симптомы дискомфорта, нарушение зрения, нестабильность слезной пленки и создает риск для повреждения глазной поверхности. Оно может сопровождаться повышением осмолярности слезной пленки и воспалением глазной поверхности. У пациента с keratoconjunctivitis sicca может наблюдаться любой из указанных симптомов или сочетание гиперосмолярности слезы, нестабильности слезной пленки или нарушений в составе липидного слоя слезной пленки. Можно выделить две основные категории keratoconjunctivitis sicca или синдрома сухого глаза (ССГ): синдром сухого глаза с дефицитом слезной жидкости и синдром сухого глаза с повышенной испаряемостью слезы. В одном варианте реализации композицию согласно настоящему изобретению можно применять для лечения синдрома сухого глаза с дефицитом слезной жидкости и/или синдрома сухого глаза с повышенной испаряемостью слезы.

В классе форм ССГ с дефицитом слезной жидкости можно выделить два основных подтипа: синдром Шегрена и нешегреновская болезнь сухого глаза. Пациенты с синдромом Шегрена страдают аутоиммунными заболеваниям, при которых слезные железы поражаются активированными Т-клетками, что приводит не только к синдрому сухого глаза, но и к сухости во рту. Синдром Шегрена может быть первичным заболеванием или являться следствием других аутоиммунных заболеваний, таких как системная красная волчанка или ревматоидный артрит. Пациенты, страдающие от ССГ с дефицитом слезной жидкости по подтипу нешегреновской болезни сухого глаза, обычно имеют недостаточность выработки слезной жидкости, непроходимость слезоотводящих путей или рефлекторную гипосекрецию.

Второй основной класс представляет синдром сухого глаза с повышенной испаряемостью слезы, который является гетерогенным и может развиваться в результате различных первопричин. К основным причинам относятся заболевание или дисфункция мейбомиевых желез, заболевания век, нарушения моргания (как при болезни Паркинсона) или заболевания поверхностных тканей глаза (как при аллергическом конъюнктивите).

В частности, заболевания и дисфункции мейбомиевых желез в основном связаны с синдромом сухого глаза с повышенной испаряемостью слезы. В одном конкретном варианте реализации композицию согласно настоящему изобретению также можно применять для лечения и/или облегчения дисфункции мейбомиевых желез (также сокращенно ДМЖ). Дисфункция мейбомиевых желез может вызвать изменения в количественной или качественной секреции компонентов липидов, необходимых для слезной пленки. Секрет мейбомиевых желез также может иметь измененный состав, обогащенный одними компонентами и/или с дефицитом других компонентов по сравнению с нормальным секретом мейбомиевых желез. Это может привести к изменению физических свойств, например, к аномальной вязкости или аномальной растворимости. Это, в свою очередь, может привести к нарушению формирования стабильной и цельной слезной пленки, что сопровождается потерей вследствие испарения и гиперосмолярностью. Дисфункция мейбомиевых желез часто характеризуется обструкцией и закупоркой желез вследствие гиперкератинизации железы и повышенной вязкости секрета мейбомиевых желез. Дисфункция может возникнуть в результате первичного заболевания краев век, или вторичного заболевания, возникающего в результате системных заболеваний, таких как розацеа или себорейный дерматит.

Симптомы keratoconjunctivitis sicca включают ощущение сухости, рези, зернистости или песка в глазах; ощущение инородного тела; боль или болезненность; острая боль или жжение; зуд; частое моргание; усталость глаз; светобоязнь; нечеткость зрения; покраснение; выделение слизи; непереносимость контактных линз; чрезмерное рефлекторное слезотечение. Помимо описанных симптомов keratoconjunctivitis sicca пациенты с дисфункцией мейбомиевых желез могут также испытывать такие симптомы, как зуд, покраснение, отек, боль или болезненность, скопление выделений или образование корочек непосредственно по краям век. Понятно, что не все пациенты, страдающие от keratoconjunctivitis sicca, испытывают все симптомы одновременно. Поэтому в настоящее время не существует единого набора критериев для диагностики этого заболевания. Также понятно, что пациенты могут страдать от одного или более подтипов keratoconjunctivitis sicca, или одного или более состояний или путей развития заболевания, вызывающих keratoconjunctivitis sicca. Однако важно отметить, что в пределах объема настоящего изобретения могут быть рассмотрены любые аспекты, симптомы или патофизиологические последствия синдрома сухого глаза.

В одном конкретном варианте реализации настоящее изобретение относится к композиции, как определено выше, для применения в качестве лекарственного средства, при этом указанное лекарственное средство предназначено для профилактики или лечения синдрома сухого глаза (keratoconjunctivitis sicca), синдрома сухого глаза с повышенной испаряемостью слезы, синдрома сухого глаза, связанного с дисфункцией мейбомиевых желез, дисфункции мейбомиевых желез или симптома, связанного с ними.

В альтернативном варианте реализации композиция согласно настоящему изобретению не ограничивается лечением или облегчением синдрома сухого глаза или keratoconjunctivitis sicca, но ее также можно применять для общего лечения заболеваний глаз, например, при лечении других воспалительных заболеваний, или можно применять в качестве вспомогательной или дополнительной терапии.

Авторы настоящего изобретения обнаружили, что композиция согласно настоящему изобретению особенно подходит для применения в способе для

i) стабилизации липидного слоя слезной пленки; и/или

ii) уменьшения испарения подстилающего водного слоя слезной пленки; и/или

iii) смазывания и защиты поверхности роговицы; и/или

iv) облегчения симптомов, связанных с сухостью глаза, таких как жжение, зуд, острая боль, ощущение инородного тела.

Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к фармацевтическим способам с применением вышеуказанной композиции.

В конкретном варианте реализации настоящее изобретение относится к способу для

i) стабилизации липидного слоя слезной пленки; и/или

ii) уменьшения испарения подстилающего водного слоя слезной пленки; и/или

iii) смазывания и защиты поверхности роговицы; и/или

iv) облегчение симптомов, связанных с сухостью глаза, таких как жжение, зуд, острая боль, ощущение инородного тела;

способ содержит местное введение композиции, как определено выше, в глаз нуждающегося в этом субъекта.

Субъект может быть животным или, предпочтительно, человеком. В случае, когда субъект представляет собой человека, в предпочтительном варианте реализации композиция вводится непосредственно самим субъектом.

В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к способу лечения или профилактики синдрома сухого глаза (keratoconjunctivitis sicca), синдрома сухого глаза с повышенной испаряемостью слезы, синдрома сухого глаза, связанного с дисфункцией мейбомиевых желез, дисфункции мейбомиевых желез или симптома, связанного с ними, содержащему местное введение композиции, как определено выше, в глаз нуждающегося в этом субъекта.

Указанная композиция может быть любой композицией, как определено выше. Предпочтительно композиция, применяемая в таких способах, представляет собой жидкую фармацевтическую композицию, как определено выше, состоящую из:

a) по меньшей мере одного этилового эфира омега-3 жирной кислоты в общем количестве до 5 масс. % от общей массы композиции;

b) жидкого парафина в общем количестве до 1 масс. % от общей массы композиции;

c) при необходимости антиоксиданта в общем количестве до 0,1 масс. % или менее от общей массы композиции,

в которой по меньшей мере один этиловый эфир омега-3 жирной кислоты, жидкий парафин и, необязательно, антиоксидант растворены в жидком носителе, содержащем частично фторированный алкан, более предпочтительно состоящем из частично фторированного алкана, предпочтительно частично фторированного алкана, выбранного из 1-перфторгексил-октана (F6H8) и 1-перфторбутил-пентана (F4H5).

В альтернативном варианте композиция, применяемая в таких способах, представляет собой жидкую фармацевтическую композицию, как определено выше, состоящую из:

a) по меньшей мере одного этилового эфира омега-3 жирной кислоты в общем количестве до 1,0 масс. % от общей массы композиции;