СОСТАВЫ ПРЕГАБАЛИНА И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ Российский патент 2023 года по МПК A61K9/08 A61K31/197 A61P25/22 

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции в форме, перорально доставляемой жидкой фармацевтической композиции, содержащей прегабалин в качестве активного ингредиента, и к ее применению для лечения и предупреждения тревожности и страха при транспортировке и посещении ветеринара у животных-компаньонов, таких как кошки.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Владельцы домашних животных считают посещение с кошкой ветеринара в высокой степени стрессовым для животных и них самих, причем 57% владельцев сообщают, что кошка сопротивляется посещению ветеринара. Кроме того, для кошек посещение ветеринаров является стрессовым. На основе результатов обзорного исследования среди владельцев кошек, большинство кошек демонстрируют ухудшение благополучия в ходе всех стадий посещения клиники: до входа, в комнате ожидания, при переносе в комнату для обследования, на столе для обследования и после возвращения домой. Страдание усугубляется с каждым последующим опытом и оказывает негативные эффекты на транспортировку и содержание также и в других ситуациях. Ограничение свободы, боль и тревожность приводят к агрессии, направленной на ветеринаров и хозяев. Поскольку многие кошки агрессивно сопротивляются помещению в переноски и транспортировке в ветеринарную клинику и демонстрируют признаки стресса в ходе посещений ветеринара, владельцы кошек откладывают посещение ветеринара с их животным. Исходя из исследования использования ветеринарного ухода, 40% кошек не были у ветеринара за последний год по сравнению с 15% собак. Как группа, кошки имеют неудовлетворенные медицинские потребности, по большей части вследствие отказа владельцев подвергать кошек страданию, связанному с посещением ветеринара, и, вероятно, будут иметь более серьезные заболевания, чем в ином случае. Опасность состоит в том, что кошки в недостаточной степени будут охватываться услугами ветеринарной профессии. В попытках сделать транспортировку и посещения ветеринара менее стрессовыми для кошачьих пациентов использовались анксиолитические или седативные средства, включая бензодиазепины (например, альпразолам, мидазолам, лоразепам), габапентин, антагонисты и ингибиторы обратного захвата серотонина (например, тразодон) и клонидин. Часто предлагаемая медикаментозная терапия вовлекает либо длительный период начала действия (несколько недель), либо имеет седативный эффект и/или вызывает атаксию в качестве неблагоприятного эффекта. В настоящее время не существует зарегистрированных ветеринарных медикаментов в США или Европе для лечения тревожности при транспортировке и посещении ветеринара у кошек.

Прегабалин, ингибитор определенных потенциалзависимых кальциевых каналов, зарегистрирован у человека для лечения эпилепсии, невропатической боли и генерализованного тревожного расстройства. Описано применение прегабалина для лечения боли у кошек (Lamont, L., Vet Clin Small Anim 38 (2008) 1187-1203). Прегабалин доступен для применения у человека в качестве таблеток, капсул и перорального раствора. Коммерчески доступный пероральный раствор прегабалина для человека имеет концентрацию 20 мг/мл, что может потребовать введения кошкам непрактично высокого количества раствора перорально.

В WO 2002/094220 описаны стабильные жидкие композиции прегабалина, имеющие pH от 5,5 до 7,0 и содержащие по меньшей мере один многоатомный спирт. Авторы настоящей патентной заявки обнаружили, что деградация прегабалина (образование лактама) может быть по существу предотвращена при этом диапазоне pH. Многоатомный спирт применяют в качестве консерванта, поскольку было обнаружено, что распространенные консерванты являются непригодными вследствие их низкой растворимости в воде в этом диапазоне pH при требуемых температурах хранения в охлажденном виде (2-8°C).

В WO 2005/063229 описаны стабильные жидкие композиции прегабалина, содержащие консервант и маскирующее вкус вещество. pH композиция также находится в диапазоне от 5,5 до 7,0 для минимизации образования лактамов. Было обнаружено, что ряд распространенных консервантов и маскирующих вкус веществ являются непригодными для применения вследствие их недостаточной растворимости в воде при температурах хранения с охлаждением в этом диапазоне pH. Было обнаружено, что метилпарабен или этилпарабен являются пригодными в качестве консерванта и сахаринат натрия в качестве маскирующего вкус вещества. В примерах составления описана концентрация прегабалина 15 мг/м.

Существует потребность в эффективном лекарственном средстве для лечения кошачьей тревожности при транспортировке и посещении ветеринара с быстрым началом действия и простым введением, так чтобы его мог вводить хозяин животного, и не вызывающем выраженную атаксию или чрезмерный седативный эффект.

Сущность изобретения

Было обнаружено, что прегабалин, в частности в форме пероральной жидкой фармацевтической композиции, является эффективным лекарственным средством для лечения тревожности и страха при транспортировке и посещении ветеринара у животных, таких как кошки. Пероральная жидкая фармацевтическая композиция, пригодная для лечения тревожности и страха при транспортировке и посещении ветеринара, например, у кошек, содержит прегабалин в концентрации по меньшей мере 35 мг/мл, предпочтительно по меньшей мере 40 мг/мл, более предпочтительно по меньшей мере 45 мг/мл. В то время как в литературе рекомендован диапазон pH 5,5-7,0 для обеспечения стабильности прегабалина, было обнаружено, что растворимость прегабалина в воде при этом диапазоне pH является недостаточной для жидких композиций с более высокой концентрацией, необходимых для пероральной доставки кошек. Однако было обнаружено, что композиция по настоящему изобретению неожиданно является стабильной в диапазоне pH от приблизительно 3,0 до приблизительно 4,5 и способна растворять значительно более высокие количества прегабалина. Таким образом, композиция по настоящему изобретению является особенно пригодной для пероральной доставки кошкам. Композиция имеет быстрое начало действия при облегчении кошачьей тревожности и страха при транспортировке и посещении ветеринара. Она не вызывает выраженную атаксию или чрезмерный седативный эффект. Композиция приятна на вкус для кошек и может быть без труда введена хозяином животного.

Согласно одному варианту осуществления изобретения, настоящее изобретение относится к жидкой фармацевтической композиции, пригодной

для перорального введения, содержащей

a) прегабалин в качестве активного ингредиента в концентрации по меньшей мере 35 мг/мл, предпочтительно по меньшей мере 40 мг/мл, более предпочтительно по меньшей мере 45 мг/мл;

b) вкусовую добавку;

c) консервант; и

d) воду;

где pH композиции составляет от приблизительно 3,0 до приблизительно 4,4, предпочтительно от приблизительно 3,1 до приблизительно 4,3, более предпочтительно от приблизительно 3,2 до приблизительно 4,2, еще более предпочтительно от приблизительно 3,5 до приблизительно 4,0.

Согласно другому варианту осуществления изобретения, настоящее изобретение относится к способу лечения или предупреждения тревожности и страха при транспортировке и посещении ветеринара у животных-компаньонов, в частности, кошек, включающему введение индивидууму, нуждающемуся в этом, эффективного количества композиции, содержащей прегабалин в качестве активного ингредиента.

Согласно другому варианту осуществления изобретения, настоящее изобретение относится к применению композиции, содержащей прегабалин в качестве активного ингредиента, для производства лекарственного средства для лечения или предупреждения тревожности и страха при транспортировке и посещении ветеринара у животных-компаньонов, в частности, у кошек.

Согласно другому варианту осуществления изобретения, настоящее изобретение относится к композиции, содержащей прегабалин в качестве активного ингредиента, для применения для лечения или предупреждения тревожности и страха при транспортировке и посещении ветеринара у животных-компаньонов, в частности, у кошек.

Согласно одному варианту осуществления изобретения, настоящее изобретение относится медицинскому набору, содержащему a) жидкую фармацевтическую композицию, пригодную для перорального введения, содержащую прегабалин в качестве активного ингредиента, b) упаковку для вмещения указанной композиции, и c) инструкции по введению указанной композиции животному-компаньону, в частности, кошке, для лечения или предупреждения тревожности и страха при транспортировке и посещении ветеринара.

Краткое описание чертежей

На фиг.1 представлена растворимость в воде прегабалина как есть и при добавлении 2,0 мг/мл бензоата натрия в зависимости от pH при 5°C.

Подробное описание изобретения

Термин "тревожность и страх при транспортировке", как используют в рамках изобретения, относится к поведенческому синдрому у животных-компаньонов, в частности у кошек, характеризующемуся признаками страдания, страха, фобии или агрессии, когда животное переносят в транспортное средство или в ходе поездки в транспортном средстве, например, автомобиле, автобусе, поезде или самолете. Такие признаки включают, например, издавание звуков, беспокойство, деструктивное поведение, прятание, застывание, согнутое положение, затрудненное дыхание и потение конечностей.

Термин "тревожность и страх при посещении ветеринара", как используют в рамках изобретения, относится к поведенческому синдрому у животных-компаньонов, в частности, у кошек, характеризующемуся признаками страдания, страха, фобии или агрессии при посещении ветеринара или обследовании, или лечении ветеринаром. Такие признаки включают, например, издавание звуков, беспокойство, сопротивление, попытку убежать, застывание, согнутое положение и затрудненное дыхание.

Термин "животное-компаньон", как используют в рамках изобретения, относится к животному, пригодному для содержания в качестве питомца человеком, и он включает собаку и кошку.

Термин "прегабалин", как используют в рамках изобретения, относится к прегабалину свободной форме (цвиттерион) и к его фармацевтически приемлемым солям, комплексам, сольватам, гидратам и энантиомерам.

Термин "консервант", как используют в рамках изобретения, означает соединение, которое ингибирует рост микробов и/или грибов в растворе, в который его добавляют.

Термин "буферное вещество" или "буфер", как используют в рамках изобретения, означает соединение или комбинацию соединений, которые при растворении в воде выдерживают изменения pH при добавлении кислоты или основания по сравнению с водой без добавления буферного вещества при добавлении тех же количеств кислот и оснований.

Термин "жидкая фармацевтическая композиция", как используют в рамках изобретения, означает фармацевтическую композицию, содержащую жидкий носитель, такой как вода, где активный ингредиент, такой как прегабалин, по меньшей мере частично, предпочтительно полностью, солюбилизирован. Таким образом, в предпочтительном варианте осуществления, "жидкая фармацевтическая композиция" представляет собой водный раствор.

Настоящее изобретение относится к жидкой фармацевтической композиции, пригодной для перорального введения, содержащей

a) прегабалин в качестве активного ингредиента в концентрации по меньшей мере 35 мг/мл, предпочтительно по меньшей мере 40 мг/мл, более предпочтительно по меньшей мере 45 мг/мл;

b) вкусовую добавку;

c) консервант; и

d) воду;

где pH композиции составляет от приблизительно 3,0 до приблизительно 4,4, предпочтительно от приблизительно 3,1 до приблизительно 4,3, более предпочтительно от приблизительно 3,2 до приблизительно 4,2, еще более предпочтительно от приблизительно 3,5 до приблизительно 4,0.

Согласно одному варианту осуществления изобретения, описанная выше композиция представляет собой ветеринарную жидкую фармацевтическую композицию, пригодную для перорального введения животному-компаньону, в частности, кошке. Композиция, в частности, подходит для добровольного употребления кошкой как есть или в смешанной с едой форме. Композиция является особенно пригодной для лечения или предупреждения тревожности и страха при транспортировке и посещении ветеринара у животных-компаньонов, в частности, кошек.

Количество композиции, подлежащее введению, в подходящем случае выбирают таким образом, чтобы обеспечивать достаточный эффект облегчения тревожности и страха при транспортировке и посещении ветеринара, не вызывая выраженную атаксию или чрезмерный седативный эффект у подвергаемого лечению животного. Таким образом, для лечения или предупреждения тревожности и страха при транспортировке и посещении ветеринара у животных-компаньонов, таких как кошки, прегабалин вводят, главным образом, в количестве приблизительно 0,5-20 мг/кг, предпочтительно приблизительно 1-10 мг/кг, более предпочтительно приблизительно 2-8 мг/кг, и, как правило, приблизительно 4-6 мг/кг, например, приблизительно 5 мг/кг. В подходящем случае композицию вводят за от приблизительно 0,5 до приблизительно 2 часов до транспортировки или посещения ветеринара.

Согласно одному варианту осуществления изобретения, композиция согласно изобретению содержит прегабалин в качестве единственного активного ингредиента.

Согласно одному другому варианту осуществления изобретения, композиция согласно изобретению может содержать в дополнение к прегабалину один или несколько другой активный ингредиент(ов), в частности ингредиентов, пригодных для лечения или предупреждения тревожности и страха при транспортировке и посещении ветеринара у животных-компаньонов, в частности, кошек.

Композиция согласно изобретению предпочтительно имеет форму водного раствора, пригодного для перорального введения животным-компаньонам, в частности, кошкам. Концентрация прегабалина должна быть достаточно высокой, чтобы не потребовалось перорального введения животным-компаньонам, в частности, кошкам, непрактично высокого количества раствора. Таким образом, концентрация прегабалина в композиции водного раствора составляет по меньшей мере 35 мг/мл, предпочтительно по меньшей мере 40 мг/мл, более предпочтительно по меньшей мере 45 мг/мл. Например, концентрация прегабалина, как правило, находится в диапазоне от приблизительно 35 мг/мл до приблизительно 150 мг/мл, предпочтительно от приблизительно 40 мг/мл до приблизительно 100 мг/мл, более предпочтительно от приблизительно 45 мг/мл до приблизительно 80 мг/мл, например, приблизительно 50 мг/мл.

Было обнаружено, что растворимость прегабалина в воде увеличивается в композиции по изобретению, имеющей более низкое значение pH. В подходящем случае pH композиции находится в диапазоне от приблизительно 3,0 до приблизительно 4,4, предпочтительно от приблизительно 3,1 до приблизительно 4,3, более предпочтительно от приблизительно 3,2 до приблизительно 4,2, еще более предпочтительно от приблизительно 3,5 до приблизительно 4,0, например приблизительно 3,7. Было обнаружено, что в этом диапазоне pH прегабалин является стабильным в композиции по настоящему изобретению в условиях охлаждения. pH композиции можно доводить до желаемого диапазона, например, с использованием средства для коррекции pH. Средство для коррекции pH может представлять собой простое основание или кислоту, которые сами по себе не обладают pH-буферной способностью, например, NaOH или HCl. Альтернативно средство для коррекции pH может представлять собой буферное средство, обладающее способностью буферизовать pH раствора до желаемого значения pH. Подходящие буферные вещества включают, например, буферы молочная кислота/лактат, лимонная кислота/цитрат или уксусная кислота/ацетат. В подходящем случае буферы используют в количестве приблизительно 0,1-5%, предпочтительно приблизительно 0,2-3%, например, приблизительно 0,5-2%, в расчете на массу композиции. Буферы должны быть выбраны так, чтобы они не оказывали никакого отрицательного эффекта на вкусовые качества состава для животных-компаньонов, таких как кошки. Однако, было обнаружено, что раствор прегабалина в соответствии с настоящим изобретением хорошо сохраняет его значение pH даже без какого-либо дополнительного буферного средства вследствие буферной способности самого прегабалина.

Композиция в подходящем случае также содержит консервант для ингибирования роста микробов и/или грибов в растворе. Консервант выбран из средств, которые являются физико-химически стабильными и активными при требуемом диапазоне pH, не оказывают никакого негативного эффекта на вкусовые качества состава и являются совместимыми с другими компонентами состава. Примеры консервантов включают бензойную кислоту и ее соли, такие как бензоат натрия или бензоат калия, сорбиновую кислоту и ее соли, такие как сорбат калия. Консерванты часто используют в количестве 0,01-1%, предпочтительно 0,05-0,5%, например, 0,1-0,2% в расчете на массу композиции. Было обнаружено, что соли бензойной кислоты, такие как бензоат натрия, являются особенно предпочтительными консервантами. В дополнение к наличию активности консерванта, было обнаружено, что соли бензойной кислоты, такие как бензоат натрия, повышают физическую стабильность прегабалина посредством ингибирования преципитации прегабалина в композиции по изобретению. Соли бензойной кислоты, такие как бензоат натрия, предпочтительно используют в количестве приблизительно 0,05-0,2% в расчете на массу композиции.

Поскольку прегабалин имеет выраженный горький вкус, композиция предпочтительно содержит одну или несколько вкусовых добавок. В подходящем случае вкусовую добавку выбирают так, чтобы она улучшала вкусовые качестве раствора для животных-компаньонов, в частности, кошек. Для поддержания композиции в форме раствора, вкусовая добавка также должна быть растворимой в воде, стабильной и совместимой с другими компонентами композиции. Вкусовые добавки, как правило, используют в количестве приблизительно 0,001-10%, предпочтительно приблизительно 0,002-5%, более предпочтительно приблизительно 0,002-1% в расчете на массу композиции.

Известно, что кошек не привлекают сахара и подсластители и они, вероятно, неспособны воспринимать сладость сахаров вследствие отсутствия соответствующего гена рецепторов (Li, X. et al., (2005), PLoS Genet., 1(1), e3, 0027-0035). Напротив, было показано, что дрожжевой экстракт и гидролизованные дрожжи обладают хорошим вкусом как для собак, так и для кошек. Однако большинство доступных дрожжевых продуктов являются не особенно пригодными компонентами фармацевтических дозированных форм. Они, как правило, представляют собой многокомпонентные продукты, производимые из природных источников, и затрудняют фармацевтический анализ дозированной формы. Также они имеют значительное варьирование от партии к партии и могут вызывать обесцвечивание фармацевтических растворов.

Было обнаружено, что этилмальтол является особенно пригодным в качестве вкусовой добавки для фармацевтического раствора по изобретению. Он совместим с другими компонентами раствора, является растворимым в воде, стабильным и неожиданно вкусен для животных-компаньонов, в частности, кошек, даже несмотря на то, что он характеризуется сладким вкусом. Более того, чтобы сделать композицию вкусной, он должен использоваться в очень малых количествах. Этилмальтол в подходящем случае используется в количестве от приблизительно 0,001 до приблизительно 0,05%, предпочтительно от приблизительно 0,002 до приблизительно 0,01%, например, от приблизительно 0,002% до приблизительно 0,006 в расчете на массу композиции.

Кроме того, композиция может содержать антиоксиданты, такие как бутилированный гидроксианизол (BHA) или бутилированный гидрокситолуол (BHT), хелатирующие агенты, такие как эдетат динатрий, загустители, такие как натрий карбоксиметилцеллюлоза и другие ингредиенты, часто используемые для получения растворов для перорального введения.

Согласно одному варианту осуществления, изобретение относится к ветеринарной жидкой фармацевтической композиции, пригодной для перорального введения животных-компаньонов, в частности, кошек, содержащей

(i) приблизительно 3,5-15%, предпочтительно приблизительно 4-10%, более предпочтительно приблизительно 4,5-8% прегабалина в расчете на массу композиции;

(ii) приблизительно 0,001-10%, предпочтительно приблизительно 0,002-5%, более предпочтительно приблизительно 0,002-1% вкусовой добавки в расчете на массу композиции;

(iii) приблизительно 0,01-1%, предпочтительно приблизительно 0,05-0,5%, более предпочтительно приблизительно 0,1-0,2% консерванта в расчете на массу композиции; и

(iv) приблизительно 75-96,5%, предпочтительно приблизительно 85-96%, более предпочтительно приблизительно 90-95,5% воды в расчете на массу композиции,

где pH композиции составляет от приблизительно 3,0 до приблизительно 4,4, предпочтительно от приблизительно 3,1 до приблизительно 4,3, более предпочтительно от приблизительно 3,2 до приблизительно 4,2, еще более предпочтительно от приблизительно 3,5 до приблизительно 4,0.

Согласно другому варианту осуществления, изобретение относится к ветеринарной жидкой фармацевтической композиции, пригодной для перорального введения животным-компаньонам, в частности, кошкам, содержащей

(i) приблизительно 3,5-15%, предпочтительно приблизительно 4-10%, более предпочтительно приблизительно 4,5-8% прегабалина в расчете на массу композиции;

(ii) приблизительно 0,001-0,05%, предпочтительно приблизительно 0,002-0,01%, более предпочтительно приблизительно 0,002-0,006 этилмальтола в расчете на массу композиции;

(iii) приблизительно 0,05-0,5%, предпочтительно приблизительно 0,1-0,2% соли бензойной кислоты в расчете на массу композиции; и

(iv) приблизительно 85-96,5%, предпочтительно приблизительно 90-96%, более предпочтительно приблизительно 92-95,5% воды в расчете на массу композиции,

где pH композиции составляет от приблизительно 3,0 до приблизительно 4,4, предпочтительно от приблизительно 3,1 до приблизительно 4,3, более предпочтительно от приблизительно 3,2 до приблизительно 4,2, еще более предпочтительно от приблизительно 3,5 до приблизительно 4,0.

Согласно другому варианту осуществления, изобретение относится к ветеринарной жидкой фармацевтической композиции, подходящей для перорального введения животным-компаньонам, в частности, кошкам, содержащей

(i) прегабалин в качестве активного ингредиента в концентрации по меньшей мере 35 мг/мл, предпочтительно по меньшей мере 40 мг/мл, более предпочтительно по меньшей мере 45 мг/мл;

(ii) этилмальтол;

(iii) бензоат натрия; и

(iv) воду;

где pH композиции составляет от приблизительно 3,0 до приблизительно 4,4, предпочтительно от приблизительно 3,1 до приблизительно 4,3, более предпочтительно от приблизительно 3,2 до приблизительно 4,2, еще более предпочтительно от приблизительно 3,5 до приблизительно 4,0.

Согласно одному предпочтительному варианту осуществления изобретения, жидкая фармацевтическая композиция согласно любому из вариантов осуществления выше представляет собой водный раствор, т.е. композицию, где прегабалин находится в полностью солюбилизированной форме.

Жидкие фармацевтические композиции согласно изобретению можно получать, например, путем растворения активного ингредиента и эксципиентов в воде при перемешивании с последующей коррекцией pH, при необходимости, и фильтрацией.

Композиция может быть предоставлена в форме медицинского набора, содержащего a) жидкую фармацевтическую композицию, пригодную для перорального введения, содержащую прегабалин в качестве активного ингредиента, b) упаковку для вмещения указанной композиции, и c) инструкции по введению указанной композиции животному-компаньону, в частности, кошке, для лечения или предупреждения тревожности и страха при транспортировке и посещении ветеринара.

Кроме того, изобретение иллюстрируется следующими примерами, которые не предназначены для ограничения объема изобретения.

Пример состава 1

Количество, мг/мл Прегабалин 50 Бензоат натрия 2,0 Этилмальтол 0,04 Хлористоводородная кислота 10% и/или гидроксид натрия 2 M достаточное количество до pH 3,7 Очищенная вода до 1 мл

Пример состава 2

Количество, мг/мл Прегабалин 50 Бензоат натрия 2,0 Этилмальтол 0,04 Молочная кислота 1,8 Хлористоводородная кислота 10% и/или гидроксид натрия 2 M достаточное количество до pH 3,7 Очищенная вода до 1 мл

Пример состава 3

Количество, мг/мл Прегабалин 50 Бензоат натрия 2,0 Дрожжевой экстракт 5 Хлористоводородная кислота 10% и/или гидроксид натрия 2 M достаточное количество до pH 3,7 Очищенная вода до 1 мл

Пример состава 4

Количество, мг/мл Прегабалин 50 Бензоат натрия 2,0 Дрожжевой экстракт 5 Молочная кислота 1,8 Хлористоводородная кислота 10% и/или гидроксид натрия 2 M достаточное количество до pH 3,7 Очищенная вода до 1 мл

Описанные выше составы получали путем растворения эксципиентов и лекарственного вещества в очищенной воде с последующем доведением pH при необходимости.

Эксперимент 1. Растворимость прегабалина

Растворимость прегаболина в воде в чистом виде при 5°C и при добавлении 2,0 мг/мл бензоата натрия измеряли в зависимости от pH. Результаты представлены на фиг.1. Растворимость прегабалина в воде значительно возрастала, когда значение pH было ниже чем приблизительно 4,4. Также можно видеть, что бензоат натрия дополнительно повышал физическую стабильность прегабалина посредством ингибирования выпадения прегабалина в осадок.

Эксперимент 2. Испытание стабильности

Химическую и физическую стабильность примера состава 1 сравнивали с коммерческим пероральным раствором прегабалина 20 мг/мл для человека (Lyrica^®) при 2-8°C в стеклянной бутылке. Можно видеть, что стабильность примера состава 1, содержавшего прегабалин 50 мг/мл и имевшего pH приблизительно 3,7, была сравнимой со стабильностью коммерческого продукта прегабалина (Lyrica^®), содержавшего прегабалин 20 мг/мл и имевшего pH приблизительно 6,1.

Таблица 1. Стабильность примера состава 1 по сравнению с коммерческим пероральным раствором прегабалина 20 мг/мл для человека (Lyrica®) при 2-8°C.

Продукт Момент времени Внешний вид pH Анализ% Родственные вещества,
Примесь A (лактам)% Пример состава 1 0 месяцев Светлый прозрачный раствор 3,71 99,6 < LOQ^* 6 месяцев Светлый прозрачный раствор 3,69 102,0 < LOQ 12 месяцев Светлый прозрачный раствор 3,70 100,0 0,07 Lyrica® 0 месяцев Светлый прозрачный раствор 6,13 99,7 < LOQ 6 месяцев Светлый прозрачный раствор 6,02 99,2 < LOQ 12 месяцев Светлый прозрачный раствор 6,11 99,9 < LOQ

^*LOQ (предел количественного определения) <0,05%

Эксперимент 3. Исследование вкусовых качеств

Проводили исследование вкусовых качеств примеров составов 2, 3 и 4 у кошек (n=12). Состав предлагали кошкам в дозе 5 мг/кг. Если кошка не съедала полную дозу добровольно без корма в течение 5 мин (оставалось более 50% дозы), продукт давали с кормом. Если кошка не съедала добровольно продукт с кормом в течение 5 мин (оставалось более 50% гранул), продукт вводили шприцом. Результаты исследования представлены в таблице 1. Для каждого животного представлена доля употребленной дозы. Можно видеть, что состав примера состава 2 (с этилмальтолом) оказался наиболее вкусным.

Таблица 2. Вкусовые качества примеров составов 4, 3 и 2 у кошек

ID животного Пример 4 Пример 3 Пример 2 Отдельно С кормом Отдельно С кормом Отдельно С кормом 006767 1 / 1 / 1 / 008923 0 1 0 1 0 1 005911 0 1 0,33 1 0,33 1 115276 0 1 0 1 0 1 012376 0 1 0 1 0,33 1 012371 0,33 1 0 1 0,33 1 004209 0,33 1 0 0,3 0 1 061525 0 1 0 1 0 1 078503 0 1 0 1 0 1 349198 0 0 0,33 1 0,33 1 352866 0,33 0,5 0 0,8 0 1 436224 0 1 0 1 0 1 Итого отдельно 1,99 1,66 2,32 Итого с кормом 9,5 10,1 11 Общий добровольный прием 11,49 11,76 13,32

= Требовался шприц

Эксперимент 4. Клиническое испытание у кошек

Проводили рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое многоцентровое клиническое испытание с параллельными группами для оценки эффективности и безопасности прегабалина для лечения или предупреждения тревожности и страха при транспортировке и посещении ветеринара у кошек. Кошек случайным образом распределяли для введения либо 5 мг/кг (n=108) прегабалина, либо плацебо (n=101) перорально в качестве однократной дозы приблизительно за 90 минут до транспортировки в ветеринарную клинику.

Исследование имело две первичных переменных эффективности. Первая первичная переменная представляла собой оценку хозяином эффекта лечения на основе стресса, тревожности и/или страха кошки в ходе транспортировки в машине. Вторая первичная переменная представляла собой оценку исследователем эффекта лечения на основе стресса, тревожности и/или страха кошки в ходе клинического обследования в ветеринарной клинике. Обе из них оценивали с использованием числовой оценочной шкалы с показателями 1-5.

Результаты для первичных переменных приведены в таблице 3. Статистически значимый эффект лечения прегабалина 5 мг/кг относительно плацебо наблюдали для обеих первичных переменных: оценки хозяином эффекта лечения в ходе транспортировки (p=0,0010) и оценки исследователем эффекта лечения в ходе клинического обследования (p=0,0003). Прегабалин 5 мг/кг не вызывал выраженной атаксии или чрезмерного седативного эффекта.

Таблица 3. Результаты клинического испытания у кошек

Показатель Оценка хозяином эффекта лечения в ходе транспортировки, Оценка исследователем эффекта лечения в ходе клинического обследования, % кошек % кошек 5 мг/кг Плацебо 5 мг/кг Плацебо 1 Превосходно 17,1 5,9 14,3 1,0 2 Хорошо 34,3 20,8 41,0 28,7 3 Удовлетворительно 23,8 27,7 27,6 44,6 4 Плохо 14,3 29,7 10,5 11,9 5 Очень плохо 10,5 15,8 6,7 13,9

Изобретение относится к фармацевтической композиции в форме перорально доставляемой жидкой композиции, содержащей прегабалин в качестве активного ингредиента, и к ее применению для лечения или предупреждения тревожности и страха при транспортировке и посещении ветеринара у животных-компаньонов, таких как кошки. Композиция является стабильной, имеющей приятный вкус для животных, и может быть легко введена хозяином питомца. 2 н. и 18 з.п. ф-лы, 1 ил., 3 табл., 4 пр.

1. Жидкая фармацевтическая композиция, пригодная для перорального введения для применения при лечении или предупреждении тревожности и страха при транспортировке и посещении ветеринара у кошек, содержащая

(i) прегабалин в качестве активного ингредиента в концентрации по меньшей мере 35 мг/мл, предпочтительно по меньшей мере 40 мг/мл, более предпочтительно по меньшей мере 45 мг/мл;

(ii) вкусовую добавку, которая представляет собой дрожжевой экстракт, гидролизованные дрожжи или этилмальтол;

(iii) консервант, который представляет собой бензойную кислоту или ее соль, или сорбиновую кислоту или ее соль; и

(iv) воду;

где pH композиции составляет от приблизительно 3,0 до приблизительно 4,4.

2. Композиция по п. 1, где pH композиции составляет от приблизительно 3,1 до приблизительно 4,3.

3. Композиция по п. 2, где pH композиции составляет от приблизительно 3,2 до приблизительно 4,2.

4. Композиция по п. 3, где pH композиции составляет от приблизительно 3,5 до приблизительно 4,0.

5. Композиция по любому из пп. 1-4, которая содержит 3,5-15% прегабалина в расчете на массу композиции.

6. Композиция по п. 5, которая содержит 4-10% прегабалина в расчете на массу композиции.

7. Композиция по п. 6, которая содержит 5-8% прегабалина в расчете на массу композиции.

8. Композиция по любому из пп. 1-7, где вкусовая добавка представляет собой этилмальтол.

9. Композиция по любому из пп. 1-8, где консервант представляет собой бензоат натрия.

10. Композиция по любому из пп. 1-9, где в композиции отсутствует буферное средство, отличное от самого прегабалина.

11. Композиция по любому из пп. 1-10, которая содержит

(i) прегабалин в качестве активного ингредиента в концентрации по меньшей мере 35 мг/мл, предпочтительно по меньшей мере 40 мг/мл, более предпочтительно по меньшей мере 45 мг/мл;

(ii) этилмальтол;

(iii) бензоат натрия; и

(iv) воду;

где pH композиции составляет от приблизительно 3,0 до приблизительно 4,4.

12. Композиция по п. 11, где pH композиции составляет от приблизительно 3,1 до приблизительно 4,3.

13. Композиция по п. 12, где pH композиции составляет от приблизительно 3,2 до приблизительно 4,2.

14. Композиция по п. 13, где pH композиции составляет от приблизительно 3,5 до приблизительно 4,0.

15. Композиция по любому из пп. 1-14, которая содержит

(i) 3,5-15% прегабалина в расчете на массу композиции;

(ii) 0,002-1% вкусовой добавки, которая представляет собой дрожжевой экстракт, гидролизованные дрожжи или этилмальтол, в расчете на массу композиции;

(iii) 0,01-1% консерванта, который представляет собой бензойную кислоту или ее соль, или сорбиновую кислоту или ее соль, в расчете на массу композиции; и

(iv) 75-96,5% в расчете на массу композиции стерилизованной воды;

где pH композиции составляет от приблизительно 3,0 до приблизительно 4,4.

16. Композиция по п. 15, где pH композиции составляет от приблизительно 3,1 до приблизительно 4,3.

17. Композиция по п. 16, где pH композиции составляет от приблизительно 3,2 до приблизительно 4,2.

18. Композиция по п. 17, где pH композиции составляет от приблизительно 3,5 до приблизительно 4,0.

19. Композиция по любому из пп. 15-18, которая содержит

(i) 3,5-10% прегабалина в расчете на массу композиции;

(ii) 0,001-0,05% в расчете на массу композиции этилмальтол;

(iii) 0,05-0,5% в расчете на массу композиции соли бензойной кислоты; и

(iv) 85-96% в расчете на массу композиции стерилизованной воды.

20. Способ лечения или предупреждения тревожности и страха при транспортировке и посещении ветеринара у кошек, включающий введение кошке, нуждающейся в этом, эффективного количества композиции по любому из пп. 1-19.