ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ
Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей производное дигидропиридазин-3,5-диона, или его соль, или сольват соединения или соль. Кроме того, настоящее изобретение относится к способу предупреждения или лечения заболевания, выбранного из группы, включающей гиперфосфатемию, вторичный гиперпаратиреоз, хроническое заболевание почек и артериосклероз, связанный с кальцификацией сосудов, и к способу предупреждения или подавления эктопической кальцификации.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Фосфор обнаруживается в любой клетке и составляет 1% от массы тела человека. Этот элемент играет важную роль в поддержании жизни, а именно в энергетическом метаболизме клеток. Концентрация фосфора в крови определяется его всасыванием из желудочно-кишечного тракта и экскрецией из почек, а также костеобразованием и резорбцией костей, и устанавливается на постоянном уровне. Всасывание фосфора в желудочно-кишечном тракте осуществляется в основном с помощью натрийзависимого переносчика фосфата NaPi-IIb (SLC34A2) (Непатентные документы 1 и 2). Фосфор в крови фильтруется почечными клубочками и повторно всасывается в необходимых количествах в основном с помощью NaPi-IIa (SLC34A1) и NaPi-IIc (SLC34A3) в почечном канальце (Непатентные документы 1 и 3). Почки играют очень важную роль в регуляции фосфора in vivo. У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности и у подвергающихся диализу пациентов с нарушенными функциями почек фосфор накапливается в организме, что приводит к росту концентрации фосфора в крови, т.е. к гиперфосфатемии.
Гиперфосфатемия является причиной кальцификации мягких тканей. В частности, считается, что кальцификация сосудов обуславливает дисфункцию сердца, приводящую к смерти пациента. Гиперфосфатемия также является причиной гиперсекреции паратиреоидных гормонов, т.е. вторичного гиперпаратиреоза, и вызывает поражения костей. Поэтому, гиперфосфатемия рассматривается в качестве неблагоприятного фактора, который ухудшает прогноз и качество жизни пациентов в терминальной стадии почечной недостаточности и подвергающихся диализу пациентов.
В современных методиках лечения гиперфосфатемии поглотители фосфора с целью подавления всасывания фосфора в желудочно-кишечном тракте. В качестве адсорбентов фосфора используют не содержащие металл полимерные поглотители, типичным примерами которых являются карбонат севеламера и гидрохлорид севеламера, препараты солей кальция, типичным примером которых является осажденный карбонат кальция, или содержащие металл поглотители, типичным примером которых является карбонат лантана. Однако сообщали, что эти поглотители обладают нежелательным побочным действием, таким как нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта, включающие констипацию и диарею, гиперкальцемия, вызываемая ростом концентрации кальция в сыворотке, и in vivo накопление металла. Кроме того, эти поглотители требуют ежедневного введения по несколько граммов и поэтому у пациентов могут возникать затруднения соблюдения режима лечения. Соответственно, настоятельно необходима разработка нового лечения гиперфосфатемии, которое позволит преодолеть затруднения, связанные с поглотителями фосфора.
Ингибирование NaPi-IIb, который играет важную роль во всасывании фосфора в желудочно-кишечном тракте, может подавлять всасывание фосфора в желудочно-кишечном тракте, как и поглотители фосфора, снижая концентрацию фосфора в крови (Непатентные документы 2 и 4). Кроме того, PiT-1 (SLC20A1) и PiT-2 (SLC20A2), которые, так же как и NaPi-IIb, являются натрийзависимыми переносчиками фосфата, частично влияют на всасывание фосфора в желудочно-кишечном тракте (Непатентные документы 1 и 6). Поэтому можно ожидать, что соединение, которое ингибирует NaPi-IIb, PiT-1 и PiT-2, будет оказывать более сильное ингибирующее воздействие на всасывание фосфора и более эффективно снижать концентрацию фосфора в крови по сравнению с ингибитором только NaPi-IIb. При этом подавление всасывания фосфора путем ингибирования этих натрийзависимых переносчиков фосфата основано на механизме действия, который отличается от механизма действия используемых в настоящее время поглотителей фосфора. Поэтому, можно ожидать, что ингибитор натрийзависимого переносчика фосфата будет служить в качестве нового предупредительного и/или терапевтического средства для гиперфосфатемии вместо традиционных поглотителей фосфора. Кроме того, ожидается, что ингибитор натрийзависимого переносчика фосфата будет оказывать предупредительное и/или терапевтическое действие на вторичный гиперпаратиреоз и хроническую почечную недостаточность в результате снижения концентрации фосфора в крови (Непатентный документ 5). Хроническое заболевание почек (CDK) является заболеванием, которое приводит к стойкому поражению почек (например, протеинурии) или к стойкому нарушению функции почек (уменьшение GFR (скорость клубочковой фильтрации)). В 2012 в Японии количество пациентов, страдающих этим заболеванием, достигло 13300000 (Непатентный документ 7) и была желательна разработка нового лекарственного препарата для предупреждения или лечения хронического заболевания почек.
Соединение NTX1942 (Патентный документ 1) и соединения, описанные в Патентных документах 2 и 4 описаны, как ингибиторы NaPi-IIb. Кроме того, соединение, содержащее пиридазиновый каркас, описано в Патентном документе 3, в которых указано на лечение анемии, ишемии и гипоксии за счет ингибирующей активности этого соединения в отношении гидроксилазы индуцируемого гипоксией фактора (HIF).
СПИСОК ЦИТИРОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ
ПАТЕНТНЫЕ ДОКУМЕНТЫ
Патентный документ 1: WO 2012/006475
Патентный документ 2: WO 2011/136269
Патентный документ 3: WO 2011/048611
Патентный документ 4: WO 2013/062065
НЕПАТЕНТНЫЕ ДОКУМЕНТЫ
Непатентный документ 1: J Pharm Sci. 2011 Sep; 100 (9): 3719-30;
Непатентный документ 2: J Am Soc Nephrol. 2009 Nov; 20 (11): 2348-58;
Непатентный документ 3: Pflugers Arch. 2004 Feb; 447(5): 763-7;
Непатентный документ 4: Am J Physiol Renal Physiol. 2011 Nov; 301 (5): F1105-13;
Непатентный документ 5: Kidney Int. 2003 Nov; 64 (5): 1653-61; и
Непатентный документ 6: Mol Aspects Med. 2013 Apr-Jun; 34 (2-3): 386-95. Непатентный документ 7: Japanese Journal of Nephrology, 2012; 54 (8); 1031-1189
КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ ТЕХНИЧЕСКАЯ ЗАДАЧА
Настоятельно необходима разработка способа предупреждения или лечения гиперфосфатемии, вторичного гиперпаратиреоза, хронического заболевания почек и артериосклероза, связанного с кальцификацией сосудов, а также разработка способа предупреждения или подавления эктопической кальцификации, который позволит преодолеть затруднения, связанные с имеющимися поглотителями фосфора.
РЕШЕНИЕ ЗАДАЧИ
Авторы настоящего изобретения провели тщательные исследования в свете затруднений, описанных выше, и впервые установили, что соединение формулы (I), приведенное ниже, которое по химической структуре значительно отличается от ингибиторов NaPi-IIb, известных в данной области техники, оказывает превосходное ингибирующее воздействие на NaPi-IIb, ингибирующее воздействие на PiT-1 или ингибирующее воздействие на PiT-2, так что это соединение применимо для предупреждения или лечения гиперфосфатемии, вторичного гиперпаратиреоза, хронического заболевания почек и артериосклероза, связанного с кальцификацией сосудов, а также для предупреждения или подавления эктопической кальцификации, и что это соединение обладает превосходной лекарственной эффективностью по отношению к этим заболеваниям.
Кроме того, согласно изобретению впервые было установлено, что ингибирование одного или более переносчиков, выбранных из PiT-1 и PiT-2, обеспечивает превосходный эффект для предупреждения или лечения гиперфосфатемии, вторичного гиперпаратиреоза, хронического заболевания почек и артериосклероза, связанного с кальцификацией сосудов (ниже в настоящем изобретении называющейся, как "гиперфосфатемия и т.п.") и для предупреждения или подавления эктопической кальцификации.
Кроме того, согласно изобретению было установлено, что применение вещества, которое ингибирует один или более переносчиков, выбранных из NaPi-IIb, PiT-1 и PiT-2, в комбинации с поглотителем фосфора, обеспечивает превосходный эффект для предупреждения или лечения гиперфосфатемии и т.п. и для предупреждения или подавления эктопической кальцификации.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к следующим фармацевтическим композициям (1-1)-(1-60):
(1-1) Фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I) или его соль, или сольват соединения или соль: (Формула 1)
в которой R1, R4 и R5 являются такими, как определено в любом из следующих параграфов от (1) до (3):
(1) R1 обозначает атом водорода или С1-С10-алкил;
R4 обозначает атом водорода, С1-С4-алкил, необязательно замещенный одним или более заместителем Rf, C6-С10-арил, необязательно замещенный
одним или более заместителем Rg, (С1-С6-алкил)карбонил, (C6-C10-арил)карбонил, группу -C(O)NR37R38, С3-С7-циклоалкил или 5-8-членный гетероциклоалкил; и
R5 обозначает атом водорода или С1-С4-алкил;
(2) R1 и R5 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С3-С6-насыщенное карбоциклическое кольцо; и
R является таким, как определено выше; и
(3) R1 обозначает атом водорода или линейный С1-С10-алкил;
R4 и R5 вместе с атомом углерода и атомом азота, к которым они присоединены, образуют 5-8-членное насыщенное гетероциклическое кольцо,
где насыщенное гетероциклическое кольцо необязательно замещено одним или более заместителем R2;
R3 обозначает C1-С10-алкил, необязательно замещенный одним или более заместителем Rh, или R3 обозначает С1-С4-алкил, замещенный с помощью Re;
R37 и R38 каждый независимо выбран из атома водорода и С1-С3-алкила;
каждый R2 независимо выбран из С1-С5-алкила и атома галогена; и/или
два или более заместителей R2 в 5-8-членном насыщенном гетероциклическом кольце вместе могут образовать С1-С5-алкилен, который связывает кольцевые атомы, к которым он присоединен;
каждый Rh независимо выбран из атома галогена, (С1-С4-алкокси)карбонила и -(O(СН2)a)b-С1-С4-алкоксигруппы, где а является целым числом, равным от 2 до 4, и b является целым числом, равным от 1 до 4;
Re обозначает С6-С10-арил, необязательно замещенный одним или более заместителем Ra, или 5-10-членный гетероарил, необязательно замещенный одним или более заместителем Ra;
каждый Rf независимо выбран из группы, включающей атом галогена, гидроксигруппу, цианогруппу, карбоксигруппу, (С1-Сб-алкокси)карбонил, С1-Сб-алкоксигруппу и C6-С10-арил, необязательно замещенный одним или более заместителем Rg;
каждый Rg независимо выбран из группы, включающей атом галогена, С1-C6-алкил, С2-С6-алкинил и С1-C6-алкоксигруппу, где алкильная, алкинильная и алкоксигруппа каждая необязательно замещена одним или более заместителем, выбранных из гидроксигруппы и цианогруппы;
каждый Ra независимо выбран из группы, включающей атом галогена, гидроксигруппу, нитрогруппу, цианогруппу, (С1-С4-алкокси)карбонил, 3-10-членную гетероциклоалкилоксигруппу (гетероциклоалкилоксигруппа необязательно замещена необязательно С1-С4-алкоксизамещенным С1-С4-алкилом), C1-С10-алкил, необязательно замещенный одним или более заместителем R10, С2-С10-алкенил, необязательно замещенный одним или более заместителем R15, С2-С10-алкинил, необязательно замещенный одним или более заместителем R11, C1-C8-алкоксигруппу, необязательно замещенную одним или более заместителем R12, С1-С4-алкилтиогруппу, необязательно замещенную одним или более заместителем R13, группу -(O(CH2)q1)q2-NR41R42 (где q1 является целым числом, равным от 1 до 4, и q2 является целым числом, равным от 2 до 6), группу -(O(CH2)r1)r2-C(O)NR43R44 (где r1 является целым числом, равным от 1 до 4 и r2 является целым числом, равным от 1 до 4), группу -(O(CH2)s1)s2-NR45-C(O)R46 (где s1 и s2 каждое независимо является целым числом, равным от 2 до 4), группу -C(O)NR47R48, пиридинил, пирролил, группу -NR49R50 и группу -(O(CH2)y1)y2-O-CH2-C(O)NR51R52 (где y1 является целым числом, равным от 1 до 4, и у2 является целым числом, равным от 1 до 4);
R10, R11, R12, R13 и R15 каждый независимо выбран из группы, включающей атом галогена, гидроксигруппу, карбоксигруппу, C1-С6-алкоксигруппу, необязательно замещенную одной или более гидроксигруппой, (С1-С4-алкокси)С1-С6-алкоксигруппу, (С1-С4-алкокси)карбонил, группу -(О(СН2)o)р-ОН (где о и р каждый независимо является целым числом, равным от 2 до 4), С3-C8-циклоалкил, необязательно замещенный одной или более гидроксигруппой, 3-10-членный гетероциклоалкил, 5-10-членный гетероарил и группу -NR39R40, где 3-10-членная гетероциклоалкильная группа необязательно замещена одним или более заместителем, выбранных из группы, включающей оксогруппу, атом галогена, С1-С4-алкил (где алкильная группа необязательно замещена одной или более гидроксигруппой), (С1-С4-алкокси)С1-С4-алкил (где алкоксигруппа необязательно замещена одной или более гидроксигруппой), С1-С4-алкоксигруппу, (С1-С4-алкокси)карбонил, С1-С4-алкилтиогруппу, морфолиновую группу, (С1-С3-алкил)сульфонил и -C(O)NR53R54;
Ar1 обозначает C6-С10-арил или 5-10-членный гетероарил, где арильная и гетероарильная группы каждая необязательно замещена 1-3 заместителями, независимо выбранными из Rb, Rc и Rd;
Rb, Rc и Rd каждый независимо выбран из группы, включающей необязательно С1-С4-алкоксизамещенную С1-С5-алкоксигруппу, атом галогена, C1-С10-алкил, необязательно замещенный одним или более атомами галогена, группу -SF5, цианогруппу, гидроксигруппу, 5-10-членный гетероциклоалкил, необязательно замещенный одним или более заместителем R14, С6-С10-арил, необязательно замещенный одним или более заместителем R14, и 5-10-членный гетероарил, необязательно замещенный одним или более заместителем R14;
каждый R14 независимо выбран из группы, включающей атом галогена, оксогруппу, цианогруппу, нитрогруппу, С1-С4-алкил, необязательно замещенный одним или более атомами галогена, С1-C4-алкоксигруппу, необязательно замещенную одним или более атомами галогена, (С1-С6-алкокси)карбонил,
группу -NR27R28, группу -SO2NR35R36, С1-С4-алкилтиогруппу и 5-10-членный гетероциклоалкил;
R27 и R28 каждый независимо выбран из атома водорода и С1-С4-алкила, необязательно замещенного (С1-С4-алкокси)карбонилом;
R35 и R36 каждый независимо выбран из атома водорода и С1-С4-алкила;
R39 обозначает атом водорода или C1-C6-алкил, где алкил необязательно замещен гидроксигруппой или C1-C6-алкоксигруппой;
R40 обозначает атом водорода, необязательно C1-C6-алкоксизамещенный C1-C6-алкил, ((С1-С4-алкокси)карбонил)С1-С6-алкил, гидроксизамещенный C1-С6-алкил, С1-С4-алкил, замещенный группой -NR55R56, группу -CH((CH2)v1COOR57)-(CH2)v2-COOR57 (где v1 является целым числом, равным от 0 до 2, и v2 является целым числом, равным от 1 до 3), группу -(CH2)w-SO3H (где w является целым числом, равным от 1 до 4), группу -(СН2)x1-СН(СООН)-(СН2)х2-SO3H (где x1 является целым числом, равным от 0 до 2, и х2 является целым числом, равным от 1 до 3), 3-6-членный оксациклоалкил или группу -(CH2)t1-O-(CH2)t2-C(O)NR58R59 (где t1 и t2 каждый независимо является целым числом, равным от 1 до 3);
R41 обозначает атом водорода или С1-С3-алкил;
R42 обозначает C1-C8-алкил, замещенный одной или более гидроксигруппой, или (С1-С3-алкокси)С1-С4-алкил;
R43 обозначает атом водорода или С1-С3-алкил;
R44 обозначает C1-C8-алкил, замещенный одной или более гидроксигруппой, или
R43 и R44 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовать морфолиновую группу;
R45 обозначает атом водорода или С1-С3-алкил;
R46 обозначает C1-C6-алкил, замещенный одной или более гидроксигруппой;
R47 обозначает C1-С3-алкил;
R48 обозначает (С1-С3-алкокси)С1-С4-алкил;
R49 обозначает атом водорода и С1-С4-алкил;
R50 обозначает -(CH2)z-NR60R61 (z является целым числом, равным от 1 до 4, R60 обозначает атом водорода или С1-С4-алкил и R61 обозначает (С1-С3-алкокси)С1-С4-алкил, или R60 и R61 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовать морфолиновую группу);
R51 обозначает атом водорода или С1-С4-алкил;
R52 обозначает C1-C8-алкил, замещенный одной или более гидроксигруппой; R53 и R54 каждый независимо выбран из группы, включающей атом водорода и С1-С4-алкил;
R55 обозначает атом водорода или С1-С4-алкил;
R56 обозначает (С1-С4-алкил)карбонил;
R57 обозначает атом водорода или С1-С4-алкил;
R58 обозначает атом водорода или С1-С3-алкил; и
R59 обозначает C1-C8-алкил, замещенный одной или более гидроксигруппой.
(1-2) Фармацевтическая композиция по параграфу (1-1), в которой в соединении формулы (I) Rb обозначает необязательно С1-С4-алкоксизамещенную С1-С5-алкоксигруппу или атом галогена;
Rc обозначает атом галогена, С1-С10-алкил, необязательно замещенный одним или более атомами галогена, или группу -SF5; и
Rd обозначает цианогруппу, гидроксигруппу, атом галогена, С1-С4-алкил, необязательно замещенный одним или более атомами галогена, 5-10-членный гетероциклоалкил, необязательно замещенный одним или более заместителем R14, С6-С10-арил, необязательно замещенный одним или более заместителем R14, или 5-10-членный гетероарил, необязательно замещенный одним или более заместителем R14.
(1-3) Фармацевтическая композиция по параграфу (1-1) или (1-2) в которой в соединении формулы (I) каждый Ra независимо выбран из группы, включающей атом галогена, гидроксигруппу, нитрогруппу, цианогруппу, (С1-С4-алкокси)карбонил, 3-10-членную гетероциклоалкилоксигруппу, С1-С10-алкил, необязательно замещенный одним или более заместителем R10, С2-С10-алкенил, необязательно замещенный одним или более заместителем R15, С2-С10-алкинил, необязательно замещенный одним или более заместителем R11, C1-C6-алкоксигруппу, необязательно замещенную одним или более заместителем R12, и С1-С4-алкилтиогруппу, необязательно замещенную одним или более заместителем R13;
R10, R11, R12, R13 и R15 каждый независимо выбран из группы, включающей атом галогена, гидроксигруппу, карбоксигруппу, C1-C6-алкоксигруппу, необязательно замещенную одной или более гидроксигруппой, (С1-С4-алкокси)карбонил, группу -(О(СН2)o)р-ОН (где о и р каждый независимо является целым числом, равным от 2 до 4), С3-С6-циклоалкил, необязательно замещенный одной или более гидроксигруппой, 3-10-членный гетероциклоалкил, 5-10-членный гетероарил и группу -NR39R40, где 3-10-членная гетероциклоалкильная группа необязательно замещена одним или более заместителем, выбранных из оксогруппы, атома галогена и С1-С4-алкила (где алкильная группа необязательно замещена одной или более гидроксигруппой); и
R39 и R40 каждый независимо выбран из атома водорода и необязательно C1-C6-алкоксизамещенного C1-C6-алкила.
(1-4) Фармацевтическая композиция по любому из параграфов (1-1) - (1-3), в которой в соединении формулы (I) 3-10-членная гетероциклоалкилоксигруппа в определении Ra представляет собой 3-6-членную гетероциклоалкилоксигруппу;
3-10-членный гетероциклоалкил в определении R10, R11, R12, R13 и R15 представляет собой 3-6-членный гетероциклоалкил; и
5-10-членный гетероарил в определении R10, R11, R12, R13 и R15 представляет собой 5-6-членный гетероарил.
(1-5) Фармацевтическая композиция по любому из параграфов (1-1), (1-2) и (1-4), в которой в соединении формулы (I) каждый Ra независимо выбран из группы, включающей атом галогена, гидроксигруппу, нитрогруппу, цианогруппу, (С1-С4-алкокси)карбонил, 3-6-членную гетероциклоалкилоксигруппу (гетероциклоалкилоксигруппа необязательно замещена необязательно С1-С4-алкоксизамещенным С1-С4-алкилом), С1-С10-алкил, необязательно замещенный одним или более заместителем R10, С2-С10-алкинил, необязательно замещенный одним или более заместителем R11, C1-C6-алкоксигруппу, необязательно замещенную одним или более заместителем R12, С1-С4-алкилтиогруппу, необязательно замещенную одним или более заместителем R13, группу -(O(CH2)q1)q2-NR41R42, группу -(O(CH2)r1)r2-C(O)NR43R44, группу -(O(CH2)s1)s2-NR45-C(O)R46, группу -C(O)NR47R48, пиридинил, пирролил, группу -NR48R50 и группу -(O(CH2)y1)y2-O-CH2-NR51R52;
R10 обозначает карбоксигруппу, 3-6-членный гетероциклоалкил, C1-С6-алкоксигруппу, необязательно замещенную одной или более гидроксигруппой, или группу -(О(СН2)o)р-ОН;
R11 обозначает гидроксигруппу, карбоксигруппу, 5- или 6-членный гетероциклоалкил, необязательно замещенный одной или более оксогруппой, C1-С6-алкоксигруппу, необязательно замещенную одной или более гидроксигруппой, группу -(O(СН2)o)р-ОН, С3-С6-циклоалкил, необязательно замещенный одной или более гидроксигруппой, или группу NR39R40;
R12 обозначает атом галогена, гидроксигруппу, карбоксигруппу, C1-C6-алкоксигруппу, необязательно замещенную одной или более гидроксигруппой, (С1-С4-алкокси)С1-С6-алкоксигруппу, (С1-С3-алкокси)карбонил, 3-6-членный гетероциклоалкил, 5- или 6-членный гетероарил или группу -NR39R40, где 3-6-членная гетероциклоалкильная группа необязательно замещена одним или более заместителем, выбранных из группы, включающей оксогруппу, атом галогена, C1-C4-алкил (где алкильная группа необязательно замещена одной или более гидроксигруппой), (С1-С4-алкокси)С1-С4-алкил (где алкоксигруппа необязательно замещена одной или более гидроксигруппой), С1-С4-алкоксигруппу, (С1-С4-алкокси)карбонил, С1-С4-алкилтиогруппу, морфолинил, (С1-С3-алкил)сульфонил и -C(O)NR53R54;
R13 обозначает 5- или 6-членный гетероциклоалкил; и
о и р каждый независимо является целым числом, равным от 2 до 4.
(1-6) Фармацевтическая композиция по любому из параграфов (1-1) (1-5), в которой в соединении формулы (I) каждый Ra независимо выбран из группы, включающей атом галогена, гидроксигруппу, нитрогруппу, цианогруппу, (С1-С4-алкокси)карбонил, 3-6-членную гетероциклоалкилоксигруппу, С1-С10-алкил, необязательно замещенный одним или более заместителем R10, С2-С10-алкинил, необязательно замещенный одним или более заместителем R11, C1-C8-алкоксигруппу, необязательно замещенную одним или более заместителем R12, и С1-С4-алкилтиогруппу, необязательно замещенную одним или более заместителем R;
каждый R10 независимо выбран из группы, включающей карбоксигруппу, 3-6-членный гетероциклоалкил, C1-C6-алкоксигруппу, необязательно замещенную одной или более гидроксигруппой, и группу -(О(СН2)o)р-ОН;
каждый R11 независимо выбран из группы, включающей гидроксигруппу, карбоксигруппу, 5- или 6-членный гетероциклоалкил, необязательно замещенный одной или более оксогруппой, C1-С6-алкоксигруппу, необязательно замещенную одной или более гидроксигруппой, группу -(O(СН2)o)р-ОН, и С3-C8-циклоалкил, необязательно замещенный одной или более гидроксигруппой;
каждый R12 независимо выбран из группы, включающей атом галогена, гидроксигруппу, C1-C6-алкоксигруппу, необязательно замещенную одной или более гидроксигруппой, (С1-С3-алкокси)карбонил, 3-6-членный гетероциклоалкил, 5- или 6-членный гетероарил и группу -NR39R40;
R13 обозначает 5- или 6-членный гетероциклоалкил; и
о и р каждый независимо является целым числом, равным от 2 до 4.
(1-7) Фармацевтическая композиция по любому из параграфов (1-1), (1-2), (1-4) и (1-5), в которой в соединении формулы (I) каждый Ra независимо выбран из группы, включающей атом галогена, гидроксигруппу, нитрогруппу, цианогруппу, C1-C6-алкил, (карбокси)С1-С8-алкил, (морфолино)С1-С4-алкил, [НО-((СН2)oO)р]С1-С6-алкил, (С1-С6-алкокси)С1-С8-алкил (C1-C6-алкоксигруппа необязательно замещена одной или более гидроксигруппой), C1-C6-алкоксигруппу, необязательно замещенную одним или более атомами галогена, [N-((С1-С3-алкокси)С1-С4-алкил)-N-(С1-С3-алкил)амино]С1-С4-алкоксигруппу, C1-C6-алкоксигруппу, необязательно замещенную одной или более гидроксигруппой, ((С1-С3-алкокси)карбонил)С1-С3-алкоксигруппу, (C1-C8-алкокси)С1-С8-алкоксигруппу (C1-C6-алкоксигруппа необязательно замещена одной или более гидроксигруппой), (С1-С3-алкокси(С1-С4-алкокси))С1-С4-алкоксигруппу, (карбокси)С1-С8-алкоксигруппу, (3-6-членный гетероциклоалкил)С1-С6-алкоксигруппу (гетероциклоалкильный фрагмент необязательно замещен одним или более заместителем, выбранных из группы, включающей оксогруппу, атом галогена, C1-C4-алкил (где алкил необязательно замещен одной или более гидроксигруппой), (С1-С4-алкокси)С1-С4-алкил (где алкоксигруппа необязательно замещена одной или более гидроксигруппой), С1-С4-алкоксигруппу, (С1-С4-алкокси)карбонил, С1-С4-алкилтиогруппу, морфолиновую группу, (С1-С3-алкил)сульфонил и (ди(С1-С3-алкил)амино)карбонил), С1-С4-алкоксигруппу, замещенную группой NH-CH((CH2)v1COOR57)-(CH2)v2-COOR57, [N-(3-6-членный оксациклоалкил)-N-(С1-С3-алкил)амино] С1-С4-алкоксигруппу, [N,N-ди((гидрокси)С1-С4-алкил)-амино]С1-С4-алкоксигруппу, [N-((С1-С3-алкокси)карбонил)С1-С3-алкил-N-(С1-С3-алкил)амино]С1-С4-алкоксигруппу, (пиридинил)С1-С4-алкоксигруппу, (пиримидинил)С1-С4-алкоксигруппу, (1,2,4-триазолил)С1-С4-алкоксигруппу, [N-(гидрокси)С1-С4-алкил-Н-(С1-С3-алкил)амино]С1-С4-алкоксигруппу, [N,N-ди((С1-С3-алкокси)С1-С4-алкил)амино]С1-С6-алкоксигруппу, [N,N-ди(С1-С3-алкил)амино]С1-С6-алкоксигруппу, [N-[N-(С1-С4-алкил)карбонил-N-(С1-С3-алкил)амино]С1-С4-алкил-N-(С1-С3-алкил)амино]С1-С4-алкоксигруппу, [N-[N-(С1-С4-алкил)карбониламино]С1-С4-алкил-N-(С1-С3-алкил)амино]С1-С4-алкоксигруппу, группу -(O(CH2)r1)r2-C(O)NR43R44, группу -(O(CH2)q1)q2-NR41R42, С1-С4-алкоксигруппу, замещенную группой -NH-(CH2)w-SO3H, С1-С4-алкоксигруппу, замещенную группой -NH-(CH2)x1-CH(COOH)-(CH2)x2-SO3H, группу -(O(CH2)s1)s2-NR45-C(O)R46, группу -C(O)NR47R48, пиридинил, группу -NR49R50, группу -(O(CH2)y1)y2-O-CH2-C(O)NR51R52, (карбокси)С2-С6-алкинил, (5-6-членный гетероциклоалкил)С2-С6-алкинил (гетероциклоалкил необязательно замещен одной или более оксогруппой), С2-С8-алкинил, необязательно замещенный одной или более гидроксигруппой, [НО-((СН2)oO)р]С2-С8-алкинил, (С1-С6-алкокси)С2-С8-алкинил (алкоксигруппа необязательно замещена одной или более гидроксигруппой), (C3-C6)циклоалкил)С2-С6-алкинил (циклоалкил необязательно замещен одной или более гидроксигруппой), [N-((С1-С3-алкокси)С1-С4-алкил)-N-(С1-С3-алкил)амино]С2-С6-алкинил, (С1-С3-алкокси)карбонил, (морфолино)С1-С4-алкилтиогруппу (морфолиновая группа необязательно замещена одной или более оксогруппой), 3-6-членную оксациклоалкилоксигруппу, или 4-6-членную азотсодержащую гетероциклоалкилоксигруппу (азотсодержащий гетероциклоалкильный фрагмент необязательно замещен одним заместителем, выбранным из (С1-С3-алкокси)C1-С4-алкила и C1-С3-алкила).
(1-8) Фармацевтическая композиция по любому из параграфов (1-1), (1-2), (1-4), (1-5) и (1-7), в которой в соединении формулы (I) каждый Ra независимо выбран из группы, включающей атом галогена, гидроксигруппу, цианогруппу, C1-C6-алкил, (карбокси)С1-С6-алкил, (морфолино)С1-С4-алкил, (C1-C8-алкокси)С1-С8-алкил (алкоксигруппа замещена одной или более гидроксигруппой), C1-C6-алкоксигруппу, необязательно замещенную одним или более атомами галогена, [N-((С1-С3-алкокси)С1-С4-алкил)-N-(С1-С3-алкил)амино]С1-С4-алкоксигруппу, (морфолино)С1-С6-алкоксигруппу (морфолиновая группа необязательно замещена одним или двумя заместителями, выбранными из оксогруппы и С1-С3-алкила), (С1-С6-алкокси)С1-С8-алкоксигруппу (C1-C6-алкоксигруппа необязательно замещена одной или более гидроксигруппой), (С1-С3-алкокси(С1-С4-алкокси))С1-С4-алкоксигруппу, (карбокси)С1-С8-алкоксигруппу, (пирролидинил)С1-С4-алкоксигруппу (пирролидинильный фрагмент необязательно замещен (С1-С4-алкокси)С1-С3-алкилом), С1-С4-алкоксигруппу, замещенную группой -NH-CH((CH2)v1COOR57)-(CH2)v2-COOR57, [N-(оксетанил)-N-(С1-С3-алкил)амино]С1-С4-алкоксигруппу, [N,N-ди(С1-С3-алкил)амино]С1-С6-алкоксигруппу, группу -(O(CH2)r1)r2-(O)NR43R44, группу -(O(CH2)q1)q2-NR41R42, С1-С4-алкоксигруппу, замещенную группой -NH-(CH2)w-SO3H, С1-С4-алкоксигруппу, замещенную группой -NH-(CH2)x1-CH(COOH)-(CH2)x2-SO3H, (карбокси)С2-С6-алкинил, (морфолино)С2-С6-алкинил, С2-С8-алкинил, необязательно замещенный одной или более гидроксигруппой, [НО-((СН2)oO)р]С2-С8-алкинил, (С1-С6-алкокси)С2-С8-алкинил (алкоксигруппа замещена одной или более гидроксигруппой) и (С1-С3-алкокси)карбонил.
(1-9) Фармацевтическая композиция по любому из параграфов (1-1) (1-8), в которой в соединении формулы (I) каждый Ra независимо выбран из группы, включающей атом галогена, гидроксигруппу, цианогруппу, С1-С3-алкил, (карбокси)С1-С8-алкил, (С1-С6-алкокси)С1-С8-алкил (алкоксигруппа замещена одной или более гидроксигруппой), С1-С3-алкоксигруппу, необязательно замещенную одним или более атомами галогена, [N-((С1-С3-алкокси)С1-С4-алкил)-N-(С1-С3-алкил)амино]С1-С4-алкоксигруппу, (морфолино)С1-С6-алкоксигруппу, (С1-С6-алкокси)С1-С8-алкоксигруппу (алкоксигруппа необязательно замещена одной или более гидроксигруппой), (карбокси)С2-С6-алкинил, (морфолино)С2-С6-алкинил, С2-С8-алкинил, необязательно замещенный одной или более гидроксигруппой, [НО-((СН2)oO)р]С2-С8-алкинил, (C1-C6-алкокси)С2-С8-алкинил (алкоксигруппа замещена одной или более гидроксигруппой) и (С1-С3-алкокси)карбонил.
(1-10) Фармацевтическая композиция по любому из параграфов (1-1) - (1-9), в которой в соединении формулы (I) R3 обозначает метил, замещенный группой Re.
(1-11) Фармацевтическая композиция по любому из параграфов (1-1) - (1-10), в которой в соединении формулы (I) R3 обозначает бензил, необязательно замещенный одним или более заместителем Ra на бензольном кольце.
(1-12) Фармацевтическая композиция по любому из параграфов (1-1) - (1-11), в которой в соединении формулы (I) R3 обозначает бензил, необязательно замещенный 1-3 заместителями Ra на бензольном кольце.
(1-13) Фармацевтическая композиция по любому из параграфов (1-1) - (1-6) и (1-10) - (1-12), в которой в соединении формулы (I) Re обозначает фенил, необязательно замещенный 1-3 заместителями Ra;
от 1 до 3 заместителей Ra представляют собой один заместитель, выбранный из Ri, Rj и Rk, два заместителя, выбранные из комбинаций Ri и Rj, Ri и Rk и Rj и Rk, или три заместителя Ri, Rj и Rk;
Ri обозначает атом галогена или С1-С3-алкоксигруппу;
Rj обозначает атом галогена, нитрогруппу, или цианогруппу; и
Rk обозначает гидроксигруппу, атом галогена, (С1-С4-алкокси)карбонил, 5-10-членную гетероциклоалкилоксигруппу (гетероциклоалкилоксигруппа необязательно замещена необязательно С1-С4-алкоксизамещенным С1-С4-алкилом), C1-С10-алкил, необязательно замещенный одним или более заместителем R10, С2-С10-алкенил, необязательно замещенный одним или более заместителем R15, С2-С10-алкинил, необязательно замещенный одним или более заместителем R11, C1-C6-алкоксигруппу, необязательно замещенную одним или более заместителем R12, С1-С4-алкилтиогруппу, необязательно замещенную одним или более заместителем R13, группу -(O(CH2)q1)q2-NR41R42, группу -(O(CH2)r1)r2-C(O)NR43R44, группу -(O(CH2)s1)s2-NR45-C(O)R46, группу -C(O)NR47R48, пиридинил, пирролил, группу -NR49R50 или группу -(O(CH2)y1)y2-O-CH2-C(O)NR51R52.
(1-14) Фармацевтическая композиция по параграфу (1-13), в которой в соединении формулы (I) Rk обозначает гидроксигруппу, атом галогена, (С1-С4-алкокси)карбонил, 3-6-членную гетероциклоалкилоксигруппу (гетероциклоалкилоксигруппа необязательно замещена необязательно С1-С4-алкоксизамещенным С1-С4-алкилом), C1-С10-алкил, необязательно замещенный одним или более заместителем R10, С2-С10-алкинил, необязательно замещенный одним или более заместителем R11, C1-C6-алкоксигруппу, необязательно замещенную одним или более заместителем R12, С1-С4-алкилтиогруппу, необязательно замещенную одним или более заместителем R13, группу -(O(CH2)q1)q2-NR41R42, группу -(O(CH2)r1)r2-C(O)NR43R44, группу -(O(CH2)s1)s2-NR45-C(O)R46, группу -C(O)NR47R48, пиридинил, пирролил, группу -NR49R50, или группу -(O(CH2)y1)y2-O-CH2-C(O)NR51R52;
каждый R10 независимо обозначает карбоксигруппу, гидроксигруппу, морфолинил, C1-С6-алкоксигруппу, необязательно замещенную одной или более гидроксигруппой, или группу -(О(СН2)o)р-ОН;
каждый R11 независимо обозначает гидроксигруппу, карбоксигруппу, морфолинил, необязательно замещенный одной или более оксогруппой, С1-С6-алкоксигруппу, необязательно замещенную одной или более гидроксигруппой, группу -(O(СН2)o)р-ОН, С3-С6-циклоалкил, необязательно замещенный одной или более гидроксигруппой, или группу -NR39R40;
R12 обозначает атом галогена, гидроксигруппу, карбоксигруппу, C1-С6-алкоксигруппу, необязательно замещенную одной или более гидроксигруппой, (С1-С4-алкокси)С1-С6-алкоксигруппу, (С1-С3-алкокси)карбонил, 3-6-членный гетероциклоалкил, 5- или 6-членный гетероарил, содержащий 1 атом азота, или группу -NR39R40, где 3-6-членную гетероциклоалкильная группа необязательно замещена одним или более заместителем, выбранных из оксогруппы, атома галогена, С1-С4-алкила (где алкильная группа необязательно замещена одной или более гидроксигруппой), (С1-С4-алкокси)С1-С4-алкила (где алкоксигруппа необязательно замещена одной или более гидроксигруппой), С1-С4-алкоксигруппы, (С1-С4-алкокси)карбонила, С1-С4-алкилтиогруппы, морфолинила, (С1-С3-алкил)сульфонила и -C(O)NR53R54;
R13 обозначает морфолинил; и
о и р каждый независимо является целым числом, равным от 2 до 4.
(1-15) Фармацевтическая композиция по любому из параграфов (1-1) - (1-6) и (1-10) - (1-13), в которой в соединении формулы (I) Re обозначает фенил, необязательно замещенный 1-3 заместителями Ra;
от 1 до 3 заместителей Ra представляют собой один заместитель, выбранный из Ri, Rj и Rk, два заместителя, выбранные из комбинаций Ri и Rj, Ri и Rk и Rj и Rk, или три заместителя Ri, Rj и Rk;
Ri обозначает атом галогена или С1-С3-алкоксигруппу;
Rj обозначает атом галогена, нитрогруппу, или цианогруппу; и
Rk обозначает гидроксигруппу, атом галогена, (С1-С4-алкокси)карбонил, 5-10-членную гетероциклоалкилоксигруппу, C1-С10-алкил, необязательно замещенный одним или более заместителем R10, С2-С10-алкенил, необязательно замещенный одним или более заместителем R15, С2-С10-алкинил, необязательно замещенный одним или более заместителем R11, C1-C6-алкоксигруппу, необязательно замещенную одним или более заместителем R12, или С1-С4-алкилтиогруппу, необязательно замещенную одним или более заместителем R13.
(1-16) Фармацевтическая композиция по параграфу (1-14) или (1-15), в которой в соединении формулы (I) Rk обозначает гидроксигруппу, атом галогена, (С1-С4-алкокси)карбонил, 3-6-членную гетероциклоалкилоксигруппу, C1-C10-алкил, необязательно замещенный одним или более заместителем R10, С2-С10-алкинил, необязательно замещенный одним или более заместителем R11, С1-C6-алкоксигруппу, необязательно замещенную одним или более заместителем R12, или С1-С4-алкилтиогруппу, необязательно замещенную одним или более заместителем R13;
каждый R10 независимо выбран из группы, включающей гидроксигруппу, карбоксигруппу, морфолинил, C1-C6-алкоксигруппу, необязательно замещенную одной или более гидроксигруппой, и группу -(О(СН2)o)р-ОН;
каждый R11 независимо выбран из группы, включающей гидроксигруппу, карбоксигруппу, морфолинил, необязательно замещенный одной или более оксогруппой, C1-C6-алкоксигруппу, необязательно замещенную одной или более гидроксигруппой, группу -(O(СН2)o)р-ОН, и С3-С6-циклоалкил, необязательно замещенный одной или более гидроксигруппой;
каждый R12 независимо выбран из группы, включающей атом галогена, гидроксигруппу, C1-C6-алкоксигруппу, необязательно замещенную одной или более гидроксигруппой, (С1-С3-алкокси)карбонил, 3-6-членный гетероциклоалкил, пиридинил, пирролил и группу -NR39R40;
R13 обозначает морфолинил; и
о и р каждый независимо является целым числом, равным от 2 до 4.
(1-17) Фармацевтическая композиция по параграфу (1-13) или (1-14), в которой в соединении формулы (I) Rk обозначает атом галогена, гидроксигруппу, C1-C6-алкил, (карбокси)С1-С8-алкил, (морфолино)С1-С4-алкил, [НО-((СН2)oO)р]С1-С6-алкил, (С1-С6-алкокси)С1-С8-алкил (алкоксигруппа необязательно замещена одной или более гидроксигруппой), C1-C6-алкоксигруппу, необязательно замещенную одним или более атомами галогена, [N-((С1-С3-алкокси)С1-С4-алкил)-N-(С1-С3-алкил)амино]С1-С4-алкоксигруппу, C1-С6-алкоксигруппу, необязательно замещенную одной или более гидроксигруппой, ((С1-С3-алкокси)карбонил)С1-С3-алкоксигруппу, (C1-C8-алкокси)С1-С8-алкоксигруппу (C1-C6-алкоксигруппа необязательно замещена одной или более гидроксигруппой), (С1-С3-алкокси(С1-С4-алкокси))С1-С4-алкоксигруппу, (карбокси)С1-С8-алкоксигруппу, (3-6-членный гетероциклоалкил)С1-С6-алкоксигруппу (гетероциклоалкильный фрагмент содержит от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из О или N, и необязательно замещен одним или более заместителем, выбранных из оксогруппы, атома галогена, С1-С4-алкила (где алкильный фрагмент необязательно замещен одной или более гидроксигруппой), (С1-С4-алкокси)С1-С4-алкила (алкоксигруппа необязательно замещена одной или более гидроксигруппой), С1-С4-алкоксигруппы, (С1-С4-алкокси)карбонила, С1-С4-алкилтиогруппы, морфолиновой группы, (С1-С3-алкил)сульфонила и (ди(С1-С3-алкил)амино)карбонила), С1-С4-алкоксигруппу, замещенную группой -NH-CH((CH2)v1COOR57)-(CH2)v2-COOR57, [N-(3-6-членный оксациклоалкил)-N-(С1-С3-алкил)амино]С1-С4-алкоксигруппу, [N,N-ди((гидрокси)С1-С4-алкил)-амино]С1-С4-алкоксигруппу, [Н-((С1-С3-алкокси)карбонил)С1-С3-алкил-Н-(С1-С3-алкил)амино]С1-С4-алкоксигруппу, (пиридинил)С1-С4-алкоксигруппу, (пиримидинил)С1-С4-алкоксигруппу, (1,2,4-триазолил)С1-С4-алкоксигруппу, [N-(гидрокси)С1-С4-алкил-Н-(С1-С3-алкил)амино]С1-С4-алкоксигруппу, [N,N-ди(С1-С3-алкокси(С1-С3-алкил))амино]С1-C6-алкоксигруппу, [N,N-ди(C1-C3-алкил)амино]С1-С6-алкоксигруппу, [N-[N-(С1-С4-алкил)карбонил-N-(С1-С3-алкил)амино]С1-С4-алкил-Н-(С1-С3-алкил)амино]С1-С4-алкоксигруппу, [N-[N-(С1-С4-алкил)карбониламино]С1-С4-алкил-N-(С1-С3-алкил)амино]С1-С4-алкоксигруппу, группу -(O(CH2)r1)r2-C(O)NR43R44, Группу -(O(CH2)q1)q2-NR41R42, С1-С4-алкоксигруппу, замещенную группой -NH-(CH2)W-SO3H, С1-С4-алкоксигруппу, замещенную группой -NH-(CH2)x1-CH(COOH)-(CH2)x2-SO3H, группу -(O(CH2)s1)s2-NR45-C(O)R46, группу -C(O)NR47R48, пиридинил, группу -NR49R50, группу -(O(CH2)y1)y2-O-CH2-C(O)NR51R52, (карбокси)С2-С8-алкинил, (морфолино)С2-С6-алкинил (морфолиновая группа необязательно замещена одной или более оксогруппой), С2-С8-алкинил, необязательно замещенный одной или более гидроксигруппой, [НО-((СН2)oO)р]С2-С8-алкинил, (C1-C8-алкокси)С2-С8-алкинил (алкоксигруппа необязательно замещена одной или более гидроксигруппой), (С3-С6-циклоалкил)С2-С6-алкинил (циклоалкил необязательно замещен одной или более гидроксигруппой), (С1-С3-алкокси)карбонил, (морфолино)С1-С4-алкилтиогруппу, 3-6-членную оксациклоалкилоксигруппу, или 3-6-членную азотсодержащую гетероциклоалкилоксигруппу (азотсодержащий гетероциклоалкильный фрагмент необязательно замещен одним заместителем, выбранным из (С1-С3-алкокси)С1-С4-алкила и C1-С3-алкила).
(1-18) Фармацевтическая композиция по параграфу (1-13), (1-14) или (1-17), в которой в соединении формулы (I) Rk обозначает гидроксигруппу, атом галогена, C1-C8-алкил, (карбокси)С1-С6-алкил, (морфолино)С1-С4-алкил, (C1-C6-алкокси)C1-C6 алкил (алкоксигруппа замещена одной или более гидроксигруппой), C1-C6-алкоксигруппу, необязательно замещенную одним или более атомами галогена, [N-((С1-С3-алкокси)С1-С4-алкил)-N-(С1-С3-алкил)амино]С1-С4-алкоксигруппу, (морфолино)С1-С6-алкоксигруппу, (С1-С6-алкокси)С1-С8-алкоксигруппу (C1-C6-алкоксигруппа необязательно замещена одной или более гидроксигруппой), (С1-С3-алкокси(С1-С4-алкокси))С1-С4-алкоксигруппу, (карбокси)С1-С8-алкоксигруппу, (пирролидинил)С1-С4-алкоксигруппу (пирролидинильный фрагмент замещен (С1-С4-алкокси)С1-С3-алкилом), С1-С4-алкоксигруппу, замещенную группой -NH-CH((CH2)v1COOR57)-(CH2)v2-COOR57, [N-(оксетанил)-N-(С1-С3-алкил)амино]С1-С4-алкоксигруппу, [N,N-ди(С1-С3-алкил)амино]С1-С6-алкоксигруппу, группу -(O(CH2)r1)r2-C(O)NR43R44, группу -(O(CH2)q1)q2-NR41R42, С1-С4-алкоксигруппу, замещенную группой -NH-(CH2)W-SO3H, С1-С4-алкоксигруппу, замещенную группой -NH-(CH2)x1-CH(COOH)-(CH2)x2-SO3H, (карбокси)С2-С8-алкинил, (морфолино)С2-С6-алкинил, С2-С8-алкинил, необязательно замещенный одной или более гидроксигруппой, [НО-((СН2)oO)р]С2-С8-алкинил, (С1-С6-алкокси)С2-С8-алкинил (алкоксигруппа замещена одной или более гидроксигруппой) или (С1-С3-алкокси)карбонил.
(1-19) Фармацевтическая композиция по любому из параграфов (1-13) (1-18), в которой в соединении формулы (I) Rk обозначает гидроксигруппу, атом галогена, C1-C6-алкил, (карбокси)С1-С6-алкил, (С1-С6-алкокси)С1-С8-алкил (алкоксигруппа замещена одной или более гидроксигруппой), С1-С3-алкоксигруппу, необязательно замещенную одним или более атомами галогена, [N-((С1-С3-алкокси)С1-С4-алкил)-N-(С1-С3-алкил)амино]С1-С4-алкоксигруппу, (морфолино)С1-С6-алкоксигруппу, (С1-С6-алкокси)С1-С8-алкоксигруппу (C1-С6-алкоксигруппа замещена одной или более гидроксигруппой), (карбокси)С2-С8-алкинил, (морфолино)С2-С6-алкинил, С2-С6-алкинил, необязательно замещенный одной или более гидроксигруппой, [НО-((СН2)oO)р]С2-С8-алкинил, (C1-C6-алкокси)С2-С8-алкинил (алкоксигруппа замещена одной или более гидроксигруппой) или (С1-С3-алкокси)карбонил.
(1-20) Фармацевтическая композиция по любому из параграфов (1-1) (1-19), в которой в соединении формулы (I) R1, R4 и R5 являются такими, как определено в любом из следующих параграфов от (1) до (3):
(1) R1 обозначает атом водорода или C1-C6-алкил;
R4 обозначает C1-C4-алкил, необязательно замещенный одним или более атомами галогена, или фенил; и
R5 обозначает атом водорода или C1-C4-алкил;
(2) R1 и R5 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С3-С6-насыщенное карбоциклическое кольцо; и
R4 является таким, как определено выше; и
(3) R1 обозначает атом водорода или линейный C1-С6-алкил;
R4 и R5 вместе с атомом углерода и атомом азота, к которым они присоединены, образуют 5-8-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, где насыщенное гетероциклическое кольцо необязательно замещено одним или более заместителем R2.
(1-21) Фармацевтическая композиция по любому из параграфов (1-1) - (1-20), в которой в соединении формулы (I) R1 обозначает C1-C6-алкил;
R4 обозначает С1-С4-алкил, необязательно замещенный одним или более атомами галогена, или фенил; и
R5 обозначает атом водорода или С1-С4-алкил.
(1-22) Фармацевтическая композиция по любому из параграфов (1-1) - (1-20), в которой в соединении формулы (I) R1 обозначает атом водорода или линейный С1-С4-алкил;
R4 и R5 вместе с атомом углерода и атомом азота, к которым они присоединены, образуют 5-8-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, где насыщенное гетероциклическое кольцо необязательно замещено одним или более заместителем R2.
(1-23) Фармацевтическая композиция по любому из параграфов (1-1) (1-20), в которой в соединении формулы (I) R1 и R5 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С3-С6-насыщенное карбоциклическое кольцо; и
R4 обозначает С1-С4-алкил.
(1-24) Фармацевтическая композиция по любому из параграфов (1-1) (1-4), (1-10) - (1-12) и (1-20), в которой в соединении формулы (I) R1, R4 и R5 являются такими, как определено в следующем параграфе (1) или (2):
(1) R1 обозначает C1-C6-алкил;
R4 необязательно обозначает замещенный атомом галогена С1-С4-алкил или фенил; и
R5 обозначает атом водорода или С1-С4-алкил; или
(2) R1 и R5 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С3-С6-насыщенное карбоциклическое кольцо; и
R4 является таким, как определено выше;
R3 обозначает С1-С4-алкил, замещенный группой Re;
Re обозначает фенил, необязательно замещенный одним или более заместителем Ra;
каждый Ra независимо выбран из группы, включающей атом галогена, С2-C6-алкинил, необязательно замещенный одним или более заместителем R11, С1-C6-алкоксигруппу, необязательно замещенную одним или более заместителем R12, 3-6-членную гетероциклоалкилоксигруппу (гетероциклоалкилоксигруппа необязательно замещена необязательно С1-С4-алкоксизамещенным С1-С4-алкилом), группу -(O(CH2)q1)q2-NR41R42, группу -(O(CH2)r1)r2-C(O)NR43R44, группу -(O(CH2)s1)s2-NR45-C(O)R46, группу -C(O)NR47R48, пиридинил, пирролил, группу -NR49R50 и группу -(O(CH2)y1)y2-O-CH2-C(O)NR51R52;
R11 и R12 каждый независимо выбран из группы, включающей атом галогена, гидроксигруппу, карбоксигруппу, C1-C6-алкоксигруппу, необязательно замещенную одной или более гидроксигруппой, (С1-С4-алкокси)C1-C6-алкоксигруппу, 3-6-членный гетероциклоалкил, 5-6-членный гетероарил и группу -NR39R40, где 3-6-членная гетероциклоалкильная группа необязательно замещена одним или двумя заместителями, выбранными из группы, включающей оксогруппу, атом галогена, С1-С4-алкил (где алкильная группа необязательно замещена одной или более гидроксигруппой), (С1-С4-алкокси)С1-С4-алкил (где алкоксигруппа необязательно замещена одной или более гидроксигруппой), С1-С4-алкоксигруппу, (С1-С4-алкокси)карбонил, С1-С4-алкилтиогруппу, морфолиновую группу, (С1-С3-алкил)сульфонил и -C(O)NR53R54;
Ar1 обозначает фенил или 5- или 6-членный гетероарил, где фенильная и гетероарильная группы каждая необязательно замещена 1-3 заместителями, независимо выбранными из Rb, Rc и Rd;
Rb, Rc и Rd каждый независимо выбран из атома галогена, С1-С4-алкила, необязательно замещенного одним или более атомами галогена, фенила, необязательно замещенного одним или более заместителем R14, и 5- или 6-членного гетероарила, необязательно замещенного одним или более заместителем R14; и
каждый R14 независимо выбран из группы, включающей атом галогена, цианогруппу, С1-С4-алкил, необязательно замещенный одним или более атомами галогена, С1-С4-алкоксигруппу, группу -SO2NR35R36 (где R35 и R36 каждый независимо выбран из группы, включающей С1-С4-алкил) и С1-С4-алкилтиогруппу.
(1-25) Фармацевтическая композиция по любому из параграфов (1-1) - (1-7), (1-10) - (1-12), (1-20) и (1-24), в которой в соединении формулы (I) каждый Ra независимо выбран из группы, включающей атом галогена, [N-((С1-С3-алкокси)С1-С4-алкил)-N-(С1-С3-алкил)амино]С1-С4-алкоксигруппу, (С1-С4-алкокси)С1-С6-алкоксигруппу (С1-С4-алкоксигруппа необязательно замещена одной или более гидроксигруппой), (С1-С3-алкокси(С1-С4-алкокси))С1-С4-алкоксигруппу, (карбокси)С1-С6-алкоксигруппу, (3-6-членный гетероциклоалкил)С1-С6-алкоксигруппу (гетероциклоильный фрагмент необязательно замещен одним или двумя заместителями, выбранными из группы, включающей оксогруппу, атом галогена, C1-C4-алкил (алкил необязательно замещен одной или более гидроксигруппой), (С1-С4-алкокси)С1-С4-алкил (алкоксигруппа необязательно замещена одной или более гидроксигруппой), С1-С4-алкоксигруппу, (С1-С4-алкокси)карбонил, С1-С4-алкилтиогруппу, морфолиновую группу, (С1-С3-алкил)сульфонил и (ди(С1-С3-алкил)амино)карбонил), С1-С4-алкоксигруппу, замещенную группой -NH-CH((CH2)v1COOR57)-(CH2)v2-COOR57, [N-(3-6-членный оксациклоалкил)-N-(С1-С3-алкил)амино]С1-С4-алкоксигруппу, [N,N-ди((гидрокси)С1-С4-алкил) амино]С1-С4-алкоксигруппу, [N-((С1-С3-алкокси)карбонил)С1-С3-алкил-N-(С1-С3-алкил)амино]С1-С4-алкоксигруппу, (1,2,4-триазолил)С1-С4-алкоксигруппу, [N-(гидрокси)С1-С4-алкил-N-(С1-С3-алкил)амино]С1-С4-алкоксигруппу, [N,N-ди((С1-С3-алкокси)С1-С4-алкил)амино]С1-С6-алкоксигруппу, [N,N-ди(C1-C3-алкил)амино]С1-С6-алкоксигруппу, [N-[N-(С1-С4-алкил)карбонил-N-(С1-С3-алкил)амино]С1-С4-алкил-N-(С1-С3-алкил)амино]С1-С4-алкоксигруппу, [N-[N-(С1-С4-алкил)карбониламино]С1-С4-алкил-N-(С1-С3-алкил)амино]С1-С4-алкоксигруппу, C1-С6-алкоксигруппу, необязательно замещенную одним или более атомами галогена, группу -(O(CH2)r1)r2-C(O)NR43R44, группу -(O(CH2)q1)q2-NR41R42, С1-С4-алкоксигруппу, замещенную группой -NH-(CH2)w-SO3H, С1-С4-алкоксигруппу, замещенную группой -NH-(CH2)x1-CH(COOH)-(CH2)x2-SO3H, группу -(O(CH2)s1)s2-NR45-C(O)R46, группу -C(O)NR47R48, пиридинил, группу -NR49R50, группу -(O(CH2)y1)y2-O-CH2-C(O)NR51R52, (3-6-членный гетероциклоалкил)С2-С6-алкинил (гетероциклоалкильный фрагмент необязательно замещен одной оксогруппой), [N-((С1-С3-алкокси)С1-С4-алкил-N-(С1-С3-алкил)амино]С2-С6-алкинил, С2-С8-алкинил, необязательно замещенный одной или более гидроксигруппой, 3-6-членную оксациклоалкилоксигруппу, или 4-6-членную азотсодержащую гетероциклоалкилоксигруппу (гетероциклоалкильный фрагмент необязательно замещен одним заместителем, выбранным из группы, включающей (С1-С3-алкокси)С1-С4-алкил и С1-С3-алкил).
(1-26) Фармацевтическая композиция по любому из параграфов (1-1) (1-4), (1-10) - (1-13) и (1-20) - (1-25), в которой в соединении формулы (I) Re обозначает фенил, необязательно замещенный 1-3 заместителями Ra;
от 1 до 3 заместителей Ra представляют собой один заместитель, выбранный из Ri, Rj и Rk, два заместителя, выбранные из комбинаций Ri и Rj, Ri и Rk и Rj и Rk, или три заместителя Ri, Rj и Rk;
Ri обозначает атом галогена;
Rj обозначает атом галогена; и
Rk обозначает атом галогена, 3-6-членную гетероциклоалкилоксигруппу (гетероциклоалкильный фрагмент содержит 1 гетероатом, выбранный из О и N, и необязательно замещен необязательно С1-С4-алкоксизамещенным С1-С4-алкилом), необязательно R11-замещенный С2-С6-алкинил, необязательно R12-замещенный C1-C6-алкоксигруппу, группу -(O(CH2)q1)q2-NR41R42, группу -(O(CH2)r1)r2-C(O)NR43R44, группу -(O(CH2)s1)s2-NR45-C(O)R46, группу -C(O)NR47R48, группу -NR49R50, или группу -(O(CH2)y1)y2-O-CH2-C(O)NR51R52.
(1-27) Фармацевтическая композиция по любому из параграфов (1-24) и (1-26), в которой в соединении формулы (I) R11 обозначает морфолиновую группу;
R12 выбран из группы, включающей 5-6-членный гетероциклоалкил, который содержит 1 или 2 гетероатома, выбранных из О и N, (С1-С4-алкокси)С1-C6-алкоксигруппу или группу -NR39R40.
(1-28) Фармацевтическая композиция по любому из параграфов (1-13), (1-14) (1-17) и (1-26), в которой в соединении формулы (I) Rk обозначает [N-((С1-С3-алкокси)С1-С4-алкил)-N-(С1-С3-алкил)амино]С1-С4-алкоксигруппу, (С1-С4-алкокси)С1-С6-алкоксигруппу (С1-С4-алкоксигруппа необязательно замещена одной или более гидроксигруппой), (С1-С3-алкокси(С1-С4-алкокси))С1-С4-алкоксигруппу, (карбокси)С1-С6-алкоксигруппу, (3-6-членный гетероциклоалкил)C1-С6-алкоксигруппу (гетероциклоалкильный фрагмент содержит от 1 до 3 гетероатомов, которые выбраны из О или N, и необязательно замещен одним или двумя заместителями, выбранными из оксогруппы, атома галогена, C1-C4-алкила (где алкильный фрагмент необязательно замещен одной или более гидроксигруппой), (С1-С4-алкокси)С1-С4-алкила (алкоксигруппа необязательно замещена одной или более гидроксигруппой), С1-С4-алкоксигруппы, (С1-С4-алкокси)карбонила, С1-С4-алкилтиогруппы, морфолиновой группы, (С1-С3-алкил)сульфонила и (ди(С1-С3-алкил)амино)карбонила), С1-С4-алкоксигруппу, замещенную группой -NH-CH((CH2)v1COOR57)-(CH2)v2-COOR57, [N-(3-6-членный оксациклоалкил)-N-(С1-С3-алкил)амино]С1-С4-алкоксигруппу, [N,N-ди((гидрокси)С1-С4-алкил)-амино]С1-С4-алкоксигруппу, [N-((С1-С3-алкокси)карбонил)С1-С3-алкил-N-(С1-С3-алкил)амино]С1-С4-алкоксигруппу, (1,2,4-триазолил)С1-С4-алкоксигруппу, [N-(гидрокси)С1-С4-алкил-N-(С1-С3-алкил)амино]С1-С4-алкоксигруппу, [N,N-ди(С1-С3-алкокси(С1-С4-алкил))амино]С1-С6-алкоксигруппу, [N,N-ди(C1-C3-алкил)амино]С1-С6-алкоксигруппу, [N-[N-(С1-С4-алкил)карбонил-N-(С1-С3-алкил)амино]С1-С4-алкил-Н-(С1-С3-алкил)амино]С1-С4-алкоксигруппу, [N-[N-(С1-С4-алкил)карбониламино]С1-С4-алкил-N-(С1-С3-алкил)амино]С1-С4-алкоксигруппу, группу -(O(CH2)r1)r2-C(O)NR43R44, группу -(O(CH2)q1)q2-NR41R42, С1-С4-алкоксигруппу, замещенную группой -NH-(CH2)w-SO3H, С1-С4-алкоксигруппу, замещенную группой -NH-(CH2)x1-CH(COOH)-(CH2)x2-SO3H, группу -(O(CH2)s1)s2-NR45-C(O)R46, группу -C(O)NR47R48, пиридинил, группу -NR49R50, группу -(O(CH2)y1)y2-O-CH2-C(O)NR51R52, (3-6-членный гетероциклоалкил)С2-С6-алкинил (гетероциклоалкильный фрагмент содержит от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из О и N, и необязательно замещен одной оксогруппой), [N-((С1-С3-алкокси)С1-С4-алкил-N-(С1-С3-алкил)амино]С2-С6-алкинил, 3-6-членную оксациклоалкилоксигруппу или 4-6-членную азотсодержащую гетероциклоалкилоксигруппу (азотсодержащий гетероциклоалкильный фрагмент необязательно замещен одним заместителем, выбранным из (С1-С3-алкокси)С1-С4-алкила и С1-С3-алкила).
(1-29) Фармацевтическая композиция по любому из параграфов (1-1) (1-8), (1-10) - (1-12), (1-20) и (1-24), в которой в соединении формулы (I) R1, R4 и R5 являются такими, как определено в следующем параграфе (1) или (2):
(1) R1 обозначает C1-C6-алкил;
R4 необязательно обозначает замещенный атомом галогена С1-С4-алкил или фенил; и
R5 обозначает атом водорода или С1-С4-алкил; или
(2) R1 и R5 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С3-С6-насыщенное карбоциклическое кольцо; и
R4 является таким, как определено выше;
R3 обозначает С1-С4-алкил, замещенный группой Re;
Re обозначает фенил, необязательно замещенный одним или более заместителем Ra;
каждый Ra независимо выбран из атома галогена, необязательно R11-замещенного С2-С6-алкинила и необязательно R12-замещенной C1-C6-алкоксигруппы;
R11 и R12 каждый независимо выбран из 5- или 6-членного гетероциклоалкила и -NR39R40;
R39 и R40 каждый независимо выбран из атома водорода и необязательно C1-C6-алкоксизамещенного C1-C6-алкила;
Ar1 обозначает фенил или 5- или 6-членный гетероарил, где фенильная и гетероарильная группы каждая необязательно замещена 1-3 заместителями, независимо выбранными из Rb, Rc и Rd;
Rb, Rc и Rd каждый независимо выбран из группы, включающей атом галогена, С1-С4-алкил, необязательно замещенный одним или более атомами галогена, фенил, необязательно замещенный одним или более заместителем R14, и 5- или 6-членный гетероарил, необязательно замещенный одним или более заместителем R14; и
каждый R14 независимо выбран из группы, включающей атом галогена, цианогруппу, С1-С4-алкил, необязательно замещенный одним или более атомами галогена, С1-С4-алкоксигруппу, группу -SO2NR35R36 (где R35 и R36 каждый независимо выбран из группы, включающей С1-С4-алкил) и С1-С4-алкилтиогруппу.
(1-30) Фармацевтическая композиция по любому из параграфов (1-1) (1-29), в которой в соединении формулы (I) Rb обозначает атом галогена;
Rc обозначает атом галогена или С1-С4-алкил, необязательно замещенный одним или более атомами галогена; и
Rd обозначает атом галогена, С1-С4-алкил, необязательно замещенный одним или более атомами галогена, фенил, необязательно замещенный одним или более заместителем R14, или 5- или 6-членный гетероарил, необязательно замещенный одним или более заместителем R14.
(1-31) Фармацевтическая композиция по любому из параграфов (1-1) (1-12), (1-20) - (1-24), (1-29) и (1-30), в которой в соединении формулы (I) Re обозначает фенил, необязательно замещенный одним или более заместителем Ra;
R11 и R12 каждый независимо выбран из морфолинила и группы -NR39R40;
R4 обозначает необязательно замещенный атомом галогена С1-С4-алкил или фенил;
Ar1 обозначает фенил, пиридинил или пиримидинил, где фенильная, пиридинильная и пиримидинильная группы все необязательно замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из Rb, Rc и Rd;
Rb обозначает атом галогена;
Rc обозначает атом галогена или С1-С4-алкил, необязательно замещенный одним или более атомами галогена; и
Rd обозначает атом галогена, С1-С4-алкил, необязательно замещенный одним или более атомами галогена, фенил, пиридинил или пиримидинил, где фенильная, пиридинильная и пиримидинильная группы каждая необязательно замещена одним или более заместителем R14.
(1-32) Фармацевтическая композиция по любому из параграфов (1-1) - (1-4), (1-10) - (1-16), (1-20) - (1-24), (1-26) и (1-29) - (1-31), в которой в соединении формулы (I) Re обозначает фенил, необязательно замещенный 1-3 заместителями Ra;
от 1 до 3 заместителей Ra представляют собой один заместитель, выбранный из Ri, Rj и Rk, два заместителя, выбранные из комбинаций Ri и Rj, Ri и Rk и Rj и Rk, или три заместителя Ri, Rj и Rk;
Ri обозначает атом галогена;
Rj обозначает атом галогена; и
Rk обозначает гидроксигруппу, С2-С6-алкинил, необязательно замещенный заместителем R11, или C1-C6-алкоксигруппу, необязательно замещенную заместителем R12.
(1-33) Фармацевтическая композиция по любому из параграфов (1-29)-(1-32), в которой в соединении формулы (I) R11 и R12 каждый независимо выбран из морфолинила, [N-((С1-С3-алкокси)С1-С4-алкил)-N-(С1-С3-алкил)аминогруппы] и [N,N-ди(С1-С3-алкил)аминогруппы].
(1-34) Фармацевтическая композиция по любому из параграфов (1-29) - (1-33), в которой в соединении формулы (I) R11 и R12 каждый независимо выбран из морфолинила и [N-((метокси)этил)-N-(метил)аминогруппы].
(1-35) Фармацевтическая композиция по любому из параграфов (1-1), (1-3) - (1-6), (1-10) - (1-12), (1-20), (1-23), (1-24) и (1-29), в которой в соединении формулы (I) R1 и R5 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С3-С6-насыщенное карбоциклическое кольцо;
R4 обозначает С1-С4-алкил;
R3 обозначает С1-С4-алкил, замещенный группой Re; Re обозначает фенил, необязательно замещенный одним или более заместителем Ra;
каждый Ra независимо выбран из атома галогена и С1-С4-алкоксигруппы, необязательно замещенной заместителем R12;
каждый R12 независимо выбран из 5- или 6-членного гетероциклоалкил а и -NR39R40;
R39 и R40 каждый независимо выбран из атома водорода и необязательно С1-С4-алкоксизамещенного C1-C4-алкила;
Ar1 обозначает фенил или 5- или 6-членный гетероарил, где фенильная и гетероарильная группы каждая необязательно замещена 1-3 заместителями, независимо выбранными из Rb, Rc и Rd;
Rb, Rc и Rd каждый независимо выбран из атома галогена, С1-С4-алкила, необязательно замещенного одним или более атомами галогена, и 5- или 6-членного гетероарила, необязательно замещенного одним или более заместителем R; и
каждый R14 независимо выбран из атома галогена, цианогруппы, С1-С4-алкила, необязательно замещенного одним или более атомами галогена, и С1-С4-алкилтиогруппы.
(1-36) Фармацевтическая композиция по любому из параграфов (1-1) - (1-35), в которой в соединении формулы (I) Rb обозначает атом галогена;
Rc обозначает атом галогена или С1-С4-алкил, необязательно замещенный одним или более атомами галогена; и
Rd обозначает атом галогена или 5- или 6-членный гетероарил, необязательно замещенный одним или более заместителем R14.
(1-37) Фармацевтическая композиция по любому из параграфов (1-1) (1-12), (1-20) - (1-25), (1-29) - (1-31), (1-35) и (1-36), в которой в соединении формулы (I) Ra выбран из группы, включающей атом галогена, (морфолино)С1-С4-алкоксигруппу, [N-((С1-С3-алкокси)С1-С4-алкил)-N-(С1-С3-алкил)амино]С1-С4-алкоксигруппу, или [N,N-ди(С1-С3-алкил)амино]С1-С4-алкоксигруппу.
(1-38) Фармацевтическая композиция по любому из параграфов (1-1) (1-5), (1-10) - (1-16), (1-20) - (1-23), (1-26), (1-29), (1-32), (1-35) и (1-36), в которой в соединении формулы (I) Re обозначает фенил, необязательно замещенный 1-3 заместителями Ra;
от 1 до 3 заместителей Ra представляют собой один заместитель, выбранный из Ri, Rj и Rk, два заместителя, выбранные из комбинаций Ri и Rj, Ri и Rk и Rj и Rk, или три заместителя Ri, Rj и Rk;
Ri и Rj каждый независимо обозначает атом галогена; и
Rk обозначает С1-С4-алкоксигруппу, необязательно замещенную заместителем R12.
(1-39) Фармацевтическая композиция по любому из параграфов (1-13) (1-18), (1-20) - (1-23), (1-26) - (1-28), (1-32), (1-33), (1-34) и (1-38), в которой в соединении формулы (I) Rk обозначает атом галогена, (морфолино)С1-С4-алкоксигруппу, [N-((С1-С3-алкокси)С1-С4-алкил)-N-(С1-С3-алкил)амино]С1-С4-алкоксигруппу, [N,N-ди(С1-С3-алкил)амино]С1-С4-алкоксигруппу.
(1-40) Фармацевтическая композиция по любому из параграфов (1-1) - (1-39), в которой в соединении формулы (I) Rb обозначает атом галогена;
Rc обозначает атом галогена, метил или трифторметил;
Rd обозначает атом галогена, трифторметил, фенил, необязательно замещенный 1-3 заместителями R14 и 5-6-членный гетероарил, необязательно замещенный 1-3 заместителями R14, где гетероарил содержит от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из О, S и N.
(1-41) Фармацевтическая композиция по любому из параграфов (1-1) (1-40), в которой в соединении формулы (I) R14 каждый независимо выбран из группы, включающей метил, трифторметил, цианогруппу, нитрогруппу, атом галогена, метоксигруппу, этоксигруппу, трифторметоксигруппу, метилтиогруппу, метоксикарбонил и диметиламиносульфонил.
(1-42) Соединение по любому из параграфов (1-1) (1-41) или его соль, или сольват соединения или соль, в которой в соединении формулы (I) R14 каждый независимо выбран из группы, включающей метил, трифторметил, цианогруппу, атом хлора и метилтиогруппу.
(1-43) Фармацевтическая композиция по любому из параграфов (1-1) (1-42), в которой в соединении формулы (I) Ar1 обозначает фенил или 5-6-членный гетероарил, который содержит от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из О, S и N, где фенил и гетероарил замещен одним или более заместителем, выбранных из Rb, Rc и Rd.
(1-44) Фармацевтическая композиция по любому из параграфов (1-1) - (1-11), (1-20) - (1-25), (1-29)- (1-31), (1-33) - (1-37) и (1-40) - (1-43), в которой соединение формулы (I) представлено формулой (1-е); (Формула 2)
в которой, n1 является целым числом, равным от 1 до 4, n2 является целым числом, равным 0 или более, R1, R4, R5, Ar1, Ra, Rb, Rc, Rd, Re являются такими, как определено в любом из параграфов от (1-1) - (1-11), (1-20) - (1-25), (1-29) -(1-31), (1-33) - (1-37) и (1-40) - (1-43).
(1-45) Фармацевтическая композиция по параграфу (1-44), в которой в соединении, описывающемся формулой (1-е), n1 равно 1 и n2 равно 3.
(1-46) Фармацевтическая композиция по любому из параграфов (1-13) (1-23), (1-26) - (1-28), (1-30), (1-32) - (1-34), (1-36) и (1-38) - (1-43), в которой соединение представлено формулой (I-d);
(Формула 3)
в которой n1 является целым числом, равным от 1 до 4, n3, n4 и n5 является целым числом, независимо равным 0 или 1, при условии, что по меньшей мере одно из n3, n4 и n5 равно 1, R1, R4, R5, Ar1, Rb, Rc, Rd, Re, Ri, Rj и Rk являются такими, как определено в любом из параграфов от (1-13) - (1-23), (1-26) - (1-28), (1-30), (1-32) - (1-34), (1-36) и (1-38) - (1-43).
(1-47) Фармацевтическая композиция по параграфу (1-46), в которой в соединении формулы (I-d) n1 равно 1.
(1-48) Фармацевтическая композиция по любому из параграфов (1-1) - (1-47), в которой в соединении формулы (I) Ar1 обозначает 4-(трифторметил)-2-(6-метилтиопиридин-3-ил)фенил, 4-(трифторметил)-2-(6-трифторметилпиридин-3-ил)фенил, 4-(трифторметил)-2-(4-трифторметилпиримидин-5-ил)фенил, 4-(трифторметил)-2-(6-трифторметилпиримидин-4-ил)фенил, 4-(трифторметил)-2-(6-циано-5-метилпиримидин-4-ил)фенил, 4-(трифторметил)-2-(2-цианопиридин-4-ил)фенил, 4-хлор-2-(6-метилтиопиридин-3-ил)фенил, 4-хлор-2-(6-трифторметилпиридин-3-ил)фенил, 4-хлор-2-(4-трифторметилпиримидин-5-ил)фенил, 4-хлор-2-(6-циано-5-метилпиримидин-4-ил)фенил, 4-хлор-2-(6-трифторметилпиримидин-4-ил)фенил или 4-хлор-2-(2-цианопиридин-4-ил)фенил.
(1-49) Фармацевтическая композиция по параграфу (1-1), включающая соединение, выбранное из группы, включающей:
(4aR)-1-[(2,3-дифторфенил)метил]-4-гидрокси-4a-метил-2-оксо-N-[4-(трифторметил)-2-[6-(трифторметил)пиримидин-4-ил]фенил]-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид;
(4aR)-N-[2-(6-циано-5-метилпиримидин-4-ил)-4-(трифторметил)фенил]-1-[[2,3-дифтор-4-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]метил]-4-гидрокси-4а-метил-2-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид;
(4aR)-N-[2-(2-цианопиридин-4-ил)-4-(трифторметил)фенил]-1-[[2,3-дифтор-4-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]метил]-4-гидрокси-4а-метил-2-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид;
6-[4-[[(4aR)-4-гидрокси-4а-метил-2-оксо-3-[[4-(трифторметил)-2-[6-(трифторметил)пиримидин-4-ил]фенил]карбамоил]-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-b]пиридазин-1-ил]метил]-2,3-дифторфенил]гекс-5-иновую кислоту;
(4aR)-1-[[2,3-дифтор-4-(3-морфолин-4-илпроп-1-инил)фенил]метил]-4-гидрокси-4а-метил-2-оксо-N-[4-(трифторметил)-2-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]фенил]-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид;
(4aR)-1-[[4-[3-[(2R)-2,3-дигидроксипропокси]пропокси]-2,3-дифторфенил]метил]-4-гидрокси-4а-метил-2-оксо-N-[4-(трифторметил)-2-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]фенил]-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид;
(4aR)-1-[[4-[4-[(2R)-2,3-дигидроксипропокси]бутокси]-2,3-Дифторфенил]-метил]-4-гидрокси-4а-метил-2-оксо-N-[4-(трифторметил)-2-[6-(трифторметил)-пиримидин-4-ил]фенил]-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид;
(4aR)-1-[[4-[6-[(2R)-2,3-дигидроксипропокси]гексокси]-2,3-дифторфенил]-метил]-4-гидрокси-4а-метил-2-оксо-N-[2-(трифторметил)-4-[6-(трифторметил)-пиридин-3-ил]пиримидин-5-ил]-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид;
(4aR)-1-[[2,3-дифтор-4-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]метил]-4-гидрокси-4а-метил-2-оксо-N-[4-(трифторметил)-2-[6-(трифторметил)пиримидин-4-ил]фенил]-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид;
(4aR)-1-[[2,3-дифтор-4-(морфолин-4-илметил)фенил]метил]-4-гидрокси-4а-метил-2-оксо-N-[4-(трифторметил)-2-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]фенил]-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид;
(4aR)-N-(4-бром-3,5-дифторфенил)-1-[(3-хлор-2-фторфенил)метил]-4-гидрокси-4а-метил-2-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид;
(3S)-3-трет-бутил-1-[[2,3-дифтор-4-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]метил]-4-гидрокси-2-метил-6-оксо-N-[4-(трифторметил)-2-[6-(трифторметил)-пиримидин-4-ил]фенил]-3Н-пиридазин-5-карбоксамид;
(3S)-3-трет-бутил-N-[4-хлор-2-[6-(трифторметил)пиримидин-4-ил]фенил]-1-[[2,3-дифтор-4-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]метил]-4-гидрокси-2-метил-6-оксо-3H-пиридазин-5-карбоксамид;
(3S)-3-трет-бутил-N-[4-хлор-2-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]фенил]-1-[[2,3-дифтор-4-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]метил]-4-гидрокси-2-метил-6-оксо-3H-пиридазин-5-карбоксамид;
(3S)-3-трет-бутил-N-[4-хлор-2-(6-метилсульфанилпиридин-3-ил)фенил]-1-[[2,3-дифтор-4-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]метил]-4-гидрокси-2-метил-6-оксо-3H-пиридазин-5-карбоксамид;
(3S)-3-трет-бутил-N-[2-(6-циано-5-метилпиримидин-4-ил)-4-(трифторметил)-фенил]-1-[[2,3-дифтор-4-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]метил]-4-гидрокси-2-метил-6-оксо-3H-пиридазин-5-карбоксамид;
6-[[2,3-дифтор-4-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]метил]-9-гидрокси-5-метил-7-оксо-N-[4-(трифторметил)-2-[6-(трифторметил)пиримидин-4-ил]фенил]-5,6-диазаспиро[3.5]нон-8-ен-8-карбоксамид;
7-[[2,3-дифтор-4-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]метил]-10-гидрокси-6-метил-8-оксо-Н-[4-(трифторметил)-2-[6-(трифторметил)пиримидин-4-ил]фенил]-6,7-диазаспиро[4.5]дец-9-ен-9-карбоксамид;
6-[[2,3-дифтор-4-[2-[2-метоксиэтил(метил)амино]этокси]фенил]метил]-9-гидрокси-5-метил-7-оксо-N-[4-(трифторметил)-2-[6-(трифторметил)пиримидин-4-ил]фенил]-5,6-диазаспиро[3.5]нон-8-ен-8-карбоксамид;
7-[[2,3-дифтор-4-[2-[2-метоксиэтил(метил)амино]этокси]фенил]метил]-10-гидрокси-6-метил-8-оксо-N-[4-(трифторметил)-2-[6-(трифторметил)пиримидин-4-ил]фенил]-6,7-диазаспиро[4.5]дец-9-ен-9-карбоксамид;
4-[2,3-дифтор-4-[[10-гидрокси-6-метил-8-оксо-9-[[4-(трифторметил)-2-[6-(трифторметил)пиримидин-4-ил]фенил]карбамоил]-6,7-диазаспиро[4.5]дец-9-ен-7-ил]метил]фенокси] бутановую кислоту;
5-[2,3-[дифтор-4-[[10-гидрокси-6-метил-8-оксо-9-[[4-(трифторметил)-2-[6-(трифторметил)пиримидин-4-ил]фенил]карбамоил]-6,7-диазаспиро[4.5]дец-9-ен-7-ил]метил]фенокси] пентановую кислоту;
6-[2,3-дифтор-4-[[10-гидрокси-6-метил-8-оксо-9-[[4-(трифторметил)-2-[6-(трифторметил)пиримидин-4-ил]фенил]карбамоил]-6,7-диазаспиро[4.5]дец-9-ен-7-ил]метил]фенокси]гексановую кислоту;
7-[2,3-дифтор-4-[[10-гидрокси-6-метил-8-оксо-9-[[4-(трифторметил)-2-[6-(трифторметил)пиримидин-4-ил]фенил]карбамоил]-6,7-диазаспиро[4.5]дец-9-ен-7-ил]метил]фенокси] гептановую кислоту;
7-[[2,3-дифтор-4-[2-[(2S)-2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил]этокси]фенил]-метил]-10-гидрокси-6-метил-8-оксо-N-[4-(трифторметил)-2-[б-(трифторметил)-пиримидин-4-ил]фенил]-6,7-диазаспиро[4.5]дец-9-ен-9-карбоксамид;
(2S)-2-[2-[2,3-дифтор-4-[[10-гидрокси-6-метил-8-оксо-9-[[4-(трифторметил)-2-[6-(трифторметил)пиримидин-4-ил]фенил]карбамоил]-6,7-диазаспиро[4.5]дец-9-ен-7-ил]метил]фенокси]этиламино]бутандикарбоновую кислоту;
3-[2-[2,3-дифтор-4-[[10-гидрокси-6-метил-8-оксо-9-[[4-(трифторметил)-2-[6-(трифторметил)пиримидин-4-ил]фенил]карбамоил]-6,7-диазаспиро[4.5]дец-9-ен-7-ил]метил]фенокси]этиламино]пентандикарбоновую кислоту;
6-(2,3-дифтор-4-(2-(метил(оксетан-3-ил)амино)этокси)бензил)-9-гидрокси-5-метил-7-оксо-N-(4-(трифторметил)-2-(6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)фенил)-5,6-диазаспиро[3.5]нон-8-ен-8-карбоксамид;
7-(2,3-дифтор-4-(2-(метил(оксетан-3-ил)амино)этокси)бензил)-10-гидрокси-6-метил-8-оксо-N-(4-(трифторметил)-2-(6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)фенил)-6,7-диазаспиро[4.5]дец-9-ен-9-карбоксамид;
7-(4-(3-(диметиламино)-2,2-диметилпропокси)-2,3-дифторбензил)-10-гидрокси-6-метил-8-оксо-N-(4-(трифторметил)-2-(6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)фенил)-6,7-диазаспиро[4.5]дец-9-ен-9-карбоксамид;
6-[[2,3-дифтор-4-[1-(2-метоксиэтил)азетидин-3-ил]оксифенил]метил]-9-гидрокси-5-метил-7-оксо-N-[4-(трифторметил)-2-[6-(трифторметил)пиримидин-4-ил]фенил]-5,6-диазаспиро[3.5]нон-8-ен-8-карбоксамид;
7-[[2,3-дифтор-4-[4-[метил-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-пентагидроксигексил]амино]-4-оксобутокси]фенил]метил]-10-гидрокси-6-метил-8-оксо-N-[4-(трифторметил)-2-[6-(трифторметил)пиримидин-4-ил] фенил]-6,7-диазаспиро[4.5]дец-9-ен-9-карбоксамид;
7-[[2,3-дифтор-4-[2-[2-[метил-[(2S,3R,3R,5R)-2,3,4,5,6-пентагидроксигексил]-амино]этокси]этокси]фенил]метил]-10-гидрокси-6-метил-8-оксо-N-[4-(трифторметил)-2-[6-(трифторметил)пиримидин-4-ил]фенил]-6,7-диазаспиро[4.5]дец-9-ен-9-карбоксамид;
7-[[2,3-дифтор-4-[2-[2-[2-[2-[2-метоксиэтил(метил)амино]этокси]этокси]-этокси]этокси]фенил]метил]-10-гидрокси-6-метил-8-оксо-N-[4-(трифторметил)-2-[6-(трифторметил)пиримидин-4-ил]фенил]-6,7-диазаспиро[4.5]дец-9-ен-9-карбоксамид; и
2-[2-[2,3-дифтор-4-[[10-гидрокси-6-метил-8-оксо-9-[[4-(трифторметил)-2-[6-(трифторметил)пиримидин-4-ил]фенил]карбамоил]-6,7-диазаспиро[4.5]дец-9-ен-7-ил]метил]фенокси]этиламино]этансульфоновую кислоту;
или его соль, или сольват соединения, или соль.
(1-50) Фармацевтическая композиция по любому из параграфов (1-1) (1-49), предназначенная для применения для предупреждения или лечения заболевания, выбранного из группы, включающей гиперфосфатемию, вторичный гиперпаратиреоз, хроническое заболевание почек и артериосклероз, связанный с кальцификацией сосудов.
(1-51) Фармацевтическая композиция по любому из параграфов (1-1) (1-50), предназначенная для применения для предупреждения или лечения заболевания, выбранного из гиперфосфатемии и хронического заболевания почек.
(1-52) Фармацевтическая композиция по параграфу (1-50) или (1-51), где гиперфосфатемия представляет собой гиперфосфатемию у пациента, страдающего хроническим заболеванием почек.
(1-53) Фармацевтическая композиция по параграфу (1-50) или (1-51), где хроническое заболевание почек находится на стадии от 2 до 4 согласно классификации по показателю GFR.
(1-54) Фармацевтическая композиция по любому из параграфов (1-1) - (1-49), предназначенная для применения для предупреждения или подавления эктопической кальцификации.
(1-55) Фармацевтическая композиция по любому из параграфов (1-1) - (1-49), предназначенная для применения для ингибирования одного или более переносчиков, выбранных из NaPi-IIb, PiT-1 и PiT-2.
(1-56) Фармацевтическая композиция, содержащая вещество, которое ингибирует один или более переносчиков, выбранных из PiT-1 и PiT-2, которая используется для предупреждения или лечения заболевания, выбранного из группы, включающей гиперфосфатемию, вторичный гиперпаратиреоз, хроническое заболевание почек и артериосклероз, связанный с кальцификацией сосудов.
(1-57) Фармацевтическая композиция, содержащая вещество, которое ингибирует один или более переносчиков, выбранных из PiT-1 и PiT-2, которая используется для предупреждения или подавления эктопической кальцификации.
(1-58) Фармацевтическая композиция по параграфу (1-56) или (1-57), где вещество дополнительно ингибирует NaPi-IIb.
(1-59) Фармацевтическая композиция по любому из параграфов (1-56) - (1-58), где вещество ингибирует NaPi-IIb, PiT-1 и PiT-2.
(1-60) Фармацевтическая композиция по любому из параграфов (1-56) (1-59), где веществом является низкомолекулярное соединение.
Одним объектом настоящего изобретения являются следующие фармацевтические композиции (2-1) - (2-24).
(2-1) Фармацевтическая композиция, содержащая вещество, которое ингибирует один или более переносчиков, выбранных из NaPi-IIb, PiT-1 и PiT-2, которая используется для предупреждения или лечения заболевания, выбранного из группы, включающей гиперфосфатемию, вторичный гиперпаратиреоз, хроническое заболевание почек и артериосклероз, связанный с кальцификацией сосудов, где композицию вводят в комбинации с поглотителем фосфора.
(2-2) Фармацевтическая композиция, предназначенная для применения для предупреждения или подавления эктопической кальцификации, содержащая вещество, которое ингибирует один или более переносчиков, выбранных из NaPi-IIb, PiT-1 и PiT-2, где композицию вводят в комбинации с поглотителем фосфора.
(2-3) Фармацевтическая композиция по параграфу (2-1) или (2-2), которая представляет собой объединенное лекарственное средство, содержащее вещество, которое ингибирует один или более переносчиков, выбранных из NaPi-IIb, PiT-1 и PiT-2, и поглотитель фосфора.
(2-4) Фармацевтическая композиция по параграфу (2-1) или (2-2), где поглотитель фосфора вводят в виде отдельной фармацевтической композиции.
(2-5) Фармацевтическая композиция по любому из параграфов (2-1), (2-2) и (2-4), где вещество, которое ингибирует один или более переносчиков, и поглотитель фосфора вводят одновременно.
(2-6) Фармацевтическая композиция по любому из параграфов (2-1), (2-2) и (2-4), где вещество которое ингибирует один или более переносчиков, и поглотитель фосфора вводят последовательно.
(2-7) Фармацевтическая композиция по любому из параграфов (2-1), (2-2), (2-4) и (2-6), где вещество которое ингибирует один или более переносчиков, вводят до или после введения поглотителя фосфора.
(2-8) Фармацевтическая композиция, содержащая поглотитель фосфора, предназначенная для применения для предупреждения или лечения заболевания, выбранного из группы, включающей гиперфосфатемию, вторичный гиперпаратиреоз, хроническое заболевание почек и артериосклероз, связанный с кальцификацией сосудов, где композицию вводят в комбинации с веществом, которое ингибирует один или более переносчиков, выбранных из NaPi-IIb, PiT-1 и PiT-2.
(2-9) Фармацевтическая композиция, содержащая поглотитель фосфора, предназначенная для применения для предупреждения или подавления эктопической кальцификации, где композицию вводят в комбинации с веществом, которое ингибирует один или более переносчиков, выбранных из NaPi-IIb, PiT-1 и PiT-2.
(2-10) Фармацевтическая композиция по параграфу (2-8) или (2-9), где вещество, которое ингибирует один или более переносчиков, вводят одновременно с поглотителем фосфора.
(2-11) Фармацевтическая композиция по параграфу (2-8) или (2-9), где вещество, которое ингибирует один или более переносчиков, вводят до или после введения поглотителя фосфора.
(2-12) Фармацевтическая композиция по любому из параграфов (2-1) (2-11), где вещество которое ингибирует один или более переносчиков, выбранных из NaPi-IIb, PiT-1 и PiT-2, представляет собой вещество, которое ингибирует один или более переносчиков, выбранных из PiT-1 и PiT-2.
(2-13) Фармацевтическая композиция по любому из параграфов (2-1) (2-12), где вещество дополнительно ингибирует NaPi-IIb.
(2-14) Фармацевтическая композиция, содержащая вещество, которое ингибирует один или более переносчиков, выбранных из NaPi-IIb, PiT-1 и PiT-2, и поглотитель фосфора.
(2-15) Фармацевтическая композиция по параграфу (2-14), предназначенная для применения для предупреждения или лечения заболевания, выбранного из группы, включающей гиперфосфатемию, вторичный гиперпаратиреоз, хроническое заболевание почек и артериосклероз, связанный с кальцификацией сосудов.
(2-16) Фармацевтическая композиция по параграфу (2-14), предназначенная для применения для предупреждения или подавления эктопической кальцификации.
(2-17) Фармацевтическая композиция по любому из параграфов (2-1) (2-16), где вещество которое ингибирует один или более переносчиков, выбранных из NaPi-IIb, PiT-1 и PiT-2, представляет собой вещество, которое ингибирует один или более переносчиков, выбранных из PiT-1 и PiT-2.
(2-18) Фармацевтическая композиция по любому из параграфов (2-1) (2-16), где вещество дополнительно ингибирует NaPi-IIb.
(2-19) Фармацевтическая композиция по любому из параграфов (2-1) - (2-18), где вещество которое ингибирует один или более переносчиков, выбранных из NaPi-IIb, PiT-1 и PiT-2 представляет собой соединение по любому из параграфов (1-1) - (1-49) или его соль, или сольват соединения или соль.
(2-20) Фармацевтическая композиция по любому из параграфов (2-1) - (2-19), где вещество которое ингибирует один или более переносчиков, выбранных из NaPi-IIb, PiT-1 и PiT-2, представляет собой соединение, представленное любой из следующих формул (1) - (5):
(Формула 4-1)
(где Ас обозначает ацетильную группу)
или его соль, или сольват соединения или соль.
(2-21) Фармацевтическая композиция по любому из параграфов (2-1) - (2-20), где вещество которое ингибирует один или более переносчиков, выбранных из NaPi-IIb, PiT-1 и PiT-2, представляет собой соединение, представленное следующей формулой (4):
(Формула 4-2)
или его соль, или сольват соединения или соль.
(2-22) Фармацевтическая композиция по любому из параграфов (2-1) - (2-21), в которой поглотителем фосфора является не содержащий металла полимерный поглотитель, препарат соли кальция или препарат соли металла.
(2-23) Фармацевтическая композиция по любому из параграфов (2-1) - (2-22), в которой поглотителем фосфора является любое из лекарственного средства, выбранного из группы, включающей биксаломер, карбонат севеламера, гидрохлорид севеламера, осажденный карбонат кальция, ацетат кальция, цитрат кальция, альгинат кальция, кальциевую соль кето-кислоты, карбонат лантана, гидроксид алюминия, сахарозооксигидроксид железа(III) (оксигидроксид железа(III) в углеводной оболочке), фермагат и гидрат цитрата железа(III).
(2-24) Фармацевтическая композиция по любому из параграфов (2-1) - (2-23), в которой поглотителем фосфора является карбонат севеламера.
Одним объектом настоящего изобретения являются следующие способы (3-1) - (3-6):
(3-1) Способ предупреждения или лечения заболевания, выбранного из группы, включающей гиперфосфатемию, вторичный гиперпаратиреоз, хроническое заболевание почек и артериосклероз, связанный с кальцификацией сосудов, включающий введение субъекту эффективного количества вещества, которое ингибирует один или более переносчиков, выбранных из NaPi-IIb, PiT-1 и PiT-2 в комбинации с эффективным количеством поглотителя фосфора.
(3-2) Способ предупреждения или подавления эктопической кальцификации, включающий введение субъекту эффективного количества вещества, которое ингибирует один или более переносчиков, выбранных из NaPi-IIb, PiT-1 и PiT-2 в комбинации с эффективным количеством поглотителя фосфора.
(3-3) Способ по параграфу (3-1) или (3-2), в котором вещество которое ингибирует один или более переносчиков, и поглотитель фосфора вводят в виде объединенного лекарственного средства.
(3-4) Способ по параграфу (3-1) или (3-2), в котором вещество которое ингибирует один или более переносчиков, и поглотитель фосфора вводят в виде отдельных фармацевтических композиций.
(3-5) Способ по любому из параграфов (3-1), (3-2) и (3-4), в котором вещество которое ингибирует один или более переносчиков, и поглотитель фосфора вводят одновременно.
(3-6) Способ по любому из параграфов (3-1), (3-2) и (3-4), в котором вещество которое ингибирует один или более переносчиков, вводят до или после введения поглотителя фосфора.
Одним объектом настоящего изобретения являются следующие применения (4-1) - (4-10).
(4-1) Применение вещества, которое ингибирует один или более переносчиков, выбранных из NaPi-IIb, PiT-1 и PiT-2 в комбинации с поглотителем фосфора, для предупреждения или лечения заболевания, выбранного из группы, включающей гиперфосфатемию, вторичный гиперпаратиреоз, хроническое заболевание почек и артериосклероз, связанный с кальцификацией сосудов.
(4-2) Применение вещества, которое ингибирует один или более переносчиков, выбранных из NaPi-IIb, PiT-1 и PiT-2, в комбинации с поглотителем фосфора, для предупреждения или подавления эктопической кальцификации.
(4-3) Применение по параграфу (4-1) или (4-2), в котором вещество которое ингибирует один или более переносчиков, вводят субъекту в виде фармацевтической композиции отдельно от поглотителя фосфора.
(4-4) Применение по любому из параграфов (4-1) - (4-3), в котором вещество которое ингибирует один или более переносчиков, вводят субъекту одновременно с поглотителем фосфора.
(4-5) Применение по любому из параграфов (4-1) - (4-3), в котором вещество которое ингибирует один или более переносчиков, вводят субъекту до или после введения поглотителя фосфора.
(4-6) Применение поглотителя фосфора, вводимого в комбинации с веществом, которое ингибирует один или более переносчиков, выбранных из NaPi-IIb, PiT-1 и PiT-2, для предупреждения или лечения заболевания, выбранного из группы, включающей гиперфосфатемию, вторичный гиперпаратиреоз, хроническое заболевание почек и артериосклероз, связанный с кальцификацией сосудов.
(4-7) Применение поглотителя фосфора, вводимого в комбинации с веществом, которое ингибирует один или более переносчиков, выбранных из NaPi-IIb, PiT-1 и PiT-2, для предупреждения или подавления эктопической кальцификации.
(4-8) Применение по параграфу (4-6) или (4-7), в котором вещество которое ингибирует один или более переносчиков, вводят субъекту в виде фармацевтической композиции отдельно от поглотителя фосфора.
(4-9) Применение по любому из параграфов (4-6) - (4-8), в котором поглотитель фосфора вводят субъекту одновременно с веществом, которое ингибирует один или более переносчиков.
(4-10) Применение по любому из параграфов (4-6) - (4-8), в котором поглотитель фосфора вводят субъекту до или после введения вещества, которое ингибирует один или более переносчиков.
ПОЛЕЗНЫЕ ЭФФЕКТЫ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Фармацевтическая композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, применима в качестве средства для предупреждения и/или лечения заболевания, выбранного из группы, включающей гиперфосфатемию, вторичный гиперпаратиреоз, хроническое заболевание почек и кальцификацию сосудов.
ОПИСАНИЕ ВАРИАНТОВ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ
Фармацевтическая композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, описана ниже.
Определения
В настоящем изобретении "атом галогена" означает атом фтора, атом хлора, атом брома, атом йода и т.п. В настоящем изобретении предпочтительные примеры атома галогена, использующегося в качестве заместителя для арила, гетероарила и т.п., включают атом фтора, атом хлора и атом брома. В настоящем изобретении предпочтительные примеры атома галогена, использующегося в качестве заместителя для алкила или группы, частично содержащей алкил (алкоксигруппу, алкенил, алкилтиогруппу и т.п.) включают атом фтора. Конкретные примеры групп, содержащих атом галогена в качестве заместителя, включают трифторметил, пентафторэтил, трифторметоксигруппу, пентафторэтоксигруппу, трифторметилтиогруппу и пентафторэтилтиогруппу.
В настоящем изобретении "С1-С3-алкил" означает одновалентную группу, образованную из линейного и разветвленного насыщенного алифатического углеводорода, содержащего от 1 до 3 атомов углерода, путем удаления одного произвольного атома водорода. Их конкретные примеры включают метил, этил, н-пропил и изопропил.
В настоящем изобретении "С1-С4-алкил" означает одновалентную группу, образованную из линейного и разветвленного насыщенного алифатического углеводорода, содержащего от 1 до 4 атомов углерода, путем удаления одного произвольного атома водорода. Их конкретные примеры включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил и 1-метилпропил.
В настоящем изобретении "С1-С5-алкил" означает одновалентную группу, образованную из линейного и разветвленного насыщенного алифатического углеводорода, содержащего от 1 до 5 атомов углерода, путем удаления одного произвольного атома водорода. Их конкретные примеры включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, 1-метилпропил н-пентил, изопентил, 2-метилбутил, 1,1-диметилпропил и 1-этилпропил.
В настоящем изобретении "C1-С6-алкил" означает одновалентную группу, образованную из линейного и разветвленного насыщенного алифатического углеводорода, содержащего от 1 до 6 атомов углерода, путем удаления одного произвольного атома водорода. Их конкретные примеры включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, 1-метилпропил н-пентил, изопентил, 2-метилбутил, 1,1-диметилпропил, 1-этилпропил, гексил, 4-метилпентил и 2-этилбутил.
В настоящем изобретении "C1-C8-алкил" означает одновалентную группу, образованную из линейного и разветвленного насыщенного алифатического углеводорода, содержащего от 1 до 8 атомов углерода, путем удаления одного произвольного атома водорода. Их конкретные примеры включают группы, перечисленные выше в определении "C1-C6-алкила", а также н-гептил, 5-метилгексил, 1-пропилбутил, 2-этил-2-метилбутил, н-октил, 5-метилгептил, 2,3-диметилгексил, 1-метил-1-пропилбутил и 2,2-диэтилбутил.
В настоящем изобретении "С1-С10-алкил" означает одновалентную группу, образованную из линейного и разветвленного насыщенного алифатического углеводорода, содержащего от 1 до 10 атомов углерода, путем удаления одного произвольного атома водорода. Их конкретные примеры включают группы, перечисленные выше в определении "C1-C8-алкила", а также 7-метилоктил, 5-этилгептил, н-децил, 8-метилнонил, 5,5-диметилоктил и 4-этил-6-метилгептил.
В настоящем изобретении "линейный С1-С6-алкил" означает одновалентную группу, образованную из линейного насыщенного алифатического углеводорода, содержащего от 1 до 6 атомов углерода, путем удаления одного произвольного атома водорода. "Линейный C1-C6-алкил" предпочтительно означает метил, этил, н-пропил, н-бутил, н-пентил и н-гексил.
В настоящем изобретении "линейный С1-С10-алкил" означает одновалентную группу, образованную из линейного насыщенного алифатического углеводорода, содержащего от 1 до 10 атомов углерода, путем удаления одного произвольного атома водорода. "Линейный С1-С10-алкил" предпочтительно означает метил, этил, н-пропил, н-бутил, н-пентил, н-гексил, н-гептил, н-октил, н-нонил и н-децил.
В настоящем изобретении "морфолиновая группа" означает морфолин-4-ил.
В настоящем изобретении "(морфолино)С1-С6-алкил" означает C1-C6-алкильную группу, замещенную морфолиновой группой. "С1-C6-алкил" является таким, как определено выше. Их конкретные примеры включают морфолинометил, морфолиноэтил, морфолино-н-пропил, морфолиноизопропил, морфолино-н-бутил, морфолиноизобутил, морфолино-втор-бутил, морфолино-трет-бутил, морфолино-1-метилпропил, морфолино-н-пентил, морфолиноизопентил, морфолино-2-метилбутил, морфолино-1,1-диметилпропил, морфолино-1-этилпропил, морфолиногексил, морфолино-4-метилпентил и морфолино-2-этилбутил. Их предпочтительные примеры включают морфолинометил.
В настоящем изобретении "(морфолино)С1-С4-алкил" означает С1-С4-алкильную группу, замещенную морфолиновой группой. "С1-С4-алкил" является таким, как определено выше. Их конкретные примеры включают морфолинометил, морфолиноэтил, морфолино-н-пропил, морфолиноизопропил, морфолино-н-бутил, морфолиноизобутил, морфолино-втор-бутил, морфолино-трет-бутил и морфолино-1-метилпропил. Их предпочтительные примеры включают морфолинометил.
В настоящем изобретении "(оксетанил)С1-С4-алкил" означает С1-С4-алкильную группу, замещенную оксетанилом. "С1-С4-алкил" является таким, как определено выше. Их конкретные примеры включают оксетанилметил, оксетанилэтил, оксетанил-н-пропил, оксетанилизопропил, оксетанил-н-бутил, оксетанилизобутил, оксетанил-втор-бутил, оксетанил-трет-бутил и оксетанил-1-метилпропил. Их предпочтительные примеры включают оксетанилметил.
В настоящем изобретении "(4-6-членный гетероциклоалкил)С1-С4-алкил" означает C1-C4-алкил, замещенный 4-6-членным гетероциклоалкилом. "С1-С4-алкил" является таким, как определено выше. "4-6-членный гетероциклоалкил" означает насыщенную гетероциклическую группу, состоящую из 4 - 6 образующих кольцо атомов, содержащую от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, включающей О, S и N. "(4-6-членный гетероциклоалкил)С1-С4-алкил" включает "(морфолино)С1-С4-алкил" и "(оксетанил)С1-С4-алкил".
В настоящем изобретении "(карбокси)С1-С8-алкил" означает C1-C8-алкил, замещенный карбоксигруппой. "C1-C8-алкил" является таким, как определено выше. Их конкретные примеры включают карбокси-н-гексил, карбокси-н-гептил, карбокси-5-метилгексил, карбокси-1-пропилбутил, карбокси-2-этил-2-метилбутил, карбокси-н-октил, карбокси-5-метилгептил, карбокси-2,3-диметилгексил, карбокси-1-метил-1-пропилбутил и карбокси-2,2-диэтилбутил. Их предпочтительные примеры включают карбокси-н-гексил, карбокси-н-гептил и карбокси-н-октил.
В настоящем изобретении "(С1-С6-алкокси)С1-С8-алкил" означает C1-C8-алкил, замещенный C1-C6-алкоксигруппой. "С1-С6-алкоксигруппа" и "C1-C8-алкил" являются такими, как определено выше и ниже. Их конкретные примеры включают этокси-н-пропил, н-пропокси-н-пропил, н-бутокси-н-пропил, н-гептоксипропил, н-пропокси-н-гексил, н-бутокси-н-гексил, н-пропокси-н-гептил и н-бутокси-н-гептил. Их предпочтительные примеры включают н-пропокси-н-пропил и н-бутокси-н-гептил.
В настоящем изобретении "(С1-С3-алкокси)С1-С4-алкил" означает С1-С4-алкил, замещенный С1-С3-алкоксигруппой. "С1-С3-алкоксигруппа" и "С1-С4-алкил" являются такими, как определено выше и ниже. Их конкретные примеры включают метоксиметил, метоксиэтил, этоксиметил, метокси-н-пропил, этокси-н-пропил, метокси-н-бутил и этокси-н-бутил.
В настоящем изобретении "(С1-С4-алкокси)С1-С4-алкил" означает С1-С4-алкил, замещенный С1-С4-алкоксигруппой. "С1-С4-алкоксигруппа" и "С1-С4-алкил" являются такими, как определено выше и ниже. Их конкретные примеры включают группы, перечисленные выше в определении "(С1-С3-алкокси)С1-С4-алкила", а также н-бутоксиметил, н-бутоксиэтил, н-бутокси-н-пропил и н-бутокси-н-бутил.
В настоящем изобретении "(С1-С3-алкокси)С1-С6-алкил" означает C1-С6-алкил, замещенный C1-С3-алкоксигруппой. "C1-С3-алкоксигруппа" и "C1-C6-алкил" являются такими, как определено выше и ниже. Их конкретные примеры включают группы, перечисленные выше в определениях "(С1-С3-алкокси)С1-С4-алкила" и "(С1-С4-алкокси)С1-С4-алкила". Их предпочтительные примеры включают метокси-н-пропил.
В настоящем изобретении "[НО-((СН2)oO)р]С1-С6-алкил" означает C1-C6-алкил, замещенный группой -(О(СН2)o)р-ОН. C1-C6-алкил является таким, как определено выше. Их конкретные примеры включают [НО-((СН2)2O)3]пропил.
В настоящем изобретении "С1-С5-алкилен" означает двухвалентную группу, образованную из линейного или разветвленного насыщенного алифатического углеводорода, содержащего от 1 до 5 атомов углерода, путем удаления двух произвольных атомов водорода. "C1-С5-алкилен" включает "C1-С3-алкилен". Их конкретные примеры включают -СН2-, -СН(СН3)-, -С(СН3)2-, -СН2СН2-, -СН2СН(СН3)-, -СН2С(СН3)2-, -СН(СН2СН3)-, -С(СН2СН3)2- и -СН(СН2СН2СН3)-. -СН2- является предпочтительным.
В настоящем изобретении два или более заместителей R2 в 5-8-членном насыщенном гетероциклическом кольце вместе могут образовать С1-С5-алкилен, который связывает кольцевые атомы, к которым он присоединен. В этом случае насыщенное гетероциклическое кольцо образует бициклическое кольцо или трициклическое кольцо и т.п.
В настоящем изобретении "С2-С10-алкинил" означает одновалентную группу, образованную из линейного или разветвленного алифатического углеводорода, содержащего от 2 до 10 атомов углерода и содержащего по меньшей мере одну тройную связь (два соседних sp-гибридизованных атома углерода), путем удаления одного произвольного атома водорода. Их конкретные примеры включают этинил, 1-пропинил, 2-пропинил, 1-бутинил, 2-бутинил, 3-бутинил, 1-метил-2-пропинил, 1-пентинил, 2-пентинил, 3-пентинил, 4-пентинил, 1-метил-2-бутинил, 1-метил-3-бутинил, 2-метил-3-бутинил, 3-метил-1-бутинил, 1,1-диметил-2-пропинил, 1-гексинил, гептинил, гептадиинил, октинил и октадиинил.
В настоящем изобретении "необязательно замещенный С2-С10-алкинил" означает незамещенный С2-С10-алкинил, описанный выше, или С2-С10-алкинил, у которого один или большее количество атомов водорода заменены заранее заданным заместителем (заместителями). Два или более заместителей этой группы могут быть одинаковыми или разными. Один атом углерода может быть замещен множеством заместителей.
В настоящем изобретении "С2-С6-алкинил" означает одновалентную группу, образованную из линейного или разветвленного алифатического углеводорода, содержащего от 2 до 6 атомов углерода и содержащего по меньшей мере одну тройную связь (два соседних sp-гибридизованных атома углерода), путем удаления одного произвольного атома водорода. Их конкретные примеры включают этинил, 1-пропинил, 2-пропинил, 1-бутинил, 2-бутинил, 3-бутинил, 1-метил-2-пропинил, 1-пентинил, 2-пентинил, 3-пентинил, 4-пентинил, 1-метил-2-бутинил, 1-метил-3-бутинил, 2-метил-3-бутинил, 3-метил-1-бутинил, 1,1-диметил-2-пропинил и 1-гексинил.
В настоящем изобретении "необязательно замещенный С2-С6-алкинил" означает незамещенный С2-С6-алкинил, описанный выше, или С2-С6-алкинил, у которого один или большее количество атомов водорода заменены заранее заданным заместителем (заместителями). Два или более заместителей этой группы могут быть одинаковыми или разными. Один атом углерода может быть замещен множеством заместителей.
В настоящем изобретении "(карбокси)С2-С6-алкинил" означает C2-C6-алкинил, замещенный карбоксигруппой. С2-С6-алкинил является таким, как определено выше. Их конкретные примеры включают карбоксиэтинил, карбокси-1-пропинил, карбокси-2-пропинил, карбокси-1-бутинил, карбокси-2-бутинил, карбокси-3-бутинил, карбокси-1-метил-2-пропинил, карбокси-1-пентинил, карбокси-2-пентинил, карбокси-3-пентинил, карбокси-4-пентинил, карбокси-1-метил-2-бутинил, карбокси-1-метил-3-бутинил, карбокси-2-метил-3-бутинил, карбокси-3-метил-1-бутинил, карбокси-1,1-диметил-2-пропинил и карбокси-1-гексинил. Их предпочтительные примеры включают карбокси-1-пентинил и карбокси-1-гексинил.
В настоящем изобретении "(С1-С6-алкокси)С2-С8-алкинил" означает С2-С8-алкинил, замещенный C1-C6-алкоксигруппой. C1-C6-алкоксигруппа и С2-С8-алкинил являются такими, как определено выше. Их конкретные примеры включают этокси-1-пропинил, пропокси-1-пропинил, бутокси-1-пропинил, пропокси-1-бутинил, пропокси-1-гексинил, бутокси-1-гексинил, пропокси-1-гептинил и бутокси-1-гептинил. Их предпочтительные примеры включают этокси-1-пропинил, пропокси-1-пропинил, бутокси-1-пропинил, пропокси-1-бутинил, пропокси-1-гексинил и бутокси-1-гептинил.
В настоящем изобретении "(морфолино)С2-С6-алкинил" означает C2-C6-алкинил, замещенный морфолиновой группой. С2-С6-алкинил является таким, как определено выше. Их конкретные примеры включают морфолиноэтинил, морфолино-1-пропинил, морфолино-2-пропинил, морфолино-1-бутинил, морфолино-2-бутинил, морфолино-3-бутинил, морфолино-1-пентинил, морфолино-2-пентинил, морфолино-3-пентинил, морфолино-4-пентинил и морфолино-1-гексинил. Их предпочтительные примеры включают морфолино-1-пропинил, морфолино-1-бутинил и морфолино-1-гептинил.
В настоящем изобретении примеры "(морфолино)С2-С6-алкинила, замещенного оксогруппой (группами)" включают (морфолино)С2-С6-алкинил, необязательно замещенный одним или более оксогруппой. Их предпочтительные примеры включают 3-(3-оксоморфолин-4-ил)-1-пропинил и (1,1-диоксотиоморфолин-4-ил)-1-пропинил.
В настоящем изобретении "(3-6-членный оксациклоалкил)С2-С6-алкинил" означает С2-С6-алкинил, замещенный 3-6-членным оксациклоалкилом. 3-6-Членный оксациклоалкил и С2-С6-алкинил являются такими, как определено в описании.
В настоящем изобретении "(оксетанил)С2-С6-алкинил" означает C2-C6-алкинил, замещенный оксетанилом. С2-С6-алкинил является таким, как определено выше. Их конкретные примеры включают оксетанилэтинил, оксетанил-1-пропинил, оксетанил-2-пропинил, оксетанил-1-бутинил, оксетанил-2-бутинил, оксетанил-3-бутинил, оксетанил-1-пентинил, оксетанил-2-пентинил, оксетанил-3-пентинил, оксетанил-4-пентинил и оксетанил-1-гексинил. Их предпочтительные примеры включают оксетанил-1-пропинил, оксетанил-1-бутинил и оксетанил-1-пентинил.
В настоящем изобретении "(пирролидино)С2-С6-алкинил" означает C2-C6-алкинил, замещенный пирролидиновой группой. С2-С6-алкинил является таким, как определено выше. Их конкретные примеры включают пирролидиноэтинил, пирролидино-1-пропинил, пирролидино-2-пропинил, пирролидино-1-бутинил, пирролидино-2-бутинил, пирролидино-3-бутинил, пирролидино-1-пентинил, пирролидино-2-пентинил, пирролидино-3-пентинил, пирролидино-4-пентинил и пирролидино-1-гексинил. Их предпочтительные примеры включают пирролидино-1-пропинил.
В настоящем изобретении "(С3-С6-циклоалкил)С2-С6-алкинил" означает С2-С6-алкинил, замещенный С3-С6-циклоалкилом. С3-С6-циклоалкил и С2-С6-алкинил являются такими, как определено выше. Их конкретные примеры включают циклопропилэтинил, циклобутилэтинил, циклопентилэтинил, циклогексилэтинил, циклопропил-1-пропинил, циклобутил-1-пропинил, циклопентил-1-пропинил, циклогексил-1-пропинил, циклопропил-1-бутинил, циклобутил-1-бутинил, циклопентил-1-бутинил и циклогексил-1-бутинил. Их предпочтительные примеры включают циклопропилэтинил, циклобутилэтинил, циклопентилэтинил, циклопропил-1-пропинил, циклобутил-1-пропинил и циклопентил-1-пропинил.
В настоящем изобретении "[НО-((СН2)oO)р]С2-С8-алкинил" означает С2-С8-алкинил, замещенный группой -(О(СН2)o)р-ОН. С2-С8-алкинил является таким, как определено выше. Их конкретные примеры включают [НО-((СН2)2O)3]пропинил и [НО-((СН2)2O)2]пропинил.
В настоящем изобретении "[N-((С1-С3-алкокси)С1-С4-алкил)-N-(С1-С3-алкил)амино]С2-С6-алкинил" означает С2-С6-алкинил, замещенный N-((C1-C3-алкокси)С1-С4-алкил)-N-(С1-С3-алкил)аминогруппой. В этом контексте "[N-((C1-С3-алкокси)С1-С4-алкил)-Н-(С1-С3-алкил)аминогруппа]" и "С2-С6-алкинил" являются такими, как определено в настоящем описании. Конкретные примеры включают [N-(2-метоксиэтил)-N-(метил)амино]этинил, [N-(2-метокси-1,1-диметилэтил)-N-(метил)амино]этинил и [N-(2-метокси-2-метил-1-пропил)-N-(метил)амино]этинил.
В настоящем изобретении "С1-С3-алкоксигруппа" означает группу С1-С3-алкил-О-. В этом контексте С1-С3-алкил является таким, как определено выше. Их конкретные примеры включают метоксигруппу, этоксигруппу, 1-пропоксигруппу и 2-пропоксигруппу.
В настоящем изобретении "С1-С4-алкоксигруппа" означает группу С1-С4-алкил-О-. В этом контексте С1-С4-алкил является таким, как определено выше. Их конкретные примеры включают метоксигруппу, этоксигруппу, 1-пропоксигруппу, 2-пропоксигруппу, н-бутоксигруппу, изобутоксигруппу, втор-бутоксигруппу и трет-бутоксигруппу.
В настоящем изобретении "С1-С5-алкоксигруппа" означает группу С1-С5-алкил-О-. В этом контексте С1-С5-алкил является таким, как определено выше. Их конкретные примеры включают метоксигруппу, этоксигруппу, 1-пропоксигруппу, 2-пропоксигруппу, н-бутоксигруппу, изобутоксигруппу, втор-бутоксигруппу, трет-бутоксигруппу и 1-пентилоксигруппу.
В настоящем изобретении "С1-С6-алкоксигруппа" означает группу C1-C6-алкил-О-. В этом контексте C1-C6-алкил является таким, как определено выше. Их конкретные примеры включают метоксигруппу, этоксигруппу, 1-пропоксигруппу, 2-пропоксигруппу, н-бутоксигруппу, изобутоксигруппу, втор-бутоксигруппу, трет-бутоксигруппу, 1-пентилоксигруппу и 1-гексилоксигруппу.
В настоящем изобретении "C1-C8-алкоксигруппа" означает группу C1-C8-алкил-О-. Их конкретные примеры включают группы, перечисленные выше в определении "С1-С6-алкоксигруппы", а также 1-гептилоксигруппу и 1-октилоксигруппу.
В настоящем изобретении "(карбокси)С1-С8-алкоксигруппа" означает С1-C8-алкоксигруппу, замещенную одной карбоксигруппой. "C1-C8-алкоксигруппа" является такой, как определено выше. Их конкретные примеры включают карбокси-н-пропоксигруппу, карбокси-н-бутоксигруппу, карбокси-н-пентоксигруппу и карбокси-н-гексоксигруппу.
В настоящем изобретении "(морфолино)С1-С6-алкоксигруппа" означает С1-C6-алкоксигруппу, замещенную морфолиновой группой. "С1-С6-алкоксигруппа" является такой, как определено выше. Их конкретные примеры включают морфолинометоксигруппу, морфолиноэтоксигруппу, морфолино-1-пропоксигруппу, морфолино-2-пропоксигруппу, морфолино-н-бутоксигруппу, морфолиноизобутоксигруппу, морфолино-втор-бутоксигруппу, морфолино-трет-бутоксигруппу, морфолино-1-пентилоксигруппу и морфолино-1-гексилоксигруппу. Их предпочтительные примеры включают морфолиноэтоксигруппу.
В настоящем изобретении "(3-6-членный оксациклоалкил)С1-С4-алкоксигруппа" означает С1-С4-алкоксигруппу, замещенную 3-6-членным оксациклоалкилом. "С1-С4-алкоксигруппа" является такой, как определено выше. 3-6-членный оксациклоалкил означает насыщенную гетероциклическую группу, состоящую из 3-6 образующих кольцо атомов, содержащую 1 или 2 (предпочтительно 1) атома кислорода. "(3-6-членный оксациклоалкил)С1-С4-алкоксигруппа" включает (оксиранил)С1-С4-алкоксигруппу, (оксетанил)С1-С4-алкоксигруппу и (оксоланил)С1-С4-алкоксигруппу. Их конкретные примеры включают оксиранилметоксигруппу, оксиранилэтоксигруппу, оксиранил-1-пропоксигруппу, оксиранил-н-бутоксигруппу, оксетанилметоксигруппу, оксетанилэтоксигруппу, оксетанил-1-пропоксигруппу, оксетанил-н-бутоксигруппу, оксоланилметоксигруппу, оксоланилэтоксигруппу, оксоланил-1-пропоксигруппу и оксоланил-н-бутоксигруппу. Их предпочтительные примеры включают оксоланилметоксигруппу, оксиранилметоксигруппу и оксетанилметоксигруппу.
В настоящем изобретении "3-6-членная оксациклоалкилоксигруппа" означает 3-6-членный оксациклоалкил-О-. "3-6-членный оксациклоалкил" является таким, как определено выше. Их конкретные примеры включают оксиранилоксигруппу, оксетанилоксигруппу, оксоланилоксигруппу и оксанилоксигруппу. Оксетанилоксигруппа, оксоланилоксигруппа или оксанилоксигруппа является предпочтительной.
В настоящем изобретении "4-6-членная азотсодержащая гетероциклоалкилоксигруппа" означает 4-6-членный азотсодержащий гетероциклоалкил-О-. "4-6-членный азотсодержащий гетероциклоалкил" означает насыщенную гетероциклическую группу, состоящую из 4-6 образующих кольцо атомов, содержащую 1 или 2 атома азота. Их конкретные примеры включают пирролидинилоксигруппу и азетидинилоксигруппу.
В настоящем изобретении "(пиридинил)С1-С4-алкоксигруппа" означает С1-С4-алкоксигруппу, замещенную пиридинилом. "С1-С4-алкоксигруппа" является такой, как определено выше. Их конкретные примеры включают пиридинилметоксигруппу, пиридинилэтоксигруппу, пиридинил-1-пропоксигруппу и пиридинил-н-бутоксигруппу. Их предпочтительные примеры включают пиридинилметоксигруппу.
В настоящем изобретении "(пиримидинил)С1-С4-алкоксигруппа" означает С1-С4-алкоксигруппу, замещенную пиримидинилом. "С1-С4-алкоксигруппа" является такой, как определено выше. Их конкретные примеры включают пиримидинилметоксигруппу, пиримидинилэтоксигруппу, пиримидинил-1-пропоксигруппу и пиримидинил-н-бутоксигруппу. Их предпочтительные примеры включают пиримидинилметоксигруппу.
В настоящем изобретении "(1,2,4-триазолил)С1-С4-алкоксигруппа" означает С1-С4-алкоксигруппу, замещенную 1,2,4-триазолилом. "С1-С4-алкоксигруппа" является такой, как определено выше. Их конкретные примеры включают 1,2,4-триазолилметоксигруппу, 1,2,4-триазолилэтоксигруппу, 1,2,4-триазолил-1-пропоксигруппу и 1,2,4-триазолил-н-бутоксигруппу. Их предпочтительные примеры включают 1,2,4-триазолилэтоксигруппу.
В настоящем изобретении "(3-6-членный гетероциклоалкил)С1-С6-алкоксигруппа" означает C1-C6-алкоксигруппу, замещенную 3-6-членным гетероциклоалкилом. 3-6-членный гетероциклоалкил означает насыщенную гетероциклическую группу, состоящую из 3-6 образующих кольцо атомов, содержащую от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, включающей О, S и N. C1-C6-алкоксигруппа является такой, как определено выше. "(3-6-членный гетероциклоалкил)С1-С6-алкоксигруппа" включает (морфолино)С1-С6-алкоксигруппу, (3-6-членный оксациклоалкил)С1-С4-алкоксигруппу, (пирролидинил)С1-С4-алкоксигруппу, (азетидинил)С1-С4-алкоксигруппу и (пиперидинил)С1-С4-алкоксигруппу. Их конкретные примеры включают морфолинометоксигруппу, морфолиноэтоксигруппу, морфолино-1,1-диметилэтокси(морфолино-трет-бутоксигруппу), морфолино-1-метилэтокси(морфолино-2-пропоксигруппу), тетрагидрофуранилметоксигруппу, пирролидинилметоксигруппу, пирролидинилэтоксигруппу, азетидинилметоксигруппу, азетидинилэтоксигруппу, пиперидинилметоксигруппу, пиперидинилэтоксигруппу, пиперазинилметоксигруппу, пиперазинилэтоксигруппу.
В настоящем изобретении "(5- или 6-членный гетероарил)С1-С4-алкоксигруппа" означает С1-С4-алкоксигруппу, замещенную 5- или 6-членным гетероарилом. 5- или 6-членный гетероарил и С1-С4-алкоксигруппа являются такими, как определено в настоящем изобретении. Их конкретные примеры включают 1,2,4-триазолилэтоксигруппу.
В настоящем изобретении "(С1-С6-алкокси)С1-С6-алкоксигруппа" означает C1-C6-алкоксигруппу, замещенную C1-C6-алкоксигруппой. "C1-C6-алкоксигруппа" является такой, как определено выше. "(С1-С6-алкокси)С1-С6-алкоксигруппа" включает "(С1-С4-алкокси)С1-С6-алкоксигруппа", "С1-С3-алкокси(С1-С4-алкокси)" и т.п. Их конкретные примеры включают метоксиметоксигруппу, метоксиэтоксигруппу, этоксиметоксигруппу, этоксиэтоксигруппу, метоксипропоксигруппу, этоксипропоксигруппу, пропоксиметоксигруппу, пропоксиэтоксигруппу, пропоксипропоксигруппу, метоксибутоксигруппу, этоксибутоксигруппу, пропоксибутоксигруппу, бутоксиметоксигруппу, бутоксиэтоксигруппу, бутоксипропоксигруппу, бутоксибутоксигруппу, метоксипентоксигруппу, этокс ипентоксигруппу, пропоксипентоксигруппу, бутоксипентоксигруппу, пентоксиметоксигруппу, пентоксиэтоксигруппу, пентоксипропоксигруппу, пентоксибутоксигруппу, пентоксипентоксигруппу, метоксигексоксигруппу, этоксигексоксигруппу, пропоксигексоксигруппу, бутоксигексоксигруппу, пентоксигексоксигруппу, гексоксиметоксигруппу, гексоксиэтоксигруппу, гексоксипропоксигруппу, гексоксибутоксигруппу, гексоксипентокси и гексоксигексоксигруппу. Их предпочтительные примеры включают пропоксибутоксигруппу, пропоксипентокси и пропоксигексоксигруппу.
В настоящем изобретении "(С1-С6-алкокси)С1-С8-алкоксигруппа" означает C1-C8-алкоксигруппу, замещенную C1-C6-алкоксигруппой. "C1-C6-алкоксигруппа" и "C1-C8-алкоксигруппа" являются такими, как определено выше. Их конкретные примеры включают группы, перечисленные выше в определении "(С1-С6-алкокси)С1-С6-алкоксигруппы", а также гексоксигептилоксигруппу и гексоксиоктилоксигруппу.
В настоящем изобретении "(С1-С3-алкокси(С1-С4-алкокси))С1-С4-алкоксигруппа" означает С1-С4-алкоксигруппу, замещенную С1-С3-алкокси(С1-С4-алкоксигруппой). "С1-С3-алкокси(С1-С4-алкоксигруппа)" означает С1-С4-алкоксигруппу, замещенную С1-С3-алкоксигруппой. "С1-С4-алкоксигруппа" и "С1-С3-алкоксигруппа" являются такими, как определено выше. Их конкретные примеры включают метоксиэтоксиэтоксигруппу, этоксиэтоксиэтоксигруппу и метоксиэтоксиметоксигруппу.
В настоящем изобретении "[N-((С1-С3-алкокси)С1-С4-алкил)-N-(С1-С3-алкил)амино]С1-С4-алкоксигруппа" означает С1-С4-алкоксигруппу, замещенную N-((С1-С3-алкокси)С1-С4-алкил)-N-(С1-С3-алкил)аминогруппой. В этом контексте "[N-((С1-С3-алкокси)С1-С4-алкил)-N-(С1-С3-алкил)аминогруппа]" означает аминогруппу, замещенную (С1-С3-алкокси)С1-С4-алкилом и С1-С3-алкилом. (С1-С3-алкокси)С1-С4-алкил и C1-С3-алкил являются такими, как определено выше. Конкретные примеры "[N-((С1-С3-алкокси)С1-С4-алкил)-N-(С1-С3-алкил)амино]С1-С4-алкоксигруппы" включают [N-метоксиэтил)-N-(метил)амино]этоксигруппу, [N-(метокси-1,1-диметилэтил)-N-(метил)амино]этоксигруппу и [N-(-метокси-2-метил-1-пропил)-N-(метил)амино]этоксигруппу.
В настоящем изобретении "[N-(3-6-членный оксациклоалкил)-N-(С1-С3-алкил)амино]С1-С4-алкоксигруппа" означает С1-С4-алкоксигруппу, замещенную N-(3-6-членный оксациклоалкил)-N-(С1-С3-алкил)аминогруппой. В этом контексте "[N-(3-6-членный оксациклоалкил)-N-(С1-С3-алкил)аминогруппа]" означает аминогруппу, замещенную 3-6-членным оксациклоалкилом и С1-С3-алкил. 3-6-членный оксациклоалкил является таким, как определено в настоящем изобретении. Их конкретные примеры включают [N-тетрагидрофуранил-N-(метил)амино]этоксигруппу, [N-тетрагидропиранил-N-(метил)амино]этоксигруппу и [N-оксетанил-N-(метил)амино]этоксигруппу.
В настоящем изобретении [N,N-ди((гидрокси)С1-С4-алкил)-амино]С1-С4-алкоксигруппа означает С1-С4-алкоксигруппу, замещенную N,N-ди((гидрокси)С1-С4-алкил)-аминогруппой. "[N,N-ди((гидрокси)С1-С4-алкил)-аминогруппа]" означает аминогруппу, замещенную двумя (гидрокси)С1-С4-алкильными группами. (Гидрокси)С1-С4-алкил означает С1-С4-алкил, замещенный одной гидроксигруппой. Их конкретные примеры включают [N,N-ди(2-гидроксиэтил)амино]этоксигруппу.
В настоящем изобретении "[N-((С1-С3-алкокси)карбонил)С1-С3-алкил-N-(С1-С3-алкил)амино]С1-С4-алкоксигруппа" означает С1-С4-алкоксигруппу, замещенную N-((С1-С3-алкокси)карбонил)С1-С3-алкил-N-(С1-С3-алкил)аминогруппой. [N-((С1-С3-алкокси)карбонил)С1-С3-алкил-N-(С1-С3-алкил)аминогруппа] означает аминогруппу, замещенную ((С1-С3-алкокси)карбонил)С1-С3-алкилом и С1-С3-алкилом. "((С1-С3-алкокси)карбонил)С1-С3-алкил" означает C1-С3-алкил, замещенный (С1-С3-алкокси)карбонилом. Их конкретные примеры включают [N-((метокси)карбонил)метил-N-метиламино]этоксигруппу.
В настоящем изобретении "[N-(гидрокси)С1-С4-алкил-N-(С1-С3-алкил)амино]С1-С4-алкоксигруппа" означает С1-С4-алкоксигруппу, замещенную N-(гидрокси)С1-С4-алкил-N-(С1-С3-алкил)аминогруппой. "N-(гидрокси)С1-С4-алкил-N-(С1-С3-алкил)аминогруппа" означает аминогруппу, замещенную (гидрокси)С1-С4-алкилом и С1-С3-алкилом. "(Гидрокси)С1-С4-алкил" означает C1-C4-алкил, замещенный одной гидроксигруппой. Их конкретные примеры включают [N-(2-гидроксиэтил)-N-метиламино]этоксигруппу.
В настоящем изобретении "[N,N-ди((С1-С3-алкокси)С1-С4-алкил)амино]С1-С6-алкоксигруппа" означает С1-С6-алкоксигруппу, замещенную N,N-ди((C1-C3-алкокси)С1-С4-алкил)аминогруппой. "N,N-ди((С1-С3-алкокси)С1-С4-алкил)аминогруппа" означает аминогруппу, замещенную двумя (С1-С3-алкокси)С1-С4-алкильными группами. "(С1-С3-алкокси)С1-С4-алкил" является таким, как определено выше. Их конкретные примеры включают [N,N-ди((метокси)этокси)амино]этоксигруппу.
В настоящем изобретении "[N,N-ди(С1-С3-алкил)амино]С1-С6-алкоксигруппа" означает C1-C6-алкоксигруппу, замещенную N,N-ди(C1-C3-алкил)аминогруппой. "N,N-ди(С1-С3-алкил)аминогруппа" означает аминогруппу, замещенную двумя C1-С3-алкильными группами. "C1-С6-алкоксигруппа" и "C1-С3-алкил" являются такими, как определено выше. Их конкретные примеры включают 3-[N,N-ди(метил)амино]-2, 2-диметилпропоксигруппу.
В настоящем изобретении "[N-[N-(С1-С4-алкил)карбонил-N-(С1-С3-алкил)амино]С1-С4-алкил-N-(С1-С3-алкил)амино]С1-С4-алкоксигруппа" означает С1-С4-алкоксигруппу, замещенную N-[N-(С1-С4-алкил)карбонил-N-(С1-С3-алкил)амино]С1-С4-алкил-N-(С1-С3-алкил)аминогруппой. С1-С4-алкоксигруппа является такой, как определено выше. "N-[N-(С1-С4-алкил)карбонил-N-(С1-С3-алкил)амино]С1-С4-алкил-N-(С1-С3-алкил)аминогруппа" означает аминогруппу, замещенную [N-(С1-С4-алкил)карбонил-N-(С1-С3-алкил)амино]С1-С4-алкилом и C1-С3-алкилом. C1-С3-алкил является таким, как определено выше. "[N-(C1-C4-алкил)карбонил-N-(С1-С3-алкил)амино]С1-С4-алкил" означает С1-С4-алкил, замещенный N-(С1-С4-алкил)карбонил-N-(С1-С3-алкил)аминогруппой. "N-(C1-С4-алкил)карбонил-N-(С1-С3-алкил)аминогруппа" означает аминогруппу, замещенную (С1-С4-алкил)карбонилом и С1-С3-алкилом. Их конкретные примеры включают 2-[N-[2-(N-ацетил-N-(метил)амино)этил]-N-(метил)амино]этоксигруппу.
В настоящем изобретении "[N-[N-(С1-С4-алкил)карбониламино]С1-С4-алкил-N-(С1-С3-алкил)амино]С1-С4-алкоксигруппа" означает С1-С4-алкоксигруппу, замещенную N-[N-(С1-С4-алкил)карбониламино]С1-С4-алкил-N-(С1-С3-алкил)аминогруппой. С1-С4-алкоксигруппа является такой, как определено выше. "N-[N-(С1-С4-алкил)карбониламино]С1-С4-алкил-N-(С1-С3-алкил)аминогруппа" означает аминогруппу, замещенную [N-(C1-C4-алкил)карбониламино]С1-С4-алкилом и C1-С3-алкилом. C1-С3-алкил является таким, как определено выше. "[N-(С1-С4-алкил)карбониламино]С1-С4-алкил" означает C1-C4-алкил, замещенный N-(С1-С4-алкил)карбониламиногруппой. "N-(С1-С4-алкил)карбониламиногруппа" означает аминогруппу, замещенную (С1-С4-алкил)карбонилом. Их конкретные примеры включают 2-[N-[2-(ацетиламино)этил]-N-(метил)амино]этоксигруппу.
В настоящем изобретении "С1-С3-алкилтиогруппа" означает группу С1-С3-алкил-S-. В этом контексте C1-С3-алкил является таким, как определено выше. Их конкретные примеры включают метилтиогруппу, этилтиогруппу, н-пропилтиогруппу и изопропилтиогруппу.
В настоящем изобретении "С1-С4-алкилтиогруппа" означает группу С1-С4-алкил-S-. В этом контексте С1-С4-алкил является таким, как определено выше. Их конкретные примеры включают метилтиогруппу, этилтиогруппу, н-пропилтиогруппу, изопропилтиогруппу, н-бутилтиогруппу, изобутилтиогруппу и трет-бутилтиогруппу.
В настоящем изобретении "(морфолино)С1-С4-алкилтиогруппа" означает С1-С4-алкилтиогруппу, замещенную морфолиновой группой. С1-С4-алкилтиогруппа является такой, как определено выше. Их конкретные примеры включают морфолинометилтиогруппу, морфолиноэтилтиогруппу, морфолино-н-пропилтиогруппу, морфолиноизопропилтиогруппу, морфолино-н-бутилтиогруппу, морфолиноизобутилтиогруппу и морфолино-трет-бутилтиогруппу. Их предпочтительные примеры включают морфолиноэтилтиогруппу.
В настоящем изобретении "(5- или 6-членный гетероциклоалкил)С1-С4-алкилтиогруппа" означает С1-С4-алкилтиогруппу, замещенную 5- или 6-членным гетероциклоалкилом. 5- или 6-членный гетероциклоалкил и С1-С4-алкилтиогруппа являются такими, как определено в настоящем изобретении. "(5-или 6-членный гетероциклоалкил)С1-С4-алкилтиогруппа" включает "(морфолино)С1-С4-алкилтиогруппу". Их предпочтительные примеры включают 2-морфолиноэтилтиогруппу.
В настоящем изобретении "(С1-С6-алкил)карбонил" означает группу C1-С6-алкил-С(О)-. В этом контексте C1-C6-алкил является таким, как определено выше. "(С1-С6-алкил)карбонил" включает "(С1-С4-алкил)карбонил". Их конкретные примеры включают метилкарбонил, этилкарбонил, н-пропилкарбонил, изопропилкарбонил, н-бутилкарбонил, изобутилкарбонил, втор-бутилкарбонил, трет-бутилкарбонил, 1-метилпропилкарбонил, н-пентилкарбонил, изопентилкарбонил, 2-метилбутилкарбонил, 1,1-диметилпропилкарбонил, 1-этилпропилкарбонил, гексилкарбонил, 4-метилпентилкарбонил и 2-этилбутилкарбонил.
В настоящем изобретении "ди(С1-С3-алкил)амино)карбонил" означает карбонил, замещенный ди(С1-С3-алкил)аминогруппой. "Ди(С1-С3-алкил)аминогруппа" означает аминогруппу, замещенную двумя С1-С3-алкильными группами. Их конкретные примеры включают диметиламинокарбонил и диэтиламинокарбонил.
В настоящем изобретении "(С1-С3-алкил)сульфонил" означает группу С1-С3-алкил-SO2-. В этом контексте C1-С3-алкил является таким, как определено выше. Их конкретные примеры включают метилсульфонил, этилсульфонил и н-пропилсульфонил. Их предпочтительные примеры включают метилсульфонил.
В настоящем изобретении "(С1-С6-алкокси)карбонил" означает группу C1-С6-алкил-О-С(О)-. В этом контексте C1-С6-алкил является таким, как определено выше. Их конкретные примеры включают группы, перечисленные ниже в определении "(С1-С4-алкокси)карбонила", а также н-пентилоксикарбонил, изопентилоксикарбонил, 2-метилбутоксикарбонил, 1,1-диметилпропоксикарбонил, 1-этилпропоксикарбонил, гексилоксикарбонил, 4-метилпентилоксикарбонил и 2-этилбутоксикарбонил.
В настоящем изобретении "(С1-С4-алкокси)карбонил" означает группу C1-С4-алкил-O-С(O)-. В этом контексте C1-C4-алкил является таким, как определено выше. Их конкретные примеры включают метоксикарбонил, этоксикарбонил, н-пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, н-бутоксикарбонил, изобутоксикарбонил, втор-бутоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил и 1-метилпропоксикарбонил.
В настоящем изобретении "(С1-С3-алкокси)карбонил" означает группу С1-С3-алкил-О-С(О)-. В этом контексте С1-С3-алкил является таким, как определено выше. Их конкретные примеры включают метоксикарбонил, этоксикарбонил, н-пропоксикарбонил и изопропоксикарбонил.
В настоящем изобретении "((С1-С4-алкокси)карбонил)С1-С6-алкил" означает C1-C6-алкил, замещенный (С1-С4-алкокси)карбонилом. В этом контексте (С1-С4-алкокси)карбонил и C1-C6-алкил являются такими, как определено выше. Их конкретные примеры включают метоксикарбонилметил, метоксикарбонилэтил, этоксикарбонилметил, этоксикарбонилэтил, н-пропоксикарбонилметил и изопропоксикарбонилметил. Их предпочтительные примеры включают метоксикарбонилметил и метоксикарбонилэтил.
В настоящем изобретении "((С1-С3-алкокси)карбонил)С1-С3-алкоксигруппа" означает C1-С3-алкоксигруппу, замещенную (С1-С3-алкокси)карбонильной группой. В этом контексте (С1-С3-алкокси)карбонил и C1-С3-алкил являются такими, как определено выше. Их конкретные примеры включают метоксикарбонилметоксигруппу, метоксикарбонилэтоксигруппу, этоксикарбонилметоксигруппу, этоксикарбонилэтоксигруппу, н-пропоксикарбонилметоксигруппу и изопропоксикарбонилметоксигруппу. Их предпочтительные примеры включают метоксикарбонилметоксигруппу и метоксикарбонилэтоксигруппу.
В настоящем изобретении "С6-С10-арил" означает одновалентную ароматическую углеводородную кольцевую группу. Примеры C6-С10-арила включают фенил, 1-нафтил и 2-нафтил.
В настоящем изобретении "(С6-С10-арил)карбонил" означает группу C6-C10-арил-С(О)-. В этом контексте С6-С10-арил является таким, как определено выше. Их конкретные примеры включают фенилкарбонил, 1-нафтилкарбонил и 2-нафтилкарбонил.
В настоящем изобретении "5-10-членный гетероарил" означает an ароматическую кольцевую группу, состоящую из 5 - 10 образующих кольцо атомов, содержащую один или несколько (например, от 1 до 5, предпочтительно от 1 до 3) гетероатомов. Кольцо может быть моноциклическим или бициклическим кольцом. Примеры "5-10-членного гетероарила" включают "5-или 6-членный гетероарил". Конкретные примеры "5-10-членного гетероарила" включают тиенил, пиридазинил, пиразинил, тиазолил, оксазолил, изотиазолил, тиадиазолил, оксадиазолил, изоксазолил, пиразолил, хинолинил, изохинолил, бензотиазолил, бензоксазолил, бензимидазолил, пиридинил, пиримидинил, индолил, имидазолил, фурил, тиоксазолил, пирролил, тетразолил, оксопиримидинил, нафтил, бензодиоксинил, бензизоксазолил, бензизотиазолил, индазолил, бензотиенил, бензофуранил, бензопиранил и триазолил.
В настоящем изобретении "5- или 6-членный гетероарил" означает ароматическую кольцевую группу, состоящую из 5 или 6 образующих кольцо атомов, содержащую один или несколько (например, от 1 до 4, предпочтительно от 1 до 3, более предпочтительно 1 или 2) гетероатомов. Их конкретные примеры включают тиенил, пиридазинил, пиразинил, тиазолил, оксазолил, изотиазолил, тиадиазолил, оксадиазолил, изоксазолил, пиразолил, пиридинил, пиримидинил, фурил, тиоксазолил и триазолил.
В настоящем изобретении "С3-С6-насыщенное карбоциклическое кольцо" означает циклоалкановое кольцо, содержащее от 3 до 6 образующих кольцо атомов углерода, и включает, например, циклопропан, циклобутан, циклопентан и циклогексан. В формуле (I) R1 и R5 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовать C3-С6-насыщенное карбоциклическое кольцо. В этом случае C3-С6-насыщенное карбоциклическое кольцо образует спирановое кольцо. В формуле (I) C3-С6-насыщенное карбоциклическое кольцо, образованное с помощью R1 и R5 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, предпочтительно представляет собой циклобутан, циклопентан или циклогексан, особенно предпочтительно циклобутан или циклопентан.
В настоящем изобретении "5-8-членное насыщенное гетероциклическое кольцо" означает насыщенную гетероциклическую группу, состоящую из 5-8 образующих кольцо атомов, содержащую один N в качестве гетероатома. Их конкретные примеры включают пирролидин, пиперидин, азепан и азокан и предпочтительно включают пирролидин и пиперидин.
В настоящем изобретении п предпочтительно является целым числом, равным от 1 до 3, особенно предпочтительно 1 или 2.
Если Re обозначает C6-С10-арил, необязательно замещенный одним или более заместителем Ra или 5-10-членный гетероарил, необязательно замещенный одним или более заместителем Ra, C6-C10-арил предпочтительно представляет собой фенил и 5-10-членный гетероарил предпочтительно представляет собой индолил. Предпочтительно, если R4 и R5 вместе с атомом углерода и атомом азота, к которым они присоединены, не образуют 5-8-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, Re предпочтительно обозначает фенил.
В настоящем изобретении Ar1 (или Ar101) предпочтительно обозначает фенил, нафтил, фурил, тиенил, пиридазинил, пиразинил, тиазолил, оксазолил, изотиазолил, тиадиазолил, оксадиазолил, изоксазолил, пиразолил, хинолинил, изохинолил, бензотиазолил, бензоксазолил, бензимидазолил, пиридинил, пиримидинил или индолил. Эти группы все необязательно замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей Rb (или Rz1), Rc (или Rz2) и Rd (или Rz3). Если R4 и R5 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 5-8-членное насыщенное гетероциклическое кольцо или в случае соединения, описывающегося формулой (II), Ar1 (или Ar101) более предпочтительно обозначает фенил, фурил, пиридинил или пиримидинил.
Если R4 и R5 вместе с атомом углерода и атомом азота, к которым они присоединены, не образуют 5-8-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, Ar1 предпочтительно обозначает фенил, пиридинил или пиримидинил.
В настоящем изобретении Rd (или Rz3) предпочтительно обозначает фенил, тиенил, пиридинил, пиримидинил, хинолинил, пиразолил, имидазолил, изоксазолил, оксазолил, тиазолил, изотиазолил, пиридазинил, пиразинил, фурил, тиадиазолил, тиоксазолил, оксадиазолил, пирролил, тетразолил, оксопиримидинил, нафтил, бензодиоксинил, изохинолинил, бензоксазолил, бензотиазолил, бензизоксазолил, бензизотиазолил, индолил, индазолил, бензотиенил, бензофуранил, бензопиранил, пиперазинил, пиперидил, морфолинил, тиоморфолинил, пирролидинил, диоксопирролидинил, диоксопиперидинил, диоксотетрагидропиримидинил, оксоимидазолидинил или диоксоимидазолидинил. Эти группы все необязательно замещены одним или более заместителем R14. Если R4 и R5 вместе с атомом углерода и атомом азота, к которым они присоединены, образуют 5-8-членное насыщенное гетероциклическое кольцо или в случае соединения, описывающегося формулой (II), Rd (или Rz3) предпочтительно обозначает фенил, тиенил, пиридинил, пиримидинил, хинолинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил или пиперазинил, более предпочтительно фенил, тиенил, пиридинил, пиримидинил, хинолинил или пиперидинил. Если R4 и R5 вместе с атомом углерода и атомом азота, к которым они присоединены, не образуют 5-8-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, Rd (или Rz3) предпочтительно обозначает фенил, пиридинил, пиримидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперидинил или пиперазинил, более предпочтительно фенил, пиридинил или пиримидинил.
В настоящем изобретении "С3-С6-циклоалкил" означает циклическую насыщенную алифатическую углеводородную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода. Их конкретные примеры включают циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.
В настоящем изобретении "С3-С7-циклоалкил" означает циклическую насыщенную алифатическую углеводородную группу, содержащую от 1 до 7 атомов углерода. Их конкретные примеры включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил.
В настоящем изобретении "3-10-членный гетероциклоалкил" означает насыщенную гетероциклическую группу, состоящую из 3 - 10 образующих кольцо атомов, содержащую от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из О, S и N. Гетероциклоалкил может быть моноциклическим, бициклическим или спироциклический гетероциклоалкилом. Конкретные примеры "3-10-членного гетероциклоалкила" включают группы, перечисленные ниже в определении "4-10-членного гетероциклоалкила", а также оксиранил.
В настоящем изобретении "4-10-членный гетероциклоалкил" означает насыщенную гетероциклическую группу, состоящую из 4-10 образующих кольцо атомов, содержащую от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из О, S и N. Гетероциклоалкил может быть моноциклическим, бициклическим или спироциклический гетероциклоалкилом. Примеры "4-10-членного гетероциклоалкила" включают "5-10-членный гетероциклоалкил", "5-8-членный гетероциклоалкил", "6-8-членный гетероциклоалкил" и "5- или 6-членный гетероциклоалкил". Конкретные примеры "4-10-членного гетероциклоалкила" включают группы, перечисленные ниже в определении "5-10-членного гетероциклоалкила", а также оксетанил, азетидинил и 3,7-диокса-9-азабицикло[3.3.1]нонанил.
В настоящем изобретении "5-10-членный гетероциклоалкил" означает насыщенную гетероциклическую группу, состоящую из 5 - 10 образующих кольцо атомов, содержащую от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из О, S и N. Гетероциклоалкил может быть моноциклическим, бициклическим или спироциклический гетероциклоалкилом. Примеры "5-10-членного гетероциклоалкила" включают "6-8-членный гетероциклоалкил" и "5- или 6-членный гетероциклоалкил". Конкретные примеры "5-10-членного гетероциклоалкила" включают пиперазинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пирролидинил, тетрагидропиранил, тетрагидрофуранил, 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептил, 2-азаспиро[3.3]гептил, 2,6-диазаспиро[3.3]гептил и 2-тиа-6-азаспиро[3.3]гептил.
В настоящем изобретении "4-8-членный гетероциклоалкил" означает насыщенную гетероциклическую группу, состоящую из 4-8 образующих кольцо атомов, содержащую от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из О, S и N. Гетероциклоалкил может быть моноциклическим, бициклическим или спироциклический гетероциклоалкилом. Конкретные примеры "4-8-членного гетероциклоалкила" включают описанные в качестве конкретных примеров "5-8-членного гетероциклоалкила".
В настоящем изобретении "5-8-членный гетероциклоалкил" означает насыщенную гетероциклическую группу, состоящую из 5-8 образующих кольцо атомов, содержащую от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из О, S и N. Гетероциклоалкил может быть моноциклическим, бициклическим или спироциклический гетероциклоалкилом. Примеры "5-8-членного гетероциклоалкила" включают "6-8-членный гетероциклоалкил" и "5- или 6-членный гетероциклоалкил". Конкретные примеры "5-8-членного гетероциклоалкила" включают описанные в качестве конкретных примеров "6-8-членного гетероциклоалкила".
В настоящем изобретении "6-8-членный гетероциклоалкил" означает насыщенную гетероциклическую группу, состоящую из 6 - 8 образующих кольцо атомов, содержащую от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из О, S и N. Гетероциклоалкил может быть моноциклическим, бициклическим или спироциклический гетероциклоалкилом. Их конкретные примеры включают пиперазинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, тетрагидрофуранил, 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептил, 2-азаспиро[3.3]гептил, 2,6-диазаспиро[3.3]гептил и 2-тиа-6-азаспиро[3.3]гептил и предпочтительно включают 2-оксо-6-азаспиро[3.3]гептил, 2-азаспиро[3.3]гептил, 2,6-диазаспиро[3.3]гептил и 2-тиа-6-азаспиро[3.3]гептил.
В настоящем изобретении "3-6-членный гетероциклоалкил" означает насыщенную гетероциклическую группу, состоящую из 3-6 образующих кольцо атомов, содержащую от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из О, S и N. Их конкретные примеры включают группы, перечисленные ниже в определении "5-или 6-членный гетероциклоалкила", а также оксетанил.
В настоящем изобретении "4-6-членный гетероциклоалкил" означает насыщенную гетероциклическую группу, состоящую из 4 - 6 образующих кольцо атомов, содержащую от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из О, S и N. Их конкретные примеры включают группы, перечисленные ниже в определении "5-или 6-членного гетероциклоалкил".
В настоящем изобретении "5- или 6-членный гетероциклоалкил" означает насыщенную гетероциклическую группу, состоящую из 5 или 6 образующих кольцо атомов, содержащую от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из О, S и N. Конкретные примеры гетероциклоалкила включают пиперазинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пирролидинил, тетрагидропиранил и тетрагидрофуранил.
В настоящем изобретении "3-6-членный оксациклоалкил" означает насыщенную гетероциклическую группу, состоящую из 3-6 образующих кольцо атомов, содержащую 1 или 2 атома кислорода. Их конкретные примеры включают оксетанил, тетрагидрофуранил и тетрагидропиранил.
В настоящем изобретении "3-10-членная гетероциклоалкилоксигруппа" означает 3-10-членную группу гетероциклоалкил-О-. В этом контексте 3-10-членный гетероциклоалкил является таким, как определено выше. Их конкретные примеры включают оксиранилоксигруппу, оксетанилоксигруппу, тетрагидрофуранилоксигруппу и тетрагидропиранилоксигруппу. Тетрагидропиранилоксигруппу является предпочтительной.
В настоящем изобретении "5-10-членная гетероциклоалкилоксигруппа" означает 5-10-членную группу гетероциклоалкил-О-. В этом контексте 5-10-членный гетероциклоалкил является таким, как определено выше. "5-10-членная гетероциклоалкилоксигруппа" предпочтительно представляет собой тетрагидропиранилоксигруппу или тетрагидрофуранилоксигруппу, особенно предпочтительно тетрагидропиранилоксигруппу.
В настоящем изобретении "4-6-членная гетероциклоалкилоксигруппа" означает 4-6-членную группу гетероциклоалкил-О-. В этом контексте 4-6-членный гетероциклоалкил является таким, как определено выше.
В настоящем изобретении "5- или 6-членная гетероциклоалкилоксигруппа" означает 5- или 6-членную группу гетероциклоалкил-О-. В этом контексте 5- или 6-членный гетероциклоалкил является таким, как определено выше.
В настоящем изобретении "3-6-членная гетероциклоалкилоксигруппа" означает 3-6-членную группу гетероциклоалкил-О-. В этом контексте 3-6-членный гетероциклоалкил является таким, как определено выше.
В настоящем изобретении "3-10-членный гетероциклоалкил", "4-10-членный гетероциклоалкил", "5-10-членный гетероциклоалкил", "5-8-членный гетероциклоалкил", "6-8-членный гетероциклоалкил", "4-8-членный гетероциклоалкил", "3-6-членный гетероциклоалкил", "5- или 6-членный гетероциклоалкил", "5-10-членная гетероциклоалкилоксигруппа", "3-6-членная гетероциклоалкилоксигруппа", "5- или 6-членная гетероциклоалкилоксигруппа" или "4-6-членная азотсодержащая гетероциклоалкилоксигруппа" могут быть замещены заранее заданным заместителем (заместителями). В этом случае заместитель (заместители) присоединют к каждой из этих групп через атом углерода или гетероатом, образующие кольцо гетероциклоалкила или гетероциклоалкилоксигруппы.
Если Re обозначает 5-10-членный гетероарил, необязательно замещенный одним или более заместителем Ra, эта группа содержит, например, от 1 до 3 атомов азота в качестве образующих кольцо групп.
Если Ra обозначает 5-10-членную гетероциклоалкилоксигруппу, 3-6-членную гетероциклоалкилоксигруппу или 4-6-членную гетероциклоалкилоксигруппу, эта группа содержит, например, от 1 до 3 атомов кислорода или 1 атом азота в качестве образующих кольцо групп. Примеры гетероциклоалкилоксигруппы включают тетрагидропиранилоксигруппу, оксетанилоксигруппу, пирролидинилоксигруппу, азетидинилоксигруппу и пиперидинилоксигруппу.
Если R10 обозначает 3-10-членный гетероциклоалкил, 4-10-членный гетероциклоалкил, 5-10-членный гетероциклоалкил, 3-6-членный гетероциклоалкил или 5- или 6-членный гетероциклоалкил, эта группа содержит, например, от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, предпочтительно атома азота и атома кислорода в качестве образующих кольцо групп. Если R10 обозначает 3-10-членный гетероциклоалкил, 4-10-членный гетероциклоалкил, 5-10-членный гетероциклоалкил, 3-6-членный гетероциклоалкил или 5- или 6-членный гетероциклоалкил, эта группа предпочтительно представляет собой морфолинил, гомоморфолинил, тиоморфолинил, пиперидинил, пиперазинил, гомопиперазинил, пирролидинил, азетидинил, тетрагидропиранил или тетрагидрофуранил, более предпочтительно морфолинил. Эти группы все необязательно замещены заместителем (заместителями), описанным, как заместители для соответствующей гетероциклоалкильной группы.
Если R11 обозначает 3-10-членный гетероциклоалкил, 4-10-членный гетероциклоалкил, 5-10-членный гетероциклоалкил или 5- или 6-членный гетероциклоалкил, эта группа содержит, например, от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из атома азота и атома кислорода в качестве образующих кольцо групп.
Если R11 обозначает С3-С6-циклоалкил, 3-10-членный гетероциклоалкил, 4-10-членный гетероциклоалкил, 5-10-членный гетероциклоалкил или 5- или 6-членный гетероциклоалкил, эта группа предпочтительно представляет собой циклопентил, морфолинил, пирролидинил, гомоморфолинил, тиоморфолинил, пиперидинил, пиперазинил, гомопиперазинил, тетрагидропиранил или тетрагидрофуранил, более предпочтительно циклопентил, морфолинил или пирролидинил. Эти группы все необязательно замещены заместителем (заместителями), описанным, как заместители для соответствующей циклоалкильной или гетероциклоалкильной группы.
Если R12 обозначает 3-10-членный гетероциклоалкил, 4-10-членный гетероциклоалкил, 5-10-членный гетероциклоалкил, 3-6-членный гетероциклоалкил или 5- или 6-членный гетероциклоалкил, эта группа содержит, например, от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, предпочтительно атома азота и атома кислорода в качестве образующих кольцо групп.
Если R12 обозначает 5-10-членный гетероарил или 5- или 6-членный гетероарил, эта группа содержит например от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, предпочтительно атома азота и атома кислорода в качестве образующих кольцо групп. Также предпочтительно, если эта группа содержит 1 атом азота в качестве гетероатома.
Если R12 обозначает 3-10-членный гетероциклоалкил, 4-10-членный гетероциклоалкил, 5-10-членный гетероциклоалкил, 3-6-членный гетероциклоалкил, 5- или 6-членный гетероциклоалкил, 5-10-членный гетероарил или 5- или 6-членный гетероарил, эта группа предпочтительно представляет собой морфолинил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, азетидинил, тиоморфолинил, оксетанил, пиридинил или 1,2,4-триазолил, более предпочтительно морфолинил, тетрагидрофуранил, пиридинил или 1,2,4-триазолил. Эти группы все необязательно замещены заместителем (заместителями), описанным, как заместители для соответствующей гетероциклоалкильной или гетероарильной группы.
Если R13 обозначает 3-10-членный гетероциклоалкил, 4-10-членный гетероциклоалкил, 5-10-членный гетероциклоалкил или 5- или 6-членный гетероциклоалкил, эта группа содержит, например, от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, предпочтительно атома азота и атома кислорода в качестве образующих кольцо групп.
Если R13 обозначает 4-10-членный гетероциклоалкил, 5-10-членный гетероциклоалкил или 5- или 6-членный гетероциклоалкил, эта группа предпочтительно представляет собой морфолинил, гомоморфолинил, тиоморфолинил, пиперидинил, пиперазинил, гомопиперазинил, пирролидинил, азетидинил или тетрагидропиранил, более предпочтительно морфолинил. Эти группы все необязательно замещены заместителем (заместителями), описанным, как заместители для соответствующей гетероциклоалкильной группы.
Если R10, R11, R12, R13 или R15 обозначает С3-С6-циклоалкил, необязательно замещенный одной или более гидроксигруппой, 3-10-членный гетероциклоалкил, 3-8-членный гетероциклоалкил, 5- или 6-членный гетероциклоалкил (эти гетероциклоалкильные группы все необязательно замещены одним или более заместителем, выбранных из числа заместителей, описанных, как заместители для соответствующей гетероциклоалкильной группы, такими как оксогруппа, атом галогена, С1-С4-алкил (где С1-С4-алкильная группа необязательно замещена одной или более гидроксигруппой)), или 5-10-членный гетероарил, эта циклоалкильная группа предпочтительно представляет собой циклопентил, циклогексил или циклобутил (эти группы все необязательно замещены одной или более гидроксигруппой); эта гетероциклоалкильная группа предпочтительно представляет собой тетрагидрофуранил, пирролидинил, морфолинил, гомоморфолинил, тиоморфолинил, пиперидинил, пиперазинил, гомопиперазинил, азетидинил или тетрагидропиранил (все эти группы необязательно замещены одним или более заместителем, описанных выше); и эта гетероарильная группа предпочтительно представляет собой пиридинил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил, 1,2,4-триазолил. Циклоалкильная группа более предпочтительно представляет собой циклопентил (эта группа необязательно замещена одной или более гидроксигруппой); гетероциклоалкильная группа более предпочтительно представляет собой тетрагидрофуранил, пирролидинил или морфолинил (все эти группы необязательно замещены одним или более заместителем, описанных выше); и гетероарильная группа более предпочтительно представляет собой пиридинил.
Если Ar1 обозначает 5-10-членный гетероарил или 5-6-членный гетероарил, эта группа содержит, например, от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы в качестве образующих кольцо групп. Ar1 необязательно замещен 1-3 заместителями, выбранными из Rb, Rc и Rd, т.е. необязательно замещен с помощью Rb, Rc или Rd, с помощью и Rc, Rc и Rd или Rb и Rd, или с помощью Rb, Rc и Rd.
Если Rd обозначает 5-10-членный гетероциклоалкил, необязательно замещенный одним или более заместителем R14, эта группа содержит, например, от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы в качестве образующих кольцо групп.
Если Rd обозначает 5-10-членный гетероарил или 5-6-членный гетероарил, необязательно замещенный одним или более заместителем R14, эта группа содержит, например, от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из атома азота и атома серы в качестве образующих кольцо групп.
Если R14 обозначает 5-10-членный гетероциклоалкил, эта группа содержит, например, от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из а атома азота и атома кислорода в качестве образующих кольцо групп. Если R14 обозначает 5-10-членный гетероциклоалкил, эта группа предпочтительно представляет собой 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептил, 2-азаспиро[3.3]гептил, 2,6-диазаспиро[3.3]гептил или 2-тиа-6-азаспиро[3.3]гептил, особенно предпочтительно 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептил.
Если Re обозначает C6-С10-арил (например, фенил), необязательно замещенный одним или более заместителем Ra, или 5-10-членный гетероарил, необязательно замещенный одним или более заместителем Ra, эта группа содержит, например, от 1 до 4 заместителей Ra, предпочтительно от 1 до 3 заместителей Ra.
Если R10, R11, R12, R13 или R15 обозначает C1-C6-алкоксигруппу, необязательно замещенную одной или более гидроксигруппой, эта группа замещена, например, с помощью от 1 до 5 гидроксигрупп, предпочтительно от 1 до 4 гидроксигрупп.
Если R10, R11, R12, R13 или R15 обозначает 5-10-членный гетероциклоалкил, необязательно замещенный одной или более оксогруппой, эта группа замещена, например, с помощью от 1 до 3 оксогрупп, предпочтительно 1 или 2 оксогрупп.
Если R10, R11, R12, R13 или R15 обозначает С3-С6-циклоалкил, необязательно замещенный одной или более гидроксигруппой, эта группа замещена, например, с помощью от 1 до 3 гидроксигрупп, предпочтительно 1 или 2 гидроксигрупп.
Если Rb, Rc или Rd обозначает 5-10-членный гетероциклоалкил, необязательно замещенный одним или более заместителем R14, C6-С10-арил, необязательно замещенный одним или более заместителем R14, или 5-10-членный гетероарил, необязательно замещенный одним или более заместителем R14, эта группа содержит, например, от 1 до 4 заместителей R14, предпочтительно от 1 до 3 заместителей R14.
Если R4 обозначает С6-С10-арил, необязательно замещенный одним или более заместителем Rg, эта C6-С10-арильная группа предпочтительно представляет собой фенил.
В группе -NR39R40, R39 предпочтительно обозначает атом водорода или С1-С3-алкил, более предпочтительно метил. R40 предпочтительно обозначает С1-С3-алкил, С1-С3-алкоксизамещенный С1-С4-алкил, группу -CH((CH2)v1COOR57)-(CH2)v2-COOR, 4-6-членный гетероциклоалкил, группу -(CH2)w-SO3H, или группу -(СН2)х1-СН(СООН)-(СН2)х2-SO3H, более предпочтительно метоксиэтил, 2-метокси-1,1-диметилэтил, 2-метокси-2-метил-1-пропил, группу -С2Н3-(СООН)2, группу -С3Н5-(СООН)2, оксетанил, метил, группу -C2H4-SO3H, или группу -CH(COOH)-CH2-SO3H. Примеры группы -NR39R40 включают N-((С1-С3-алкокси)С1-С4-алкил)-N-(С1-С3-алкил)аминогруппу. В этом контексте "[N-((C1-С3-алкокси)С1-С4-алкил)-N-(С1-С3-алкил)аминогруппа]" является таким, как определено выше. Группа -NR39R40 предпочтительно представляет собой N-(2-метоксиэтил)-N-(метил)аминогруппу, [N-(2-метокси-1,1-диметилэтил)-N-(метил)амино]этоксигруппу, [N-(2-метокси-2,2-диметилэтил)-N-(метил)амино]этоксигруппу, группу -NH-CH(COOH)-CH2(COOH), группу -NH-СН(СН2СООН)-СН2СООН, N-оксетанил-N-метиламиногруппу, диметиламиногруппу, группу -NH-C2H4-SO3H или группу -NH-CH(COOH)-CH2-SO3H.
В группе -(O(CH2)q1)q2-NR41R42, q1 предпочтительно равно 2 и q2 предпочтительно является целым числом, равным от 2 до 5. R41 предпочтительно обозначает атом водорода или метил и R42 предпочтительно обозначает C1-С6-алкил (предпочтительно н-гексил), замещенный с помощью от 1 до 5 гидроксигрупп (предпочтительно 5 гидроксигрупп), или метоксиэтил.
В группе -(O(CH2)r1)r2-C(O)NR43R44, r1 предпочтительно равно 2 или 3 и r2 предпочтительно равно 1. R43 предпочтительно обозначает метил. R44 предпочтительно обозначает C1-C6-алкил (предпочтительно н-гексил), замещенный с помощью от 1 до 5 гидроксигрупп (предпочтительно 5 гидроксигрупп).
Соединение формулы (I), в котором R1 и R5 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С3-С6-насыщенное карбоциклическое кольцо, можно описать следующей формулой (I-а) или (I-b):
(Формула 5)
Группа -(CH2)q-, в которой q равно 0 означает ординарную связь.
В настоящем изобретении соединение формулы (I), в которой R3 обозначает С1-С4-алкил, замещенный группой Re, можно описать формулой (I-с), приведенной ниже. В настоящем изобретении соединение формулы (I), в которой R3 обозначает С1-С4-алкил, замещенный группой Re, Re замещен с помощью от 1 до 3 заместителей Ra и от 1 до 3 заместителей Ra представляют собой один заместитель, выбранный из группы, включающей Ri, Rj и Rk, два заместителя, выбранные из комбинаций Ri и Rj, Ri и Rk и Rj и Rk, или три заместителя Ri, Rj и Rk, можно описать формулой (I-d), приведенной ниже.
(Формула 6)
В формуле (I-c), n1 является целым числом, равным от 1 до 4; n2 является целым числом, равным 0 или более; и R1, R4, R5, Ar1, Ra, Rb, Rc, Rd и Re являются такими, как определено в любом из параграфов от (1-1) - (1-48), (2-1) -(2-25), (3-1) - (3-12), (4-1) - (4-12), (5-1) - (5-12) и (6-1) - (6-10). В формуле (I-d), n3, n4 и n5 все независимо являются целыми числами, равными от 0 до 1, при условии, что по меньшей мере одно из n3, n4 и n5 равно 1; n1 является таким, как определено выше; R1, R4, R5, Ar1, Rb, Rc, Rd, Re, Ri, Rj и Rk являются такими, как определено в любом из параграфов от (1-1) - (1-48), (2-1) - (2-25), (3-1) - (3-12), (4-1) - (4-12), (5-1) - (5-12) и (6-1) - (6-10).
В настоящем изобретении n2 предпочтительно является целым числом, равным от 1 до 4, более предпочтительно целым числом, равным от 1 до 3.
В настоящем изобретении выражение "необязательно замещенный с помощью" или "замещенный с помощью" означает "необязательно замещенный одним заместителем" или "замещенный одним заместителем" соответственно, если не указано количество заместителей (например, " один или большее количество", "от 1 до 3", "1 или 2", "2" или "1"). Например, "В, необязательно замещенный с помощью А" и "В, замещенный с помощью А" означает "В, необязательно замещенный одним А" и "В, замещенный одним А" соответственно.
В настоящем изобретении примеры солей соединения, описывающиеся формулой (I), (I-a), (I-b), (I-е) или (I-d), включают соли присоединения с кислотами и соли присоединения с основаниями. Примеры солей присоединения с кислотами включают: гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, фосфат, фосфонат и сульфат; сульфонаты, такие как метансульфонат, этансульфонат, бензолсульфонат, и п-толуолсульфонат; и карбоксилаты, такие как ацетат, цитрат, малат, тартрат, сукцинат, салицилат, малеат, фумарат, бензоат, малонат, гликолят, оксалат, глюкуронат, адипат, глутарат, кетоглутарат и гиппурат. Примеры солей присоединения с основаниями включают: соли щелочных металлов, такие как натриевая соль и калиевая соль; соли щелочноземельных металлов, такие как магниевая соль и кальциевая соль; соли аммония, такие как аммониевая соль, алкиламмониевая соль, диалкиламмониевая соль, триалкиламмониевая соль и тетраалкиламмониевая соль; и соли аминокислот, такие как соль лизина, соль аргинина, соль глицина, соль валина, соль треонина, соль серина, соль пролина и соль аланина. Эти соли все получают взаимодействием соединения с кислотой или основанием, использующимся в фармацевтическом производстве.
В настоящем изобретении соединение, описывающееся формулой (I), (I-а), (I-b), (I-c) или (I-d) или его соль, может быть безводным или может образовать сольват, такой как гидрат. В этом контексте "сольват" означает твердое вещество, образованное сложной молекулой соединения и молекулой растворителя и представляет собой, например, гидрат образованный с водой в качестве растворителя. Сольват, не являющийся гидратом, включает твердое вещество, содержащее спирт (например, метанол, этанол и н-пропанол), диметилформамид и т.п.
Соединение, описывающееся формулой (I), (I-a), (I-b), (I-c) или (I-d), и его соль может находиться в виде нескольких таутомеров, например, кето- и енольных форм, иминовых и енаминовых форм и их смеси. Такие таутомеры в растворе существуют в виде таутомерной смеси. В твердой форме обычно преобладает один из таутомеров. Хотя в настоящем изобретении может быть описан один из таутомеров, все таутомеры соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, входят в объем настоящего изобретения.
В объем настоящего изобретения также входят все стереоизомеры (например, энантиомеры и диастереоизомеры (включая цис- и трансгеометрические изомеры)) соединения, описывающегося формулой (I), (I-a), (I-b), (I-е) или (I-d), рацематы изомеров и другие смеси. Соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, может содержать, например, один или большее количество асимметрических атомов. Соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, включает рацемические смеси, смеси диастереоизомеров и энантиомеры таких соединений.
Соединение формулы (I), (I-a), (I-b), (I-c) или (I-d) можно получить в свободной форме. В этом случае свободное соединение по стандартной методике можно превратить в соль, которую может образовать соединение, или в гидрат, или в сольват соединения, или в соль.
Альтернативно, соединение формулы (I), (I-a), (I-b), (I-c) или (I-d) можно получить в виде соли, гидрата или сольвата соединения. В этом случае эту форму по стандартной методике можно превратить в свободную форму соединения.
Каждый элемент, образующий соединение формулы (I), (I-a), (I-b), (I-c) или (I-d), может быть любым изотопом. В объем настоящего изобретения входит соединение формулы (I), (I-a), (I-b), (I-c) или (I-d), содержащие такой изотоп. Изотоп в соединении означает вариант элемента, в котором по меньшей мере один атом заменен на атом с таким же атомным номером (таким же количеством протонов) и другим массовым числом (полным количеством протонов и нейтронов). Примеры изотопа, содержащегося в фармацевтическом лекарственном средстве, предлагаемом в настоящем изобретении, включают атом водорода, атом углерода, атом азота, атом кислорода, атом фосфора, атом серы, атом фтора и атом хлора, включая 2Н, 3Н, 13С, 14С, 15N, 17О, 18О, 31Р, 32Р, 35S, 18F и 36Cl. В частности, радиоизотоп, такой как 3Н или 14С, который подвергается радиоактивному распаду, применим, например, для проводимых in vivo гистологических исследований распределения фармацевтического лекарственного средства или соединения. Содержание стабильных изотопов редко меняется без распада и они также не радиоактивны. Поэтому такие стабильные изотопы можно использовать без опасений. Изотоп в соединении, выступающем в качестве активного ингредиента в фармацевтическом лекарственном средстве, предлагаемом в настоящем изобретении, по стандартной методике можно заменить путем замены реагента, использующегося в синтезе, на реагент, содержащий соответствующий изотоп.
Соединение формулы (I), (I-a), (I-b), (I-c) или (I-d) может находиться в форме пролекарства. В объем настоящего изобретения также входит такое пролекарство соединения формулы (I), (I-a), (I-b), (I-c) или (I-d). В этом контексте "пролекарство", предлагаемое в настоящем изобретении, означает производное соединения формулы (I), (I-a), (I-b), (I-c) или (I-d), которое после введения превращается в соединение формулы (I), (I-a), (I-b), (I-c) или (I-d) или его фармацевтически приемлемую соль путем ферментативного или неферментативного разложения при физиологических условиях. Пролекарство может быть неактивно при введении пациенту. Пролекарство превращается in vivo в активное соединение формулы (I), (I-a), (I-b), (I-c) или (I-d).
Пролекарство превращается, например, в желательный фармацевтический состав при определенном значении рН или путем воздействия фермента. Пролекарством обычно является соединение, которое образует свободную кислоту in vivo, и соединение, содержащее гидролизующуюся сложноэфирную группу. Такая гидролизующаяся сложноэфирная группа представляет собой, например, но не ограничиваясь только ею, группу, описывающуюся формулой -COORx, в которой Rx выбран из группы, включающей С1-С4-алкил, С2-С7-алканоилоксиметил, 1-(С4-С9-алканоилокси)этил, 1-метил-1-(С5-С10-алканоилокси)-этил, (С3-С6-алкокси)карбонилоксиметил, 1-[(С4-С7-алкокси)карбонилокси]этил, 1-метил-1-[(С5-С8-алкокси)карбонилокси]этил, N-[(С3-С9-алкокси)карбонил]аминометил, 1-(N-[(С4-С10-алкокси)карбонил]амино)-этил, 3-фталидил, 4-кротонолактонил, γ-бутиролактон-4-ил, [N,N-ди(C1-C2-алкил)амино]С2-С3-алкил (например, N,N-диметиламиноэтил), (карбамоил)С1-С2-алкил, [N,N-ди(С1-С2-алкил)карбамоил]С1-С2-алкил, (пиперидино)С2-С3-алкил, (пирролидино)С2-С3-алкил и (морфолино)С2-С3-алкил.
Фармацевтическая композиция, предлагаемая в настоящем изобретении
В настоящем изобретении "фармацевтическая композиция" означает смесь, содержащую некоторые количества конкретных ингредиентов или включающую их в некоторых соотношениях.
Фармацевтическая композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, содержит активный ингредиент (например, соединение формулы (I), (II), (III), (I-а), (I-b), (I-c) или (I-d)) и может дополнительно содержать фармацевтически приемлемый носитель. Термин "фармацевтически приемлемый носитель" при использовании в настоящем изобретении означает один или большее количество твердых или жидких инертных наполнителей или капсулирующих материалов, которые являются подходящими для введения млекопитающим. Термин "фармацевтически приемлемый" при использовании в настоящем изобретении означает фармацевтически подходящий с точки зрения эффективности, безопасности и т.п.
Примеры материала, который можно использовать в качестве фармацевтически приемлемого носителя включают: сахара, такие как лактоза, глюкоза и сахароза; крахмалы, такие как кукурузный крахмал и картофельный крахмал; целлюлозу и ее производные, такие как натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, этилцеллюлоза и метилцеллюлоза; порошкообразную трагакантовую камедь; солод; желатин; тальк; твердые смазывающие вещества, такие как стеариновая кислота и стеарат магния; сульфат кальция; растительные масла, такие как арахисовое масло, хлопковое масло, кунжутное масло, оливковое масло, кукурузное масло и масло какао; многоатомные спирты, такие как пропиленгликоль, глицерин, сорбит, маннит и полиэтиленгликоль; альгиновую кислоту; эмульгаторы, такие как TWEEN; смачивающие агенты, такие как лецитин; красители; вкусовые добавки; таблетирующие агенты; стабилизаторы; антиоксиданты; антисептики; апирогенную воду; изотонический раствор; и фосфатные буферные растворы.
Если используется фармацевтическая композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, примеры методик ее введения включают пероральное, ректальное, парентеральное (внутривенное, внутримышечное или подкожное), интрацистернальной, внутривагинальное, внутрибрюшинное, внутрипузырное и местное (капли, порошок, мазь, гель или крем) введение и ингаляцию (в полость рта или использование назальных спреев). Примеры ее дозированных форм включают таблетки, капсулы, гранулы, порошки, пилюли, водные и неводные пероральные растворы и суспензии, и парентеральные растворы, помещенные в контейнеры, предназначенные для введения индивидуальных доз. Альтернативно, дозированная форма может быть предназначена для разных методик введения, включающих составы регулируемого введения, как при подкожной имплантации.
Эти препараты получают по хорошо известной методике с использование добавок, таких как инертные наполнители, смазывающие вещества (агенты для образования покрытий), связующие, разрыхлители, стабилизаторы, модификаторы и разбавители.
Примеры инертных наполнителей могут включать крахмалы, такие как крахмал, картофельный крахмал и кукурузный крахмал, лактоза, кристаллическая целлюлоза и гидрофосфат кальция.
Примеры агентов для образования покрытий могут включать этилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, шеллак, тальк, карнаубский воск и парафин.
Примеры связующих могут включать поливинилпирролидон, макрогол и такие же соединения, как перечисленные в качестве инертных наполнителей.
Примеры разрыхлителей могут включать такие же соединения, как перечисленные в качестве инертных наполнителей, и химически модифицированные крахмалы и целлюлозы, такие как натриевая соль кроскармеллозы, натриевая соль карбоксиметилкрахмала и сшитый поливинилпирролидон.
Примеры стабилизаторов могут включать: п-гидроксибензоаты, такие как метилпарабен и пропилпарабен; спирты, такие как хлорбутанол, бензиловый спирт и фенилэтиловый спирт; бензалконийхлорид; фенолы, такие как фенол и крезол; тимеросал; дегидроуксусную кислоту; и сорбиновую кислоту.
Примеры модификаторов могут включать обычно использующиеся подсластители, подкислители и вкусовые добавки.
Жидкие препараты можно получить с использованием растворителя, такого как этанол, фенол, хлоркрезол, очищенная вода или дистиллированная вода.
Примеры поверхностно-активных веществ или эмульгаторов могут включать полиоксил-40-стеарат и лауромакрогол.
Если используется фармацевтическая композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, то количество использующегося фармацевтического лекарственного средства, предлагаемого в настоящем изобретении, меняется в зависимости от симптомов, возраста, массы тела, относительного состояния здоровья, использования других средств лечения, методик введения и т.п. В случае пероральных средств обычное эффективное количество, например, для пациента (теплокровного животного, в особенности человека) предпочтительно равно от 1 до 20 мг/(кг массы тела), более предпочтительно от 1 до 10 мг/(кг массы тела) в сутки в пересчете на количество активного ингредиента (соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, описывающееся формулой (I)). Суточная доза для взрослого пациента, обладающего нормальной массой тела, предпочтительно находится в диапазоне от 60 до 1200 мг.
Фармацевтическую композицию, предлагаемую в настоящем изобретении, можно использовать для предупреждения или лечения заболевания, выбранного из группы, включающей гиперфосфатемию, вторичный гиперпаратиреоз, хроническое заболевание почек и артериосклероз, связанный с кальцификацией сосудов, или для предупреждения или подавления эктопической кальцификации.
Хроническое заболевание почек разделяют на стадии от 1 до 5 по показателю GFR (скорость клубочковой фильтрации): GFR, равный 90 или более, соответствует стадии 1, GFR, равный от 60 или более до менее 90, соответствует стадии 2; GFR, равный от 30 или более до менее 60, соответствует стадии 3; GFR, равный от 15 или более до менее 30, соответствует стадии 4; и GFR, равный менее 15, соответствует стадии 5 ("Clinical Practice Guidelines for CDK 2012" Japanese Journal of Nephrology, 2012; 54 (8); 1031-1189).
В одном варианте осуществления настоящего изобретения фармацевтическую композицию, предлагаемую в настоящем изобретении, применяют для предупреждения или лечения хронического заболевания почек на стадиях от 2 до 4 согласно классификации по показателю GFR.
Согласно изобретению было установлено, что в моделях на животных для гиперфосфатемии и хронического заболевания почек уровень экспрессии NaPi-IIb в желудочно-кишечном тракте уменьшается, а уровень экспрессии PiT-1 и PiT-2 не меняется и в результате степень поглощения фосфата с помощью PiT-1 и PiT-2 в пересчете на полное поглощение фосфата в желудочно-кишечном тракте становится относительно большой. Из этих данных согласно изобретению было установлено, что ингибирование PiT-1 или PiT-2 приводит к превосходному эффекту для предупреждения или лечения заболевания, выбранного из группы, включающей гиперфосфатемию, вторичный гиперпаратиреоз, хроническое заболевание почек и артериосклероз, связанный с кальцификацией сосудов, или для предупреждения или подавления эктопической кальцификации. Кроме того, согласно изобретению было установлено, что для предупреждения или лечения заболевания, выбранного из группы, включающей гиперфосфатемию, вторичный гиперпаратиреоз, хроническое заболевание почек и артериосклероз, связанный с кальцификацией сосудов, или для предупреждения или подавления эктопической кальцификации, лучший эффект обеспечивается, когда ингибировались все переносчики, NaPi-IIb, PiT-1 и PiT-2, чем когда ингибировался только NaPi-IIb.
При использовании фармацевтической композиции, предлагаемой в настоящем изобретении, в случае введения вещества, которое ингибирует один или более переносчиков, выбранных из NaPi-IIb, PiT-1 и PiT-2, и поглотителя фосфора для предупреждения или лечения гиперфосфатемии, вторичного гиперпаратиреоза, хронического заболевания почек и кальцификации сосудов или для предупреждения или подавления эктопической кальцификации, вещество, которое ингибирует один или более переносчиков, выбранных из NaPi-IIb, PiT-1 и PiT-2 (ниже в настоящем изобретении называющийся, как "ингибирующее переносчик вещество"), и поглотитель фосфора можно вводить одновременно или по отдельности. Фармацевтическую композицию, предлагаемую в настоящем изобретении, можно приготовить в виде объединенного лекарственного средства, содержащего и ингибирующее переносчик вещество, и поглотитель фосфора. Кроме того, лекарственный препарат, содержащий ингибирующее переносчик вещество, и лекарственный препарат, содержащий поглотитель фосфора, можно приготовить по отдельности и использовать одновременно или последовательно. Кроме того, фармацевтическая композиция может быть приготовлена в виде набора, включающего лекарственный препарат, содержащий ингибирующее переносчик вещество, и лекарственный препарат, содержащий поглотитель фосфора.
В фармацевтической композиции, указанной выше, в случае использования ингибирующего переносчик вещества и поглотителя фосфора, которые включены в разные лекарственные препараты, дозированные формы лекарственных препаратов могут быть одинаковыми или разными. Например, лекарственные препараты оба могут быть парентеральными препаратами, препаратами для инъекции, каплями и внутривенными препаратами, но могут быть разными дозированными формами, или лекарственные препараты оба могут быть парентеральными препаратами, препаратами для инъекции, каплями и внутривенными препаратами и могут быть одинаковыми дозированными формами. Кроме того, в фармацевтической композицией можно объединить один или большее количество других иных препаратов.
Другим объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая вещество, которое ингибирует один или более переносчиков, выбранных из NaPi-IIb, PiT-1 и PiT-2 (ниже в настоящем изобретении называющийся, как "ингибирующее переносчик вещество") в качестве активного ингредиента, и эту композицию используют в комбинации с поглотителем фосфора для предупреждения или лечения гиперфосфатемии, вторичного гиперпаратиреоза, хронического заболевания почек и кальцификации сосудов или для предупреждения или подавления эктопической кальцификации. Если фармацевтическую композицию, предлагаемую в настоящем изобретении, содержащую ингибирующее переносчик вещество в качестве активного ингредиента используют в комбинации с поглотителем фосфора, композицию можно вводить одновременно с поглотителем фосфора. Кроме того, композицию можно вводить до или после введения поглотителя фосфора. В случае, когда ингибирующее переносчик вещество вводят после введения поглотителя фосфора, временной режим введения ингибирующего переносчик вещества можно оптимизировать на основании данных измерения остаточной концентрации поглотителя фосфора у субъекта. Эту концентрацию можно определить на основании результатов анализа образцов, взятых у субъекта, по методике анализа, известной специалистам в данной области техники, с использованием различных методик разделения, таких как хроматография.
Другим объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, которая содержит поглотитель фосфора в качестве активного ингредиента, и эту композицию используют в комбинации с веществом, которое ингибирует один или более переносчиков, выбранных из NaPi-IIb, PiT-1 и PiT-2 (ниже в настоящем изобретении называющийся, как "ингибирующее переносчик вещество") для предупреждения или лечения гиперфосфатемии, вторичного гиперпаратиреоза, хронического заболевания почек и кальцификации сосудов или для предупреждения или подавления эктопической кальцификации. Если фармацевтическую композицию, содержащую поглотитель фосфора в качестве активного ингредиента, используют в комбинации с ингибирующим переносчик веществом, композицию можно вводить одновременно с ингибирующим переносчик веществом или также можно вводить до или после введения ингибирующего переносчик вещества.
В случае, когда поглотитель фосфора вводят до введения ингибирующего переносчик вещества, временной режим введения поглотителя фосфора можно оптимизировать на основании данных измерения остаточной концентрации поглотителя фосфора у субъекта. Эту концентрацию можно определить на основании результатов анализа образцов, взятых у субъекта, по методике анализа, известной специалистам в данной области техники, с использованием различных методик разделения, таких как хроматография.
Вещества, которые ингибируют один или более переносчиков, выбранных из NaPi-IIb, PiT-1 и PiT-2
В настоящем изобретении "вещество, которое ингибирует один или более переносчиков, выбранных из NaPi-IIb, PiT-1 и PiT-2" включает любые вещества (соединения, антитела, фрагменты антител и т.п.), которые ингибируют поглощение фосфора в желудочно-кишечном тракте, осуществляющееся одним или большим количеством натрийзависимых переносчиков фосфата, выбранных из NaPi-IIb, PiT-1 и PiT-2. Термин "вещество, которое ингибирует один или более переносчиков, выбранных из NaPi-IIb, PiT-1 и PiT-2" включает "вещество, которое ингибирует один или более переносчиков, выбранных из PiT-1 и PiT-2". Примеры "вещества, которое ингибирует один или более переносчиков, выбранных из NaPi-IIb, PiT-1 и PiT-2" могут включать вещество, которое ингибирует NaPi-IIb, вещество, которое ингибирует PiT-1, вещество, которое ингибирует PiT-2, вещество, которое ингибирует NaPi-IIb и PiT-1, вещество, которое ингибирует NaPi-IIb и PiT-2, вещество, которое ингибирует PiT-1 и PiT-2, и вещество, которое ингибирует NaPi-IIb, PiT-1 и PiT-2.
Конкретные примеры "низкомолекулярных соединений, которые ингибируют один или более переносчиков, выбранных из NaPi-IIb, PiT-1 и PiT-2" могут включать соединения по параграфам (1-1)-(1-49) или их соли, или сольваты соединений или соли, которые описаны, как компоненты фармацевтических композиций. Другие конкретные примеры могут включать соединения, раскрытые в WO 2012/006475, WO 2011/136269, WO 2013/062065, WO 2013/082756, WO 2013/082751 и WO 2013/129435, или их соли, или сольваты соединений или соли.
Другие конкретные примеры могут включать соединение, представленное формулой, выбранной из числа следующих формул (1)-(5), или его соль, или сольват соединения или соль.
(Формула 7)
(где Ас обозначает ацетильную группу)
Из путей введения вещества, которое ингибирует один или более переносчиков, выбранных из NaPi-IIb, PiT-1 и PiT-2, предпочтительно можно использовать пероральный или парентеральный путь, но пероральный путь является более предпочтительным. Дозированную форму, применяющуюся для перорального введения, можно выбрать, если это является подходящим, из числа любых дозированных форм, например, таких как жидкая, порошкообразная, гранулированная, таблетка, с энтеросолюбильным покрытием и капсула. Такую дозированную форму готовят в виде лекарственного препарата по методике, известной специалистам в данной области техники. Например, активный ингредиент сначала объединяют с подходящим фармакологически приемлемым носителем или средой, в частности, включая, но не ограничиваясь только ими, стерильную воду или обычный физиологический раствор, растительное масло, эмульгатор, суспендирующее средство, поверхностно-активное вещество, стабилизатор, вкусовое вещество, инертный наполнитель, разбавитель, антисептик или связующее и затем объединенные компоненты смешивают с получением разовой дозированной формы, необходимой для обычной приемлемой фармацевтической практики, и готовят в виде лекарственного препарата по методике приготовления, такой как сушка вымораживанием или таблетирование.
Поглотитель фосфора
В настоящем изобретении "поглотитель фосфора" включает любые поглотители фосфора, которые известны или которые предположительно являются подавляющими поглощение фосфора в желудочно-кишечном тракте путем поглощения фосфора. "Поглотитель фосфора" включает, но не ограничивается только ими: не содержащие металл полимерные поглотители, типичными примерами которых являются биксаломер, карбонат севеламера, и гидрохлорид севеламера; препараты солей кальция, типичными примерами которых являются осажденный карбонат кальция, ацетат кальция, цитрат кальция, альгинат кальция, и кальциевую соль кето-кислоты; и содержащие металл поглотители, типичными примерами которых являются карбонат лантана, гидроксид алюминия, препараты железа (сахарозооксигидроксид железа(III) (многоядерные оксидогидроксиды железа(III)), многоядерный оксидогидроксид железа(III)), фермагат (гидроксикарбонат магния-железа) и гидрат цитрата железа(III)).
Из путей введения поглотителя фосфора, использующихся в настоящем изобретении, предпочтительно можно использовать пероральный или парентеральный путь, но пероральный путь является более предпочтительным. Дозированную форму, применяющуюся для перорального введения, можно выбрать, если это является подходящим, из числа любых дозированных форм, например, таких как жидкая, порошкообразная, гранулированная, таблетка, с энтеросолюбильным покрытием и капсула. Поглотитель фосфора в такой дозированной форме готовят в виде лекарственного препарата по методике, известной специалистам в данной области техники. Например, поглотитель фосфора сначала объединяют с подходящим фармакологически приемлемым носителем или средой, в частности, включая, но не ограничиваясь только ими, стерильную воду или обычный физиологический раствор, растительное масло, эмульгатор, суспендирующее средство, поверхностно-активное вещество, стабилизатор, вкусовое вещество, инертный наполнитель, разбавитель, антисептик или связующее и затем объединенные компоненты смешивают с получением разовой дозированной формы, необходимой для обычной приемлемой фармацевтической практики, и готовят в виде лекарственного препарата по методике приготовления, такой как сушка вымораживанием или таблетирование.
В настоящем изобретении объединенное применение вещества, которое ингибирует один или более переносчиков, выбранных из NaPi-IIb, PiT-1 и PiT-2 (ниже в настоящем изобретении называющийся, как "ингибирующее переносчик вещество"), и поглотитель фосфора означает, что ингибирующее переносчик вещество и поглотитель фосфора вводят или применяют (ниже в настоящем изобретении просто используют термин "вводят") в комбинации и таким образом на порядок введения, промежуток времени между введениями и т.п. не налагаются ограничения. Кроме того, ингибирующее переносчик вещество и поглотитель фосфора можно объединить и использовать в качестве набора. Кроме того, в случае, когда ингибирующее переносчик вещество и поглотитель фосфора используют в комбинации, предлагаемой в настоящем изобретении, дозу каждого из двух лекарственных средств при желании можно уменьшить по сравнению с необходимой в случае, когда одно из них вводят отдельно.
В случае, когда ингибирующее переносчик вещество и поглотитель фосфора вводят по отдельности, на промежуток времени между введениями ингибирующего переносчик вещества и поглотителя фосфора не налагаются особые ограничения и его можно определить с учетом таких факторов, как путь введения или дозированная форма. Например, промежуток времени может быть равным от 0 ч до 168 ч, предпочтительно от 0 ч до 72 ч, более предпочтительно от 0 ч до 24 ч, и еще более предпочтительно от 0 ч до 12 ч. Также можно учитывать не только такие факторы, как путь введения или дозированная форма, но и остаточную концентрацию каждого ингибирующего переносчик вещества и поглотителя фосфора у субъекта. Более предпочтительно, если в случае, когда поглотитель фосфора вводят до введения ингибирующего переносчик вещества, ингибирующее переносчик вещество можно вводить в момент, когда установленная остаточная концентрация поглотителя фосфора у субъекта достигает значения, при котором можно обеспечить желательное воздействие поглотителя фосфора. Эту концентрацию можно определить на основании результатов анализа образцов, взятых у субъекта, по методике анализа, известной специалистам в данной области техники, с использованием различных методик разделения, таких как хроматография.
Напротив, в случае, когда ингибирующее переносчик вещество вводят до введения поглотителя фосфора, поглотитель фосфора можно вводить в момент, когда установленная остаточная концентрация ингибирующего переносчик вещества у субъекта достигает значения, при котором можно обеспечить желательное воздействие поглотителя фосфора. Эту концентрацию можно определить на основании результатов анализа образцов, взятых у субъекта, по методике анализа, известной специалистам в данной области техники, с использованием различных методик разделения, таких как хроматография.
В случае, когда фармацевтическую композицию, предлагаемую в настоящем изобретении, готовят в виде объединенного лекарственного средства, содержащего и ингибирующее переносчик вещество, и поглотитель фосфора, на содержание ингибирующего переносчик вещества и поглотителя фосфора не налагаются особые ограничения. Из путей введения объединенного лекарственного средства предпочтительно можно использовать пероральный или парентеральный путь, но пероральный путь является более предпочтительным. Дозированную форму, применяющуюся для перорального введения, можно выбрать, если это является подходящим, из числа любых дозированных форм, например, таких как жидкая, порошкообразная, гранулированная, таблетка, с энтеросолюбильным покрытием и капсула. Поглотитель фосфора в такой дозированной форме готовят в виде лекарственного препарата по методике, известной специалистам в данной области техники.
Ниже в настоящем изобретении приведены общие методики получения соединения, описывающегося формулой (I), и примеры.
Общая методика синтеза
Соединение формулы (I) можно синтезировать по различным методикам. Некоторые из этих методик описаны со ссылками на приведенные ниже схемы. Эти схемы приведены для иллюстративных целей и настоящее изобретение не ограничивается описанными химическими реакциями и условиями. Хотя некоторые заместители исключены из приведенных ниже схем для облегчения понимания, такое исключение не предназначено для ограничения раскрытия схем. Типичные соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно синтезировать с использованием подходящих промежуточных продуктов, соединений, известных в данной области техники, и реагентов. В формулах общих методик синтеза, описанных ниже, изменяющиеся группы, обозначенные с помощью R1, R2 и т.п., и переменные, обозначенные с помощью n и т.п., обладают такими же значениями, как значения изменяющихся групп, обозначенных с помощью R1, R2 и т.п., и переменных, обозначенных с помощью n и т.п. в соединениях, описывающихся общими формулами, определенными в настоящем изобретении.
Соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, можно синтезировать по методикам, приведенным ниже.
Схема 1 (методика А)
Формула 8
в которой R21 обозначает С1-С3-алкил; R22 обозначает С1-С5-алкил; и R3=O (2) обозначает альдегид или кетон, образовавшийся путем превращения атома углерода в положении связывания алкила, описывающегося с помощью R3, с карбонилом.
Стадия 1 включает реакцию соединения формулы (1) с альдегидом или кетоном (2) в подходящем растворителе, таком как метанол или дихлорметан, для синтеза соединения (3). Реакцию проводят при температуре, равной, например, от 0°С до комнатной температуры в течение, например, от 0,5 ч до 24 ч. Полученное производное гидразона (3) выделяют по общей методике и при необходимости его можно очистить с помощью кристаллизации или хроматографии.
Описано большое количество подходящих методик синтеза гидразина (1), таких как приведенная на схеме 1 (эту реакцию можно провести, как описано, например, в публикациях Synthetic communications, 40, 654-660; 2010, Journal of Heterocyclic Chemistry, 24 (3), 725-731; 1987, и Synthesis, (6), 423-424; 1979).
Стадия 2 включает восстановление гидразона (3) в присутствии восстановительного реагента, такого как цианоборогидрид натрия или комплекс боран-пиридин в подходящем растворителе, таком как метанол или уксусная кислота, с получением гидразина (4). Реакцию проводят при температуре, равной, например, от 0°С до 50°С, в течение, например, от 0,5 ч до 60 ч. Полученный гидразин (4) выделяют по общей методике и при необходимости его можно очистить с помощью кристаллизации или хроматографии.
Стадия 3 включает реакцию гидразина (4) с неполным сложным эфиром (5) с использованием конденсирующего реагента, такого как н-гидрат N,N'-дициклогексилкарбодиимид (ДЦК), 4-(4,6-диметокси-1,3,5-триазин-2-ил)-4-метилморфолинийхлорида (DMT-MM), O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилуронийгексафторфосфат (ГАТУ), бромтриспирролидинофосфонийгексафторфосфат (PyBrop) или циклический ангидрид 1-пропанфосфоновой кислоты (Т3Р), в подходящем растворителе, таком как дихлорметан, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, ацетонитрил, тетрагидрофуран или этилацетат. Реакцию проводят при температуре, равной, например, от 0°С до 50°С, в течение, например, от 0,5 ч до 24 ч. Полученную сложноэфирную форму (6) выделяют по общей методике и при необходимости ее можно очистить с помощью кристаллизации или хроматографии.
Неполный сложный эфир (5), приведенный на схеме 1, можно синтезировать из кислоты Мельдрума (2,2-диметил-1,3-диоксан-4,6-дион) и спирта (эту реакцию можно провести, как описано, например, в публикации Organic Letters, 7 (3), 463-465; 2005).
Стадия 4 включает циклизацию сложноэфирной формы (6) с использованием основания, такого как карбонат калия, карбонат цезия, метоксид натрия или гидрид натрия, в подходящем растворителе, таком как метанол, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, диметилсульфоксид, диэтиловый эфир или тетрагидрофуран. Реакцию проводят при температуре, равной, например, от 0°С до 110°С, в течение, например, от 0,5 ч до 24 ч. Полученную циклизованную форму (7) выделяют по общей методике и при необходимости ее можно очистить с помощью кристаллизации или хроматографии.
Стадия 5 включает реакцию циклизованной формы (7) с различными аминами (8) в подходящем растворителе, таком как бензол, толуол, ксилол, этилацетат, тетрагидрофуран, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид или диметилсульфоксид. Реакцию проводят при температуре, равной, например, от 50°С до 120°С, в течение, например, от 0,5 ч до 5 ч. Полученную амидную форму (формула I) выделяют по общей методике и при необходимости ее можно очистить с помощью кристаллизации или хроматографии.
R21 предпочтительно обозначает метил и R22 предпочтительно обозначает метил или изобутил.
Соединение формулы I также можно синтезировать по реакции между кето-формой (9) и изоцианатом, как показано на схеме 2 (методика В).
Схема 2 (методика В)
Формула 9
в которой R22 является таким, как определено на схеме 1.
Кето-форму (9) в качестве продукта на стадии 1 можно синтезировать путем декарбоксилирования сложноэфирной формы (7) (эту реакцию можно провести, как описано, например, в публикации Synthesis, (15), 2487-2491; 2009).
Стадия 2 включает реакцию кето-формы (9) с изоцианатом в присутствии основания, такого как гидрид натрия, карбонат калия или карбонат цезия, в подходящем растворителе, таком как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид или тетрагидрофуран. Реакцию проводят при температуре, равной, например, от 0°С до 50°С, в течение, например, от 0,5 ч до 5 ч. Полученную амидную форму (формула I) выделяют по общей методике и при необходимости ее можно очистить с помощью кристаллизации или хроматографии.
Соединение формулы I также можно синтезировать путем циклизации амидной формы, как показано на схеме 3 (методика С).
Схема 3 (методика С)
Формула 10
в которой R21 является таким, как определено на схеме 1.
Стадия 1 включает реакцию гидразина (4) с неполным амидом (10) в присутствии конденсирующего реагента, такого как N,N'-дициклогексилкарбодиимид (ДЦК), н-гидрат 4-(4,6-диметокси-1,3,5-триазин-2-ил)-4-метилморфолинийхлорида (DMT-MM), O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилуронийгексафторфосфат (ГАТУ), бромтриспирролидинофосфоний гексафторфосфат (PyBrop) или циклический ангидрид 1-пропанфосфоновой кислоты (Т3Р), в подходящем растворителе, таком как дихлорметан, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, ацетонитрил, тетрагидрофуран или этилацетат. Реакцию проводят при температуре, равной, например, от 0°С до 50°С, в течение, например, от 0,5 ч до 24 ч. Полученную амидную форму (11) выделяют по общей методике и при необходимости ее можно очистить с помощью кристаллизации или хроматографии.
Неполный амид (10), приведенный на схеме 3 можно синтезировать из кислоты Мельдрума и амина (эту реакцию можно провести, как описано, например, в публикации Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 19 (13), 3632-3636; 2009).
Стадия 2 включает циклизацию амидной формы (11) с использованием основания, такого как метоксид натрия, карбонат калия, карбонат цезия или гидрид натрия в подходящем растворителе, таком как метанол, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид или тетрагидрофуран. Реакцию проводят при температуре, равной, например, от 0°С до 110°С, в течение, например, от 0,5 ч до 24 ч. Полученное соединение формулы I выделяют по общей методике и при необходимости его можно очистить с помощью кристаллизации или хроматографии.
Соединение формулы I также можно синтезировать алкилированием, как показано на схеме 4 (методика D).
Схема 4 (методика D)
Формула 11
Три типичные методики для стадии 1 приведены ниже.
Методика 1 включает дебензилирование соединения (12) с использованием палладиевого катализатора, такого как палладий(0)-уголь или гидроксид палладия(II)-уголь, или платинового катализатора, такого как оксид платины (PtO2), в подходящем растворителе, таком как метанол, этилацетат, N,N-диметилформамид или N,N-диметилацетамид в атмосфере водорода. Реакцию проводят при температуре, равной, например, от комнатной температуры до температуры кипения растворителя в течение, например, от 1 ч до 24 ч. Методика 2 включает реакцию соединения (12) в присутствии окислительного реагента, такого как 2,3-дихлор-5,6-дициано-п-бензохинон или гексанитратоцерат(IV) аммония, в подходящем растворителе, таком как дихлорметан или ацетонитрил. Реакцию проводят при температуре, равной, например, от комнатной температуры до температуры кипения растворителя в течение, например, от 1 ч до 60 ч. Методика 3 включает реакцию соединения (12) в присутствии органической кислоты, такой как трифторуксусная кислота или трифторметансульфоновая кислота, в подходящем растворителе, таком как дихлорметан или метанол. Реакцию проводят при температуре, равной, например, от 0°С до температуры кипения растворителя в течение, например, от 0,5 ч до 5 ч. Полученную NH-форму (13) выделяют по общей методике и при необходимости ее можно очистить с помощью кристаллизации или хроматографии.
Стадия 2 включает реакцию NH-формы (13) с алкилирующим реагентом, таким как алкилгалогенид или алкилсульфонат в присутствии подходящего основания, такого как гидрид натрия, трет-бутоксид калия или пентаоксид калия, в подходящем растворителе, таком как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, тетрагидрофуран или диметилсульфоксид. Реакцию проводят при температуре, равной, например, от 0°С до температуры кипения растворителя в течение, например, от 0,5 ч до 24 ч. Полученное соединение формулы I выделяют по общей методике и при необходимости его можно очистить с помощью кристаллизации или хроматографии.
В -OSO2R23, приведенном на этой схеме, R23 обозначает C1-С5-алкил, необязательно замещенный одним или более атомами галогена, или арил, где арильная группа необязательно замещена одним или более атомами галогена или алкильных групп. Конкретные примеры R23 включают метил, трифторметил, фенил и 4-метилфенил.
Соединение формулы I также можно синтезировать алкилированием, как показано на схеме 5 (методика Е).
Схема 94 (методика Е)
Формула 12
в которой R22 является таким, как определено на схеме 1.
Реакцию на стадии 1 схемы 5 (методика Е) можно провести таким же образом, как на стадии 1 схемы 4 (методика D).
Реакцию на стадии 2 схемы 5 (методика Е) можно провести таким же образом, как на стадии 2 схемы 4 (методика D). Соединение формулы I можно получить таким же образом, как на стадии 5 схемы 1, из полученной сложноэфирной формы (7).
Методика введения боковой цепи
Схема 6 (методика F)
Формула 13
в которой n является целым числом, равным от 1 до 10, и R24 обозначает C1-C8-алкоксигруппу, необязательно замещенную одним или более заместителем R12.
Методика схемы 6 (методика F) включает реакцию производного фенола (16) с алкилирующим реагентом, таким как алкилгалогенид или алкилсульфонат, в присутствии подходящего основания, такого как гидрид натрия, карбонат калия, карбонат цезия, трет-бутоксид калия или пентаоксид калия в подходящем растворителе, таком как тетрагидрофуран, ацетонитрил, N,N-диметилформамид, N,N-ацетамид, диметилсульфоксид или ацетон. Реакцию проводят при температуре, равной, например, 0°С до температуры кипения растворителя в течение, например, от 0,5 ч до 12 ч. Полученное соединение, описывающееся формулой III, выделяют по общей методике и при необходимости его можно очистить с помощью кристаллизации или хроматографии. Соединение, полученное на схеме 6, при необходимости можно обработать для удаления различных защитных групп и провести другие процедуры для синтеза производного.
Схема 7 (методика G)
Формула 14
в которой n и R24 являются такими, как определено на схеме 6.
Методика схемы 7 (методика G) включает реакцию производного фенола (16) с различными спиртами с использованием подходящего реагента Мицунобу, такого как диэтилазодикарбоксилат (ДЭАД), диизопропилазодикарбоксилат (ДИАД), N,N,N',N'-тетраизопропилазодикарбоксамид (ТИПА), 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидин (АДДП) или N,N,N',N'-тетраметилазодикарбоксамид (ТМАД), в присутствии подходящего трехвалентного органического фосфорсодержащего реагента, такого как трифенилфосфин или трибутилфосфин, в подходящем растворителе, таком как дихлорметан, тетрагидрофуран, ацетонитрил, толуол, или бензол. Реакцию проводят при температуре, равной, например, 0°С до температуры кипения растворителя в течение, например, от 0,5 ч до 24 ч. Полученное соединение, описывающееся формулой III, выделяют по общей методике и при необходимости его можно очистить с помощью кристаллизации или хроматографии. Соединение, полученное на схеме 7, при необходимости можно обработать для удаления различных защитных групп и провести другие процедуры для синтеза производного.
Схема 96 (методика Н)
Формула 15
в которой n является целым числом, равным от 1 до 10, и R25 обозначает (С1-С4-алкокси)карбонил, С1-С10-алкил, необязательно замещенный одним или более заместителем R10, С2-С10-алкинил, необязательно замещенный одним или более заместителем R11, или С1-С4-алкилтиогруппу, необязательно замещенную одним или более заместителем R13.
Методика схемы 8 (методика Н) включает реакцию производного бромбензола или йодбензола (17) с использованием палладиевого катализатора, такого как тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (Pd(Ph3P)4), трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (Pd2(dba)3), комплекс дихлорид 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладия(II)-дихлорметан (PdCl2(dppf)-CH2Cl2), ацетат палладия(II) (Pd(OAc)2) или дихлорбис(трифенилфосфин)палладий(II) (PdCl2(Ph3P)2), при необходимости с добавлением фосфинового лиганда, такого как трифенилфосфин (Ph3P), три-трет-бутилфосфин (tBu3P) или три-о-толилфосфин ((о-tol)3Р), медного катализатора, такого как йодид меди(1), и подходящего основания, такого как карбонат натрия, триэтиламин или карбонат калия, в подходящем растворителе, таком как дихлорметан, тетрагидрофуран, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, толуол, бензол, 1,2-диметоксиэтан, 1,4-диоксан, этанол или ацетонитрил, для введения в него, например, серы, алкана, алкина или алкоксикарбонила. Если R25 обозначает (C1-С4-алкокси)карбонил, в качестве реагента в этой реакции можно использовать, например, монооксид углерода и С1-С4-спирт. Если R25 обозначает С1-С10-алкил, необязательно замещенный одним или более заместителем R10, или С2-С10-алкинил, в качестве реагента в этой реакции можно использовать, например, ацетилен или (С1-С8-алкил)-С≡СН. Если R25 обозначает С1-С4-алкилтиогруппу, необязательно замещенную одним или более заместителем R13, в качестве реагента в этой реакции можно использовать, например, С1-С4-алкилмеркаптан. Реакцию проводят при температуре, равной, например, от 0°С до температуры кипения растворителя в течение, например, от 0,5 ч до 60 ч. Полученное соединение, описывающееся формулой IV, выделяют по общей методике и при необходимости его можно очистить с помощью кристаллизации или хроматографии. Соединение, полученное на схеме 8 при необходимости можно обработать с помощью реакции гидрирования двойной связи и тройной связи, с помощью реакции окисления или алкилирования атома серы, реакции удаления различных защитных групп и провести другие процедуры для синтеза производного.
Схема 9 (методика I)
Формула 16
в которой R22, R23 и R25 являются такими, как определено на схемах 1 и 8.
Реакцию схемы 9 (методика I) можно провести таким же образом, как на схеме 8 с соединением (18) в качестве исходного вещества. Соединение формулы IV можно получить таким же образом, как на стадии 5 схемы 1, из полученной сложноэфирной формы (19).
Схема 98 (методика J)
Формула 17
в которой
Ar1 обозначает С6-С10-арил или 5-10-членный гетероарил, где эта группа необязательно замещена с помощью Rb и/или Rc; и
Rd выбран из группы, включающей 5-10-членный гетероциклоалкил, необязательно замещенный одним или более заместителем R14, С6-С10-арил, необязательно замещенный одним или более заместителем R14, и 5-10-членный гетероарил, необязательно замещенный одним или более заместителем R14.
Примеры -B(pin) в приведенной выше формуле включают следующую структуру:
Формула 18
Методика схемы 10 (методика J) включает реакцию производного арилгалогенида (20) с арилбороновой кислотой, гетероарилбороновой кислотой, гетероциклоалкилбороновой кислотой, эфиром арилбороновой кислоты, эфиром гетероарилбороновой кислоты, эфиром гетероциклоалкилбороновой кислоты, арилтриалкилоловом, гетероарилтриалкилоловом, гетероциклоалкилтриалкилоловом и т.п. с использованием палладиевого катализатора, такого как тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (Pd(Ph3P)4), трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (Pd2(dba)3), комплекс дихлорид 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладия(II)-дихлорметан (PdCl2(dppf)⋅CH2Cl2), или ацетат палладия(II) (Pd(OAc)2) при необходимости с добавлением фосфинового лиганда, такого как трифенилфосфин (Ph3P), три-трет-бутилфосфин (tBu3P) или три-о-толилфосфин ((о-tol)3Р), и подходящего основания, такого как карбонат натрия, триэтиламин или карбонат калия, в подходящем растворителе, таком как тетрагидрофуран, ацетонитрил, толуол, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, 1,2-диметоксиэтан (ДМЭ) или 1,4-диоксан в атмосфере азота для введения в него арильной группы. Реакцию проводят при температуре, равной, например, от комнатной температуры до температуры кипения растворителя в течение, например, от 0,5 ч до 12 ч. Полученную бисарильную форму (формула V) выделяют по общей методике и при необходимости ее можно очистить с помощью кристаллизации или хроматографии.
Схема 11 (методика K)
Формула 19
в которой
R23 является таким, как определено выше;
Ar1 и Rd являются такими, как определено на схеме 10; и
R14 выбран из группы, включающей цианогруппу, С1-С4-алкоксигруппу, необязательно замещенную одним или более атомами галогена, и -NR27R28 (R27 и R28 каждый независимо выбран из группы, необязательно включающей (С1-С3-алкокси)карбонилзамещенный С1-С4-алкил).
Методика схемы 11 (методика K) включает реакцию гетероарилгалогенида или гетероарилового эфира сульфоновой кислоты (21) с нуклеофилом, таким как амин, нитрил или спирт, при необходимости в присутствии основания, такого как гидрид натрия, алкоксид натрия, карбонат калия, карбонат натрия, триэтиламин, диизопропилэтиламин или диазабициклоундецен (ДБУ), в подходящем растворителе, таком как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, тетрагидрофуран или диметилсульфоксид. Реакцию проводят при температуре, равной, например, от комнатной температуры до температуры кипения растворителя в течение, например, от 0,5 ч до 24 ч. Полученную бисарильную форму (формула VI) выделяют по общей методике и при необходимости ее можно очистить с помощью кристаллизации или хроматографии.
Схема 12 (методика L)
Формула 20
в которой
R23 является таким, как определено на схеме 11;
Rd обозначает 5-10-членный гетероциклоалкил, С6-С10-арил или 5-10-членный гетероарил; и
Y выбран из группы, включающей цианогруппу, C1-C4-алкоксигруппу, необязательно замещенную одним или более атомами галогена, и -NR27R28 (R27 и R28 каждый независимо выбран из группы, включающей необязательно (С1-С4-алкокси)карбонилзамещенный С1-С4-алкил).
Методика схемы 12 (методика L) включает реакцию гетероарилгалогенида, гетероарилового эфира сульфоновой кислоты, или нитрогетероарила (22), содержащего электроноакцепторный заместитель (ЭАК), с нуклеофилом, таким как амин, нитрил или спирт, при необходимости в присутствии основания, такого как гидрид натрия, алкоксид натрия, карбонат калия, карбонат натрия, триэтиламин, диизопропилэтиламин или диазабициклоундецен (ДБУ), в подходящем растворителе, таком как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, тетрагидрофуран, диметилсульфоксид, или в спиртовом растворителе. Реакцию проводят при температуре, равной, например, от комнатной температуры до температуры кипения растворителя в течение, например, от 0,5 ч до 24 ч. Полученную бисарильную форму (формула VII) выделяют по общей методике и при необходимости ее можно очистить с помощью кристаллизации или хроматографии.
Синтез исходных веществ
Схема 13 (методика М)
Формула 21
в которой Ar1 и Rd являются такими, как определено на схеме 10.
В соответствии со схемой 13 (методика М) синтезируют ариламин (8) (где Rd обозначает 5-10-членный гетероциклоалкил, необязательно замещенный одним или более заместителем R14, С6-С10-арил, необязательно замещенный одним или более заместителем R14, или 5-10-членный гетероарил, необязательно замещенный одним или более заместителем R14), предназначенный для применения в реакции на стадии 5 схемы 1. Эта методика включает взаимодействие арилгалогенида (23) или (26) с арилбороновой кислотой, эфиром арилбороновой кислоты, арилтриалкилоловом и т.п. в присутствии палладиевого катализатора, такого как тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) при необходимости с добавлением основания, такого как триэтиламин, карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия или гидроксид натрия, в подходящем растворителе, таком как вода, толуол, этанол, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан или тетрагидрофуран. Реакцию проводят при температуре, равной, например, от комнатной температуры до температуры кипения растворителя в течение, например, от 0,5 ч до 24 ч. Полученную бисарильную форму (25) или (28) выделяют по общей методике и при необходимости ее можно очистить с помощью кристаллизации или хроматографии.
Схема 102 (методика N)
Формула 22
в которой R1, R4, R5 и R21 являются такими, как определено выше.
В соответствии со схемой 14 (методика N) синтезируют гидразин предназначен для применения в реакции па стадии 1 схемы 1. Соединение (1) можно синтезировать, как описано, например, в публикации Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 13 (2003) 2413-2418.
Схема 15 (методика О)
Формула 23
в которой R26 обозначает бензил, метил или трет-бутил и R1, R4 и R5 являются такими, как определено выше.
В соответствии со схемой 15 (методика О) синтезируют амин (34) для синтеза гидразина (1) для применения в реакции на стадии 1 схемы 1.
Стадия 1 включает N-алкилирование аминокислоты с защищенным карбаматом с использованием подходящего щелочного реагента, такого как гидрид натрия, карбонат калия или карбонат цезия или соль серебра, такая как оксид серебра(I), в присутствии алкилгалогенида в подходящем растворителе, таком как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, тетрагидрофуран или диметилсульфоксид. Реакцию проводят при температуре, равной, например, от 0°С до 80°С, в течение, например, от 0,5 ч до 5 ч. Полученную N-алкильную форму (33) выделяют по общей методике и при необходимости ее можно очистить с помощью кристаллизации или хроматографии.
Стадия 2 включает удаление защитной группы карбамата (33), например, в присутствии кислоты, такой как хлористоводородная кислота или трифторуксусная кислота, или путем каталитического восстановления водородом в присутствии катализатора, такого как палладий. Реакцию проводят при температуре, равной, например, от 0°С до 50°С, в течение, например, от 0,5 ч до 24 ч. В реакции используют растворитель, например, подходящий растворитель, такой как дихлорметан или ацетонитрил для кислой среды или, например, растворитель, такой как этилацетат, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, диметилсульфоксид, или метанол для каталитического восстановления водородом. Полученную N-алкильную форму (34) выделяют по общей методике и при необходимости ее можно очистить с помощью кристаллизации или хроматографии. Гидразин (1), приведенный на схеме 1, можно синтезировать из амина (34), как описано, например, в публикациях Synthetic communications, 40, 654-660; 2010, Journal of Heterocyclic Chemistry, 24 (3), 725-731; 1987, и Synthesis, (6), 423-424; 1979.
Схема 16 (методика P)
Формула 24
в которой R1, R4, R5 и R26 являются такими, как определено выше.
В соответствии со схемой 16 (методика Р) синтезируют аминокислоту с защищенным карбаматом (36) для синтеза соединения (33) для применения в реакции на стадии 1 схемы 15. Соединение (36) можно синтезировать с использованием перегруппировки Курциуса для карбоновой кислоты (35) (эту реакцию можно провести, как описано, например, в публикации J. Org. Chem., 1994, 59 (26), 8215-8219). Соединение (33) можно синтезировать таким же образом, как на стадии 1 схемы 15.
Ниже настоящее изобретение более подробно описано со ссылкой на сравнительные примеры и примеры. Однако настоящее изобретение не ограничивается этими примерами.
ПРИМЕРЫ
Содержание настоящего изобретения дополнительно описано со ссылкой на приведенные ниже примеры и сравнительные примеры. Однако настоящее изобретение не ограничивается содержанием этих примеров. Все исходные вещества и реагенты приобретены у фирм-производителей или синтезированы по методикам, известным в данной области техники. Каждое соединение очищают с помощью ВЭЖХ (высокоэффективная жидкостная хроматография) с использованием системы AutoPurificationHPLC/MS System (выпускает фирма Waters Corp.). 1Н-ЯМР или 13С-ЯМР спектры регистрировали с использованием Me4Si в качестве внутреннего стандарта и Agilent 400-MR (выпускает фирма Agilent Technologies, Inc.) или AVANCE3 Cryo-TCI (Bruker Corp.) (s = синглет, brs = широкий синглет, d = дублет, t = триплет, q = квартет, dd = двойной дублет, ddd = двойной дублет дублетов, dt = двойной триплет, td = тройной дублет и m = мультиплет). Масс-спектрометрию проводили с использованием масс-спектрометра SQD (выпускает фирма Waters Corp.), 2020 (выпускает фирма Shimadzu Corp.) или 2010EV (выпускает фирма Shimadzu Corp.). Измерение времени удерживания и масс-спектрометрию при жидкостной хроматографии-масс-спектрометрии (ЖХМС) проводили с использованием указанной ниже аппаратуры и условий проведения анализа:
Соединение, содержащее связь C=N в структурной формуле гидразона, описывающееся следующей формулой
Формула 25
использовали в следующей реакции без специального подтверждения того, находилось ли соединение в цис-форме или транс-форме, или в виде их смеси.
Пример 106
(4aS)-1-[(3-Фторфенил)метил]-4-гидрокси-N-[5-метил-2-(трифторметил)фуран-3-ил]-2-оксо-4а,5,6,7-тетрагидропирроло[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид
Первая стадия
Метиловый эфир (S)-1-[(3-фторбензилиден)-амино]-пирролидин-2-карбоновой кислоты
Формула 26
Гидрохлорид метилового эфира L-пролина (5,00 г, 30,2 ммоля) суспендировали в дихлорметане (60,4 мл), добавляли моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (6,03 г, 31,7 ммоля) и смесь перемешивали в атмосфере азота при комнатной температуре в течение 10 мин. Затем реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и добавляли толуол для азеотропного удаления воды, добавляли суспендированный в дихлорметане (60,4 мл) нитрит натрия (2,19 г, 31,7 ммоля) и смесь перемешивали в атмосфере азота при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем реакционную смесь фильтровали, фильтрат концентрировали при пониженном давлении и получали метиловый эфир (S)-1-нитрозо-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде неочищенного продукта. Полученный неочищенный продукт растворяли в уксусной кислоте (30,2 мл) и при 0°С добавляли воду (30,2 мл), затем цинк (19,7 г, 302 ммоля) и смесь перемешивали в атмосфере азота при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем при 0°С к реакционной смеси добавляли бикарбонат натрия, метанол (60,4 мл) и 3-фторбензальдегид (3,20 мл, 30,2 ммоля) и смесь перемешивали в атмосфере азота при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем реакционную смесь фильтровали, фильтрат концентрировали при пониженном давлении и затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и рассолом, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) и получали искомое соединение (5,68 г, 75%).
ЖХМС: m/z 251 [М+Н]+
ВЭЖХ время удерживания: 0,97 мин (условия проведения анализа SQD-АА05)
Вторая стадия
(4aS)-1-[(3-Фторфенил)метил]-4а,5,6,7-тетрагидропирроло[1,2-b]пиридазин-2,4-дион
Формула 27
Метиловый эфир (S)-1-[(3-фторбензилиден)-амино]-пирролидин-2-карбоновой кислоты (5,68 г, 22,7 ммоля) растворяли в уксусной кислоте (22,7 мл) и метаноле (22,7 мл), добавляли цианоборогидрид натрия (5,70 г, 90,8 ммоля) и смесь перемешивали в атмосфере азота при комнатной температуре в течение 14 ч. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, затем смесь концентрировали при пониженном давлении и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении и получали (S)-1-(3-фторбензиламино)-пирролидин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир в виде неочищенного продукта. Полученный неочищенный продукт растворяли в тетрагидрофуране (22,7 мл), при 0°С добавляли трифосфат калия (9,64 г, 45,4 ммоля) и метиловый эфир хлоркарбонилуксусной кислоты (2,67 мл, 45,4 ммоля) и смесь перемешивали в атмосфере азота при комнатной температуре в течение 3 ч. К реакционной смеси добавляли дихлорметан и 1 н. хлористоводородную кислоту и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и рассолом, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении и получали метиловый эфир (S)-1-[(3-фторбензил)-(2-метоксикарбонилацетил)-амино]-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде неочищенного продукта. Полученный неочищенный продукт растворяли в N,N-диметилформамиде (22,7 мл), добавляли карбонат цезия (22,2 г, 68,1 ммоля) и смесь перемешивали в атмосфере азота при 80°С в течение 9 ч. К реакционной смеси добавляли 1 н. хлористоводородную кислоту и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и рассолом, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении и получали метиловый эфир (S)-1-(3-фторбензил)-4-гидрокси-2-оксо-1,2,4а,5,6,7-гексагидропирроло[1,2-b]пиридазин-3-карбоновой кислоты в виде неочищенного продукта. Полученный неочищенный продукт растворяли в ацетонитриле (227 мл), добавляли воду (0,41 мл, 22,7 ммоля) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч в атмосфере азота. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) и получали искомое соединение (4,01 г, 67%).
ЖХМС: m/z 263 [М+Н]+
ВЭЖХ время удерживания: 0,81 мин (условия проведения анализа SQD-АА05)
Третья стадия
(4aS)-1-[(3-Фторфенил)метил]-4-гидрокси-N-[5-метил-2-(трифторметил)фуран-3-ил]-2-оксо-4а,5,6,7-тетрагидропирроло[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид
Формула 28
(4aS)-1-[(3-Фторфенил)метил]-4а,5,6,7-тетрагидропирроло[1,2-b]пиридазин-2,4-дион (1,50 г, 5,72 ммоля) растворяли в N,N-диметилформамиде (4,00 мл) и затем 3-изоцианато-5-метил-2-трифторметилфуран (1,20 г, 6,29 ммоля) и гидрид натрия (50 мас. % дисперсия в минеральном масле, 0,33 г, 6,86 ммоля) добавляли и смесь перемешивали в атмосфере азота при комнатной температуре в течение 90 мин. К реакционной смеси добавляли 1 н. хлористоводородную кислоту и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и рассолом, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) и получали искомое соединение (1,62 г, 63%).
ЖХМС: m/z 454 [М+Н]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,10 мин (условия проведения анализа SQD-АА05)
Пример 2
(4aR)-1-[(3-Фторфенил)метил]-4-гидрокси-N-[5-метил-2-(трифторметил)фуран-3-ил]-2-оксо-4а,5,6,7-тетрагидропирроло[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид
По методике, аналогичной использованной на первой-третьей стадиях примера 1, соединения, описанные в приведенной ниже таблице, синтезировали из гидрохлорида метилового эфира D-пролина и 3-фторбензальдегида.
Пример 110
(4aS)-1-[(3-Фторфенил)метил]-4-гидрокси-6,6-диметил-N-[5-метил-2-(трифторметил)фуран-3-ил]-2-оксо-5,7-дигидро-4аН-пирроло[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид
Первая стадия
Гидрохлорид этилового эфира (S)-4,4-диметилпирролидин-2-карбоновой кислоты
Формула 29
Раствор хлорида водорода в 1,4-диоксане (4 М, 5,00 мл) добавляли к 1-трет-бутиловому эфиру, 2-этиловому эфиру (S)-4,4-диметилпирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты (500 мг, 1,84 ммоля) и смесь перемешивали в атмосфере азота при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и добавляли толуол для азеотропного удаления и получали искомое соединение в виде неочищенного продукта.
Вторая стадия
По методике, аналогичной использованной на первой-третьей стадиях примера 1, соединения, описанные в приведенной ниже таблице, синтезировали из полученного гидрохлорида этилового эфира (S)-4,4-диметилпирролидин-2-карбоновой кислоты и 3-фторбензальдегида.
Пример 4
(4aS)-1-[(3-Фторфенил)метил]-4-гидрокси-7,7-диметил-N-[5-метил-2-(трифторметил)фуран-3-ил]-2-оксо-5,6-дигидро-4аН-пирроло[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид
Первая стадия
Гидрохлорид метилового эфира (S)-5,5-диметилпирролидин-2-карбоновой кислоты
Формула 30
1-трет-Бутиловый эфир (S)-5,5-диметилпирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты (500 мг, 2,06 ммоля) растворяли в N,N-диметилформамиде (2,06 мл) и затем добавляли карбонат цезия (1,00 г, 3,08 ммоля) и йодметан (0,154 мл, 2,47 ммоля) и смесь перемешивали в атмосфере азота при комнатной температуре в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляли 1 н. хлористоводородную кислоту и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой, насыщенным раствором бикарбоната натрия и рассолом, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении и получали 1-трет-бутиловый эфир, 2-метиловый эфир (S)-5,5-диметилпирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты в виде неочищенного продукта. Раствор хлорида водорода в 1,4-диоксане (4 М, 5,00 мл) добавляли к полученному неочищенному продукту и смесь перемешивали в атмосфере азота при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и добавляли толуол для азеотропного удаления и получали искомое соединение в виде неочищенного продукта.
Вторая стадия
По методике, аналогичной использованной на первой-третьей стадиях примера 1, соединения, описанные в приведенной ниже таблице, синтезировали из полученного гидрохлорида метилового эфира (S)-5,5-диметилпирролидин-2-карбоновой кислоты и 3-фторбензальдегида.
Пример 113
(4aS)-1-[(2,3-Дифторфенил)метил]-6,6-дифтор-4-гидрокси-N-[5-метил-2-(трифторметил)фуран-3-ил]-2-оксо-5,7-дигидро-4аН-пирроло[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид
2-Метил-1-трет-бутиловый диэфир (S)-4,4-дифторпирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты использовали в качестве исходного вещества, 2,3-дифторбензальдегид использовали в качестве реагента и операции, аналогичные использованным в примере 3 проводили для синтеза соединений, описанных в приведенной ниже таблице.
Пример 114
(4aR)-1-[(3-Фторфенил)метил]-4-гидрокси-4а-метил-N-[5-метил-2-(трифторметил)фуран-3-ил]-2-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид
Первая стадия
Гидрохлорид метилового эфира (R)-2-метилпирролидин-2-карбоновой кислоты
Формула 31
(R)-2-Метилпирролидин-2-карбоновую кислоту (300 мг, 2,32 ммоля) растворяли в диоксане (1,20 мл) и воде (0,60 мл) и затем гидроксид натрия (139 мг, 3,48 ммоля) и ди-трет-бутилдикарбонат (608 мг, 2,79 ммоля) добавляли при 0°С и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляли 1 н. хлористоводородную кислоту и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении и получали 1-трет-бутиловый эфир (R)-2-метилпирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты в виде неочищенного продукта. По методике, аналогичной использованной на первой стадии примера 4, искомое соединение получали из полученного 1-трет-бутилового эфира (R)-2-метилпирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты в виде неочищенного продукта.
Вторая стадия
По методике, аналогичной использованной на первой-третьей стадиях примера 1, соединения, описанные в приведенной ниже таблице, синтезировали из полученного гидрохлорида метилового эфира (R)-2-метилпирролидин-2-карбоновой кислоты и 3-фторбензальдегида.
Пример 7
(4aR)-1-[(2,3-Дифторфенил)метил]-4-гидрокси-4а-метил-N-[5-метил-2-(трифторметил)фуран-3-ил]-2-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид
Первая стадия
По методике, аналогичной использованной на первой-третьей стадиях примера 1, соединения, описанные в приведенной ниже таблице, синтезировали из гидрохлорида метилового эфира (R)-2-метилпирролидин-2-карбоновой кислоты, полученного на первой стадии примера 6, и 2,3-дифторбензальдегида.
Пример 8
(4aS)-1-[(3-Фторфенил)метил]-4-гидрокси-4а-метил-N-[5-метил-2-(трифторметил)фуран-3-ил]-2-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид
Первая стадия
Гидрохлорид метилового эфира (S)-2-метилпирролидин-2-карбоновой кислоты
Формула 32
По методике, аналогичной использованной на первой стадии примера 6, искомое соединение получали из (S)-2-метилпирролидин-2-карбоновой кислоты в виде неочищенного продукта.
Вторая стадия
По методике, аналогичной использованной на первой-третьей стадиях примера 1, соединения, описанные в приведенной ниже таблице, синтезировали из гидрохлорида метилового эфира (S)-2-метилпирролидин-2-карбоновой кислоты, полученного на первой стадии и 3-фторбензальдегида.
Пример 9
(4aR)-4а-Этил-1-[(3-фторфенил)метил]-4-гидрокси-N-[5-метил-2-(трифторметил)фуран-3-ил]-2-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид
Путем проведения операций, аналогичных использованным на первой-третьей стадиях примера 1, соединения, описанные в приведенной ниже таблице, синтезировали из гидрохлорида этилового эфира (S)-2-этилпирролидин-2-карбоновой кислоты и 3-фторбензальдегида.
Пример 10
(4aR)-1-[(2,3-Дифторфенил)метил]-4а-этил-4-гидрокси-N-[5-метил-2-(трифторметил)фуран-3-ил]-2-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид
Путем проведения операций, аналогичных использованным на первой-третьей стадиях примера 1, соединения, описанные в приведенной ниже таблице, синтезировали из гидрохлорида этилового эфира (R)-2-этилпирролидин-2-карбоновой кислоты и 2,3-дифторбензальдегида.
Пример 11
(4aR)-1-[(3-Фторфенил)метил]-4-гидрокси-N-[5-метил-2-(трифторметил)фуран-3-ил]-2-оксо-4а-пропил-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид
Путем проведения операций, аналогичных использованным на первой-третьей стадиях примера 1, соединения, описанные в приведенной ниже таблице, синтезировали из гидрохлорида этилового эфира (R)-2-метилпирролидин-2-карбоновой кислоты и 3-фторбензальдегида.
Пример 12
(4aR)-1-[(2,3-Дифторфенил)метил]-4-гидрокси-N-[5-метил-2-(трифторметил)фуран-3-ил]-2-оксо-4а-пропил-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид
Путем проведения операций, аналогичных использованным на первой-третьей стадиях примера 1, соединения, описанные в приведенной ниже таблице, синтезировали из гидрохлорида этилового эфира (R)-2-пропилпирролидин-2-карбоновой кислоты и 2,3-дифторбензальдегида.
Пример 13
6-[[2,3-Дифтор-4-[2-[2-метоксиэтил(метил)амино]этокси]фенил]метил]-9-гидрокси-5-метил-7-оксо-N-[4-(трифторметил)-2-[6-(трифторметил)пиримидин-4-ил]фенил]-5,6-диазаспиро[3.5]нон-8-ен-8-карбоксамид
Первая стадия
2,3-Дифтор-1-[2-[2-метоксиэтил(метил)амино]этокси]бензол
Формула 33
2,3-Дифтор-1-[2-хлорэтокси]бензол (4,20 г, 22,0 ммоля) растворяли в N,N-диметилформамиде (32,9 мл), N-(2-метоксиэтил)-N-метиламин (4,35 г, 48,8 ммоля) при 25°С добавляли йодид калия (6,08 г, 36,6 ммоля) и трифосфат калия (7,77 г, 36,6 ммоля) и смесь перемешивали в атмосфере азота при 100°С в течение 2 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до 25°С, добавляли воду (47,0 мл) и полученную смесь экстрагировали изопропилацетатом (47,0 мл). 1 н. Хлористоводородную кислоту (47,0 мл) добавляли к органическому слою для экстракции, 5 н. водный раствор гидроксида натрия (14,1 мл) добавляли к полученному водному раствору для подщелачивания и смесь экстрагировали изопропилацетатом (47,0 мл). Органический слой концентрировали при пониженном давлении и получали искомое соединение (5,15 г, 95%).
1H-ЯМР (ДМСО-D6) δ: 7,16-7,10 (1H, m), 7,06-7,03 (1Н, m), 6,99-6,96 (1H, m), 4,15 (2Н, t, J=5,7 Гц), 3,41 (2Н, t, J=6,0 Гц), 3,22 (3Н, s), 2,78 (2Н, t, J=6,0 Гц), 2,59 (2Н, t, J=6,0 Гц), 2,28 (3Н, s).
Вторая стадия
2,3-Дифтор-4-[2-[2-метоксиэтил(метил)амино]этокси]бензальдегид
Формула 34
N,N-Диизопропиламин (5,92 мл) растворяли в тетрагидрофуране (62,6 мл) и при -20°С по каплям добавляли раствор н-бутиллития в гексане (1,6 М, 26,2 мл, 41,9 ммоля). После перемешивания смеси при -20°С в течение 30 мин ее охлаждали до -50°С и по каплям добавляли раствор 2,3-дифтор-1-[2-[2-метоксиэтил(метил)амино]этокси]бензола (5,15 г, 21,0 ммоля) в тетрагидрофуране (21,0 мл). После перемешивания смеси при -40°С в течение 2 ч добавляли N,N-диметилформамид (4,94 мл) и смесь перемешивали в течение 30 мин. Затем реакционную смесь нагревали при -15°С, добавляли раствор уксусной кислоты (7,31 мл) в воде (26,1 мл) и толуоле (15,7 мл) для жидкостно-жидкостной экстракции. Органический слой концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан/триэтиламин) и получали искомое соединение (2,90 г, 50%).
1H-ЯМР (ДМСО-D6) δ: 10,04 (1H, s), 7,69-7,64 (1H, m), 7,27-7,24 (1H, m), 4,28 (2Н, t, J=5,7 Гц), 3,41 (2Н, t, J=6,0 Гц), 3,22 (3Н, s), 2,81 (2Н, t, J=5,7 Гц), 2,60 (2Н, t, J=6,0 Гц), 2,28 (3Н, s).
Третья стадия
Метил-1-[[(Е)-2,3-дифтор-4-[2-[2-[метоксиэтил(метил)амино]этокси]фенил]метилиденамино]-метиламино]циклобутан-1-карбоксилат
Формула 35
Метил-1-(метиламино)циклобутанкарбоксилат-п-толуолсульфонат (1,75 г, 5,54 ммоля) (см. сравнительный пример 86) растворяли в уксусной кислоте (1,60 мл, 27,7 ммоля) и воде (9,0 мл), при 25°С добавляли раствор нитрита натрия (0,45 г, 6,59 ммоля) в воде (1,00 мл) и смесь перемешивали в атмосфере азота в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляли этилацетат (3,50 мл) и хлорид натрия (1,00 г) и органический слой после жидкостно-жидкостной экстракции промывали 15% водным раствором дикалийгидрофосфата. Метанол (10,0 мл) добавляли к органическому слою после промывки и 12 н. хлористоводородную кислоту (3,60 мл) добавляли при -10°С. К реакционной смеси при -30°С добавляли цинковую пыль (0,73 г, 11,1 ммоля) и смесь перемешивали в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляли 28% водный раствор (3,66 мл), при 0°С добавляли раствор 2,3-дифтор-4-[2-[2-метоксиэтил(метил)амино]этокси]бензальдегида (1,00 г, 3,66 ммоля) в этилацетате (2,75 мл) и смесь перемешивали в течение 30 мин. Затем реакционную смесь концентрировали, этилацетат и 15% водный раствор дигидрофосфата калия добавляли для жидкостно-жидкостной экстракции и затем органический слой промывали 15% водным раствором гидросульфита натрия и 15% водным раствором дикалийгидрофосфата. Органический слой концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/метанол) и получали искомое соединение (1,07 г, 70%).
ЖХМС: m/z 414[М+Н]+
ВЭЖХ время удерживания: 0,65 мин (SQD-TFA05)
Четвертая стадия
Метил-1-[[[2,3-дифтор-4-[2-[2-метоксиэтил(метил)амино]этокси]фенил] метил-[3-оксо-3-[4-(трифторметил)-2-[6-(трифторметил)пиримидин-4-ил]анилино]пропаноил]амино]-метиламино]циклобутан-1-карбоксилат
Формула 36
Метил-1-[[(Е)-[2,3-дифтор-4-[2-[2-метоксиэтил(метил)амино]этокси]фенил]метилиденамино]-метиламино]циклобутан-1-карбоксилат (1,00 г, 2,42 ммоля) растворяли в этилацетате (8,1 мл), при 0°С добавляли метансульфоновую кислоту (1,18 мл, 18,1 ммоля) и смесь перемешивали в атмосфере азота в течение 10 мин. К реакционной смеси при 0°С добавляли 5-этил-2-метилпиридинборан (0,72 мл, 4.84 ммоля) и смесь перемешивали в атмосфере азота в течение 30 мин. Затем к реакционной смеси при 0°С добавляли метанол (0,81 мл), добавляли 5 М водный раствор гидроксида натрия (2,44 мл) и смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляли 25% водный раствор трифосфата калия для жидкостно-жидкостной экстракции. Органический слой промывали 15% водным раствором хлорида натрия и фильтрат концентрировали при пониженном давлении и получали метил-1-[[[2,3-дифтор-4-[2-[2-метоксиэтил(метил)амино]этокси]фенил]метиламино]-метиламино]циклобутан-1-карбоксилат в виде неочищенного продукта.
Полученный неочищенный продукт и 3-оксо-3-[4-(трифторметил)-2-[6-(трифторметил)пиримидин-4-ил]анилино]пропаноат (сравнительный пример 82) (1,05 г, 2,66 ммоля) растворяли в этилацетате (8,00 мл) и при -10°С добавляли N,N-диметилформамид (4,00 мл), пиридин (1,00 мл) и 2,4,6-трипропил-1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфинан-2,4,6-триоксид (1,7 М раствор в этилацетате, 2.85 мл, 4,84 ммоля) и смесь перемешивали в атмосфере азота в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляли 10% водный раствор хлорида натрия для жидкостно-жидкостной экстракции. Органический слой промывали 15% водным раствором дикалийгидрофосфата и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/метанол) и получали искомое соединение (1,90 г, 97%).
ЖХМС: m/z 791[М+Н]+
ВЭЖХ время удерживания: 0,81 мин (SQD-TFA05)
Пятая стадия
6-[[2,3-Дифтор-4-[2-[2-метоксиэтил(метил)амино]этокси]бензил]-9-гидрокси-5-метил-7-оксо-N-[4-(трифторметил)-2-[6-(трифторметил)пиримидин-4-ил]фенил]-5,6-диазаспиро[3.5]нон-8-ен-8-карбоксамид
Формула 37
Метил-1-[[[2,3-Дифтор-4-[2-[2-метоксиэтил(метил)амино]этокси]фенил]метил-[3-оксо-3[4-(трифторметил)-2-[6-(трифторметил)пиримидин-4-ил]анилино]пропаноил]амино]-метиламино]циклобутан-1-карбоксилат (2,06 г, 2,60 ммоля) суспендировали в изопропаноле (28,8 мл), добавляли карбонат калия (718 мг, 5,20 ммоля) и смесь перемешивали в атмосфере азота при 50°С в течение 8 ч. Затем реакционную смесь концентрировали, добавляли 1 М хлористоводородную кислоту (2,60 мл, 2,60 ммоля) и полученную смесь экстрагировали этилацетатом. Затем органический слой промывали 10% водным раствором дигидрофосфата калия и 10% водным раствором хлорида натрия, органический слой концентрировали. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/метанол) и получали искомое соединение (1,72 г, 87%).
Хотя существуют таутомеры искомого соединения, в некоторых случаях, но не в других случаях можно наблюдать изомеры в зависимости от типа растворителя, использующегося для измерения. Например, 1H-ЯМР и 13С-ЯМР основных таутометров (хлороформ-D) являются следующими.
ЖХМС: m/z 759[М+Н]+
ВЭЖХ время удерживания: 0,91 мин (SQD-TFA05)
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 16,57 (1Н, s), 12,81 (1H, s), 9,61 (1H, s), 8,50 (1H, d, J=8,7 Гц), 7,95 (1H, s), 7,90 (1H, d, J=1,6 Гц), 7,80 (1H, dd, J=8,7, 1,6 Гц), 7,01 (1H, ddd, J=9,1, 7,2, 1,8 Гц), 6,72 (1H, ddd, J=8,7, 7,2, 1,3 Гц), 5,08-5,03 (1H, m), 4,19-4,16 (1H, m), 4,19-4,16 (1H, m), 3,54-3,51 (2H, m), 3,37 (3H, s), 2,93 (2H, brs), 2,73 (2H, brs), 2,56 (1H, m), 2,43 (3H, brs), 2,41 (3H, s), 1,86 (1H, m), 1,84 (1H, m), 1,82 (1H, m), 1,71 (1H, m), 1,58 (1H, m).
13С-ЯМР (CDCl3) δ: 186,1 (qC), 169,8 (qC), 165,7 (qC), 162,8 (qC), 159,3 (CH), 156,6 (qC, q, JCF=36,3 Гц), 150,4 (qC, dd, JCF=248,4, 10,5 Гц), 147,9 (qC), 141,1 (qC, dd, JCF=248,0, 15,0 Гц), 138,8 (qC), 128,3 (CH, q, JCF=3,3 Гц), 127,8 (qC), 127,1 (CH), 126,9 (qC, q, JCF=33,6 Гц), 125,1 (CH), 124,7 (CH), 123,6 (qC, q, JCF=271,8 Гц), 120,5 (qC, q, JCF=275,4 Гц), 117,9 (qC, d, JCF=11,8 Гц), 115,9 (CH), 109,2 (CH, s), 92,3 (qC), 70,5 (CH2), 68,1 (CH2), 64,1 (qC), 58,9 (CH3), 57,4 (CH2), 56,3 (CH2), 43,4 (CH3), 41,5 (CH2), 35,0 (CH3), 32,4 (CH2), 24,4 (CH2), 13,4 (CH2).
Пример 14
7-[[2,3-Дифтор-4-[2-[2-метоксиэтил(метил)амино]этокси]фенил]метил]-10-гидрокси-6-метил-8-оксо-N-[4-(трифторметил)-2-[6-(трифторметил)пиримидин-4-ил]фенил]-6,7-диазаспиро[4.5]дец-9-ен-9-карбоксамид
Первая стадия
Метил-1-[[(Е)-2,3-[дифтор-4-[2-[2-метоксиэтил(метил)амино]этокси]фенил]метилиденамино]-метиламино]циклопентан-1-карбоксилат
Формула 38
Метил-1-(метиламино)циклопентанкарбоксилат-п-толуолсульфонат (3,60 г, 10,9 ммоля) (см. сравнительный пример 88) растворяли в уксусной кислоте (3,10 мл, 54,2 ммоля) и воде (18,0 мл), при 25°С добавляли раствор нитрита натрия (0,91 г, 13,2 ммоля) в воде (2,00 мл) и смесь перемешивали в атмосфере азота в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляли этилацетат (7,00 мл) и хлорид натрия (2,00 г) и органический слой после жидкостно-жидкостной экстракции промывали 15% водным раствором дикалийгидрофосфата. К органическому слою после промывки добавляли метанол (20,0 мл) и при -10°С добавляли 12 и. хлористоводородную кислоту (7,30 мл). К реакционной смеси при -30°С добавляли цинковую пыль (1,44 г, 22,0 ммоля) и смесь перемешивали в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляли 28% водный раствор (7,30 мл), при 0°С добавляли раствор 2,3-дифтор-4-[2-[2-метоксиэтил(метил)амино]этокси]бензальдегида (2,00 г, 7,30 ммоля) (вторая стадия примера 13) в этилацетате (5,40 мл) и смесь перемешивали в течение 30 мин. Затем реакционную смесь концентрировали, этилацетат и 15% водный раствор дигидрофосфата калия добавляли для жидкостно-жидкостной экстракции и затем органический слой промывали 15% водным раствором гидросульфита натрия и 15% водным раствором дикалийгидрофосфата. Органический слой концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/метанол) и получали искомое соединение (2,82 г, 90%).
ЖХМС: m/z 428[М+Н]+
ВЭЖХ время удерживания: 0,61 мин (SQD-FA05)
Вторая стадия
Метил-1-[[[2,3-дифтор-4-[2-[2-метоксиэтил(метил)амино]этокси] фенил]метил-[3-оксо-3-[4-(трифторметил)-2-[6-(трифторметил)пиримидин-4-ил]анилино]пропаноил]амино]-метиламино]циклопентан-1-карбоксилат
Формула 39
Метил-1-[[(Е)-[2,3-дифтор-4-[2-[2-метоксиэтил(метил)амино]этокси]фенил]метилиденамино]-метиламино]циклопентан-1-карбоксилат (1,00 г, 2,34 ммоля) растворяли в этилацетате (10,0 мл), при 0°С добавляли метансульфоновую кислоту (1,14 мл, 17,6 ммоля) и смесь перемешивали в атмосфере азота в течение 10 мин. К реакционной смеси при 0°С добавляли 5-этил-2-метилпиридинборан (0,70 мл, 4,70 ммоля) и смесь перемешивали в атмосфере азота в течение 30 мин. Затем к реакционной смеси при 0°С добавляли метанол (1,00 мл), добавляли 5 М водный раствор гидроксида натрия (3,00 мл) и смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. К реакционной смеси для жидкостно-жидкостной экстракции добавляли 25% водный раствор трифосфата калия. Органический слой промывали 15% водным раствором хлорида натрия и фильтрат концентрировали при пониженном давлении и получали метил-1-[[[2,3-дифтор-4-[2-[2-метоксиэтил(метил)амино]этокси]фенил]метиламино]-метиламино]циклопентан-1-карбоксилат в виде неочищенного продукта.
Полученный неочищенный продукт и 3-оксо-3-[4-(трифторметил)-2-[6-(трифторметил)пиримидин-4-ил]анилино]пропаноат (1,00 г, 2,54 ммоля) растворяли в этилацетате (8,00 мл) и N,N-диметилформамиде (4,00 мл) и затем при -10°С добавляли пиридин (1,00 мл) и 2,4,6-трипропил-1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфинан-2,4,6-триоксид (1,7 М раствор в этилацетате, 2,75 мл, 4,68 ммоля) и смесь перемешивали в атмосфере азота в течение 30 мин. К реакционной смеси для жидкостно-жидкостной экстракции добавляли 10% водный раствор хлорида натрия. Органический слой промывали 15% водным раствором дикалийгидрофосфата и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/метанол) и получали искомое соединение (1,82 г, 97%).
ЖХМС: m/z 805[М+Н]+
ВЭЖХ время удерживания: 0,74 мин (SQD-FA05)
Третья стадия
7-[[2,3-Дифтор-4-[2-[2-метоксиэтил(метил)амино]этокси]фенил]метил]-10-гидрокси-6-метил-8-оксо-N-[4-(трифторметил)-2-[6-(трифторметил)пиримидин-4-ил]фенил]-6,7-диазаспиро[4.5]дец-9-ен-9-карбоксамид
Формула 40
Метил-1-[[[2,3-дифтор-4-[2-[2-метоксиэтил(метил)амино]этокси]фенил]метил-[3-оксо-3-[4-(трифторметил)-2-[6-(трифторметил)пиримидин-4-ил]анилино]пропаноил]амино]-метиламино]циклопентан-1-карбоксилат (500 мг, 0,62 ммоля) суспендировали в изопропаноле (7,00 мл), добавляли карбонат калия (175 мг, 1,27 ммоля) и смесь перемешивали в атмосфере азота при 60°С в течение 8 ч. Затем реакционную смесь концентрировали, добавляли 1 М хлористоводородную кислоту (1,24 мл, 1,24 ммоля) и смесь экстрагировали этилацетатом. Затем органический слой промывали 10% водным раствором дигидрофосфата калия и 10% водным раствором хлорида натрия, органический слой концентрировали. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/метанол) и получали искомое соединение (432 мг, 90%).
Хотя существуют таутомеры искомого соединения, в некоторых случаях, но не в других случаях можно наблюдать изомеры в зависимости от типа растворителя, использующегося для измерения. Например, 1Н-ЯМР и 13С-ЯМР основных таутометров (хлороформ-D) являются следующими.
ЖХМС: m/z 773[М+Н]+
ВЭЖХ время удерживания: 0,95 мин (SQD-FA05)
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 16,55 (1Н, s), 12,83 (1H, s), 9,62 (1Н, s), 8,49 (1H, d, J=8,7 Гц), 7,96 (1H, d, J=1,2 Гц), 7,90 (1H, d, J=1,6 Гц), 7,79 (1Н, dd, J=8,7, 2,0 Гц), 7,04 (1Н, dd, J=7,4, 7,4 Гц), 6,73 (1H, dd, J=7,4, 7,4 Гц), 5,05 (1H, d, J=14,2 Гц), 4,19-4,18 (1H, m), 4,19 (2Н, brs), 3,55 (2Н, brs), 3,37 (3Н, s), 2,96 (2Н, s), 2,76 (2Н, s), 2,48 (3Н, s), 2,45 (3Н, s), 2,15 (1H, m), 1,74 (2Н, m), 1,57 (1Н, m), 1,50 (1H, m), 1,45 (2Н, m), 1,30 (1H, m).
13С-ЯМР (CDCl3) δ: 187,8 (qC), 169,9 (qC), 165,7 (qC), 163,1 (qC), 159,3 (CH), 156,6 (qC, q, J=36,3 Гц), 150,4 (qC, dd, JCF=248,6, 10,6 Гц), 147,9 (qC), 141,1 (qC, dd, JCF=248,3, 14,7 Гц), 138,8 (qC), 128,3 (CH), 127,8 (qC), 127,1 (CH), 126,9 (qC, q, JCF=33,4 Гц), 125,5 (CH), 124,7 (CH), 123,6 (qC, q, JCF=272,1 Гц), 120,5 (qC, q, JCF=275,4 Гц), 117,6 (qC, q, JCF=12,7 Гц), 116,0 (CH), 109,3 (CH), 93,1 (qC), 71,4 (qC), 70,4 (CH2), 68,0 (CH2), 58,9 (CH3), 57,3 (CH2), 56,3 (CH2), 43,3 (CH3), 41,6 (CH2), 37,6 (CH2), 36,8 (CH3), 31,4 (CH2), 24,8 (CH2), 23,3 (CH2).
Пример 15
(4aR)-1-[(3-Фторфенил)метил]-4-гидрокси-N-[5-метил-2-(трифторметил)фуран-3-ил]-2-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4аН-пиридо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид
Первая стадия
Гидрохлорид метилового эфира (R)-пиперидин-2-карбоновой кислоты
Формула 41
(R)-Пиперидин-2-карбоновую кислоту (300 мг, 2,32 ммоля) растворяли в метаноле (4,64 мл), при 0°С по каплям добавляли тионилхлорид (0,508 мл, 6,97 ммоля) и смесь перемешивали при 50°С в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и добавляли толуол для азеотропного удаления и получали искомое соединение в виде неочищенного продукта.
Вторая стадия
По методике, аналогичной использованной на первой - третьей стадиях примера 1, соединения, описанные в приведенной ниже таблице, синтезировали из полученного гидрохлорида метилового эфира (R)-пиперидин-2-карбоновой кислоты и 3-фторбензальдегида.
Пример 16
(4aS)-1-[(3-Фторфенил)метил]-4-гидрокси-N-[5-метил-2-(трифторметил)фуран-3-ил]-2-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4аН-пиридо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид
По методике, аналогичной использованной на первой - третьей стадиях примера 1, соединения, описанные в приведенной ниже таблице, синтезировали из гидрохлорида метилового эфира (S)-пиперидин-2-карбоновой кислоты и 3-фторбенз альдегида.
Пример 17
(4aS)-1-[(5,6-Дифтор-1Н-индол-7-ил)метил]-4-гидрокси-N-[5-метил-2-(трифторметил)фуран-3-ил]-2-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4аН-пиридо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид
По методике, аналогичной использованной на первой - третьей стадиях примера 1, соединения, описанные в приведенной ниже таблице, синтезировали из гидрохлорида метилового эфира (S)-пиперидин-2-карбоновой кислоты и 5,6-дифтор-1Н-индол-7-карбальдегида.
Пример 18
1-[(3-Фторфенил)метил]-4-гидрокси-4а-метил-N-[5-метил-2-(трифторметил)фуран-3-ил]-2-оксо-5,6,7,8-тетрагидропиридо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид
Первая стадия
Гидрохлорид метилового эфира 2-метилпиперидин-2-карбоновой кислоты
Формула 42
По методике, аналогичной использованной на первой стадии примера 4, искомое соединение получали из 1-трет-бутилового эфира 2-метилпиперидин-1,2-дикарбоновой кислоты в виде неочищенного продукта.
Вторая стадия
По методике, аналогичной использованной на первой - третьей стадиях примера 1, соединения, описанные в приведенной ниже таблице, синтезировали из полученного гидрохлорида метилового эфира 2-метилпиперидин-2-карбоновой кислоты и 3-фторбензальдегида.
Пример 19
1-[2,3-(Дифторфенил)метил]-4а-этил-4-гидрокси-N-[5-метил-2-(трифторметил)фуран-3-ил]-2-оксо-5,6,7,8-тетрагидропиридо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид
Первая стадия
Гидрохлорид метилового эфира 2-этилпиперидин-2-карбоновой кислоты
Формула 43
По методике, аналогичной использованной на первой стадии примера 6, искомое соединение получали из гидрохлорида 2-этилпиперидин-2-карбоновой кислоты в виде неочищенного продукта.
Вторая стадия
По методике, аналогичной использованной на первой - третьей стадиях примера 1, соединения, описанные в приведенной ниже таблице, синтезировали из полученного гидрохлорида метилового эфира 2-этилпиперидин-2-карбоновой кислоты и 2,3-дифторбензальдегида.
Пример 20
(4aS,5S,8R)-1-(3-Фторбензил)-4-гидрокси-N-(5-метил-2-(трифторметил)фуран-3-ил)-2-оксо-2,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-5,8-метанопиридо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид
Первая стадия
Гидрохлорид метилового эфира (1S,3S,6R)-2-азабицикло[2.2.1]гептан-3-карбоновой кислоты
Формула 44
2-трет-Бутиловый эфир (1R,3S,4S)-2-азабицикло[2.2.1]гептан-2,3-дикарбоновой кислоты (500 мг, 2,07 ммоля) растворяли в N,N-диметилформамиде (2,07 мл), добавляли карбонат цезия (1,01 г, 3,11 ммоля) и йодметан (0,155 мл, 2,49 ммоля) и смесь перемешивали в атмосфере азота при комнатной температуре в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляли 1 н. хлористоводородную кислоту и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой, насыщенным раствором бикарбоната натрия, 10% водным раствором тиосульфата натрия и рассолом, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении и получали 2-трет-бутиловый эфир, 3-метиловый эфир (1R,3S,4S)-2-азабицикло[2.2.1]гептан-2,3-дикарбоновой кислоты в виде неочищенного продукта. К полученному неочищенному продукту добавляли раствор хлорида водорода в 1,4-диоксане (4 М, 5,00 мл) и смесь перемешивали в атмосфере азота при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и добавляли толуол для азеотропного удаления и получали искомое соединение в виде неочищенного продукта. Вторая стадия
По методике, аналогичной использованной на первой - третьей стадиях примера 1, соединения, описанные в приведенной ниже таблице, синтезировали из полученного гидрохлорида метилового эфира (1S,3S,6R)-2-азабицикло[2.2.1]гептан-3-карбоновой кислоты и 3-фторбензальдегида.
Сравнительный пример 1-1
2-Метилпропиловый эфир (4aR)-1-[(2,3-дифторфенил)метил]-4-гидрокси-4а-метил-2-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-b]пиридазин-3-карбоновой кислоты
Формула 45
Первая стадия
Формула 46
Метиловый эфир (R)-1-((2,3-(дифторбензилиден)амино)-2-метилпирролидин-2-карбоновой кислоты (1,31 г, 4,63 ммоля) растворяли в метаноле (4,6 мл) и уксусной кислоте (4,6 мл), добавляли цианоборогидрид натрия (1,19 г, 18,98 ммоля) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали, и растворитель отгоняли при пониженном давлении и получали неочищенный продукт (1,34 г, 102%) метиловый эфир (R)-1-((2,3-(дифторбензил)амино)-2-метилпирролидин-2-карбоновой кислоты.
Вторая стадия
Формула 47
Метиловый эфир (R)-1-((2,3-(дифторбензил)амино)-2-метилпирролидин-2-карбоновой кислоты (3,24 г, 11,39 ммоля) и 3-бутилокси-3-пропионовую кислоту (2,19 г, 13,67 ммоля) растворяли в дихлорметане (17,7 мл) и затем добавляли бромтри(пирролидин-1-ил)фосфонийгексафторфосфат (6,9 г, 14,81 ммоля) и триэтиламин (6,37 мл, 45,6 ммоля) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляли дихлорметан и 1 н. хлористоводородную кислоту и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Органический слой отделяли и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) и получали (R)-1-(N-(2,3-дифторбензил)-3-изобутокси-3-оксопропанамид)-2-метилпирролидин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир (4,58 г, 94%).
ЖХМС: m/z 427[М+Н]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,33 мин (условия проведения анализа SMD-TFA05)
Третья стадия
Метиловый эфир (R)-1-(N-(2,3-дифторбензил)-3-изобутокси-3-оксопропанамид)-2-метилпирролидин-2-карбоновой кислоты (30,4 г, 71,2 ммоля) растворяли в N,N-диметилформамиде (142 мл), добавляли карбонат цезия (69,6 г, 214 ммоля) и смесь перемешивали при 80°С в течение 1 ч. Затем смесь оставляли охлаждаться, ее концентрировали при пониженном давлении, добавляли 2 н. хлористоводородную кислоту и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (0-80% этилацетат/гексан) и получали искомое соединение (25,33 г, 90%).
ЖХМС: m/z 395[М+Н]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,05 мин (условия проведения анализа SQD-FA05)
Сравнительный пример 1-2
Метил-(4aR)-4-гидрокси-4а-метил-2-оксо-1-пентил-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-b]пиридазин-3-карбоксилат
Формула 48
Н-пентиловый альдегид (0,959 г, 11,1 ммоля) использовали в качестве реагента и проводили операции, аналогичные использованным на первой стадии сравнительного примера 1-1, и получали метиловый эфир (R)-1-(пентиламино)-2-метилпирролидин-2-карбоновой кислоты (1,73 г) в виде неочищенного продукта. Полученное производное гидразона растворяли в тетрагидрофуране (14 мл), добавляли трифосфат калия (6,41 г, 30,2 ммоля) и метил-3-хлор-3-оксопропаноат (1,62 мл, 15,1 ммоля) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли этилацетат (100 мл) и затем органический слой промывали 1 н. хлористоводородной кислотой, водой и рассолом, его сушили над сульфатом магния. Затем полученную смесь фильтровали, фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) и получали метиловый эфир (R)-1-(3-метокси-3-оксо-N-пентилпропанамид)-2-метилпирролидин-2-карбоновой кислоты (1,84 г, 84%) в виде желтого масла. Полученный амид (1,84 г, 5,59 ммоля) растворяли в N,N-диметилформамиде (25 мл), добавляли карбонат цезия (5,47 г, 16,8 ммоля) и смесь перемешивали при 80°С в течение 2 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли этилацетат (50 мл) и затем органический слой промывали 1 н. хлористоводородной кислотой, водой и рассолом, его сушили над сульфатом магния. Затем полученную смесь фильтровали, фильтрат концентрировали при пониженном давлении и получали искомое соединение (1,84 г).
ЖХМС: m/z 297[М+Н]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,22 мин (условия проведения анализа SMD-TFA05)
Сравнительный пример 2
Метиловый эфир (R)-2,5,5-триметилпирролидин-2-карбоновой кислоты
Формула 49
Первая стадия
Формула 50
4-Хлорбензальдегид (0,736 г, 5,23 ммоля) добавляли к суспензии трет-бутилового эфира 2-аминопропаноата (0,80 г, 5,51 ммоля) и сульфата магния (0,66 г, 5,51 ммоля) в дихлорметане (7,3 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 дней. Реакционную смесь фильтровали и полученный фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в диэтиловом эфире, промывали водой и рассолом и органический слой сушили над сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и получали трет-бутиловый эфир 2-((4-хлорбензилиден)амино)пропаноата (1,29 г) в виде неочищенного продукта.
Вторая стадия
Формула 51
трет-Бутиловый эфир 2-((4-хлорбензилиден)амино)пропаноата (2,18 г, 12,2 ммоля), полученный на первой стадии, и (S)-4,4-дибутил-2,6-бис(3,4,5-трифторфенил)-4,5-дигидро-3Н-динафто[7,6,1,2-cde]азепинийбромид (91 мг, 0,122 ммоля) растворяли в толуоле (85 мл) и при 0°С добавляли 1-бром-3-метил-2-бутен (1,71 мл, 14,61 ммоля) и гидроксид цезия (9,13 г, 60,9 ммоля). После перемешивания реакционной смеси при 0°С в течение 4 ч добавляли воду и смесь экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия и фильтровали. Полученный фильтрат концентрировали при пониженном давлении и получали трет-бутиловый эфир (R)-2-((4-хлорбензилиден)амино)-2,5-диметилгекс-4-еновой кислоты в виде неочищенного продукта.
Третья стадия
Формула 52
1 н. Хлористоводородную кислоту (97 мл, 97 ммоля) медленно добавляли к раствору трет-бутилового эфира (R)-2-((4-хлорбензилиден)амино)-2,5-диметилгекс-4-еновой кислоты (4,09 г, 12,2 ммоля), полученному на второй стадии, в диэтиловом эфире (97 мл). Реакционную смесь энергично перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Органический слой отделяли и водный слой промывали диэтиловым эфиром. Затем значение рН водного слоя устанавливали равным 9, его экстрагировали дихлорметаном. Экстракты объединяли, сушили и фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении и получали трет-бутиловый эфир (R)-2-амино-2,5-диметилгекс-4-еновой кислоты в виде неочищенного продукта.
Четвертая стадия
Формула 53
трет-Бутиловый эфир (R)-2-амино-2,5-диметилгекс-4-еновой кислоты (1,03 г, 4,83 ммоля), полученный на третьей стадии, растворяли в дихлорметане (9,7 мл), добавляли п-толуолсульфонилхлорид (1,11 г, 5,79 ммоля), триэтиламин (0,81 мл, 5,79 ммоля) и 4-диметиламинопиридин (5,90 мг, 0,048 ммоля) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли дихлорметан и 1 н. хлористоводородную кислоту и смесь экстрагировали дихлорметаном. Экстракты объединяли, промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия и фильтровали и затем фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) и получали трет-бутиловый эфир (R)-2,5-диметил-2-(4-метилфенилсульфонамид)гекс-4-еновой кислоты (1,47 г, 83%) в виде желтого масла.
ЖХМС: m/z 368[М+Н]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,40 мин (условия проведения анализа SMD-TFA05)
Пятая стадия
Формула 54
трет-Бутиловый эфир (R)-2,5-диметил-2-(4-метилфенилсульфонамид)гекс-4-еновой кислоты (1,47 г, 4,00 ммоля), полученный на четвертой стадии, растворяли в хлороформе (16,0 мл) и раствор охлаждали до 0°С. При 0°С добавляли трифторметансульфоновую кислоту (0,14 мл, 1,60 ммоля) и реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч и при комнатной температуре в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия и смесь экстрагировали дихлорметаном. Экстракты объединяли, промывали рассолом и сушили над сульфатом натрия. Затем полученную смесь фильтровали, фильтрат концентрировали при пониженном давлении и получали (R)-2,5,5-триметил-1-тозилпирролидин-2-карбоновую кислоту в виде неочищенного продукта.
Шестая стадия
Формула 55
Йодметан (2,99 мл, 4,80 ммоля) добавляли к суспензии (R)-2,5,5-триметил-1-тозилпирролидин-2-карбоновой кислоты (1,25 г, 4,00 ммоля), полученной на четвертой стадии, и карбоната калия (829 мг, 6,00 ммоля) в N,N-диметилформамиде (16,0 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляли 1 н. хлористоводородную кислоту и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракты объединяли, промывали рассолом и сушили над сульфатом натрия. Затем полученную смесь фильтровали, фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) и получали метиловый эфир (R)-2,5,5-триметил-1-тозилпирролидин-2-карбоновой кислоты (1,24 г, 3,81 ммоля) в виде бледно-желтого твердого вещества.
ЖХМС: m/z 326[М+Н]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,20 мин (условия проведения анализа SMD-TFA05)
Седьмая стадия
Метиловый эфир (R)-2,5,5-триметил-1-тозилпирролидин-2-карбоновой кислоты (1,24 г, 3,81 ммоля), полученный на шестой стадии, растворяли в метаноле (38,1 мл) и добавляли магний (1,85 г, 76 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 28 ч. Добавляли 1 н. хлористоводородную кислоту и водный слой промывали дихлорметаном. Значение рН водного слоя устанавливали равным 9 и экстрагировали дихлорметаном. Экстракты объединяли, сушили над сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и получали искомое соединение (611 мг, 3,57 ммоля) в виде бесцветного масла.
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 3,73 (3Н, s), 2,36-2,30 (1Н, m), 1,88-1,80 (1Н, m), 1,69-1,53 (2Н, m), 1,39 (3Н, s), 1,18 (3Н, s), 1,17 (3Н, s).
Сравнительный пример 3
2,3-Дифтор-4-(2-морфолиноэтокси)бензальдегид
Формула 56
Первая стадия
Формула 57
4-(2-Хлорэтил)морфолингидрохлорид (4,72 г, 25,4 ммоля), карбонат цезия (18,8 г, 57,7 ммоля) и тетрабутиламмониййодид (0,511 г, 1,38 ммоля) добавляли к раствору 2,3-дифторфенола (3,00 г, 23,1 ммоля) в ацетонитриле (46,1 мл) и смесь перемешивали при 65°С в течение 4 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь фильтровали через слой целита и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в этилацетат, промывали водой, 2 н. водным раствором гидроксида натрия, водой и рассолом, и органический слой сушили над сульфатом натрия. Затем полученную смесь фильтровали, фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) и получали 4-(2-(2,3-дифторфенокси)этил)морфолин (5,60 г, 99%) в виде бесцветного масла.
ЖХМС: m/z 244[М+Н]+
ВЭЖХ время удерживания: 0,68 мин (условия проведения анализа SMD-TFA05)
Вторая стадия
Раствор 4-(2-(2,3-дифторфенокси)этил)морфолина (1,00 г, 4,11 ммоля) и N,N,N',N'-тетраметилэтилендиамина (0,62 мл, 4,11 ммоля) в тетрагидрофуране (13,7 мл) охлаждали до -78°С и добавляли н-бутиллитий (2,14 мл, 5,34 ммоля). После перемешивания смеси при -78°С в течение 1 ч при -78°С добавляли N,N-диметилформамид (0,35 мл, 4,52 ммоля). Реакционную смесь медленно нагревали до -10°С и реакцию останавливали насыщенным водным раствором хлорида аммония. Водный слой экстрагировали этилацетатом и экстракты объединяли и промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии С18 с обращенной фазой (ацетонитрил/вода) и получали искомое соединение (758 мг, 68%) в виде желтого масла.
ЖХМС: m/z 272[М+Н]+
ВЭЖХ время удерживания: 0,62 мин (условия проведения анализа SMD-TFA05)
Сравнительный пример 4
2-Метилпропиловый эфир (4aR)-1-[[2,3-дифтор-4-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]метил]-4-гидрокси-4а-метил-2-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-b]пиридазин-3-карбоновой кислоты
Формула 58
Первая стадия
Формула 59
Использовали 2,3-дифтор-4-(2-морфолиноэтокси)бензальдегид и гидрохлорид метил-(R)-2-метилпирролидин-2-карбоновой кислоты и проводили операции, аналогичные использованным на первой - третьей стадиях примера 1, для синтеза метил-(2R)-1-[(Е)-[2,3-дифтор-4-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]метилиденамино]-2-метилпирролидин-2-карбоксилата.
ЖХМС: m/z 412[М+Н]+
ВЭЖХ время удерживания: 0,95 мин (условия проведения анализа SMD-TFA05)
Вторая стадия
Формула 60
Использовали метиловый эфир (R)-1-((2,3-дифтор-4-(2-морфолиноэтокси)бензилиден)амино)-2-метилпирролидин-2-карбоновой кислоты и проводили операции, аналогичные использованным на первой стадии сравнительного примера 1-1, и получали метиловый эфир (R)-1-((2,3-дифтор-4-(2-морфолиноэтокси)бензил)амино)-2-метилпирролидин-2-карбоновой кислоты в виде неочищенного продукта.
ЖХМС: m/z 414[М+Н]+
ВЭЖХ время удерживания: 0,63 мин (условия проведения анализа SMD-TFA05)
Третья стадия
Формула 61
Использовали метиловый эфир (R)-1-((2,3-дифтор-4-(2-морфолиноэтокси)бензил)амино)-2-метилпирролидин-2-карбоновой кислоты и 3-бутилокси-3-пропионовую кислоту и проводили операции, аналогичные использованным в сравнительном примере 1-2, для синтеза метилового эфира (R)-1-(N-(2,3-дифтор-4-(2-морфолиноэтокси)бензил)-3-изобутокси-3-оксопропанамид)-2-метилпирролидин-2-карбоновой кислоты.
ЖХМС: m/z 556[М+Н]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,03 мин (условия проведения анализа SMD-TFA05)
Четвертая стадия
Использовали метиловый эфир (R)-1-(N-(2,3-Дифтор-4-(2-морфолиноэтокси)бензил)-3-изобутокси-3-оксопропанамид)-2-метилпирролидин-2-карбоновой кислоты и проводили операции, аналогичные использованным в сравнительном примере 1-2, для синтеза искомого соединения.
ЖХМС: m/z 524[М+Н]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,04 мин (условия проведения анализа SMD-TFA05)
Сложноэфирные промежуточные продукты, описанные в приведенной ниже таблице синтезировали с использованием соответствующих альдегидных реагентов и производных пролина с проведением операций, аналогичных использованным в сравнительном примере 1-1 или сравнительном примере 1-2.
Сравнительный пример 13
4-(Трифторметил)-2-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]анилин
Формула 62
Толуол (900 мл), этанол (226 мл), и воду (450 мл) добавляли к 2-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-4-(трифторметил)анилину (60,00 г, 209 ммоля), 5-бром-2-(трифторметил)пиридину (50,80 г, 225 ммоля), тетракис(трифенилфосфин)палладию (9,000 г, 7,79 ммоля) и карбонату калия (129,0 г, 930 ммоля) в атмосфере азота и смесь перемешивали при 110°С в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, добавляли воду (1,000 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/петролейный эфир) и получали искомое соединение (63 г, 98%).
ЖХМС: m/z 307[М+Н]+
ВЭЖХ время удерживания: 0,99 мин (условия проведения анализа SQD-АА05)
Сравнительный пример 14
2-Йод-5-(2-метоксиэтокси)-4-(трифторметил)анилин
Формула 63
Первая стадия
Формула 64
2-Метоксиэтанол (0,097 мл, 1,24 ммоля) растворяли в N-метилпирролидоне (2 мл) в атмосфере азота, добавляли гидрид натрия (60 мас. %, дисперсия в минеральном масле, 30 мг, 1,24 ммоля) и после перемешивания смеси при комнатной температуре в течение 30 мин добавляли 4-бром-2-фтор-1-(трифторметил)бензол (0,118 мл, 0,823 ммоля) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 7 дней. К реакционной смеси добавляли 0,37 М водный раствор дигидрофосфата калия и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (0-10% этилацетат/гексан) и получали 4-бром-2-(2-метоксиэтокси)-1-(трифторметил)бензол (231,2 мг, 94%).
ВЭЖХ время удерживания: 0,63 мин (условия проведения анализа SQD-АА50)
ТСХ (тонкослойная хроматография) (пластина с силикагелем) Rf: 0,37 (10% этил ацетат/гексан)
Вторая стадия
Формула 65
4-Бром-2-(2-метоксиэтокси)-1-(трифторметил)бензол (231,2 мг, 0,773 ммоля), трет-бутиловый эфир карбаминовой кислоты (109 мг, 0,928 ммоля), ацетат палладия (II) (5,21 мг, 0,023 ммоля), 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропил-1,1'-бифенил (33,2 мг, 0,07 ммоля) и карбонат цезия (353 мг, 1,08 ммоля) растворяли в 1,4-диоксане (5,2 мл) и смесь перемешивали в атмосфере азота при 100°С в течение ночи. К реакционной смеси добавляли 0,37 М водный раствор дигидрофосфата калия и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (0-20% этилацетат/гексан) и получали трет-бутиловый эфир (3-(2-метоксиэтокси)-4-(трифторметил)фенил)карбаминовой кислоты (192,5 мг, 74%).
ЖХМС: m/z 334 [М-Н]-
ВЭЖХ время удерживания: 1,02 мин (условия проведения анализа SQD-АА05)
Третья стадия
Формула 66
Раствор 4 н. хлорид водорода/1,4-диоксан (3,9 мл) добавляли к трет-бутиловому эфиру (3-(2-метоксиэтокси)-4-(трифторметил)фенил)карбаминовой кислоты (192,5 мг, 0,574 ммоля) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, к полученному остатку добавляли эфир/гексан (1/3), осадившееся твердое вещество собирали фильтрованием и полученную смесь сушили в вакууме и получали 3-(2-метоксиэтокси)-4-(трифторметил)анилингидрохлорид (128,1 мг, 82%).
ЖХМС: m/z 236[М+Н]+
ВЭЖХ время удерживания: 0,83 мин (условия проведения анализа SQD-АА05)
Четвертая стадия
3-(2-Метоксиэтокси)-4-(трифторметил)анилингидрохлорид (55,9 мг, 0,206 ммоля) растворяли в уксусной кислоте (1,03 мл), добавляли N-йодсукцинимид (50,9 мг, 0,226 ммоля) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и 20 мин. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, добавляли этилацетат, промывали 0,5 н. гидроксидом натрия и рассолом, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (0-40% этилацетат/гексан) и получали искомое соединение (69,2 мг, 93%).
ЖХМС: m/z 362[М+Н]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,19 мин (условия проведения анализа SMD-TFA05)
Сравнительный пример 15
2',3'-Диметокси-4-(2-метоксиэтокси)-5-(трифторметил)-[1,1'-бифенил]-2-амин
Формула 67
Толуол (2,7 мл) и этанол (1,1 мл) добавляли к 2-йод-5-(2-метоксиэтокси)-4-(трифторметил)анилину (69,2 мг, 0,192 ммоля), (2,3-диметоксифенил)бороновой кислоте (34,9 мг, 0,192 ммоля) и 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцендихлорпалладию (II) (7,9 мг, 0,0096 ммоля), затем добавляли 2 М водный раствор карбоната калия (0,38 мл) и смесь перемешивали в атмосфере азота при 100°С в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляли 0,37 М водный раствор дигидрофосфата калия и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (0-40% этилацетат/гексан) и получали искомое соединение (41,1 мг, 58%).
ЖХМС: m/z 372[М+Н]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,21 мин (условия проведения анализа SMD-TFA05)
Использовали производные бороновой кислоты и галогениды, описанные в приведенной ниже таблице, и проводили операции, аналогичные использованным в сравнительном примере 13 или сравнительного примера 15, для синтеза анилиновых промежуточных продуктов, описанных в приведенной ниже таблице.
Сравнительный пример 63
6-(2-Амино-5-(трифторметил)фенил)пиримидин-4-карбонитрил
Формула 68
2-(6-Хлорпиримидин-4-ил)-4-(трифторметил)анилин (1,0 г, 3,65 ммоля) и 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан (0,246 г, 2,19 ммоля) растворяли в диметилсульфоксиде (3 мл), при 0°С добавляли водный раствор (3 мл) цианида калия (0,95 г, 14,6 ммоля) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли 0,37 М водный раствор дигидрофосфата калия и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии С18 с обращенной фазой (40-100% ацетонитрил/вода) и получали искомое соединение (365,6 мг, 38%).
ЖХМС: m/z 265[М+Н]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,16 мин (условия проведения анализа SMD-TFA05)
Сравнительный пример 159
5-(2-Амино-5-(трифторметил)фенил)-4-метоксипиримидин-2-карбонитрил
Формула 69
Смесь 2-(2-хлор-4-метоксипиримидин-5-ил)-4-(трифторметил)анилина (89 мг, 0,293 ммоля), дицианида цинка (20,65 мг, 0,176 ммоля), 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцена (18,07 мг, 0,032 ммоля) и аддукта трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0)⋅хлороформ (30,3 мг, 0,029 ммоля) в N,N-диметилформамиде (1,5 мл) нагревали и перемешивали в атмосфере азота при 80°С в течение 1 ч. Затем реакционную смесь нагревали и перемешивали при 110°С в течение 9 ч. Реакционную смесь очищали с помощью колоночной хроматографии С18 с обращенной фазой (ацетонитрил-вода, 0,03% муравьиная кислота) и получали 5-(2-амино-5-(трифторметил)фенил)-4-метоксипиримидин-2-карбонитрил (57 мг, 66%).
ЖХМС: m/z 295[М+Н]+
ВЭЖХ время удерживания: 0,82 мин (условия проведения анализа SQD-FA05)
Сравнительный пример 65
6-(2-Амино-5-(трифторметил)фенил)-5-хлорпиримидин-4-карбонитрил
Формула 70
Использовали 2-(5,6-дихлорпиримидин-4-ил)-4-(трифторметил)анилин и проводили операции, аналогичные использованным в сравнительном примере 63, для синтеза искомого соединения.
ЖХМС: m/z 299[М+Н]+
ВЭЖХ время удерживания: 0,82 мин (условия проведения анализа SQD-FA05)
Сравнительный пример 160
6-(2-Амино-5-(трифторметил)фенил)-5-метоксипиримидин-4-карбонитрил
Формула 71
Использовали 2-(6-хлор-5-метоксипиримидин-4-ил)-4-(трифторметил)анилин и проводили операции, аналогичные использованным в сравнительном примере 63, для синтеза искомого соединения.
ЖХМС: m/z 295[М+Н]+
ВЭЖХ время удерживания: 0,81 мин (условия проведения анализа SQD-FA05)
Сравнительный пример 67
6-(2-Амино-5-(трифторметил)фенил)-5-метилпиримидин-4-карбонитрил
Формула 72
Использовали 2-(6-Хлор-5-метилпиримидин-4-ил)-4-(трифторметил)анилин и проводили операции, аналогичные использованным в сравнительном примере 63, для синтеза искомого соединения.
ЖХМС: m/z 279[М+Н]+
ВЭЖХ время удерживания: 0,78 мин (условия проведения анализа SQD-FA05)
Сравнительный пример 68
5-(2-Амино-5-(трифторметил)фенил)пиразин-2-карбонитрил
Формула 73
Смесь 2-(5-бромпиразин-2-ил)-4-(трифторметил)анилина (27,6 мг, 0,087 ммоля), дицианида цинка (6,1 мг, 0,052 ммоля), и тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (5 мг, 0,0043 ммоля) в N,N-диметилформамиде (0,4 мл) нагревали и перемешивали в атмосфере азота при 80°С в течение 18 ч. Реакционную смесь очищали с помощью колоночной хроматографии С18 с обращенной фазой (ацетонитрил-вода, 0,03% муравьиная кислота) и получали 5-(2-амино-5-(трифторметил)фенил)пиразин-2-карбонитрил.
ЖХМС: m/z 265[М+Н]+
ВЭЖХ время удерживания: 0,81 мин (условия проведения анализа SQD-FA05)
Сравнительный пример 69
2-(6-Метилпиримидин-4-ил)-4-(трифторметил)анилин
Формула 74
2-(6-Хлорпиримидин-4-ил)-4-(трифторметил)анилин (51,9 мг, 0,19 ммоля), триметилбороксин (0,053 мл, 0,379 ммоля), бис(трифенилфосфин)хлорид палладия(II) (13,3 мг, 0,019 ммоля) и трифосфат калия (161 мг, 0,759 ммоля) растворяли в 1,4-диоксане (0,95 мл) и смесь перемешивали при 90°С в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляли 0,37 М водный раствор дигидрофосфата калия и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (0-30% этилацетат/гексан) и получали искомое соединение (27,4 мг, 57%).
ЖХМС: m/z 254[М+Н]+
ВЭЖХ время удерживания: 0,93 мин (условия проведения анализа SQD-АА05)
Сравнительный пример 162
2-(Трифторметил)-4-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)пиримидин-5-амин
Формула 75
Первая стадия
Формула 76
Использовали этиловый эфир и 4-йод-2-(трифторметил)пиримидин-5-карбоновой кислоты (6-(трифторметил)пиридин-3-ил)бороновую кислоту и проводили операции, аналогичные использованным в сравнительном примере 13, для синтеза этилового эфира 2-(трифторметил)-4-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)пиримидин-5-карбоновой кислоты.
ЖХМС: m/z 366[М+Н]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,26 мин (условия проведения анализа SMD-TFA05)
Вторая стадия
Формула 77
Этиловый эфир 2-(трифторметил)-4-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)пиримидин-5-карбоновой кислоты, полученный на первой стадии (36 мг, 0,10 ммоля), растворяли в смеси раствора этанола (1 мл) и воды (1 мл) и добавляли гидроксид натрия (7,9 мг, 0,20 ммоля) при комнатной температуре. После перемешивания смеси при комнатной температуре в течение 1 ч растворитель концентрировали при пониженном давлении и к остатку добавляли 1 н. хлористоводородную кислоту (5 мл). Затем полученную смесь экстрагировали этилацетатом, органический слой сушили над сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и получали 2-(трифторметил)-4-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)пиримидин-5-карбоновую кислоту в виде неочищенного продукта (30 мг).
ЖХМС: m/z 338[М+Н]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,05 мин (условия проведения анализа SMD-TFA05)
Третья стадия
N,N-диметилформамид (1,5 мл) добавляли к 2-(трифторметил)-4-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)пиримидин-5-карбоновой кислоте, полученной на второй стадии (30 мг, 0,09 ммоля), триэтиламину (8,9 мг, 0,09 ммоля) и дифенилфосфорилазиду (ДФФА, 24,3 мг, 0,09 ммоля) и смесь перемешивали при 60°С в течение 3 ч. К реакционной смеси добавляли воду (1,5 мл) и полученную смесь перемешивали при 80°С в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли 1 н. водный раствор гидроксида натрия и затем полученную смесь экстрагировали этилацетатом, ее сушили над сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и получали искомое соединение (26 мг) в виде неочищенного продукта.
ЖХМС: m/z 309[М+Н]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,08 мин (условия проведения анализа SMD-TFA05)
Сравнительный пример 71
4-Бром-2-(6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)анилин
Формула 78
2-(4,4,5,5-Тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)анилин и 4-хлор-6-(трифторметил)пиримидин использовали в качестве реагента и исходного вещества соответственно и проводили операции, аналогичные использованным в сравнительном примере 13, и получали 2-(6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)анилин. 1-Бромпирролидин-2,5-дион (66,2 мг, 0,372 ммоля) добавляли к раствору 2-(6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)анилина (89 мг, 0,372 ммоля) в уксусной кислоте (0,94 мл)/вода (0,0067 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали при 55°С и перемешивали в течение 3,5 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и трижды проводили азеотропное удаление с помощью толуола. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии С18 с обращенной фазой (ацетонитрил/вода) и получали искомое соединение (60 мг, 50%) в виде желтого твердого вещества.
ЖХМС: m/z 318[М+Н]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,24 мин (условия проведения анализа SMD-TFA05)
Пример 21
(4aR)-1-[(2,3-Дифторфенил)метил]-4-гидрокси-4а-метил-2-оксо-N-[4-(трифторметил)-2-[6-(трифторметил)пиримидин-4-ил]фенил]-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид
Формула 79
2-Метилпропиловый эфир (4aR)-1-[(2,3-дифторфенил)метил]-4-гидрокси-4а-метил-2-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-b]пиридазин-3-карбоновой кислоты (20 мг, 0,0567 ммоля) и 4-(трифторметил)-2-(6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)анилин (сравнительный пример 50, 18 мг, 0,0596 ммоля) растворяли в толуоле (0,2 мл) и смесь перемешивали при 90°С в течение 3,5 ч. Затем смесь оставляли охлаждаться, фильтрат концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии С18 с обращенной фазой (ацетонитрил/вода) и получали искомое соединение (36 мг, 99%).
ЖХМС: m/z 628[М+Н]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,17 мин (условия проведения анализа SQD-АА05)
Главный таутомер
1H-ЯМР (CDC13) δ: 16,47 (1Н, s), 12,91 (1H, s), 9,60 (1Н, s), 8,47 (1H, d, J=8,7 Гц), 7,95 (1H, s), 7,90 (1Н, s), 7,79 (1H, d, J=8,7 Гц), 7,13-7,10 (2Н, m), 7,05-7,03 (1H, m), 5,08 (1H, d, J=14,3 Гц), 4,47 (1Н, d, J=14,3 Гц), 3,33 (1Н, ddd, J=9,0, 9,0, 3,2 Гц), 2,76 (1H, ddd, J=9,0, 8,7, 8,7 Гц), 2,56-2,54 (1H, m), 1,76-1,73 (1Н, m), 1,69-1,64 (2Н, m), 1,00 (3Н, s).
Второстепенный таутомер
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 18,22 (1Н, s), 12,98 (1H, s), 9,59 (1Н, s), 8,33 (1H, d, J=8,7 Гц), 7,92 (2Н, d, J=9,6 Гц), 7,79 (1H, d, J=8,7 Гц), 7,14-7,06 (3Н, m), 5,10 (1Н, d,J=14,0 Гц), 4,52 (1H, d, J=14,6 Гц), 3,29-3,25 (1H, m), 2,78-2,75 (1Н, m), 2,64-2,59 (1H, m), 1,73-1,66 (2Н, m), 1,49-1,46 (1Н, m), 0,84 (3Н, s).
Использовали подходящие анилиновые реагенты сравнительного примера 13 и 15-71 и подходящие промежуточные сложные эфиры сравнительных примеров 1-1 и 1-2 и сравнительных примеров 4-12 и проводили операции, аналогичные использованным в примере 21, для синтеза соединений, описанных в приведенной ниже таблице. Отметим, что в примерах 59 и 60 N,N-диметилформамид использовали в качестве растворителя вместо толуола. 
Существуют таутомеры соединений, описанных в этой таблице. Например,
1H-ЯМР примеров 22 и 52 является следующим.
Пример 22
Главный таутомер
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 16,12 (1Н, s), 11,93 (1H, s), 9,35 (1Н, s), 8,54 (1H, d, J=8.8 Гц), 7,77 (1H, d,J=8,9 Гц), 7,59 (1H, s), 6,97 (1Н, dd, J=7,8, 7,8 Гц), 6,76 (1Н, dd, J=7,8, 7,8 Гц), 4,81 (1Н, d, J=14,2 Гц), 4,32 (1H, d, J=14,3 Гц), 4,20 (2Н, t,J=5,7 Гц), 3,74 (4Н, t, J=4,5 Гц), 3,29 (1Н, ddd, J=8,8, 8,7, 3,0 Гц), 2,84 (2Н, t, J=5,6 Гц), 2,67 (1Н, ddd, J=8,8, 8,8, 8,8 Гц), 2,61-2,59 (4Н, m), 2,55-2,53 (1Н, m), 2,45 (3Н, s), 1,74-1,71 (1H, m), 1,67-1,62 (2Н, m), 0,99 (3Н, s).
Второстепенный таутомер
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 17,93 (1Н, s), 12,03 (1H, s), 9,32 (1Н, s), 8,36 (1Н, d, J=8.9 Гц), 7,77 (1H, d,J=8,9 Гц), 7,61 (1H, s), 7,06 (1Н, dd, J=18,5, 10,0 Гц), 6,73 (1Н, t,J=10,0 Гц), 5,00 (1Н, d,J=14,4 Гц), 4,42 (1H, d, J=14,6 Гц), 4,19 (2Н, q, J=6,7 Гц), 3,74 (4Н, t,J=4,5 Гц), 3,24-3,22 (1H, m), 2,84 (2Н, t, J=5,6 Гц), 2,70-2,66 (1H, m), 2,60 (4Н, s), 2,55-2,49 (1Н, m), 2,40 (ЗН, s), 1,67-1,62 (2Н, m), 1,44-1,41 (1H, m), 0,79 (3Н, s).
Пример 52
Главный таутомер
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 16,13 (1Н, s), 11,97 (1H, s), 8,87 (1H, d, J=5,0 Гц), 8,46 (1Н, d, J=8,6 Гц), 7,81 (1H, s), 7,74 (1Н, d, J=8,6 Гц), 7,60 (1Н, d, J=4,9 Гц), 7.53 (1H, s), 6,99 (1Н, dd, J=7,8, 7,8 Гц), 6,78 (1H, dd, J=7,8, 7,8 Гц), 4,83 (1H, d,J=14,3 Гц), 4,31 (1H, d, J=14,3 Гц), 4,20 (2Н, t, J=5,7 Гц), 3,74 (4Н, t, J=4,2 Гц), 3,31 (1Н, ddd, J=8,8, 8,8, 3,0 Гц), 2,85-2,83 (2Н, m), 2,69 (1H, ddd, J=8,8, 8,8, 8,8 Гц), 2,61 (4Н, brs), 2,56-2,51 (1H, m), 1,75-1,72 (1Н, m), 1,67-1,65 (2Н, m), 0,99 (3Н, s).
Второстепенный таутомер
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 17,91 (1Н, s), 12,05 (1H, s), 8,82 (1Н, d, J=4,9 Гц), 8,24 (1Н, d, J=8,5 Гц), 7,77 (1H, s), 7,74 (1Н, d, J=8,6 Гц), 7,58 (1Н, d, J=5,0 Гц), 7.54 (1H, brs), 7,06 (1Н, t, J=7,8 Гц), 6,73 (1Н, t, J=7,7 Гц), 5,01 (1Н, d, J=14,4 Гц), 4,43 (1Н, d, J=14,5 Гц), 4,19 (2Н, dd, J=12,1, 6,2 Гц), 3,74 (4Н, t, J=4,2 Гц), 3,27-3,24 (1Н, m), 2,84 (2Н, s), 2,74-2,72 (1Н, m), 2,61 (3Н, brs), 2,50-2,46 (1Н, m), 1,78-1,63 (3Н, m), 1,45-1,42 (1Н, m), 0,81 (3Н, s).
Пример 109
(4aR)-N-[2-(5-Циано-6-метилпиридин-3-ил)-4-(трифторметил)фенил]-1-[(2,3-дифторфенил)метил]-4-гидрокси-4а-метил-2-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид
Формула 80
(4aR)-N-[2-(6-Хлор-5-цианопиридин-3-ил)-4-(трифторметил)фенил]-1-[(2,3-дифторфенил)метил]-4-гидрокси-4а-метил-2-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид (пример 68) использовали в качестве исходного вещества и проводили операции, аналогичные использованным в сравнительном примере 69, и получали искомое соединение.
ЖХМС: m/z 598[М+Н]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,63 мин (условия проведения анализа QC-SMD-TFA05)
Пример 110
(4aR)-1-[(2,3-(Дифторфенил)метил]-N-[2-[1-(диметилсульфамоил)пиперидин-4-ил]-4-(трифторметил)фенил]-4-гидрокси-4а-метил-2-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид
Формула 81
Первая стадия
Формула 82
2-Бром-4-(трифторметил)анилин и (1-(трет-бутоксикарбонил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)бороновую кислоту использовали в качестве реагента и исходного вещества соответственно и проводили операции, аналогичные использованным в сравнительном примере 13, и получали трет-бутиловый эфир 4-(2-амино-5-(трифторметил)фенил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоновой кислоты.
ЖХМС: m/z 243[М+Н-С4Н9ОСО]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,31 мин (условия проведения анализа SMD-TFA05)
Вторая стадия
Формула 83
Производное анилина, полученное на первой стадии (0,73 г, 2,13 ммоля), растворяли в метаноле (21,2 мл), добавляли гидроксид палладия на угле (20 мас. %, 0,15 г, 0,21 ммоля) и смесь перемешивали в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение ночи. Затем реакционную смесь фильтровали через слой целита, фильтрат концентрировали при пониженном давлении и получали трет-бутиловый эфир 4-(2-амино-5-(трифторметил)фенил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (0,70 г, 91%) в виде неочищенного продукта.
Третья стадия
Формула 84
Производное анилина, полученное на второй стадии, и соединение, описанное в сравнительном примере 1-1, использовали в качестве реагента и исходного вещества соответственно и проводили операции, аналогичные использованным в примере 21, и получали трет-бутиловый эфир 4-[2-[[(4aR)-1-[(2,3-дифторфенил)метил]-4-гидрокси-4а-метил-2-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-b]пиридазин-3-карбонил]амино]-5-(трифторметил)фенил]пиперидин-1-карбоновой кислоты.
ЖХМС: m/z 565[М+Н-С4Н9ОСО]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,78 мин (условия проведения анализа SMD-TFA05)
Четвертая стадия
Формула 85
4 н. Раствор хлорид водорода/диоксан (5 мл) при 0°С добавляли к производному амида, полученному на третьей стадии (0,81 г, 1,23 ммоля), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и получали (4aR)-1-[(2,3-дифторфенил)метил]-4-гидрокси-4а-метил-2-оксо-N-[2-пиперидин-4-ил-4-(трифторметил)фенил]-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамидгидрохлорид (776 мг) в виде желтого аморфного твердого вещества.
ЖХМС: m/z 565[М+Н]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,24 мин (условия проведения анализа SMD-TFA05)
Пятая стадия
Гидрохлорид, полученный на четвертой стадии (0,030 г, 0,050 ммоля), растворяли в N,N-диметилформамиде (0,25 мл) и затем при комнатной температуре добавляли триэтиламин (0,021 мл, 0,15 ммоля) и диметилсульфамоилхлорид (0,0054 мл, 0,050 ммоля) и смесь перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь сразу очищали с помощью колоночной хроматографии С18 с обращенной фазой (ацетонитрил/вода) и получали искомое соединение (24 мг, 71%) в виде белого аморфного твердого вещества.
ЖХМС: m/z 672[М+Н]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,66 мин (условия проведения анализа QC-SMD-TFA05)
Пример 111
(4aR)-N-[2-[5-Циано-6-(2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-ил)пиридин-3-ил]-4-(трифторметил)фенил]-1-[(2,3-дифторфенил)метил]-4-гидрокси-4а-метил-2-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-Ь]пиридазин-3-карбоксамид
Формула 86
(4aR)-N-[2-(6-Хлор-5-цианопиридин-3-ил)-4-(трифторметил)фенил]-1-[(2,3-дифторфенил)метил]-4-гидрокси-4а-метил-2-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид (пример 68) (20 мг, 0,032 ммоля) растворяли в 1,2-дихлорэтане (0,32 мл) в атмосфере азота, добавляли оксалат 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептана (24,5 мг, 0,129 ммоля) и N,N-диизопропилэтиламин (0,068 мл, 0,388 ммоля) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и при 60°С в течение 2 дней. К реакционной смеси добавляли 0,37 М водный раствор дигидрофосфата калия и дихлорметан, смесь энергично перемешивали и затем водный слой отделяли с помощью устройства для разделения фаз и органический слой концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии С18 с обращенной фазой (30-95% ацетонитрил/вода) и получали искомое соединение (19,7 мг, 89%).
ЖХМС: m/z 681[М+Н]+
ВЭЖХ время удерживания: 0,99 мин (условия проведения анализа SMD-TFA50)
Пример 112
Метил-2-[[5-[2-[[(4aR)-1-[(2,3-дифторфенил)метил]-4-гидрокси-4а-метил-2-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-b]пиридазин-3-карбонил]амино]-5-(трифторметил)фенил]-3-цианопиридин-2-ил]-метиламино]ацетат
Формула 87
Метиловый эфир N-метилглицина использовали в качестве реагента и проводили операции, аналогичные использованным в примере 111, для синтеза искомого соединения.
ЖХМС: m/z 685[М+Н]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,65 мин (условия проведения анализа QC-SMD-TFA05)
Пример 113
(4aR)-N-[2-(6-Циано-5-метилсульфанилпиридин-3-ил)-4-(трифторметил)фенил]-1-[(2,3-дифторфенил)метил]-4-гидрокси-4а-метил-2-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид
Формула 88
(4aR)-N-[2-(6-Циано-5-нитропиридин-3-ил)-4-(трифторметил)фенил]-1-[(2,3-дифторфенил)метил]-4-гидрокси-4а-метил-2-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид (пример 99) (26,1 мг, 0,042 ммоля) растворяли в N,N-диметилформамиде (0,3 мл), добавляли тиометоксид натрия (2,91 мг, 0,042 ммоля) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней. К реакционной смеси добавляли 0,37 М водный раствор дигидрофосфата калия и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии С18 с обращенной фазой (30-90% ацетонитрил (0,1% муравьиная кислота)/вода (0,1% муравьиная кислота) и получали искомое соединение (17,7 мг, 49%).
ЖХМС: m/z 630[М+Н]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,04 мин (условия проведения анализа SMD-TFA50)
Пример 114
(4aR)-N-[2-(6-Циано-5-метоксипиридин-3-ил)-4-(трифторметил)фенил]-1-[(2,3-дифторфенил)метил]-4-гидрокси-4а-метил-2-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид
Формула 89
Метоксид натрия использовали в качестве реагента и проводили операции, аналогичные использованным в примере 113, для синтеза искомого соединения.
ЖХМС: m/z 614[М+Н]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,62 мин (условия проведения анализа QC-SMD-TFA05)
Сравнительный пример 72
7-[4-[[(4aR)-4-Гидрокси-4а-метил-3-(2-метилпропоксикарбонил)-2-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-b]пиридазин-1-ил]метил]-2,3-дифторфенил]гепт-6-иноат
Формула 90
Суспензию 2-метилпропилового эфира (4aR)-1-[(2,3-дифтор-4-йодфенил)метил]-4-гидрокси-4а-метил-2-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-b]пиридазин-3-карбоновой кислоты (сравнительный пример 5) (250 мг, 0,480 ммоля), гепт-6-иновой кислоты (0,182 мл, 1,44 ммоля), йодида меди(1) (18,3 мг, 0,0960 ммоля), триэтиламина (0,335 мл, 2,40 ммоля), и бис(трифенилфосфин)хлорида палладия(II) (33,7 мг, 0,0480 ммоля) в тетрагидрофуране (0,961 мл) перемешивали в атмосфере азота при комнатной температуре в течение 2,5 ч. Одновременно точно такую же реакцию проводили в другом сосуде в таком же масштабе и оба продукта объединяли и очищали с помощью колоночной хроматографии С18 с обращенной фазой и получали искомое соединение (328 мг, 66%) в виде желтого масла.
ЖХМС: m/z 519[М+Н]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,00 мин (условия проведения анализа SQD-FA05)
Сравнительный пример 73
7-[4-[[(4aR)-4-Гидрокси-4а-метил-3-(2-метилпропоксикарбонил)-2-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-b]пиридазин-1-ил]метил]-2,3-дифторфенил]гептаноат
Формула 91
Раствор 7-[4-[[(4aR)-4-гидрокси-4а-метил-3-(2-метилпропоксикарбонил)-2-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-b]пиридазин-1-ил]метил]-2,3-дифторфенил]гепт-6-иновой кислоты (сравнительный пример 72) (358 мг, 0,69 ммоля) и гидроксида палладия на угле (20 мас. %, примерно на 50% увлажненный водой, 145 мг) в 2,2,2-трифторэтаноле (7 мл) перемешивали в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем добавляли гидроксид палладия на угле (20 мас. %, примерно на 50% увлажнен водой, 145 мг) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем реакционную смесь фильтровали через слой целита, фильтрат концентрировали и получали искомое соединение (361 мг, 100%) в виде светло-коричневого масла.
ЖХМС: m/z 523[М+Н]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,05 мин (условия проведения анализа SQD-АА05)
Пример 115
7-[4-[[(4aR)-4-Гидрокси-4а-метил-3-[[2-(6-метилсульфанилпиридин-3-ил)-4-(трифторметил)фенил]карбамоил]-2-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-b]пиридазин-1-ил]метил]-2,3-дифторфенил]гептаноат
Формула 92
Использовали 7-[4-[[(4aR)-4-гидрокси-4а-метил-3-(2-метилпропоксикарбонил)-2-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-b]пиридазин-1-ил]метил]-2,3-дифторфенил]гептаноат (сравнительный пример 73) и 2-(6-(метилтио)пиридин-3-ил)-4-(трифторметил)анилин и проводили операции, аналогичные использованным в примере 21, для синтеза искомого соединения.
ЖХМС: m/z 733[М+Н]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,25 мин (условия проведения анализа SQD-FA05)
Пример 116
7-[4-[[(4aR)-3-[[4-Хлор-2-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]фенил]карбамоил]-4-гидрокси-4а-метил-2-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-b]пиридазин-1-ил]метил]-2,3-дифторфенил]гептаноат
Формула 93
Использовали 7-[4-[[(4aR)-4-гидрокси-4а-метил-3-(2-метилпропоксикарбонил)-2-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-b]пиридазин-1-ил]метил]-2,3-дифторфенил]гептаноат (сравнительный пример 73) и 4-хлор-2-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)анилин и проводили операции, аналогичные использованным в примере 21, для синтеза искомого соединения.
ЖХМС: m/z 721[М+Н]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,22 мин (условия проведения анализа SQD-FA05)
Пример 117
7-[4-[[(4aR)-4-Гидрокси-4а-метил-3-[[2-(6-метилсульфанилпиридин-3-ил)-4-(трифторметил)фенил]карбамоил]-2-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-b]пиридазин-1-ил]метил]-2,3-дифторфенил]гепт-6-иноат
Формула 94
7-[4-[[(4aR)-4-Гидрокси-4а-метил-3-(2-метилпропоксикарбонил)-2-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-b]пиридазин-1-ил]метил]-2,3-дифторфенил]гепт-6-иновую кислоту (сравнительный пример 72) использовали в качестве исходного вещества, 2-(6-(метилтио)пиридин-3-ил)-4-(трифторметил)анилин использовали в качестве реагента и проводили операции, аналогичные использованным в примере 21, для синтеза искомого соединения.
ЖХМС: m/z 729[М+Н]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,61 мин (условия проведения анализа SMD-TFA05)
Пример 118
7-[4-[[(4aR)-4-Гидрокси-4а-метил-3-[[2-(2-метилсульфанилпиримидин-5-ил)-4-(трифторметил)фенил]карбамоил]-2-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-b]пиридазин-1-ил]метил]-2,3-дифторфенил]гепт-6-иноат
Формула 95
Использовали 7-[4-[[(4aR)-4-Гидрокси-4а-метил-3-(2-метилпропоксикарбонил)-2-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-b]пиридазин-1-ил]метил]-2,3-дифторфенил]гепт-6-иновую кислоту (сравнительный пример 72) и 2-(2-(метилтио)пиримидин-5-ил)-4-(трифторметил)анилин и проводили операции, аналогичные использованным в примере 21, для синтеза искомого соединения.
ЖХМС: m/z 730[М+Н]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,58 мин (условия проведения анализа SMD-TFA05)
Пример 119
7-[4-[[(4aR)-4-Гидрокси-4а-метил-2-оксо-3-[[4-(трифторметил)-2-[5-(трифторметил)пиридин-3-ил]фенил]карбамоил]-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-b]пиридазин-1-ил]метил]-2,3-дифторфенил]гепт-6-иноат
Формула 96
Использовали 7-[4-[[(4aR)-4-Гидрокси-4а-метил-3-(2-метилпропоксикарбонил)-2-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-b]пиридазин-1-ил]метил]-2,3-дифторфенил]гепт-6-иновую кислоту (сравнительный пример 72) и 4-(трифторметил)-2-(5-(трифторметил)пиридин-3-ил)анилин и проводили операции, аналогичные использованным в примере 21, для синтеза искомого соединения.
ЖХМС: m/z 751[М+Н]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,60 мин (условия проведения анализа SMD-TFA05)
Сравнительный пример 74
2-Метилпропиловый эфир (4aR)-1-[[4-[4-[[(4S)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил]метокси]бутокси]-2,3-дифторфенил]метил]-4-гидрокси-4а-метил-2-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-b]пиридазин-3-карбоновой кислоты Формула 97
Первая стадия
Формула 98
4-(Бензилокси)-2,3-дифторбензальдегид и гидрохлорид метилового эфира (R)-2-метилпирролидин-2-карбоновой кислоты использовали в качестве реагента и исходного вещества соответственно и проводили операции, аналогичные использованным на первой стадии примера 1 и в сравнительном примере 1-1, для синтеза 2-метилпропилового эфира (4aR)-1-[(2,3-дифтор-4-фенилметоксифенил)метил]-4-гидрокси-4а-метил-2-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-b]пиридазин-3-карбоновой кислоты.
Вторая стадия
Формула 99
Палладий на угле (10 мас. %, 120 мг) добавляли к раствору 2-метилпропилового эфира (4aR)-1-[(2,3-дифтор-4-фенилметоксифенил)метил]-4-гидрокси-4а-метил-2-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-b]пиридазин-3-карбоновой кислоты (1,56 г, 3,12 ммоля) в этилацетате (100 мл) и смесь перемешивали в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь фильтровали через целит, фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (дихлорметан/метанол) и получали 2-метилпропиловый эфир (4aR)-1-[(2,3-дифтор-4-гидроксифенил)метил]-4-гидрокси-4а-метил-2-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-b]пиридазин-3-карбоновой кислоты (1,02 г, 80%).
ЖХМС: m/z 411[М+Н]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,24 мин (условия проведения анализа SMD-TFA05)
Третья стадия
Формула 100
60% Раствор гидроксида натрия (2 мл, 30,3 ммоля) добавляли к смеси (S)-(2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метанола (2,00 г, 15,1 ммоля) и 1,4-дибромбутана (5,42 мл, 45,4 ммоля). К этой смеси добавляли тетрабутиламмонийгидросульфат (257 мг, 0,757 ммоля) и полученную смесь энергично перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем добавляли воду, слой четырежды экстрагировали смесью гексан/диэтиловый эфир (1:4) и органические слои объединяли и сушили над сульфатом магния. Затем полученную смесь фильтровали, фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) и получали (S)-4-((4-бромбутокси)метил)-2,2-диметил-1,3-диоксолан (2,54 г, 63%) в виде бесцветного масла.
Четвертая стадия
Карбонат цезия (1,20 мг, 3,65 ммоля) добавляли к раствору 2-метилпропилового эфира (4aR)-1-[(2,3-дифтор-4-гидроксифенил)метил]-4-гидрокси-4а-метил-2-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-b]пиридазин-3-карбоновой кислоты (500 мг, 1,22 ммоля) и (S)-4-((4-бромбутокси)метил)-2,2-диметил-1,3-диоксолана (374 мг, 1,40 ммоля) в ацетонитриле (15,2 мл) и смесь перемешивали при 70°С в течение 1 ч. Затем смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли 0,37 М водный раствор дигидрофосфата калия и водный слой экстрагировали этилацетатом. Органические слои объединяли, промывали рассолом и сушили над сульфатом магния. Затем полученную смесь фильтровали, фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (дихлорметан/метанол) и получали искомое соединение (414 мг, 57%).
ЖХМС: m/z 597[М+Н]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,52 мин (условия проведения анализа SMD-TFA05)
Пример 120
(4aR)-1-[[4-[4-[(2R)-2,3-Дигидроксипропокси]бутокси]-2,3-дифторфенил]метил]-4-гидрокси-4а-метил-N-[2-(6-метилсульфанилпир идин-3-ил)-4-(трифторметил)фенил]-2-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид
Формула 101
2-Метилпропиловый эфир (4aR)-1-[[4-[4-[[(4S)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил]метокси]бутокси]-2,3-дифторфенил]метил]-4-гидрокси-4а-метил-2-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-b]пиридазин-3-карбоновой кислоты (сравнительный пример 74) (10,6 мг, 0,018 ммоля) и 2-(6-(метилтио)пиридин-3-ил)-4-(трифторметил)анилин (5,1 мг, 0,018 ммоля) растворяли в толуоле (0,5 мл) и смесь перемешивали при 100°С в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, полученный остаток растворяли в метаноле (0,5 мл), добавляли моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (3,4 мг, 0,018 ммоля) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. К реакционной смеси добавляли воду и полученный белый мутный раствор очищали с помощью колоночной хроматографии С18 с обращенной фазой (30-90% ацетонитрил (0,1% трифторуксусная кислота)/вода (0,1% трифторуксусная кислота)) и получали искомое соединение (6,3 мг, 46%) в виде светло-коричневого аморфного твердого вещества.
ЖХМС: m/z 767[М+Н]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,51 мин (условия проведения анализа QC-SMD-TFA05)
Пример 121
(4aR)-N-[4-Хлор-2-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]фенил]-1-[[4-[4-[(2R)-2,3-дигидроксипропокси]бутокси]-2,3-дифторфенил]метил]-4-гидрокси-4а-метил-2-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид
Формула 102
Использовали 2-метилпропиловый эфир (4aR)-1-[[4-[4-[[(4S)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил]метокси]бутокси]-2,3-дифторфенил]метил]-4-гидрокси-4а-метил-2-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-b]пиридазин-3-карбоновой кислоты (сравнительный пример 74) и 4-хлор-2-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)анилин и проводили операции, аналогичные использованным в примере 120, для синтеза искомого соединения.
ЖХМС: m/z 755[М+Н]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,50 мин (условия проведения анализа QC-SMD-TFA05)
Пример 122
(4aR)-N-[4-Бром-2-(6-хлорпиридин-3-ил)фенил]-1-[(2,3-дифторфенил)метил]-4-гидрокси-4а-метил-2-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид
Формула 103
Диметоксиэтан (0,2 мл), этиленгликоль (0,2 мл), и воду (0,1 мл) добавляли к (4aR)-N-(4-бром-2-йодфенил)-1-[(2,3-дифторфенил)метил]-4-гидрокси-4а-метил-2-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамиду (пример 331) (14,8 мг, 0,02 ммоля), карбонату калия (9,7 мг, 0,07 ммоля), тетракис(трифенилфосфин)палладию (2,3 мг, 0,002 ммоля) и (6-хлорпиридин-3-ил)бороновой кислоте (3,1 мг, 0,02 ммоля) и смесь перемешивали при 100°С в течение 2 ч. Нерастворимые вещества отфильтровывали и фильтрат сразу очищали с помощью ВЭЖХ (YMC-Actus ODS-A 20×100 мм 0,005 мм, 0,1% муравьиная кислота-ацетонитрил/0,1% муравьиная кислота-вода) и получали искомое соединение (4,8 мг, 40%) в виде белого аморфного твердого вещества.
ЖХМС: m/z 604[М+Н]+
ВЭЖХ время удерживания: 0,89 мин (условия проведения анализа SQD-FA05)
Сравнительный пример 75
((4S,5S)-5-((Гепт-6-ин-1-илокси)метил)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метанол
Формула 104
Гидрид натрия (60 мас. %, дисперсия в минеральном масле, 36 мг, 0,824 ммоля) при комнатной температуре добавляли к раствору ((4S,5S)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4,5-диил)диметанола (133 мг, 0,824 ммоля) в N,N-диметилформамиде (1,1 мл). После перемешивания реакционной смеси при комнатной температуре в течение 30 мин добавляли гепт-6-ин-1-илметансульфонат (105 мг, 0,550 ммоля) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли медленно воду и полученную смесь экстрагировали этилацетатом. Органические слои объединяли и концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле и получали ((4S,5S)-5-((гепт-6-ин-1-илокси)метил)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метанол (99,6 мг, 71%).
Сравнительный пример 76
(К)-4-((3-Бромпропокси)метил)-2,2-диметил-1,3-диоксолан
Формула 105
(R)-(-)-2,2-Диметил-1,3-диоксолан-4-метанол (615 мг, 4,66 ммоля), 6-бром-1-гексин (500 мг, 3,1 ммоля) растворяли в N,N-диметилформамиде (10 мл), добавляли гидрид натрия (60 мас. %, дисперсия в минеральном масле, 186 мг, 4,66 ммоля) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакционную смесь добавляли к воде и экстрагировали диэтиловым эфиром. Затем органический слой промывали рассолом и сушили над сульфатом натрия, фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле и получали (R)-4-((гекс-5-ин-1-илокси)метил)-2,2-диметил-1,3-диоксолан (390 мг, 59%) в виде прозрачной жидкости.
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 4,24 (1Н, dt, J=12,0, 6,4 Гц), 4,04 (1H, dd, J=8,0, 6,4 Гц), 3,71 (1Н, dd, J=8,3, 6,4 Гц), 3,54-3,44 (3Н, m), 3,41 (1H, dd, J=11,0, 5,0 Гц), 2,20 (4Н, td, J=7,0, 3,0 Гц), 1,92 (4Н, t, J=3,0 Гц), 1,72-1,64 (2Н, m), 1,62-1,53 (2Н, m), 1,40 (3Н, s), 1,34 (3Н, s).
Сравнительный пример 77
4-(Проп-2-ин-1-ил)морфолин-3-он
Формула 106
Гидрид натрия (60 мас. %, дисперсия в минеральном масле, 187 мг, 4,68 ммоля) при 0°С добавляли к раствору морфолин-3-она (430 мг, 4,25 ммоля) в тетрагидрофуране (5 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин и к реакционной смеси добавляли 3-бромпроп-1-ин (607 мг, 5,1 ммоля) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (50 мл) и затем реакционную смесь последовательно промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония, водой и рассолом и сушили над сульфатом магния, фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле и получали искомое соединение (312 мг, 53%) в виде прозрачного масла.
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 4,29 (2Н, d, J=2,4 Гц), 4,19 (2Н, s), 3,93 (2Н, t, J=5,2 Гц), 3,51 (2Н, t,J=5,2 Гц), 2,25 (1Н, m).
Пример 123
(4aR)-1-[[2,3-Дифтор-4-[3-(4-гидроксибутокси)проп-1-инил]фенил]метил]-N-[2-(2,3-диметоксифенил)-4-(трифторметил)фенил]-4-гидрокси-4а-метил-2-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид
Формула 107
4-(Проп-2-ин-1-илокси)бутан-1-ол (15,5 мг, 0,121 ммоля) и триэтиламин (0,020 мл, 0,141 ммоля) в атмосфере азота при 0°С добавляли к раствору (4aR)-1-[2,3-(дифтор-4-йодфенил)метил]-N-[2-(2,3-диметоксифенил)-4-(трифторметил)фенил]-4-гидрокси-4а-метил-2-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамида (пример 321) (30 мг, 0,040 ммоля), бис(трифенилфосфин)хлорида палладия(П) (2,83 мг, 0,0404 ммоля) и йодида меди(I) (1,54 мг, 0,0081 ммоля) в N,N-диметилформамиде (0,40 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 14 ч. К реакционной смеси добавляли муравьиную кислоту и смесь сразу очищали с помощью колоночной хроматографии С18 с обращенной фазой и получали искомое соединение (15 мг, 50%) в виде белого аморфного твердого вещества.
ЖХМС: m/z 744[М+Н]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,63 мин (условия проведения анализа QC-SMD-TFA05)
Пример 124
(4aR)-1-[[2,6-Дифтор-4-[7-[(2S,3S)-2,3,4-тригидроксибутокси]гепт-1-инил]фенил]метил]-4-гидрокси-4а-метил-2-оксо-N-[4-(трифторметил)-2-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]фенил]-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид
Формула 108
((4S,5S)-2,2-Диметил-1,3-диоксолан-4,5-диил)диметанол (23,9 мг, 0,093 ммоля) и триэтиламин (0,019 мл, 0,140 ммоля) в атмосфере азота при 0°С добавляли к раствору (4aR)-1-[(2,6-дифтор-4-йодфенил)метил]-4-гидрокси-4а-метил-2-оксо-N-[4-(трифторметил)-2-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]фенил]-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамида (пример 322) (35 мг, 0,047 ммоля), бис(трифенилфосфин)хлорид палладия(II) (3,27 мг, 0,0465 ммоля) и йодида меди(I) (1,77 мг, 0,0093 ммоля), в N,N-диметилформамиде (0,47 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли смесь трифторуксусная кислота/вода (1:1, 1,4 мл) и диметилсульфоксид (0,7 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь сразу очищали с помощью колоночной хроматографии С18 с обращенной фазой и получали искомое соединение (32 мг, 82%) в виде оранжевого аморфного твердого вещества.
ЖХМС: m/z 841[М+Н]+
ВЭЖХ время удерживания: 0,90 мин (условия проведения анализа SMD-TFA50)
Пример 125
(4aR)-1-[[2,6-Дифтор-4-[7-[(2S,3S)-2,3,4-тригидроксибутокси]гептил]фенил]метил]-4-гидрокси-4а-метил-2-оксо-N-[4-(трифторметил)-2-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]фенил]-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид
Формула 109
Суспензию (4aR)-1-[[2,6-дифтор-4-[7-[(2S,3S)-2,3,4-тригидроксибутокси] гепт-1-инил] фенил] метил]-4-гидрокси-4а-метил-2-оксо-N-[4-(трифторметил)-2-[6-(трифторметил)-пиридин-3-ил]фенил]-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамида (пример 124) (20 мг, 0,024 ммоля) и гидроксида палладия на угле (20 мас. %, 3,34 мг, 0,00476 ммоля) в этилацетате перемешивали в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 10 ч. Реакционную смесь фильтровали через слой целита и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии С18 с обращенной фазой и получали искомое соединение (11,5 мг, 57%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.
ЖХМС: m/z 845[М+Н]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,60 мин (условия проведения анализа QC-SMD-TFA05)
Пример 126
(4aR)-1-[(4-Этинил-2,3-дифторфенил)метил]-4-гидрокси-4а-метил-2-оксо-N-[4-(трифторметил)-2-[6-(трифторметил)пиримидин-4-ил]фенил]-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид
Формула 110
Триизопропилсилилацетилен использовали в качестве реагента и проводили операции, аналогичные использованным на первой стадии примера 123, и получали (4aR)-1-[[2,3-дифтор-4-[2-три(пропан-2-ил)силилэтинил]фенил]метил]-4-гидрокси-4а-метил-2-оксо-N-[4-(трифторметил)-2-[6-(трифторметил)пиримидин-4-ил]фенил]-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид в виде неочищенного продукта. Полученный неочищенный продукт растворяли в тетрагидрофуране (0,15 мл), добавляли 1 М раствор тетрабутиламмонийфторида в тетрагидрофуране (0,12 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляли трифторуксусную кислоту (0,5 мл), воду (0,5 мл) и диметилсульфоксид (1 мл) и смесь очищали с помощью колоночной хроматографии С18 с обращенной фазой и получали искомое соединение (22 мг, 84%) в виде белого аморфного твердого вещества.
ЖХМС: m/z 652[М+Н]+
ВЭЖХ время удерживания: 0,87 мин (условия проведения анализа SQD-FA50).
Использовали подходящие йодидные производные примеров 319-323 и подходящие концевые алкиновые реагенты, и проводили операции, аналогичные использованным в примере 123, для синтеза соединений, описанных в приведенной ниже таблице.
Хотя существуют таутомеры некоторых соединений, описанных в этой таблице, в некоторых случаях, но не в других случаях можно наблюдать изомеры в зависимости от типа растворителя, использующегося для измерения.
Например, 1H-ЯМР примера 129 (диметилсульфоксид-D6) и примера 140 (хлороформ-D) является следующим.
Пример 129
1Н-ЯМР (ДМСО-D6) δ: 16,58 (1H, brs), 12,80 (1H, brs), 12,15 (1H, brs), 9,59 (1Н, s), 8,59-8,56 (1H, brm), 8,48-8,38 (1H, m), 8,27 (1Н, brs), 7,99 (1H, d, J=9,8 Гц), 7,28 (1Н, q, J=6,8 Гц), 7,24 (1Н, q, J=7,3 Гц), 5,11 (1H, d, J=14,7 Гц), 4,47-4,38 (1H, m), 3,41-3,30 (2Н, m), 2,73 (1H, q, J=8,6 Гц), 2,54 (2Н, t, J=6,4 Гц), 2,49-2,36 (1Н, m), 2,40 (2Н, t, J=7,8 Гц), 1,84-1,75 (2Н, m), 1,63 (2Н, brs), 0,92 (3Н, brs).
Пример 140
Главный таутомер
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 11,82 (1Н, s), 8,78 (1H, d, J=2,0 Гц), 8,44 (1H, d, J=8,6 Гц), 7,97 (1Н, dd, J=8,1, 1,9 Гц), 7,86 (1H, d, J=8,2 Гц), 7,73 (1H, dd, J=8,7, 1,9 Гц), 7,56 (1Н, d, J=1,8 Гц), 7,15-7,11 (1H, m), 6,98-6,94 (1H, m), 4,84 (1Н, d, J=14,3 Гц), 4,32 (1H, d, J=13,9 Гц), 3,85-3,79 (4Н, m), 3,68 (2Н, s), 3,27 (1Н, td, J=8,7, 3,2 Гц), 2,83-2,77 (4Н, m), 2,73-2,64 (1Н, m), 2,58-2,48 (1Н, m), 1,80-1,58 (3Н, m), 0,99 (3Н, s).
Второстепенный таутомер
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 11,91 (1Н, s), 8,72 (1Н, d, J=2,2 Гц), 8,19 (1H, d, J=8,2 Гц), 7,96-7,92 (1Н, m), 7,80 (1Н, d, J=8,2 Гц), 7,75-7,71 (1H, m), 7,58-7,55 (1H, m), 7,17-7,07 (1H, m), 6,99-6,93 (1H, m), 5,07 (1Н, d, J=14,7 Гц), 4,47 (1H, d, J=14,9 Гц), 3,79-3,85 (4Н, m), 3,67 (2Н, s), 3,30-3,20 (1H, m), 2,83-2,77 (4Н, m), 2,73-2,64 (1H, m), 2,58-2,48 (1H, m), 1,81-1,58 (3Н, m), 0,79 (3Н, s).
Использовали подходящие йодидные производные примеров 319-323 и подходящие концевые алкиновые реагенты и проводили операции, аналогичные использованным в примере 123 и примере 125, для синтеза соединений, описанных в приведенной ниже таблице.
Использовали подходящие йодидные производные примеров 319-323 и подходящие концевые алкиновые реагенты, включая те, которые использовали в сравнительном примере 76, и проводили операции, аналогичные использованным в примере 124, для синтеза соединений, описанных в приведенной ниже таблице.
Пример 146
(4aR)-1-[[2,6-Дихлор-4-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]метил]-4-гидрокси-4а-метил-2-оксо-N-[2-(трифторметил)-4-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]пиримидин-5-ил]-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамидгидрохлорид
Формула 111
(4aR)-1-[(2,6-Дихлор-4-гидроксифенил)метил]-4-гидрокси-4а-метил-2-оксо-N-[2-(трифторметил)-4-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]пиримидин-5-ил]-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид (пример 328) (22 мг, 0,032 ммоля), 4-(2-хлорэтил)морфолингидрохлорид (12,1 мг, 0,065 ммоля) и тетра-н-бутиламмониййодид (1,2 мг, 0,0033 ммоля) растворяли в N,N-диметилформамиде (0,2 мл), добавляли карбонат цезия (64 мг, 0,20 ммоля) и смесь перемешивали в атмосфере азота при 60°С в течение 3 ч. К реакционной смеси при 0°С добавляли диметилсульфоксид (0,4 мл) и концентрированную хлористоводородную кислоту (0,1 мл) и после перемешивания смеси в течение 5 мин полученную смесь сразу очищали с помощью колоночной хроматографии С18 с обращенной фазой на силикагеле (вода/ацетонитрил) и получали искомое соединение (23 мг, 88%) в виде белого аморфного твердого вещества.
ЖХМС: m/z 790[М+Н]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,26 мин (условия проведения анализа SMD-TFA05)
Пример 147
(4aR)-1-[[4-[3-[(2R)-2,3-Дигидроксипропокси]пропокси]-2,3-дифторфенил]метил]-4-гидрокси-4а-метил-2-оксо-N-[4-(трифторметил)-2-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]фенил]-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид
Формула 112
Первая стадия
Формула 113
Воду (10 мл) и гидроксид натрия (1,75 г, 43,8 ммоля) добавляли к 1,3-дибромпропану (9,17 г, 45,4 ммоля), (S)-(2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метанолу (1,5 г, 11,4 ммоля) и гидросульфату тетра-н-бутиламмония (0,19 г, 0,57 ммоля) и смесь перемешивали в атмосфере азота при комнатной температуре в течение 16 ч. К реакционной смеси добавляли воду (30 мл) и затем полученную смесь экстрагировали диэтиловым эфиром, органический слой сушили над сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) и получали (S)-4-((3-бромпропокси)метил)-2,2-диметил-1,3-диоксолан (640 мг, 22%) в виде прозрачной жидкости.
Вторая стадия
(4aR)-1-[(2,3-Дифтор-4-гидроксифенил)метил]-4-гидрокси-4а-метил-2-оксо-N-[4-(трифторметил)-2-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]фенил]-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид (пример 324) (1,0 г, 1,56 ммоля) и (S)-4-((3-бромпропокси)метил)-2,2-диметил-1,3-диоксолан (0,47 г, 1,87 ммоля) растворяли в N,N-диметилформамиде (3 мл), добавляли карбонат цезия (0,86 г, 6,23 ммоля) и смесь перемешивали в атмосфере азота при 80°С в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляли диэтиловый эфир (30 мл) и нерастворимые вещества отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Затем к полученному остатку добавляли метанол (10 мл), при 0°С по каплям добавляли концентрированную хлористоводородную кислоту (2 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь продували азотом в течение 1 ч для удаления избыточного количества хлорида водорода и затем добавляли диметилсульфоксид (5 мл), метанол удаляли при пониженном давлении и полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии С18 с обращенной фазой на силикагеле (вода/ацетонитрил) и получали искомое соединение (1,2 г, 95%) в виде белого аморфного твердого вещества.
ЖХМС: m/z 775 [М+Н]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,49 мин (условия проведения анализа SMD-TFA05)
Главный таутомер
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 16,21 (1Н, s), 11,91 (1H, s), 8,78 (1Н, s), 8,44 (1H, d, J=8,7 Гц), 7,98 (1H, d, J=8,0 Гц), 7,87 (1H, d, J=8,0 Гц), 7,73 (1H, d, J=8,7 Гц), 7,55 (1H, s), 6,92 (1Н, dd, J=7,8, 7,5 Гц), 6,71 (1H, dd, J=7,8, 7,5 Гц), 4,73 (1H, d, J=14,2 Гц), 4,30 (1H, d, J=14,2 Гц), 4,14 (2Н, t, J=6,2 Гц), 3,89-3,87 (1Н, m), 3,72-3,69 (3Н, m), 3,65-3,64 (1H, m), 3,57-3,54 (2Н, m), 3,27-3,24 (1Н, m), 2,70-2,62 (1H, m), 2,56-2,55 (1H, m), 2,53-2,50 (1Н, m), 2,12-2,08 (3Н, m), 1,73-1,70 (1Н, m), 1,67-1,61 (2Н, m), 1,00 (3Н, s).
Второстепенный таутомер
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 17,97 (1Н, s), 11,89 (1H, s), 8,71 (1Н, s), 8,19 (1H, d, J=8,6 Гц), 7,94 (1Н, d, J=7,9 Гц), 7,79 (1H, d, J=8,0 Гц), 7,73 (1Н, d, J=8,6 Гц), 7,55 (1Н, s), 7,06-7,04 (1Н, m), 6,73-6,70 (1H, m), 4,99 (1Н, d, J=14,4 Гц), 4,42 (1Н, d, J=14,4 Гц), 4,14 (2Н, t, J=6,2 Гц), 3,89-3,88 (1H, m), 3,72-3,69 (3Н, m), 3,65-3,64 (1H, m), 3,57-3,54 (2Н, m), 3,25-3,24 (1Н, m), 2,70-2,62 (2Н, m), 2,41-2,39 (1H, m), 2,12-2,08 (3Н, m), 1,67-1,61 (2Н, m), 1,43-1,37 (1Н, m), 0,77 (3Н, s).
Сравнительный пример 78
(S)-4-(((5-Бромпентил)окси)метил)-2,2-диметил-1,3-диоксолан
Формула 114
Использовали 1,5-дибромпентан и (S)-(2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метанол и проводили операции, аналогичные использованным на первой стадии примера 147, и получали (S)-4-((гекс-5-ин-1-илокси)метил)-2,2-диметил-1,3-диоксолан в виде прозрачной жидкости.
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 4,25 (1Н, dt, J=12,0, 6,0 Гц), 4,05 (1H, dd, J=6,4, 8,0 Гц), 3,72 (1Н, dd, J=6,4, 8,0 Гц), 3,53-3,37 (6Н, m), 1,87 (2Н, dt, J=14,2, 7,1 Гц), 1,64-1,54 (2Н, m), 1,54-1,44 (2Н, m), 1,41 (3Н, s), 1,35 (3Н, s).
Сравнительный пример 79
(R)-4-(((5-Бромпентил)окси)метил)-2,2-диметил-1,3-диоксолан
Формула 115
Использовали 1,5-дибромпентан и (R)-(2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метанол использовали и проводили операции, аналогичные использованным на первой стадии примера 147, и получали (R)-4-(((5-Бромпентил)окси)метил)-2,2-диметил-1,3-диоксолан.
Пример 148
(4aR)-1-[[2,6-Дихлор-4-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]метил]-4-гидрокси-4а-метил-2-оксо-N-[6-(трифторметил)-2-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]пиридин-3-ил]-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамидгидрохлорид
Формула 116
Использовали (4aR)-1-[(2,6-дихлор-4-гидроксифенил)метил]-4-гидрокси-4а-метил-2-оксо-N-[6-(трифторметил)-2-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]пиридин-3-ил]-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид (пример 329) и 4-(2-хлорэтил)морфолингидрохлорид и проводили операции, аналогичные использованным в примере 146, для синтеза искомого соединения.
ЖХМС: m/z 789[М+Н]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,29 мин (условия проведения анализа QC-SMD-TFA05)
Пример 149
(4aR)-1-[[3-Хлор-4-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]метил]-4-гидрокси-4а-метил-2-оксо-N-[4-(трифторметил)-2-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]фенил]-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид
Формула 117
Первая стадия
Формула 118
Использовали 4-(бензилокси)-3-хлорбензальдегид и гидрохлорид метилового эфира (R)-2-метилпирролидин-2-карбоновой кислоты и проводили операции, аналогичные использованным в сравнительном примере 4, для синтеза 2-метилпропилового эфира (4aR)- 1-[(3-хлор-4-фенилметоксифенил)метил]-4-гидрокси-4а-метил-2-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-b]пиридазин-3- карбоновой кислоты.
Вторая стадия
Формула 119
Использовали 2-метилпропиловый эфир (4aR)-1-[(3-Хлор-4- фенилметоксифенил)метил]-4-гидрокси-4а-метил-2-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-b]пиридазин-3-карбоновой кислоты и проводили операции, аналогичные использованным на второй стадии сравнительного примера 74, для синтеза 2-метилпропилового эфира (4aR)-1-[(3-хлор-4-гидроксифенил)метил]-4-гидрокси-4а-метил-2-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-b]пиридазин-3- карбоновой кислоты.
Третья стадия
Формула 120
Использовали 2-метилпропиловый эфир (4aR)-1-[(3-хлор-4-гидроксифенил)метил]-4-гидрокси-4а-метил-2-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-b]пиридазин-3-карбоновой кислоты и 4-(трифторметил)-2-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)анилин (сравнительный пример 13) и проводили операции, аналогичные использованным в примере 21, для синтеза (4aR)-1-[(3- хлор-4-гидроксифенил)метил]-4-гидрокси-4а-метил-2-оксо-N-[4-(трифторметил)-2-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]фенил]-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамида.
Четвертая стадия
Использовали (4aR)-1-[(3-хлор-4-гидроксифенил)метил]-4-гидрокси-4а- метил-2-оксо-N-[4-(трифторметил)-2-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]фенил]-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид и 4-(2-хлорэтил)морфолингидрохлорид и проводили операции, аналогичные использованным в примере 146, для синтеза искомого соединения.
ЖХМС: m/z 754[М+Н]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,32 мин (условия проведения анализа QC-SMD-TFA05)
Пример 150
Метил-2-[4-[[(4aR)-4-гидрокси-4а-метил-2-оксо-3-[[4-(трифторметил)-2-[6- (трифторметил)пиридин-3-ил]фенил]карбамоил]-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-b]пиридазин-1-ил] метил]-2,3-дифторфенокси] ацетат
Формула 121
Первая стадия
Формула 122
Использовали (4aR)-1-[(2,3-дифтор-4-гидроксифенил)метил]-4-гидрокси-4а-метил-2-оксо-Н-[4-(трифторметил)-2-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]фенил]-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид (пример 324) и трет- бутиловый эфир бромуксусной кислоты и проводили операции, аналогичные использованным в примере 146, для синтеза трет-бутилового эфира 2-[4-[[(4aR)-4-гидрокси-4а-метил-2-оксо-3-[[4-(трифторметил)-2-[6-(трифторметил)пиридин- 3-ил] фенил] карбамоил]-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-b]пиридазин-1-ил] метил]-2,3-дифторфенокси]уксусной кислоты.
ЖХМС: m/z 757[М+Н]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,23 мин (условия проведения анализа SQD-FA05)
Вторая стадия
Формула 123
Трифторуксусную кислоту (0,3 мл, 4 ммоля) добавляли к раствору трет-бутилового эфира 2-[4-[[(4aR-4-гидрокси-4а-метил-2-оксо-3-[[4-(трифторметил)-2-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]фенил]карбамоил]-6,7- дигидро-5Н-пирроло[1,2-b] пиридазин-1-ил]метил]-2,3-дифторфенокси] уксусной кислоты (14,7 мг, 0,019 ммоля) в дихлорметане (0,075 мл) при комнатной температуре и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с обращенной фазой (0,1% муравьиная кислота, ацетонитрил/вода) и получали 2-[4-[[(4aR)-4- гидрокси-4а-метил-2-оксо-3-[[4-(трифторметил)-2-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]фенил]карбамоил]-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-b]пиридазин-1-ил]метил]-2,3-дифторфенокси]уксусную кислоту (12,3 мг, 90%).
ЖХМС: m/z 701[М+Н]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,08 мин (условия проведения анализа SQD-FA05)
Третья стадия
(Диазометил)триметилсилан (0,0125 мл, 0,025 ммоля) добавляли к раствору 2-[4-[[(4aR)-4-гидрокси-4а-метил-2-оксо-3-[[4-(трифторметил)-2-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]фенил]карбамоил]-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-b]пиридазин-1-ил]метил]-2,3-дифторфенокси]уксусной кислоты (9 мг, 0,013 ммоля) в бензоле (0,13 мл)-метанол (0,08 мл) при комнатной температуре и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем к реакционной смеси добавляли муравьиную кислоту (0,005 мл), фильтрат концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с обращенной фазой (0,1% муравьиная кислота, ацетонитрил/вода) и получали искомое соединение (8,3 мг, 90%) в виде белого аморфного твердого вещества.
ЖХМС: m/z 715[М+Н]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,60 мин (условия проведения анализа QC-SMD-TFA05)
Пример 151
(4aR)-1-[[2,3-Дифтор-4-(пиридин-4-илметокси)фенил]метил]-N-[2-(2,3- диметоксифенил)-4-(трифторметил)фенил]-4-гидрокси-4а-метил-2-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид
Формула 124
Использовали (4aR)-1-[(2,3-дифтор-4-гидроксифенил)метил]-N-[2-(2,3- диметоксифенил)-4-(трифторметил)фенил]-4-гидрокси-4а-метил-2-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид (пример 325) и 4-(бромметил)пиридингидробромат и проводили операции, аналогичные использованным в примере 146, для синтеза искомого соединения.
ЖХМС: m/z 725[М+Н]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,37 мин (условия проведения анализа QC-SMD-TFA05)
Использовали фенольные производные примеров 326, 327 и 330 и алкилбромидные реагенты, включая применяющиеся в сравнительных примерах 78 и 79, и проводили операции, аналогичные использованным на второй стадии примера 147, для синтеза соединений примеров, описанных в приведенной ниже таблице.
Хотя существуют таутомеры некоторых соединений, описанных в этой таблице, в некоторых случаях, но не в других случаях можно наблюдать изомеры в зависимости от типа растворителя, использующегося для измерения. Например, 1H-ЯМР примера 152 (хлороформ-D) и примера 156 (диметилсульфоксид-D6) является следующим.
Пример 152
Главный таутомер
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 16,43 (1Н, s), 12,92 (1H, s), 9,61 (1Н, s), 8,47 (1H, d, J=8,7 Гц), 7,95 (1H, s), 7,90 (1Н, s), 7,79 (1H, d, J=8,7 Гц), 7,04 (1Н, dd, J=8,1, 8,1 Гц), 6,70 (1Н, dd, J=8,1, 8,1 Гц), 4,98 (1H, d, J=14,3 Гц), 4,41 (1H, d, J=14,3 Гц), 4,07 (2Н, t, J=6,2 Гц), 3,87 (1Н, brs), 3,73-3,71 (1H, m), 3,66-3,64 (1H, m), 3,56 (2Н, m), 3,53-3,52 (2Н, m), 3,33-3,31 (1Н, m), 2,74 (1Н, ddd, J=8,5, 8,5, 8,5 Гц), 2,55-2,53 (2Н, m), 2,11 (1Н, brs), 1,92-1,88 (2Н, m), 1,82-1,77 (2Н, m), 1,74- 1,73 (1H, m), 1,68-1,62 (2Н, m), 1,01 (2Н, s).
Второстепенный таутомер
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 18,16 (1Н, s), 12,97 (1H, s), 9,59 (1Н, s), 8,33 (1H, d, J=8.7 Гц), 7,92 (2Н, d, J=10,9 Гц), 7,79 (1H, d, J=8,4 Гц), 7,04 (1H, t, J=8,1 Гц), 6,70 (1H, t, J=7,5 Гц), 5,01 (1H, d, J=17,3 Гц), 4,45 (1Н, d, J=14,6 Гц), 4,07 (2Н, t, J=6,2 Гц), 3,87 (1Н, s), 3,72 (1H, d, J=10,7 Гц), 3,65 (1Н, d, J=11,9 Гц), 3,54 (4Н, dt, J=19,0, 6,0 Гц), 3,26 (1Н, s), 2,74 (1H, dd, J=16,6, 8,5 Гц), 2,63-2,61 (2Н, m), 2,11 (1Н, s), 1,92-1,88 (2Н, m), 1,74-1,73 (2Н, m), 1,67-1,65 (2Н, m), 1,50-1,47 (1H, m), 0,85 (3Н, s).
Пример 156
1Н-ЯМР (ДМСО-D6) δ: 15,77 (1H, brs), 12,17 (1H, brs), 9,71 (1H, s), 9,14 (1Н, s), 8,54 (1Н, d, J=6,6 Гц), 8,16 (1Н, d, J=8,1 Гц), 7,13 (1H, brs), 7,00 (1Н, t, J=6.8 Гц), 4,99-4,17 (3Н, m), 4,08 (2Н, t, J=6,1 Гц), 3,59-3,54 (1Н, m), 3,41-3,24 (6Н, m), 2,70 (1Н, q, J=8,1 Гц), 2,41 (1Н, brs), 1,79-1,48 (8Н, m), 1,47-1,31 (4Н, m), 0,92 (3Н, brs).
Пример 157
(4aR)-1-[[2,3-Дифтор-4-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]метил]-4-гидрокси-4а-метил-2-оксо-Н-[4-(трифторметил)-2-[6-(трифторметил)пиримидин-4-ил]фенил]-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид
Формула 125
Трифенилфосфин (17,2 мг, 0,066 ммоля), N-(2-гидроксиэтил)морфолин (7,5 мг, 0,057 ммоля) и диэтилазодикарбоксилат (0,03 мл, 0,065 ммоля) добавляли к раствору (4aR)-1-[(2,3-дифтор-4-гидроксифенил)метил]-4-гидрокси-4а-метил-2-оксо-N-[4-(трифторметил)-2-[6-(трифторметил)пиримидин-4-ил]фенил]-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамида (пример 327) (10,6 мг, 0,016 ммоля) в тетрагидрофуране (0,2 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Затем реакционную смесь концентрировали, остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с обращенной фазой на силикагеле и получали искомое соединение (8,0 мг, 0,011 ммоля) в виде белого твердого вещества. С помощью исследования 1Н-ЯМР и 13С-ЯМР подтверждали, что это твердое вещество включает 2 таутомера.
ЖХМС: m/z 757[М+Н]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,30 мин (SMD-TFA05)
Главный таутомер
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 16,44 (1Н, s), 12,92 (1H, s), 9,61 (1Н, d, J=1,0 Гц), 8,47 (1Н, d, J=8,7 Гц), 7,95 (1H, d, J=1,0 Гц), 7,90 (1H, d, J=2,0 Гц), 7,79 (1Н, dd, J=8,7, 2,0 Гц), 7,05 (1H, ddd, J=9,0, 6,8, 2,2 Гц), 6,71 (1Н, ddd, J=9,0, 7,5, 1,2 Гц), 4,99 (1Н, d, J=14,2 Гц), 4,40 (1H, d, J=14,2 Гц), 4,19 (2Н, t, J=5,7 Гц), 3,74 (4Н, t, J=4,6 Гц), 3,32 (1H, ddd, J=8,9, 8,9, 3,5 Гц), 2,84 (2Н, t, J=5,7 Гц), 2,74 (1H, ddd, J=8,9, 8,9, 8,9 Гц), 2,61-2,59 (4Н, m), 2,56-2,54 (1Н, m), 1,76-1,73 (1Н, m), 1,68-1,63 (2Н, m), 1,00 (3Н, s).
13С-ЯМР (CDCl3) δ: 187,4 (qC), 169,8 (qC), 165,7 (qC), 162,5 (qC), 159,3 (CH), 156,6 (qC, JCF=36,3 Гц), 150,3 (qC, JCF=248,7, 10,5 Гц), 147,8 (qC, JCF=5,5 Гц), 141,3 (qC, JCF=247,9, 14,6 Гц), 138,7 (qC), 128,3 (CH, JCF=3,3 Гц), 128,0 (qC), 127,1 (CH, JCF=3,8 Гц), 127,0 (qC, JCF=33,5 Гц), 125,1 (CH), 124,8 (CH), 123,6 (qC, JCF=272,0 Гц), 120,5 (qC, JCF=275,4 Гц), 118,4 (qC, JCF=12,7 Гц), 116,0 (СН, JCF=2,5 Гц), 109,5 (СН, JCF=2,5 Гц), 93,6 (qC), 68,0 (СН2), 66,9 (СН2×2), 64,2 (qC), 57,5 (СН2), 54,1 (СН2×2), 51,9 (СН2), 43,2 (СН2), 31,9 (СН2), 22.4 (СН3), 19,1 (СН2).
Второстепенный таутомер
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 18,17 (1Н, s), 12,97 (1H, s), 9,59 (1Н, s), 8,33 (1H, d, J=8,7 Гц), 7,93 (1H, s), 7,91 (1Н, d, J=2,0 Гц), 7,79 (1Н, dd, J=8,7, 2,0 Гц), 7,05 (1Н, ddd, J=9,0, 6,8, 2,2 Гц), 6,71 (1Н, ddd, J=9,0, 7,5, 1,2 Гц), 5,02 (1H, d, J=14.5 Гц), 4,45 (1H, d, J=14,5 Гц), 4,19 (2Н, t, J=5,7 Гц), 3,74 (4Н, t, J=4,6 Гц), 3,25 (1H, ddd, J=8,8, 8,8, 3,2 Гц), 2,84 (2Н, t, J=5,7 Гц), 2,74 (1H, ddd, J=8,9, 8,9, 8,9 Гц), 2,61-2,59 (4Н, m), 2,56-2,54 (1Н, m), 1,76-1,73 (1Н, m), 1,68-1,63 (1Н, m), 1,49-1,47 (1Н, m), 0,84 (3Н, s).
13С-ЯМР (CDCl3) δ: 191,8 (qC), 170,2 (qC), 168,1 (qC), 165,5 (qC), 159,3 (СН), 156,6 (qC, JCF=36,3 Гц), 150,3 (qC, JCF=248,7, 10,5 Гц), 147,8 (qC, JCF=5,5 Гц), 141,3 (qC, JCF=247,9, 14,6 Гц), 138,7 (qC), 128,2 (CH, JCF=3,3 Гц), 128,2 (qC), 127,1 (CH, JCF=3,8 Гц), 127,0 (qC, JCF=33,5 Гц), 125,1 (CH), 125,4 (CH), 123,6 (qC, JCF=272,0 Гц), 120,5 (qC, JCF=275,4 Гц), 118,4 (qC, JCF=12,7 Гц), 116,0 (CH, JCF=2,5 Гц), 109,5 (CH, JCF=2,5 Гц), 84,3 (qC), 68,0 (CH2), 66,9 (CH2×2), 64,2 (qC), 57,5 (CH2), 54,1 (CH2×2), 50,7 (CH2), 44,0 (CH2), 31,1 (CH2), 21,8 (CH3), 18,6 (CH2).
Использовали подходящие фенольные промежуточные продукты примеров 324, 325, и 327 и подходящие спиртовые реагенты и проводили операции, аналогичные использованным в примере 156, для синтеза соединений примеров, описанных в приведенной ниже таблице.
Пример 163
(4aR)-1-[[2,3-Дифтор-4-(2-морфолин-4-илэтилсульфанил)фенил]метил]-4-гидрокси-4а-метил-2-оксо-N-[4-(трифторметил)-2-[6-(трифторметил)пиридин-3- ил]фенил]-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамидгидрохлорид
Формула 126
Карбонат цезия (67 мг, 0,206 ммоля) добавляли к раствору (4aR)-1-[(2,3-дифтор-4-йодфенил)метил]-4-гидрокси-4а-метил-2-оксо-N-[4-(трифторметил)-2-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]фенил]-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамида (пример 320) (30 мг, 0,04 ммоля), ацетата палладия (1,79 мг, 0,0080 ммоля), трифенилфосфина (8,37 мг, 0,032 ммоля) и триизопропилсилантиола (9,87 мг, 0,052 ммоля) в толуоле (0,399 мл) и смесь перемешивали при 100°С в течение 2 ч и 45 мин. Затем дополнительно добавляли ацетат палладия (1,79 мг, 0,0080 ммоля), триизопропилсилантиол (9,87 мг, 0,052 ммоля) и 1,4-диоксан (0,4 мл) и смесь перемешивали при 110°С в течение 2 ч.
Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, к этой реакционной смеси добавляли 4-(2-хлорэтил)морфолингидрохлорид (37,1 мг, 0,199 ммоля) и затем полученную смесь нагревали при 100°С в течение нескольких часов, затем ее охлаждали до комнатной температуры. Эту реакционную смесь очищали с помощью колоночной хроматографии С18 с обращенной фазой. К полученному соединению добавляли 4 н. раствор хлорид водорода/1,4-диоксан и раствор концентрировали и сушили и получали искомое соединение (17 мг, 53%) в виде белого твердого вещества.
ЖХМС: m/z 772 [М+Н]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,35 мин (условия проведения анализа QC-SMD-TFA05)
Пример 164
(4aR)-1-[[2,3-Дифтор-4-(морфолин-4-илметил)фенил]метил]-4-гидрокси-4а-метил-2-оксо-N-[4-(трифторметил)-2-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]фенил]-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамидгидрохлорид
Формула 127
Первая стадия
Формула 128
Раствор (бромметил)трифторбората калия (100 мг, 0,50 ммоля), морфолина (45,7 мг, 0,525 ммоля) и карбоната калия (69,1 мг, 0,50 ммоля) в тетрагидрофуране (0,50 мл) нагревали при 80°С в течение 1 ч и затем полученную смесь охлаждали до комнатной температуры. Затем реакционную смесь фильтровали и промывали ацетоном (15 мл), раствор сушили и получали трифтор(морфолинометил)борат калия (68 мг, 66%) в виде неочищенного продукта.
Вторая стадия
Ацетат палладия (2,45 мг, 0,0109 ммоля), дициклогексил(2',4',6'-триизопропил-[1,1'-бифенил]-2-ил)фосфин (10,39 мг, 0,022 ммоля) и карбонат цезия (89 мг, 0,272 ммоля) дважды добавляли к раствору трифтор(морфолинометил)бората калия (28,2 мг, 0,136 ммоля), полученному на первой стадии, и (4aR)-1-[(2,3-дифтор-4-йодфенил)метил]-4-гидрокси-4а-метил- 2-оксо-N-[4-(трифторметил)-2-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]фенил]-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамиду (пример 320) (41 мг, 0,054 ммоля) в смеси диоксана и воды (0,495 мл и 0,0495 мл) и смесь нагревали и перемешивали при 80°С в течение ночи. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, эту реакционную смесь очищали с помощью колоночной хроматографии с обращенной фазой. Полученное соединение растворяли в этаноле, затем добавляли 4 н. раствор хлорид водорода/диоксан и полученную смесь сушили и получали искомое соединение (28 мг, 68%) в виде белого твердого вещества.
ЖХМС: m/z 726 [М+Н]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,28 мин (условия проведения анализа QC-SMD-TFA05)
Главный таутомер
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 13,60 (1Н, s), 11,74 (1Н, s), 8,74 (1Н, d, J=2,0 Гц), 8,44 (1Н, d, J=8,6 Гц), 7,95 (1Н, dd, J=8,0, 1,8 Гц), 7,86 (1Н, d, J=8,0 Гц), 7,75 (1H, m), 7,72 (1H, dd, J=8,6, 2,0 Гц), 7,54 (1H, d, J=1,8 Гц), 7,17 (1H, t, J=6,7 Гц), 4,86 (1H, d, J=14,9 Гц), 4,37-4,22 (4Н, m), 3,97 (2Н, dd, J=13,2, 2,6 Гц), 3,35 (2Н, d, J=10,4 Гц), 3,27 (1H, dt, J=8,7, 3,2 Гц), 2,92 (2Н, m), 2,71 (1Н, dd, J=16,7, 8,7 Гц), 2,60-2,51 (1H, m), 1,87-1,58 (4Н, m), 1,04 (3Н, s).
Второстепенный таутомер
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 11,91 (1Н, s), 8,70 (1Н, d, J=2,0 Гц), 8,17 (1H, d, J=8,6 Гц), 7,80 (1Н, d, J=8,0 Гц), 7,57 (1H, d, J=2,0 Гц), 7,32 (1Н, t, J=6,9 Гц), 5,12 (1Н, d, J=14,9 Гц), 4,48-4,38 (4Н, m), 0,80 (3Н, s).
Пример 165
Метил-4-[[(4aR)-4-гидрокси-4a-метил-2-оксо-3-[[4-(трифторметил)-2-[6- (трифторметил)пиридин-3-ил]фенил]карбамоил]-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-b]пиридазин-1-ил] метил]-3,5-дифторбензоат
Формула 129
Гексакарбонил молибдена (70,2 мг, 0,266 ммоля), 1,1'- бис(дифенилфосфино)ферроцендихлорпалладий (II) (1:1 комплекс с дихлорметаном) (4,4 мг, 0,0053 ммоля) и 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,0024 мл, 0,159 ммоля) добавляли к раствору (4aR)-1-[(2,6-дифтор-4-йодфенил)метил]-4-гидрокси-4а-метил-2-оксо-Х-[4-(трифторметил)-2-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]фенил]-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамида (пример 322) (40 мг, 0,053 ммоля) в метаноле (2 мл) и смесь перемешивали в атмосфере азота при 70°С в течение 4 ч. Реакционную смесь добавляли к 1 н. хлористоводородной кислоте, полученную смесь экстрагировали дихлорметаном и затем органический слой сушили над безводным сульфатом магния, полученную смесь фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью препаративной ТСХ (гексан : этилацетат = 2:1) и получали искомое соединение (29,3 мг, 81%) в виде светло-коричневого масла.
ЖХМС: m/z 685 [М+Н]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,68 мин (условия проведения анализа QC-SMD-TFA05)
Сравнительный пример 80
(4aR)-N-(4-Бром-3,5-дифторфенил)-4-гидрокси-4a-метил-2-оксо-1,5,6,7- тетрагидропирроло[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид
Формула 130
Первая стадия
Формула 131
Раствор 4-бром-3,5-дифторанилин (2,00 г, 9,62 ммоля) и кислоты Мельдрума (2,77 г, 19,2 ммоля) в толуоле (18 мл) перемешивали при 90°С в течение 3 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до 0°С, осадок собирали фильтрованием. Полученное твердое вещество очищали с помощью колоночной хроматографии с обращенной фазой (0,1% муравьиная кислота - вода/ацетонитрил) и получали 3-((4-бром-3,5-дифторфенил)амино)-3-оксопропаноат (2,00 г, 71%) в виде белого порошкообразного вещества.
ЖХМС: m/z 294 [М+Н]+
ВЭЖХ время удерживания: 0,66 мин (условия проведения анализа SQD-FA05)
Вторая стадия
Формула 132
Использовали гидрохлорид метилового эфира 2,4-диметоксибензальдегид, (И)-2-метилпирролидин-2-карбоновой кислоты, и 3-((4-бром-3,5-дифторфенил)амино)-3-оксопропаноат и проводили операции, аналогичные использованным в сравнительном примере 1-1, для синтеза (4aR)-N-(4-бром-3,5-дифторфенил)-1-[(2,4-(диметоксифенил)метил]-4-гидрокси-4а-метил-2-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамида.
ЖХМС: m/z 554 [М+Н]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,64 мин (условия проведения анализа SQD-FA05)
Третья стадия
(4aR)-N-(4-Бром-3,5-дифторфенил)-1-[(2,4-(диметоксифенил)метил]-4-гидрокси-4а-метил-2-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид (910 мг, 1,65 ммоля) и триизопропилсилан (0,68 мл, 3,29 ммоля) растворяли в трифторуксусной кислоте (6 мл) и после охлаждения смеси до 0°С по каплям добавляли трифторметансульфоновую кислоту (0,15 мл, 1,65 ммоля). После перемешивания смеси при комнатной температуре в течение 30 мин, реакционную смесь добавляли к охлажденной льдом воде (50 мл), нейтрализовывали карбонатом калия (5,5 г, 39,8 ммоля) и трижды экстрагировали этилацетатом (100 мл). Затем органический слой промывали рассолом, полученную смесь сушили над сульфатом натрия. Полученную смесь фильтровали, фильтрат концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии С18 с обращенной фазой (0,1% муравьиная кислота-вода/ацетонитрил) и получали искомое соединение (590 мг, 89%) в виде белого твердого вещества.
ЖХМС: m/z 402 [М+Н]+
ВЭЖХ время удерживания: 0,70 мин (условия проведения анализа SQD- FA05)
Сравнительный пример 81
(4aR)-4-Гидрокси-4а-метил-2-оксо-N-[4-(трифторметил)-2-[6- (трифторметил)пиридин-3-ил] фенил]-1,5,6,7-тетрагидропирроло[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид
Формула 133
Первая стадия
Формула 134
4-(Трифторметил)-2-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)анилин (сравнительный пример 42) (2,0 г) растворяли в тетрагидрофуране (30 мл), добавляли трифосфат калия (4,16 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 мин. Добавляли метил-3-хлор-3-оксопропаноат (1,40 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Этилацетат (100 мл) и воду (100 мл) добавляли для разделения и органический слой промывали 12% рассолом и концентрировали при пониженном давлении и получали 3-O-[4-(трифторметил)-2-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]фенил]-1-O-метиловый эфир пропандикарбоновой кислоты в виде неочищенного продукта.
ЖХМС: m/z 407 [М+Н]+
ВЭЖХ время удерживания: 0,81 мин (условия проведения анализа SQD- FA05)
Вторая стадия
Формула 135
Метанол (20 мл) и 10 н. водный раствор гидроксида натрия (1,96 мл) добавляли к 3-0-[4-(трифторметил)-2-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]фенил] 1-О-метиловому эфиру, полученному на первой стадии, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 ч. 6 н. Хлористоводородную кислоту добавляли до установления рН=3, этилацетат и воду добавляли дл разделения и органический слой сушили над безводным сульфатом магния и растворитель отгоняли при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли гексан (90 мл) и этилацетат (10 мл), смесь перемешивали и затем фильтровали и полученное твердое вещество сушили и получали 3-оксо-3-((4-(трифторметил)-2-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)фенил)амино)пропаноат (2,34 г, выход за 2 стадии 91%).
ЖХМС: m/z 393 [М+Н]+
ВЭЖХ время удерживания: 0,29 мин (условия проведения анализа SQD-FA50)
Третья стадия
Формула 136
Гидрохлорид метилового эфира (R)-2-метилпирролидин-2-карбоновой кислоты (8,4 г, 46,8 ммоля) суспендировали в дихлорметане (50 мл), добавляли моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (9,34 г, 49,1 ммоля) и смесь перемешивали в атмосфере азота при комнатной температуре в течение 10 мин. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, для азеотропного удаления добавляли толуол, затем остаток суспендировали в дихлорметане (50 мл), добавляли нитрит натрия (3,55 г, 69,0 ммоля) и смесь перемешивали в атмосфере азота при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем реакционную смесь фильтровали, фильтрат концентрировали при пониженном давлении и получали метиловый эфир (S)-1-нитрозо-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде неочищенного продукта. Полученный неочищенный продукт растворяли в уксусной кислоте (200 мл) и метаноле (30 мл), отдельными порциями добавляли порошкообразный цинк (29,4 г, 4501 ммоля) в потоке азота при 0°С и смесь перемешивали в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляли метанол (100 мл), смесь фильтровали через слой целита и затем фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Затем аналогичную операцию повторяли дважды, полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (дихлорметан/метанол). Затем к полученной фракции добавляли 4 н. раствор хлорид водорода/1,4-диоксан, фильтрат концентрировали при пониженном давлении и получали гидрохлорид метилового эфира (R)-1-амино-2-метилпирролидин-2-карбоновой кислоты (6,4 г, 70%).
ЖХМС: m/z 158,9 [М+Н]+
ВЭЖХ время удерживания: 0,33 мин (условия проведения анализа SMD-TFA05)
Четвертая стадия
Формула 137
Метиловый эфир (R)-2-метил-1-(3-оксо-3-((4-(трифторметил)-2-(6- (трифторметил)пиридин-3-ил)фенил)амино)пропанамид)пирролидин-2-карбоновой кислоты и гидрохлорид метилового эфира (R)-1-амино-2-метилпирролидин-2-карбоновой кислоты использовали в качестве реагента и исходного вещества соответственно и проводили операции, аналогичные использованным на второй стадии сравнительного примера 1-1, для синтеза метилового эфира (R)-2-метил-1-(3-оксо-3-((4-(трифторметил)-2-(6- (трифторметил)пиридин-3-ил)фенил)амино)пропанамид)пирролидин-2- карбоновой кислоты.
ЖХМС: m/z 531 [М-Н]-
ВЭЖХ время удерживания: 0,88 мин (SQD-FA05)
Пятая стадия
Использовали метиловый эфир (R)-2-метил-1-(3-оксо-3-((4-(трифторметил) 2-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)фенил)амино)пропанамид)пирролидин-2- карбоновой кислоты и проводили операции, аналогичные использованным на третьей стадии сравнительного примера 1-1, для синтеза искомого соединения.
ЖХМС: m/z 501 [М+Н]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,03 мин (SQD-FA05)
Сравнительный пример 82
(4aR)-4-Гидрокси-4а-метил-2-оксо-N-[4-(трифторметил)-2-[6-(трифторметил)пиримидин-4-ил]фенил]-1,5,6,7,-тетрагидропирроло[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид
Формула 138
Первая стадия
Формула 139
Использовали 4-(трифторметил)-2-(6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)анилин (сравнительный пример 50) и кислоту Мельдрума и проводили операции, аналогичные использованным на второй стадии сравнительного примера 80, для синтеза 3-оксо-3-((4-(трифторметил)-2-(6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)фенил)амино)пропаноата.
Вторая стадия
Использовали гидрохлорид метилового эфира (R)-1-амино-2-метилпирролидин-2-карбоновой кислоты и 3-оксо-3-((4-(трифторметил)-2-(6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)фенил)амино)пропаноат и проводили операции, аналогичные использованным на четвертой и пятой стадиях сравнительного примера 81, для синтеза искомого соединения.
ЖХМС: m/z 502 [М+Н]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,02 мин (SQD-FA05)
Пример 166
(4aR)-N-(4-Бром-3,5-дифторфенил)-1-[(4-бром-2-фторфенил)метил]-4-гидрокси-4а-метил-2-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид
Формула 140
1,7 н. Раствор 4-бром-1-(бромметил)-2-фторбензола (14,7 мг, 0,055 ммоля) в толуоле (0,0644 мл, 0,109 ммоля) и 2,2-диметилпропан-1-олат калия добавляли к раствору (4aR)-N-(4-6poM-3,5-дифторфенил)-4-гидрокси-4а-метил-2-оксо-1,5,6,7-тетрагидропирроло[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамида (сравнительный пример 80) (20,0 мг, 0,050 ммоля) в N,N-диметилформамиде (0,249 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Реакционную смесь сразу очищали с помощью колоночной хроматографии С18 с обращенной фазой (0,1% муравьиная кислота-ацетонитрил/вода) и получали искомое соединение (6,0 мг, 20%) в виде серовато-белого аморфного твердого вещества.
ЖХМС: m/z 588 [М-Н]-
ВЭЖХ время удерживания: 1,32 мин (SQD-FA05)
Использовали подходящие пиридазиноновые промежуточные продукты сравнительных примеров 80-82 и подходящие бензилгалогенидные реагенты проводили и операции, аналогичные использованным в примере 166, для синтеза соединений примеров, описанных в приведенной ниже таблице.
Соответствующие соединения, описанные в этой таблице, включают их таутомеры. Например, 1Н-ЯМР примера 196 является следующим.
Главный таутомер
1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 16,40 (1Н, s), 12,00 (1Н, s), 7,40-7,28 (4Н, m), 7,11-7,04 (1H, m), 5,14 (1Н, d, J=14,1 Гц), 4,47 (1H, d, J=14,1 Гц), 3,37-3,32 (1Н, m), 2,82-2,76 (1Н, m), 2,61-2,54 (1Н, m), 1,76-1,61 (3Н, m), 1,01 (3Н, s).
Второстепенный таутомер
1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 16,40 (1Н, s), 12,18 (1Н, s), 7,40-7,28 (4Н, m), 7,11-7,04 (1H, m), 5,11 (1Н, d, J=14,4 Гц), 4,53 (1H, d, J=14,4 Гц), 3,32-3,26 (1Н, m), 2,84-2,77 (1Н, m), 2,65-2,61 (1Н, m), 1,81-1,70 (3Н, m), 0,88 (3Н, s).
Пример 234
(4aR)-4-Гидрокси-4а-метил-2-оксо-1-(4,4,4-трифторбутил)-N-[4-(трифторметил)-2-[6-(трифторметил)пиримидин-4-ил]фенил]-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид
Формула 141
Использовали метил-(4aR)-1-[(2,4-диметоксифенил)метил]-4-гидрокси-4а-метил-2-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-b]пиридазин-3-карбоксилат (сравнительный пример 12) и 1,1,1-трифтор-4-йодбутан и последовательно проводили операции, аналогичные использованным на третьей стадии сравнительного примера 80, примера 166 и примера 21, и получали искомое соединение.
ЖХМС: m/z 612 [М+Н]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,63 мин (условия проведения анализа SMD-TFA05)
Пример 235
Этил-7-[(4aR)-4-гидрокси-4а-метил-2-оксо-3-[[4-(трифторметил)-2-[6- (трифторметил)пиридин-3-ил]фенил]карбамоил]-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-b]пиридазин-1-ил]гептаноат
Формула 142
Использовали метил-(4aR)-1-[(2,4-диметоксифенил)метил]-4-гидрокси-4а-метил-2-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-b]пиридазин-3-карбоксилат (сравнительный пример 12) и этил-7-бромгептаноат и проводили операции, аналогичные использованным в примере 234, и получали искомое соединение.
ЖХМС: m/z 657 [М+Н]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,70 мин (условия проведения анализа QC-SMD-TFA05)
Пример 236
(4aR)-4-Гидрокси-1-[8-[2-(2-метоксиэтокси)этокси]октил]-4а-метил-2-оксо-N-[4-(трифторметил)-2-[6-(трифторметил)пиримидин-4-ил]фенил]-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид
Формула 143
Первая стадия
Формула 144
Йодид натрия добавляли к раствору 1-бром-8-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)октана (1,00 г, 3,21 ммоля) в ацетоне и смесь перемешивали при 60°С в течение 2 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, осадок отфильтровывали для разделения и затем фильтрат промывали тиосульфатом натрия и рассолом, полученную смесь сушили над сульфатом натрия. Затем полученную смесь фильтровали, фильтрат концентрировали при пониженном давлении и получали 1-йод-8-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)октан (1,05 г, 91%) в виде желтого масла.
Вторая стадия
Использовали метил-(4aR)-1-[(2,4-(диметоксифенил)метил]-4-гидрокси-4а-метил-2-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-b]пиридазин-3-карбоксилат (сравнительный пример 12) и йодсодержащее производное, полученное на первой стадии, и проводили операции, аналогичные использованным в примере 234 и получали искомое соединение.
ЖХМС: m/z 732 [М+Н]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,76 мин (условия проведения анализа QC-SMD-TFA05)
Пример 237
(3S)-3-Трет-бутил-N-[4-хлор-2-[6-(трифторметил)пиримидин-4-ил]фенил]-1-[(2,3-дифторфенил)метил]-4-гидрокси-2-метил-6-оксо-3Н-пиримидин-5-карбоксамид
Первая стадия
Метил-(2S)-3,3-Диметил-2-[метил-[(2-метилпропан-2-ил)оксикарбонил]амино]бутаноат
Формула 145
(S)-2-((Трет-бутоксикарбонил)амино)-3,3-диметилбутановую кислоту (11,3 г, 48,9 ммоля) растворяли в N,N-диметилформамиде (114 мл), добавляли оксид серебра (34,0 г, 147 ммоля) и йодметан (18,3 мл, 294 ммоля) и смесь перемешивали в атмосфере азота при 45°С в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (200 мл) и фильтровали, добавляли воду и полученную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) и получали искомое соединение (12,7 г, 100%).
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 4,75 (1Н, s), 3,71 (3Н, s), 2,94 (3Н, s), 1,48 (9Н, s), 1,08 (9Н, s).
Вторая стадия
Метил-(S)-3,3-диметил-2-(метиламино)бутаноатгидрохлорид
Формула 146
Хлористоводородную кислоту (раствор в диоксане, 122 мл, 489 ммоля) добавляли к метил-((2S)-3,3-диметил-2-[метил-[(2-метилпропан-2-ил)оксикарбонил]амино]бутаноату (12,69 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и получали искомое соединение (9,58 г, 100%).
1Н-ЯМР (ДМСО-D6) δ: 9,00 (1H, brs), 3,89-3,86 (1H, m), 3,79 (3Н, s), 2,54 (3Н, s), 1,02 (9Н, s).
Третья стадия
Метил-(2S)-2-[[(2,3-дифторфенил)метилиденамино]-метиламино]-3,3-диметилбутаноат
Формула 147
Метил-(S)-3,3-Диметил-2-(метиламино)бутаноат гидрохлорид (70,0 мг, 0,358 ммоля) растворяли в уксусной кислоте (3,58 ммоля, 205 мкл) и воде (716 мкл), при 0°С добавляли нитрит натрия (33,4 мг, 0,393 ммоля) и смесь перемешивали в атмосфере азота в течение 1 ч. К реакционной смеси при 0°С добавляли цинк (19,7 г, 302 ммоля) и смесь перемешивали в атмосфере азота в течение 4 ч. Затем реакционную смесь фильтровали, добавляли метанол (3,58 мл) и 2,3-дифторбензальдегид (39,1 мкл, 0,358 ммоля) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и разбавляли этилацетатом, и органический слой промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия и рассолом и затем полученную смесь сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) и получали искомое соединение (44,2 мг, 41%).
ЖХМС: m/z 299 [М+Н]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,13 мин (условия проведения анализа SQD-АА05)
Четвертая стадия
2-Метилпропиловый эфир (3S)-3-трет-бутил-1-[(2,3-дифторфенил)метил]-4- гидрокси-2-метил-6-оксо-3Н-пиримидин-5-карбоновой кислоты
Формула 148
Метил-((2S)-2-[[(2,3-дифторфенил)метилиденамино]-метиламино]-3,3-диметилбутаноат (44,2 мг, 0,148 ммоля)) растворяли в хлористоводородной кислоте (раствор в метаноле, 442 мкл), при 0°С добавляли боран-пиридин (29,9 мкл, 0,296 ммоля) и смесь перемешивали в атмосфере азота в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и разбавляли этилацетатом, органический слой промывали 1 н. водным раствором дикалийгидрофосфата и рассолом и водный слой отделяли с помощью устройства для разделения фаз и концентрировали при пониженном давлении и получали метил-(2S)-2-[[(2,3-дифторфенил)метиламино]-метиламино]-3,3-диметилбутаноат в виде неочищенного продукта. Полученный неочищенный продукт растворяли в этилацетате (750 мкл) и затем при 0°С добавляли 3-изобутокси-3-оксопропаноат (0,026 г, 0,163 ммоля), пиридин (35,8 мкл, 0,444 ммоля) и 2,4,6-трипропил-1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфинан-2,4,6-триоксид (раствор в этилацетате, 174 мкл, 0,296 ммоля) и смесь перемешивали в атмосфере азота в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляли воду и полученную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали 1 н. водным раствором дикалийгидрофосфата и рассолом, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении и получали метил-(2S)-2-[[(2,3-дифторфенил)метил-[3-(2-метилпропокси)-3- оксопропаноил]амино]-метиламино]-3,3-диметилбутаноат в виде неочищенного продукта. Полученный неочищенный продукт растворяли в N,N-диметилформамиде (750 мкл), добавляли карбонат цезия (121 мг, 0,370 ммоля) и смесь перемешивали в атмосфере азота при 80°С в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляли дихлорметан и 1 н. хлористоводородную кислоту при 0°С и полученную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии С18 с обращенной фазой (ацетонитрил/вода) и получали искомое соединение (48,1 мг, 79%).
ЖХМС: m/z 411,5 [М+Н]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,03 мин (условия проведения анализа SQD-АА05)
Пятая стадия
(3S)-3-Трет-бутил-N-[4-хлор-2-[6-(трифторметил)пиримидин-4-ил]фенил]-1-[(2,3-дифторфенил)метил]-4-гидрокси-2-метил-6-оксо-3Н-пиримидин-5-карбоксамид
Формула 149
2-Метилпропиловый эфир (3S)-3-трет-бутил-1-[(2,3-дифторфенил)метил]-4- гидрокси-2-метил-6-оксо-3Н-пиридазин-5-карбоновой кислоты (6,3 мг, 0,015 ммоля) растворяли в толуоле (200 мкл), добавляли 4-хлор-2-(6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)анилин (сравнительный пример 53) (4,2 мг, 0,015 ммоля) и смесь нагревали в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали и полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии С18 с обращенной фазой (ацетонитрил/вода) и получали искомое соединение (8,0 мг, 85%).
ЖХМС: m/z 610,3 [М+Н]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,72 мин (условия проведения анализа QC-SMD-TFA05)
Сравнительный пример 83
Метил-(S)-2-(этиламино)-3,3-диметилбутаноатгидрохлорид
Первая стадия
Метил-(2S)-2-[бензил(этил)амино]-3,3-диметилбутаноат
Метил-(2S)-2-амино-3,3-диметилбутаноатгидрохлорид (5,27 г, 29,0 ммоля) суспендировали в дихлорэтане (250 мл) и затем добавляли бензальдегид (2,93 мл, 29,0 ммоля) и триацетоксигидроборат натрия (12,3 г, 58,0 ммоля) и смесь перемешивали в атмосфере азота при комнатной температуре в течение 10 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (200 мл) и фильтровали, добавляли воду и полученную смесь экстрагировали этилацетатом. К реакционной смеси при 0°С добавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия и смесь экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении и получали метиловый эфир (2S)-2-(бензиламино)-3,3-диметилбутаноата (6,82 г) в виде неочищенного продукта. Часть полученного неочищенного продукта (2,00 г, 8,50 ммоля) растворяли в дихлорметане (42,5 мл), добавляли ацетальдегид (2,39 мл, 42,5 ммоля) и триацетоксигидроборат натрия (3,60 г, 17,0 ммоля) и смесь перемешивали в атмосфере азота при комнатной температуре в течение 24 ч. К реакционной смеси при 0°С добавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия и смесь экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) и получали искомое соединение (1,65 г, 88%).
ЖХМС: m/z 264,3 [М+Н]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,14 мин (условия проведения анализа SMD-TFA05)
Вторая стадия
Метил-(S)-3,3-диметил-2-(метиламино)бутаноатгидрохлорид
Метил-(2S)-2-[бензил(этил)амино]-3,3-диметилбутаноат (1,64 г, 6,23 ммоля) растворяли в этилацетате (6,23 мл), добавляли гидроксид палладия на угле (20 мас. %, 328 мг) и смесь перемешивали в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 6 ч. Реакционную смесь фильтровали, добавляли хлористоводородную кислоту (раствор в диоксане, 4,67 мл, 18,7 ммоля) и затем фильтрат концентрировали при пониженном давлении и получали искомое соединение (922 мг, 71%).
1H-ЯМР (ДМСО-D6) δ: 8,98 (1H, brs), 8,76 (1H, brs), 3,88 (1H, d, J=10,0 Гц), 3,78 (3Н, s), 2,94 (2Н, q, J=6,0 Гц), 1,22 (3Н, t, J=7,3 Гц), 1,04 (9Н, s).
Сравнительный пример 84
Метил-(2S)-3,3-диметил-2-(2,2,2-трифторэтиламино)бутаноат
Метил-(2S)-2-амино-3,3-диметилбутаноатгидрохлорид (1,00 г, 5,50 ммоля) суспендировали в тетрагидрофуране (250 мл) и затем добавляли трифторметансульфоновую кислоту 2,2,2-трифторэтил (1,59 мл, 11,0 ммоля) и диизопропилэтиламин (4,79 мл, 27,5 ммоля) и смесь перемешивали в атмосфере азота при 60°С в течение 27 ч. Затем смесь охлаждали до комнатной температуры, реакционную смесь фильтровали, концентрировали добавляли хлористоводородную кислоту, фильтрат концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии С18 с обращенной фазой (ацетонитрил/вода) и получали искомое соединение в виде раствора в смеси ацетонитрил/вода.
ЖХМС: m/z 228,3[М+Н]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,19 мин (условия проведения анализа SMD-TFA05)
Сравнительный пример 85
Метил-1-(метиламино)циклобутанкарбоксилатгидрохлорид
Первая стадия
Метил-1-((трет-бутоксикарбонил)(метил)амино)циклобутанкарбоксилат
1-((трет-Бутоксикарбонил)амино)циклобутанкарбоновую кислоту (1,00 г, 4,65 ммоля) растворяли в N,N-диметилформамиде (9,29 мл) и затем при 0°С добавляли гидрид натрия (55%, 0,61 г, 13,9 ммоля) и метилйодид (1,45 мл, 23,3 ммоля) и смесь перемешивали в атмосфере азота при комнатной температуре в течение 3 ч. К реакционной смеси при 0°С добавляли 1 н. водный раствор хлористоводородной кислоты и смесь экстрагировали диэтиловым эфиром. Органический слой промывали водой, насыщенным раствором бикарбоната натрия, 10 мас. % водным раствором тиосульфата натрия и рассолом, водный слой отделяли с помощью устройства для разделения фаз, фильтрат концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) и получали искомое соединение (1,13 г, 100%).
ЖХМС: m/z 266,3 [M+Na]+
ВЭЖХ время удерживания: 0,92 мин (условия проведения анализа SQD-АА05)
Вторая стадия
Метил-1-(метиламино)циклобутанкарбоксилатгидрохлорид
По методике, аналогичной использованной на второй стадии примера 237, искомое соединение синтезировали из метил-1-((трет-бутоксикарбонил)(метил)амино)циклобутанкарбоксилата.
1H-ЯМР (ДМСО-D6) δ: 9,97 (2Н, brs), 3,86 (3Н, s), 2,60-2,57 (2Н, m), 2,50-2,46 (5Н, m), 2,06-2,03 (2Н, m).
Сравнительный пример 86
Метил-1-(метиламино)циклобутанкарбоксилат-4-толуолсульфонат
Метил-1-(метиламино)циклобутанкарбоксилатгидрохлорид (1,39 г, 7,75 ммоля) растворяли в этилацетате (15 мл) и затем добавляли 4-толуолсульфонат моногидрат (1,47 г, 7,75 ммоля), смесь концентрировали при пониженном давлении, добавляли этилацетат (15 мл) и полученную смесь фильтровали и получали искомое соединение (1,96 г, 80%).
1H-ЯМР (ДМСО-D6) δ: 9,10 (2Н, brs), 7,48 (2Н, d, J=7,9 Гц), 7,12 (2Н, d, J=7,9 Гц), 3,82 (3Н, s), 2,56-2,31 (7Н, m), 2,29 (3Н, s), 2,05-1,99 (2Н, m).
Сравнительный пример 87
Метил-1-(метиламино)циклопентанкарбоксилатгидрохлорид
По методике, аналогичной использованной на первой и второй стадиях сравнительного примера 85, искомое соединение синтезировали из 1-((трет-бутоксикарбонил)амино)циклопентанкарбоновой кислоты.
1H-ЯМР (ДМСО-D6) δ: 9,71 (2Н, brs), 3,79 (3Н, s), 3,34 (3Н, s), 2,20-2,13 (2Н, m), 2,05-1,98 (2Н, m), 1,89-1,86 (2Н, m), 1,74-1,71 (2Н, m).
Сравнительный пример 88
Метил-1-(метиламино)циклопентанкарбоксилат 4-толуолсульфонат
Метил-1-(метиламино)циклопентанкарбоксилатгидрохлорид (1,50 г, 7,75 ммоля) растворяли в этилацетате (15 мл) и затем добавляли моногидрат 4-толуолсульфоната (1,47 г, 7,75 ммоля), смесь концентрировали при пониженном давлении, добавляли этилацетат (15 мл) и полученную смесь фильтровали и получали искомое соединение (2,00 г, 78%).
1H-ЯМР (ДМСО-D6) δ: 9,18 (2Н, brs), 7,48 (2Н, d, J=7,9 Гц), 7,11 (2Н, d, J=7,9 Гц), 3,79 (3Н, s), 2,57 (3Н, brs), 2,29 (3Н, s), 2,24-2,10 (2Н, m), 1,99-1,86 (2Н, m), 1,86-1,65 (2Н, m).
Сравнительный пример 89
Метил-1-(метиламино)циклогексанкарбоксилатгидрохлорид
По методике, аналогичной использованной на первой и второй стадиях сравнительного примера 85, искомое соединение синтезировали из 1-((трет-бутоксикарбонил)амино)циклогексанкарбоновой кислоты.
1H-ЯМР (ДМСО-D6) δ: 9,43 (2Н, brs), 3,84 (3Н, s), 2,51 (3Н, s), 2,15-2,12 (2Н, m), 1,77-1,73 (4Н, m), 1,58-1,55 (1Н, m), 1,47-1,44 (2Н, m), 1,35-1,29 (1H, m).
ЖХМС: m/z 172,5 [М+Н]+
ВЭЖХ время удерживания: 0,52 мин (условия проведения анализа SMD-TFA05)
Сравнительный пример 90
Метил-2-этил-2-(метиламино)бутаноат гидрохлорид
Первая стадия
Метиловый эфир 2-(((бензилокси)карбонил)амино)-2-этилбутаноата
2-Этил-2-(метоксикарбонил)бутаноат (307,0 мг, 1,76 ммоля) растворяли в толуол (11,7 мл) и затем добавляли триэтиламин (295 мкл, 2,12 ммоля) и дифенилфосфорилазид (458 мкл, 2,12 ммоля) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч и при 95°С в течение 0,5 ч. Добавляли бензиловый спирт (1,1 мл, 10,6 ммоля) и смесь перемешивали при 95°С в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, разбавляли диэтиловым эфиром и полученную смесь промывали 1 н. хлористоводородной кислотой, насыщенным раствором бикарбоната натрия и рассолом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) и получали искомое соединение (488,1 мг, 99%).
ЖХМС: m/z 280[М+Н]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,11 мин (условия проведения анализа SMD-TFA05)
Вторая стадия
Метил-2-(((бензилокси)карбонил)(метил)амино)-2-этилбутаноат
Затем раствор метил-2-(((бензилокси)карбонил)амино)-2-этилбутаноата (481,3 мг, 1,72 ммоля) в N,N-диметилформамиде (3,4 мл) при 0°С добавляли к гидриду натрия (83 мг, 3,45 ммоля), добавляли метилйодид (269 мкл, 4,31 ммоля) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли диэтиловым эфиром и промывали 1 н. хлористоводородной кислотой, водой, насыщенным раствором бикарбоната натрия, водным раствором тиосульфата натрия и рассолом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) и получали искомое соединение (438,5 мг, 87%).
ЖХМС: m/z 294[М+Н]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,14 мин (условия проведения анализа SMD-TFA05)
Третья стадия
Метил-2-этил-2-(метиламино)бутаноатгидрохлорид
Палладий на угле (10 мас. %, 15,8 мг) добавляли к раствору метил-2-(((бензилокси)карбонил)(метил)амино)-2-этилбутаноата (434,5 мг, 1,48 ммоля) в метаноле (7,4 мл) и смесь перемешивали в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляли метанольный раствор хлористоводородной кислоты (0,5 М, 14,8 мл) и полученную смесь фильтровали и концентрировали при пониженном давлении и получали искомое соединение (281,9 мг, 97%).
1H-ЯМР (CD3OD) δ: 3,92 (3Н, s), 3,34 (1Н, m), 2,69 (3Н, s), 2,04 (4Н, m), 0,99 (6Н, t).
ЖХМС: m/z 160[М+Н]+
ВЭЖХ время удерживания: 0,49 мин (условия проведения анализа SMD-TFA05)
Сравнительный пример 91
4-Хлор-5-метил-6-(трифторметил)пиримидин
Первая стадия
5-Метил-6-(трифторметил)пиримидин-4(3Н)-он
Этил-4,4,4-трифтор-2-метил-3-оксобутаноат (200 мг, 1,01 ммоля) и формамидингидрохлорид (122 мг, 1,51 ммоля) растворяли в этаноле (2,0 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавляли этоксид натрия (172 мг, 2,52 ммоля) и смесь перемешивали при 80°С в течение 4 ч. К реакционной смеси добавляли 1 н. хлористоводородную кислоту и воду и полученную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток промывали диэтиловым эфиром и получали искомое соединение (158 мг, 88%).
ЖХМС: m/z 179[М+Н]+
ВЭЖХ время удерживания: 0,46 мин (условия проведения анализа SQD-FA05)
Вторая стадия
4-Хлор-5-метил-6-(трифторметил)пиримидин
Фосфорилхлорид (1,06 мл, 11,4 ммоля) добавляли к 5-метил-6-(трифторметил)пиримидин-4(3Н)-ону (135 мг, 0,758 ммоля) и смесь перемешивали при 100°С в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия и полученную смесь экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении и получали искомое соединение в виде неочищенного продукта.
ЖХМС: m/z 197[М+Н]+
ВЭЖХ время удерживания: 0,95 мин (условия проведения анализа SMD-TFA05)
Сравнительный пример 92
4,5-Дихлор-6-(трифторметил)пиримидин
Первая стадия
5-Хлор-6-(трифторметил)пиримидин-4(3Н)-он
6-(Трифторметил)пиримидин-4(3Н)-он (1,0 г, 6,1 ммоля) и N-хлорсукцинимид (1,1 г, 7,9 ммоля) растворяли в N,N-диметилформамиде (5,0 мл) и смесь перемешивали при 50°С в течение 9 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали водой и рассолом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии С18 с обращенной фазой (вода/ацетонитрил, 0,1% муравьиная кислота) и получали искомое соединение (368,5 мг, 31%).
ЖХМС: m/z 199[М+Н]+
ВЭЖХ время удерживания: 0,68 мин (условия проведения анализа SMD-TFA05)
Вторая стадия
4,5-Дихлор-6-(трифторметил)пиримидин
Фосфорилхлорид (1,4 мл, 15,1 ммоля) добавляли к 5-хлор-6-(трифторметил)пиримидин-4(3Н)-ону (150,0 мг, 0,756 ммоля) и смесь перемешивали при 100°С в течение 1,5 ч к реакционной смеси добавляли воду со льдом и экстрагировали дихлорметаном, органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении и получали искомое соединение (121,5 мг) в виде неочищенного продукта.
ЖХМС: m/z 217[М+Н]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,03 мин (условия проведения анализа SMD-TFA05)
Сравнительный пример 93
4-Хлор-2-(6-хлорпиримидин-4-ил)анилин
Диоксан (9,6 мл) добавляли к пинаколиновому эфиру 2-амино-4-хлорфенилбороновой кислоты (608 мг, 2,4 ммоля), 4,6-дихлорпиридину (892 мг, 6,0 ммоля), тетракис(трифенилфосфин)палладию (138 мг, 0,12 ммоля) и фосфату калия (2,03 г, 9,6 ммоля) и смесь перемешивали при 90°С в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом.
Органический слой концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) и получали искомое соединение (349,6 мг, 59%).
ЖХМС: m/z 240[М+Н]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,14 мин (условия проведения анализа SMD-TFA05)
Производные бороновой кислоты и галогениды, описанные в приведенной ниже таблице, использовали для синтеза анилиновых промежуточных продуктов, описанных в приведенной ниже таблице, путем проведения операций, аналогичных использованным в сравнительном примере 93
Сравнительный пример 99
6-(2-Амино-5-хлорфенил)пиримидин-4-карбонитрил
Использовали 4-хлор-2-(6-хлорпиримидин-4-ил)анилин и проводили операции, аналогичные использованным в сравнительном примере 63, для синтеза искомого соединения.
ЖХМС: m/z 265[М+Н]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,16 мин (условия проведения анализа SMD-TFA05)
Сравнительный пример 100
6-(2-Амино-5-хлорфенил)-5-метилпиримидин-4-карбонитрил
Использовали 4-хлор-2-(6-хлорпиримидин-4-ил)анилин и проводили операции, аналогичные использованным в сравнительном примере 63, для синтеза искомого соединения.
ЖХМС: m/z 245[М+Н]+
ВЭЖХ время удерживания: 0,75 мин (условия проведения анализа SQD-FA05)
Примеры 238-300
Подходящие анилиновые реагенты сравнительных примеров 94-100, описанные в таблице 30, подходящие производные бензальдегида сравнительного примера 3, известные из литературы или имеющиеся в продаже, и подходящие амины сравнительных примеров 85-90, известные из литературы или имеющиеся в продаже, использовали для синтеза соединений, описанных в приведенной ниже таблице, путем проведения операций, аналогичных использованным на третьей - пятой стадиях примера 237.
Условия очистки: ВЭЖХ
Подвижная фаза: MeCN/вода (без добавки), MeCN/вода (0,1% муравьиная кислота), MeCN/вода (0,1% NEt3) или CHCl3
Колонка:
YMC-Actus ODS-A (100×20 мм ВД (внутренний диаметр), S - 5 мкм, 12 нм)
YMC-Actus Triart С18 (100×30 мм ВД, S - 5 мкм, 12 нм)
YMC-Actus Triart С18 (50×30 мм ВД, S - 5 мкм, 12 нм)
JAI JAIGEL-H (600×20 мм ВД, GPC)
Сравнительный пример 101
Метил-2-(2,3-дифторбензил)-5-гидрокси-6,6-диметил-3-оксо-1-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридазин-4-карбоксилат
Первая стадия
Фенилгидразин (0,76 г, 7,1 ммоля) и этил-2-бром-2-метилпропионат (1,93 г, 9,9 ммоля) растворяли в N,N-диизопропилэтиламине (1,00 г, 7,8 ммоля) и смесь перемешивали и нагревали в атмосфере азота при 110°С в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, концентрировали при пониженном давлении и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и рассолом, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении и получали неочищенный продукт. К полученному неочищенному продукту добавляли метанол (6 мл) и 2,3-дифторбензальдегид (0,77 мл, 7,1 ммоля) и смесь перемешивали в атмосфере азота при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии С18 с обращенной фазой на силикагеле (0,1% муравьиная кислота-вода/0,1% муравьиная кислота-ацетонитрил) и получали этил-2-(2-(2,3-дифторбензилиден)-1-фенилгидразинил)-2-метилпропаноат (0,51 г, 21%) в виде желтого масла.
ЖХМС: m/z 347[М+Н]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,12 мин (условия проведения анализа SQD-FA05)
Вторая стадия
Использовали этил-2-(2-(2,3-дифторбензилиден)-1-фенилгидразинил)-2-метилпропаноат, полученный на первой стадии и проводили операции, аналогичные использованным в сравнительном примере 1-2, и получали искомое соединение (0,38 г, 65%) в виде желтого масла.
ЖХМС: m/z 403[М+Н]+
ВЭЖХ время удерживания: 0,97 мин (условия проведения анализа SQD-FA05)
Сравнительный пример 102
Метил 6-(2,3-дифторбензил)-9-гидрокси-5-метил-7-оксо-5,6-диазаспиро[3.5]нон-8-ен-8-карбоксилат
Первая стадия
Метилгидразин (0,10 г, 2,17 ммоля) и этил-1-бромциклобутанкарбоксилат (0,23 г, 1,1 ммоля) растворяли в N,N-диизопропилэтиламине (0,30 г, 2,3 ммоля) и смесь перемешивали и нагревали в атмосфере азота при 110°С в течение 15 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали, концентрировали при пониженном давлении и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и рассолом, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении и получали неочищенный продукт. Полученный неочищенный продукт добавляли к реакционной смеси и затем добавляли метанол (2 мл) и 2,3-дифторбензальдегид (0,12 мл, 1,1 ммоля) и смесь перемешивали в атмосфере азота при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии С18 с обращенной фазой на силикагеле (0,1% муравьиная кислота-вода/0,1% муравьиная кислота-ацетонитрил) и получали этил-1-(2-(2,3-дифторбензилиден)-1-метилгидразинил)циклобутанкарбоксилат (36 мг, 11%) в виде бесцветного масла.
ЖХМС: m/z 297[М+Н]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,15 мин (условия проведения анализа SQD-FA05)
Вторая стадия
Использовали этил-1-(2-(2,3-дифторбензилиден)-1-метилгидразинил)циклобутанкарбоксилат, полученный на первой стадии, и проводили операции, аналогичные использованным на второй стадии сравнительного примера 101, и получали искомое соединение (50 мг, 78%) в виде красного масла.
ЖХМС: m/z 353[М+Н]+
ВЭЖХ время удерживания: 0,93 мин (условия проведения анализа SQD-FA05)
Сравнительный пример 103
Метил-2-(2,3-дифторбензил)-5-гидрокси-1,6,6-триметил-3-оксо-1,2,3,6-тетрагидропиридазин-4-карбоксилат
Первая стадия
Метилгидразин (0,46 г, 10,0 ммоля) и этил-2-бром-2-метилпропионат (1,07 г, 5,5 ммоля) растворяли в тетрагидрофуране (5,0 мл) и затем добавляли N,N-диизопропилэтиламин (0,84 г, 6,5 ммоля) и смесь перемешивали и нагревали в атмосфере азота при 60°С в течение 66 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, к реакционной смеси добавляли метанол (60 мл) и 2,3-дифторбензальдегид (0,55 мл, 5,0 ммоля) и смесь перемешивали в атмосфере азота при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии С18 с обращенной фазой на силикагеле (0,1% муравьиная кислота-вода/0,1% муравьиная кислота-ацетонитрил) и получали этил-2-[2-(2,3-дифторбензилиден)-1-метилгидразинил]-2-метилпропионат (0,8 г, 56%) в виде бесцветного масла.
ЖХМС: m/z 285[М+Н]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,00 мин (условия проведения анализа SQD-FA05)
Вторая стадия
Использовали этил-2-[2-(2,3-дифторбензилиден)-1-метилгидразинил]-2-метилпропионат, полученный на первой стадии, и проводили операции, аналогичные использованным на второй стадии сравнительного примера 101 и получали искомое соединение (650 мг, 68%) в виде желтого масла.
ЖХМС: m/z 341[М+Н]+
ВЭЖХ время удерживания: 0,81 мин (условия проведения анализа SQD-FA05)
Подходящие анилиновые реагенты и подходящие промежуточные сложные эфиры сравнительных примеров 101-103 использовали, для синтеза соединений, описанных в приведенной ниже таблице, путем проведения операций, аналогичных использованным на пятой стадии примера 237.
Пример 313
2-[[2,3-Дифтор-4-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]метил]-5-гидрокси-1,6,6-триметил-3-оксо-N-[4-(трифторметил)-2-[6-(трифторметил)пиримидин-4-ил]фенил]пиридазин-4-карбоксамид
Первая стадия
Использовали метилгидразин, этил-2-бром-2-метилпропионат и альдегидный реагент, синтезированный в сравнительном примере 3, и проводили операции, аналогичные использованным на первой стадии сравнительного примера 103, и получали этил-2-(2-(2,3-дифтор-4-(2-морфолиноэтокси)бензилиден)-1-метилгидразинил)-2-метилпропаноат.
ЖХМС: m/z 414[М+Н]+
ВЭЖХ время удерживания: 0,96 мин (условия проведения анализа SMD-TFA05)
Вторая стадия
Этил-2-(2-(2,3-дифтор-4-(2-морфолиноэтокси)бензилиден)-1-метилгидразинил)-2-метилпропаноат (50 мг, 0,12 ммоля), полученный на первой стадии, растворяли в 10% метанольном растворе хлористоводородной кислоты (1,8 мл), при 0°С добавляли боран-пиридин (28 мг, 0,30 ммоля) и смесь перемешивали в течение 1,5 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, добавляли 1 н. водный раствор дикалийгидрофосфата и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали, и растворитель отгоняли при пониженном давлении и получали этил-2-(2-(2,3-дифтор-4-(2-морфолиноэтокси)бензил)-1-метилгидразинил)-2-метилпропаноат в виде неочищенного продукта.
ЖХМС: m/z 416[М+Н]+
ВЭЖХ время удерживания: 0,63 мин (условия проведения анализа SMD-TFA05)
Третья стадия
Неочищенный продукт, этил-2-(2-(2,3-дифтор-4-(2-морфолиноэтокси)бензил)-1-метилгидразинил)-2-метилпропаноат, полученный на второй стадии, растворяли в этилацетате (800 мкл) и затем при 0°С добавляли реагент - карбоновую кислоту, синтезированный на первой стадии сравнительного примера 82, пиридин (20 мкл, 0,242 ммоля) и 2,4,6-трипропил-1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфинан-2,4,6-триоксид (раствор в этилацетате, 92 мкл, 0,145 ммоля) и смесь перемешивали в атмосфере азота в течение ночи. К реакционной смеси добавляли воду и полученную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и рассолом, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении и получали этил-2-(2-(2,3-дифтор-4-(2-морфолиноэтокси)бензил)-1-метил-2-(3-оксо-3-((4-(трифторметил)-2-(6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)фенил)амино)пропаноил)гидразинил)-2-метилпропаноат в виде неочищенного продукта.
ЖХМС: m/z 791[М+Н]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,19 мин (условия проведения анализа SMD-TFA05)
Четвертая стадия
Использовали этил-2-(2-(2,3-дифтор-4-(2-морфолиноэтокси)бензил)-1-метил-2-(3-оксо-3-((4-(трифторметил)-2-(6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)фенил)амино)пропаноил)гидразинил)-2-метилпропаноат, полученный на третьей стадии, и проводили операции, аналогичные использованным на третьей стадии сравнительного примера 1-1, для синтеза искомого соединения (35,1 мг, выход за 3 стадии 39%).
ЖХМС: m/z 745[М+Н]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,27 мин (условия проведения анализа QC-SMD-TFA05)
Пример 314
2-[[2,3-Дифтор-4-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]метил]-5-гидрокси-1,6,6-триметил-3-оксо-N-[4-(трифторметил)-2-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]фенил]пиридазин-4-карбоксамид
Использовали этил-2-(2-(2,3-дифтор-4-(2-морфолиноэтокси)бензил)-1-метилгидразинил)-2-метилпропаноат, синтезированный на второй стадии примера 313, и реагент - карбоновую кислоту, синтезированный на первой стадии сравнительного примера 81, и проводили операции, аналогичные использованным в примере 313, для синтеза искомого соединения (36,6 мг, выход за 3 стадии 41%).
ЖХМС: m/z 744[М+Н]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,28 мин (условия проведения анализа QC-SMD-TFA05)
Пример 315
2-[[2,3-Дифтор-4-(3-морфолин-4-илпроп-1-инил)фенил]метил]-5-гидрокси-1,6,6-триметил-3-оксо-N-[4-(трифторметил)-2-[6-(трифторметил)пиримидин-4-ил]фенил]пиридазин-4-карбоксамид
Первая стадия
Использовали 2,3-дифтор-4-йодбензальдегид и 3-изобутилокси-3-оксопропионат и проводили операции, аналогичные использованным на первой и второй стадиях сравнительного примера 103, для синтеза изобутил-2-(2,3-дифтор-4-йодбензил)-5-гидрокси-1,6,6-триметил-3-оксо-1,2,3,6-тетрагидропиридазин-4-карбоксилата.
ЖХМС: m/z 509[М+Н]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,10 мин (условия проведения анализа SQD-FA05)
Вторая стадия
Использовали изобутиловый эфир (2-(2,3-дифтор-4-йодбензил)-5-гидрокси-1,6,6-триметил-3-оксо-1,2,3,6-тетрагидропиридазин-4-карбоновой кислоты, синтезированный на первой стадии, и 4-(трифторметил)-2-(6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)анилин (сравнительный пример 50) и проводили операции, аналогичные использованным на пятой стадии примера 237, для синтеза 2-(2,3-дифтор-4-йодбензил)-5-гидрокси-1,6,6-триметил-3-оксо-N-(4-(трифторметил)-2-(6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)фенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридазин-4-карбоксамид.
ЖХМС: m/z 742[М+Н]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,25 мин (условия проведения анализа SQD-FA05)
Третья стадия
Использовали йодсодержащее производное, синтезированное на второй стадии, и 4-(проп-2-ин-1-ил)морфолин и проводили операции, аналогичные использованным в примере 123, для синтеза искомого соединения.
ЖХМС: m/z 739[М+Н]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,31 мин (условия проведения анализа QC-SMD-TFA05)
Пример 316
N-[4-Хлор-2-[6-(трифторметил)пиримидин-4-ил]фенил]-2-[[2,3-дифтор-4-(3-морфолин-4-илпроп-1-инил)фенил]метил]-5-гидрокси-1,6,6-триметил-3-оксопиридазин-4-карбоксамид
Использовали анилиновый реагент, синтезированный в сравнительном примере 53, и проводили операции, аналогичные использованным в примере 315, для синтеза искомого соединения.
ЖХМС: m/z 705[М+Н]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,29 мин (условия проведения анализа QC-SMD-TFA05)
Пример 317
6-[[2,3-Дифтор-4-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]метил]-9-гидрокси-5-метил-7-оксо-N-[4-(трифторметил)-2-[6-(трифторметил)пиримидин-4-ил]фенил]-5,6-диазаспиро[3.5]нон-8-ен-8-карбоксамид
Первая стадия
Метил-1-[[[2,3-дифтор-4-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]метилиденамино]-метиламино]циклобутан-1-карбоксилат
Метил-1-(метиламино)циклобутанкарбоксилатгидрохлорид (сравнительный пример 85) (300 мг, 1,67 ммоля) растворяли в уксусной кислоте (16,7 ммоля, 956 мкл) и воде (956 мкл) и затем при 0°С добавляли нитрит натрия (132 мг, 1,91 ммоля) и смесь перемешивали в атмосфере азота в течение 30 мин. К реакционной смеси при 0°С добавляли цинк (1,09 г, 16,7 ммоля) и смесь перемешивали в атмосфере азота в течение 1,5 ч. Затем реакционную смесь фильтровали, добавляли метанол (9,56 мл) и 2,3-дифтор-4-(2-морфолиноэтокси)бензальдегид (324 мг, 1,19 ммоля) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и разбавляли этилацетатом, органический слой промывали 1 М водным раствором дикалийгидрофосфата и рассолом, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (аминосиликагель, гексан/этилацетат) и получали искомое соединение (402 мг, 82%).
ЖХМС: m/z 412[М+Н]+
ВЭЖХ время удерживания: 0,91 мин (условия проведения анализа SMD-TFA05)
Вторая стадия
Метил-1-[[[2,3-дифтор-4-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]метил-[3-оксо-3-[4-(трифторметил)-2-[6-(трифторметил)пиримидин-4-ил]анилино]пропаноил]амино]-метиламино]циклобутан-1-карбоксилат
Метил-1-[[[2,3-дифтор-4-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]метилиденамино]-метиламино]циклобутан-1-карбоксилат (27,5 г, 66,9 ммоля) растворяли в этилацетате (158 мл) и затем при 0°С добавляли хлористоводородную кислоту (4 М раствор в этилацетате, 158 мл) и смесь перемешивали в атмосфере азота в течение 10 мин. К реакционной смеси при 0°С добавляли 5-этил-2-метилпиридинборан (19,9 мл, 134 ммоля) и смесь перемешивали в атмосфере азота в течение 30 мин. Затем к реакционной смеси добавляли водный раствор гидроксида натрия (5 М, 115 мл) и водный раствор фосфата калия (1 М, 50,0 мл), смесь разбавляли этилацетатом, органический слой промывали 1 М водным раствором дикалийгидрофосфата и рассолом, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении и получали метил-1-[[[2,3-дифтор-4-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]метиламино]-метиламино]циклобутан-1-карбоксилат в виде неочищенного продукта.
Полученный неочищенный продукт и 3-оксо-3-[4-(трифторметил)-2-[6-(трифторметил)пиримидин-4-ил]анилино]пропаноат (первая стадия сравнительного примера 82) (27,6 г, 70,2 ммоля) растворяли в этилацетате (279 мл) и при 0°С добавляли N,N-диметилформамид (139 мл) и затем пиридин (5,40 мл, 66,9 ммоля) и 2,4,6-трипропил-1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфинан-2,4,6-триоксид (1,7 М раствор в этилацетате, 79,0 мл, 134 ммоля) и смесь перемешивали в атмосфере азота в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляли рассол и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали 1 М водным раствором дикалийгидрофосфата и рассолом, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении и получали искомое соединение (1,15 г, 100%).
ЖХМС: m/z 789,1[М+Н]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,01 мин (условия проведения анализа SMD-FA05)
Третья стадия
6-[[2,3-Дифтор-4-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]метил]-9-гидрокси-5-метил-7-оксо-N-[4-(трифторметил)-2-[6-(трифторметил)пиримидин-4-ил]фенил]-5,6-диазаспиро[3.5]нон-8-ен-8-карбоксамид
Метил-1-[[[2,3-дифтор-4-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]метил-[3-оксо-3-[4-(трифторметил)-2-[6-(трифторметил)пиримидин-4-ил]анилино]пропаноил]амино]-метиламино]циклобутан-1-карбоксилат (1,14 г, 1,45 ммоля) растворяли в метаноле (7,27 мл) и добавляли N,N-диметилформамид (7,27 мл) и затем карбонат калия (602 мг, 4,36 ммоля) и смесь перемешивали в атмосфере азота при комнатной температуре в течение 1,5 ч. К реакционной смеси добавляли муравьиную кислоту и воду и смесь очищали с помощью колоночной хроматографии С18 с обращенной фазой (метанол/вода) и получали искомое соединение (840 мг, 76%).
ЖХМС: m/z 757,4[М+Н]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,27 мин (условия проведения анализа SMD-TFA05)
Хотя существуют таутомеры некоторых искомых соединений, в некоторых случаях, но не в других случаях можно наблюдать изомеры в зависимости от типа растворителя, использующегося для измерения. Например, 1H-ЯМР и 13С-ЯМР основных таутометров в хлороформе-D являются следующими.
Пример 317: Главный таутомер
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 16,58 (1Н, s), 12,81 (1H, s), 9,60 (1Н, s), 8,50 (1H, d, J=8,6 Гц), 7,95 (1H, s), 7,90 (1Н, d, J=1,6 Гц), 7,80 (1H, dd, J=8,6, 1,6 Гц), 7,02 (1Н, ddd, J=8,6, JCF=7,2, 1,6 Гц), 6,72 (1H, ddd, J=8,6, JCF=7,2, 1,6 Гц), 5,06 (1H, brs), 4,20 (1H, brs), 4,20 (2H, t, J=5,5 Гц), 3,74 (4H, t, J=4,1 Гц), 2,85 (2H, brs), 2,61 (4H, brs), 2,52 (1H, m), 2,41 (3H, s), 1,85-1,83 (3H, m), 1,73 (1H, m), 1,60 (1H, m).
13С-ЯМР (CDCl3) δ: 186,1 (qC), 169,8 (qC), 165,7 (qC), 162,8 (qC), 159,3 (qC), 156,6 (qC, q, J=36,4 Гц), 150,4 (qC, dd, J=248,7, 10,5 Гц), 147,8 (qC, d, J=5,5 Гц), 141,3 (qC, dd, J=248,1, 14,6 Гц), 138,8 (qC), 128,3 (CH, q, J=3,3 Гц), 127,7 (qC), 127,1 (CH), 127,0 (qC, q, J=33,4 Гц), 125,1 (CH), 124,7 (CH), 123,6 (qC, q, J=271,8 Гц), 120,5 (qC, q, J=275,4 Гц), 118,2 (qC, d, J=12,4 Гц), 115,9 (CH, q, J=2,5 Гц), 109,6 (CH, d, J=1,9 Гц), 92,3 (qC), 67,9 (CH2), 66,9 (CH2×2), 64,2 (qC), 57,5 (CH2), 54,1 (CH2×2), 41,6 (CH2), 35,1 (CH3), 32,4 (CH2), 24,5 (CH2), 13,4 (CH2).
Пример 318
7-[[2,3-Дифтор-4-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]метил]-10-гидрокси-6-метил-8-оксо-N-[4-(трифторметил)-2-[6-(трифторметил)пиримидин-4-ил]фенил]-6,7-диазаспиро[4.5]дец-9-ен-9-карбоксамид
Первая стадия
Метил-1-[[[2,3-дифтор-4-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]метилиденамино]-метиламино]циклопентан-1-карбоксилат
Метил-1-(метиламино)циклопентанкарбоксилатгидрохлорид (300 мг, 1,55 ммоля) растворяли в уксусной кислоте (15,5 ммоля, 887 мкл) и воде (887 мкл) и затем при 0°С добавляли нитрит натрия (122 мг, 1,77 ммоля) и смесь перемешивали в атмосфере азота в течение 1 ч. К реакционной смеси при 0°С добавляли цинк (1,01 г, 15,5 ммоля) и смесь перемешивали в атмосфере азота в течение 1,5 ч. Затем реакционную смесь фильтровали, добавляли метанол (8,87 мл) и 2,3-дифтор-4-(2-морфолиноэтокси)бензальдегид (300 мг, 1,11 ммоля) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и разбавляли этилацетатом, органический слой промывали 1 М водным раствором дикалийгидрофосфата и рассолом, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (аминосиликагель, гексан/этилацетат) и получали искомое соединение (375 мг, 80%).
ЖХМС: m/z 426,2[М+Н]+
ВЭЖХ время удерживания: 0,93 мин (условия проведения анализа SMD-TFA05)
Вторая стадия
1-[[[2,3-Дифтор-4-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]метил-[3-оксо-3-[4-(трифторметил)-2-[6-(трифторметил)пиримидин-4-ил]анилино]пропаноил]амино]-метиламино]циклопентан-1-карбоновая кислота
Метил-1-[[[2,3-дифтор-4-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]метилиденамино]-метиламино]циклопентан-1-карбоксилат (29,8 г, 70,3 ммоля) растворяли в этилацетате (172 мл) и затем при 0°С добавляли хлористоводородную кислоту (4 М раствор в этилацетате, 172 мл) и смесь перемешивали в атмосфере азота в течение 10 мин. К реакционной смеси при 0°С добавляли 5-этил-2-метилпиридинборан (20,9 мл, 141 ммоля) и смесь перемешивали в атмосфере азота в течение 30 мин. Затем к реакционной смеси добавляли водный раствор гидроксида натрия (5 М, 125 мл) и водный раствор фосфата калия (1 М, 50,0 мл), смесь разбавляли этилацетатом, органический слой промывали 1 М водным раствором фосфата калия и рассолом, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении и получали метил-1-[[[2,3-дифтор-4-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]метиламино]-метиламино]циклопентан-1-карбоксилат в виде неочищенного продукта.
Полученный неочищенный продукт и 3-оксо-3-[4-(трифторметил)-2-[6-(трифторметил)пиримидин-4-ил]анилино]пропаноат (первая стадия сравнительного примера 82) (29,0 г, 73,8 ммоля) растворяли в этилацетате (293 мл) и при 0°С добавляли N,N-диметилформамид (146 мл) и затем пиридин (5,67 мл, 70,3 ммоля) и 2,4,6-трипропил-1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфинан-2,4,6-триоксид (1,7 М раствор в этилацетате, 83,0 мл, 141 ммоля) и смесь перемешивали в атмосфере азота в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляли рассол и полученную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали 1 М водным раствором дикалийгидрофосфата и рассолом, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток промывали метанолом и получали искомое соединение (39,4 г, 70%).
ЖХМС: m/z 803,1[М+Н]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,03 мин (условия проведения анализа SMD-FA05)
Третья стадия
7-[[2,3-Дифтор-4-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]метил]-10-гидрокси-6-метил-8-оксо-N-[4-(трифторметил)-2-[6-(трифторметилпиримидин-4-ил]фенил]-6,7-диазаспиро[4.5]дец-9-ен-9-карбоксамид
1-[[[2,3-Дифтор-4-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]метил-[3-оксо-3-[4-(трифторметил)-2-[6-(трифторметил)пиримидин-4-ил]анилино]пропаноил]амино]-метиламино]циклопентан-1-карбоновую кислоту (15,0 г, 18,7 ммоля) растворяли в метаноле (94,0 мл) и добавляли N,N-диметилформамид (94,0 мл) и затем карбонат калия (7,76 г, 56,1 ммоля) и смесь перемешивали в атмосфере азота при комнатной температуре в течение 1,5 ч. К реакционной смеси добавляли муравьиную кислоту и воду и смесь очищали с помощью колоночной хроматографии С18 с обращенной фазой (метанол/вода) и получали искомое соединение (13,3 г, 92%).
ЖХМС: m/z 771,3[М+Н]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,29 мин (условия проведения анализа SMD-TFA05)
Хотя существуют таутомеры некоторых искомых соединений, в некоторых случаях, но не в других случаях можно наблюдать изомеры в зависимости от типа растворителя, использующегося для измерения. Например, 1Н-ЯМР и 13С-ЯМР основных таутометров в хлороформе-D являются следующими.
Пример 318: Главный таутомер
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 16,55 (1Н, s), 12,83 (1H, s), 9,62 (1Н, s), 8,49 (1H, d, J=8,8 Гц), 7,96 (1H, s), 7,90 (1Н, d, J=1,5 Гц), 7,79 (1H, dd, J=8,8, 1,5 Гц), 7,05 (1Н, dd, J=8,1, 7,4 Гц), 6,73 (1Н, dd, J=8,1, 7,4 Гц), 5,05 (1H, d, J=14,2 Гц), 4,21 (1H, d, J=14,2 Гц), 4,19 (2Н, t, J=5,7 Гц), 3,74 (4Н, t, J=4,6 Гц), 2,84 (2Н, t, J=5,7 Гц), 2,60 (4Н, m), 2,48 (3Н, s), 2,16 (1H, m), 1,74 (2Н, m), 1,59 (1H, m), 1,52 (1H, m), 1,47 (2Н, m), 1,31 (2Н, m).
13С-ЯМР (CDCl3) δ: 187,7 (qC), 169,9 (qC), 165,7 (qC), 163,2 (qC), 159,3 (CH), 156,6 (qC, q, JCF=36,3 Гц), 150,4 (qC, dd, JCF=248,7, 10,5 Гц), 147,9 (qC, d, JCF=5,8 Гц), 141,3 (qC, dd, JCF=248,3, 14,7 Гц), 138,8 (qC), 128,3 (CH, q, JCF=3,3 Гц), 127,8 (qC), 127,1 (CH, q, JCF=3,9 Гц), 126,9 (qC, q, JCF=33,4 Гц), 125,5 (CH), 124,7 (CH), 123,6 (qC, q, JCF=272,1 Гц), 120,5 (qC, q, JCF=275,4 Гц), 117,8 (qC, d, JCF=12,9 Гц), 116,0 (CH, q, JCF=2,5 Гц), 109,7 (CH), 93,1 (qC), 71,4 (qC), 68,1 (CH2), 66,9 (CH2×2), 57,5 (CH2), 54,2 (CH2×2), 41,7 (CH2), 37,6 (CH2,), 36,8 (CH2), 31,4 (CH2), 24,8 (CH2), 23,3 (CH2).
Пример 319
(4aR)-N-(4-Бром-3-фторфенил)-1-[(2,3-дифтор-4-йодфенил)метил]-4-гидрокси-4а-метил-2-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид
Первая стадия
Использовали гидрохлорид метилового эфира (R)-2-метилпирролидин-2-карбоновой кислоты и 2,3-дифторбензальдегид и затем метиловый эфир (R)-1-((2,3-дифтор-4-йодбензилиден)амино)-2-метилпирролидин-2-карбоновой кислоты (2,24 г, 5,49 ммоля), полученный путем проведения операций, аналогичных использованным в примере 1, растворяли в уксусной кислоте (5,0 мл) и добавляли метанол (5,5 мл) и затем цианоборогидрид натрия (1,76 г, 28,0 ммоля) и смесь перемешивали в атмосфере азота при комнатной температуре в течение 14 ч. К реакционной смеси добавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия и фильтрат концентрировали при пониженном давлении и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении и получали метиловый эфир (R)-1-((2,3-дифтор-4-йодбензил)амино)-2-метилпирролидин-2-карбоновой кислоты в виде неочищенного продукта.
Вторая стадия
Неочищенный продукт, полученный на первой стадии, растворяли в тетрагидрофуране (5,5 мл) и затем при 0°С добавляли трифосфат калия (2,38 г, 11,2 ммоля) и метиловый эфир хлоркарбонилуксусной кислоты (1,00 мл, 9,06 ммоля) и смесь перемешивали в атмосфере азота при комнатной температуре в течение 3 ч. К реакционной смеси добавляли дихлорметан и 1 н. хлористоводородную кислоту и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия и рассолом, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении и получали метиловый эфир (S)-1-[(3-фторбензил)-(2-метоксикарбонилацетил)-амино]-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде неочищенного продукта.
Третья стадия
Полученный неочищенный продукт растворяли в N,N-диметилформамиде (1,5 мл) и затем добавляли карбонат цезия (672 мг, 2,06 ммоля) и смесь перемешивали в атмосфере азота при 80°С в течение 5,5 ч. К реакционной смеси добавляли дихлорметан и 1 н. хлористоводородную кислоту и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и рассолом, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении и получали метил-(4aR)-1-[(2,3-дифтор-4-йодфенил)метил]-4-гидрокси-4а-метил-2-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-b]пиридазин-3-карбоксилат в виде неочищенного продукта.
Четвертая стадия
Неочищенный продукт (328 мг, 0,686 ммоля), полученный на третьей стадии, и 4-бром-3-фторанилин (145 мг, 0,763 ммоля) растворяли в толуоле (3,4 мл) и смесь перемешивали при 110°С в течение 1 ч. Затем реакционную смесь оставляли охлаждаться, ее концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) и получали искомое соединение (402 мг, 92%) в виде сероватого белого твердого вещества.
ЖХМС: m/z 479[М+Н]+
ВЭЖХ время удерживания: 0,97 мин (условия проведения анализа SQD-FA05)
Пример 320
(4aR)-1-[(2,3-Дифтор-4-йодфенил)метил]-4-гидрокси-4а-метил-2-оксо-N-[4-(трифторметил)-2-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]фенил]-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид
Формула 273
2-Метилпропиловый эфир (4aR)-1-[(2,3-дифтор-4-йодфенил)метил]-4-гидрокси-4а-метил-2-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-b]пиридазин-3-карбоновой кислоты (сравнительный пример 5) (100 мг, 0,192 ммоля) и 4-(трифторметил)-2-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)анилин (сравнительный пример 42) (73,6 мг, 0,240 ммоля) растворяли в толуоле (0,96 мл) и смесь перемешивали при 100°С в течение 40 мин. Затем реакционную смесь оставляли охлаждаться, ее концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии С18 с обращенной фазой и получали искомое соединение (120 мг, 83%) в виде белого аморфного твердого вещества.
ЖХМС: m/z 753[М+Н]+
ВЭЖХ время удерживания: 0,93 мин (условия проведения анализа SQD-FA50)
Пример 321
(4aR)-1-[(2,3-Дифтор-4-йодфенил)метил]-N-[2-(2,3-диметоксифенил)-4-(трифторметил)фенил]-4-гидрокси-4а-метил-2-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид
Формула 195
Использовали 2-метилпропиловый эфир (4aR)-1-[(2,3-дифтор-4-йодфенил)метил]-4-гидрокси-4а-метил-2-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-b]пиридазин-3-карбоновой кислоты (сравнительный пример 5) и 2',3'-диметокси-5-(трифторметил)-[1,1'-бифенил]-2-амин (сравнительный пример 16) и проводили операции, аналогичные использованным на четвертой стадии примера 319, для синтеза искомого соединения.
ЖХМС: m/z 744[М+Н]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,19 мин (SMD-TFA05)
Пример 322
(4aR)-1-[(2,6-Дифтор-4-йодфенил)метил]-4-гидрокси-4а-метил-2-оксо-N-[4-(трифторметил)-2-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]фенил]-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид
Формула 196
Первая стадия
Формула 197
Использовали 2,6-дифтор-4-йодбензальдегид и проводили операции, аналогичные использованным на первой - третьей стадиях примера 319, для синтеза 2-метилпропилового эфира (4aR)-1-[(2,6-дифтор-4-йодфенил)метил]-4-гидрокси-4а-метил-2-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-b]пиридазин-3-карбоновой кислоты.
ЖХМС: m/z 521[М+Н]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,51 мин (условия проведения анализа SMD-TFA05)
Вторая стадия
Использовали 2-метилпропиловый эфир (4aR)-1-[(2,6-дифтор-4-йодфенил)метил]-4-гидрокси-4а-метил-2-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-b]пиридазин-3-карбоновой кислоты и 4-(трифторметил)-2-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)анилин (сравнительный пример 42) и проводили операции, аналогичные использованным на четвертой стадии примера 319, для синтеза искомого соединения.
ЖХМС: m/z 753[М+Н]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,76 мин (условия проведения анализа QC-SMD-TFA05)
Пример 323
(4aR)-1-[(2,3-Дифтор-4-йодфенил)метил]-4-гидрокси-4а-метил-2-оксо-N-[4-(трифторметил)-2-[6-(трифторметил)пиримидин-4-ил]фенил]-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид
Формула 198
Использовали 2-метилпропиловый эфир (4aR)-1-[(2,3-дифтор-4-йодфенил)метил]-4-гидрокси-4а-метил-2-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-b]пиридазин-3-карбоновой кислоты (сравнительный пример 5) и 4-(трифторметил)-2-(6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)анилин (сравнительный пример 50) и проводили операции, аналогичные использованным на четвертой стадии примера 319, для синтеза искомого соединения.
ЖХМС: m/z 754[М+Н]+
ВЭЖХ время удерживания: 0,93 мин (условия проведения анализа SQD-FA50)
Пример 324
(4aR)-1-[(2,3-Дифтор-4-гидроксифенил)метил]-4-гидрокси-4а-метил-2-оксо-N-[4-(трифторметил)-2-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]фенил]-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид
Формула 276
2-Метилпропиловый эфир (4aR)-1-[(2,3-дифтор-4-йодфенил)метил]-4-гидрокси-4а-метил-2-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-b]пиридазин-3-карбоновой кислоты (сравнительный пример 5) (1,086 г, 1,444 ммоля), йодид меди (31,2 мг, 0,164 ммоля), и 2-метил-8-хинолинол (52,7 мг, 0,331 ммоля) растворяли в диметилсульфоксиде (4,1 мл) в атмосфере азота, добавляли тетрабутиламмонийгидроксид (4,24 г, 6,54 ммоля) и воду (1,56 мл) и смесь перемешивали в атмосфере азота при 100°С в течение 5 ч. Затем реакционную смесь оставляли охлаждаться, к реакционной смеси добавляли 1 н. хлористоводородную кислоту (5,1 мл), воду (30 мл) и подходящее количество N-ацетил-L-цистеина и полученную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле и получали искомое соединение (834 мг, 90%) в виде бледно-желтого аморфного твердого вещества.
ЖХМС: m/z 643[М+Н]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,12 мин (условия проведения анализа SQD-FA05)
Пример 325
(4aR)-1-[2,3-(Дифтор-4-гидроксифенил)метил]-N-[2-(2,3-диметоксифенил)-4-(трифторметил)фенил]-4-гидрокси-4а-метил-2-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид
Формула 200
Использовали (4aR)-1-[2,3-(дифтор-4-йодфенил)метил]-N-[2-(2,3-диметоксифенил)-4-(трифторметил)фенил]-4-гидрокси-4а-метил-2-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид (пример 321) и проводили операции, аналогичные использованным в примере 324, для синтеза искомого соединения.
ЖХМС: m/z 634[М+Н]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,14 мин (условия проведения анализа SQD-FA05)
Пример 326
(4aR)-1-[(2,6-Дифтор-4-гидроксифенил)метил]-4-гидрокси-4а-метил-2-оксо-N-[4-(трифторметил)-2-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]фенил]-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид
Формула 201
Использовали (4aR)-1-[(2,6-дифтор-4-йодфенил)метил]-4-гидрокси-4а-метил-2-оксо-N-[4-(трифторметил)-2-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]фенил]-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид (пример 322) и проводили операции, аналогичные использованным в примере 324, для синтеза искомого соединения.
ЖХМС: m/z 643[М+Н]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,12 мин (условия проведения анализа SQD-FA05)
Пример 327
(4aR)-1-[(2,3-Дифтор-4-гидроксифенил)метил]-4-гидрокси-4а-метил-2-оксо-N-[4-(трифторметил)-2-[6-(трифторметил)пиримидин-4-ил]фенил]-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид
Формула 278
Использовали (4aR)-1-[(2,3-дифтор-4-йодфенил)метил]-4-гидрокси-4а-метил-2-оксо-N-[4-(трифторметил)-2-[6-(трифторметил)пиримидин-4-ил]фенил]-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид (пример 323) и проводили операции, аналогичные использованным в примере 324, для синтеза искомого соединения.
ЖХМС: m/z 644[М+Н]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,11 мин (условия проведения анализа SQD-FA05)
Пример 328
(4aR)-1-[(2,6-Дихлор-4-гидроксифенил)метил]-4-гидрокси-4а-метил-2-оксо-N-[2-(трифторметил)-4-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]пиримидин-5-ил]-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид
Формула 203
Первая стадия
Формула 204
Метил-(R)-2-метилпирролидин-2-карбоксилатгидрохлорид (20 г, 111 ммоля) суспендировали в дихлорметане (100 мл) и затем добавляли моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (25 г, 145 ммоля) и смесь перемешивали в атмосфере азота при комнатной температуре в течение 10 мин. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, для азеотропного удаления добавляли толуол и затем остаток суспендировали в дихлорметане (250 мл), добавляли нитрит натрия (11,4 г, 165 ммоля) и смесь перемешивали в атмосфере азота при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь фильтровали и затем концентрировали при пониженном давлении и получали метиловый эфир (S)-1-нитрозо-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде неочищенного продукта. Полученный неочищенный продукт (362 мг, 2,10 ммоля) растворяли в уксусной кислоте (10 мл) и при 9°С добавляли метанол (1,0 мл) и затем цинк (725 мг, 11,2 ммоля) и смесь перемешивали в атмосфере азота при 9°С в течение 1 ч. Затем реакционную смесь фильтровали через слой целита, фильтрат концентрировали при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли метанол (1,0 мл) и 2,4-дихлор-4-гидроксибензальдегид (200 мг, 1,05 ммоля) и смесь перемешивали в атмосфере азота при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь фильтровали и затем концентрировали при пониженном давлении и полученную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и рассолом, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) и получали метил-(R)-1-((2,6-дихлор-4-гидроксибензилиден)амино)-2-метилпирролидин-2-карбоксилат. Полученный продукт (5,3 г, 16,0 ммоля) растворяли в ацетонитриле (50 мл) и затем добавляли 2-(хлорметокси)этилтриметилсилан (3,2 г, 19,2 ммоля) и карбонат цезия (6,3 г, 19,3 ммоля) и смесь перемешивали в атмосфере азота при 25°С в течение 24 ч. К реакционной смеси добавляли воду (100 мл) и полученную смесь трижды экстрагировали этилацетатом (100 мл). Органический слой промывали водой и рассолом и затем сушили над сульфатом натрия. Сульфат натрия отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении и получали неочищенный продукт метил-(R)-1-((2,6-дихлор-4-((2-(триметилсилил)этокси)метокси)бензилиден)амино)-2-метилпирролидин-2-карбоксилат в виде белого твердого вещества. Полученный неочищенный продукт использовали и путем проведения первой и второй стадий сравнительного примера 1-1 получали метил-(R)-1-N-(2,6-дихлор-4-((2-(триметилсилил)этокси)метокси)бензил)-3-изобутокси-3-оксопропанамид)-2-метилпирролидин-2-карбоксилат.
ЖХМС: m/z 461[М+Н]+
ВЭЖХ время удерживания: 4,73 мин (условия проведения анализа Ph-SMD-TFA05)
Вторая стадия
Формула 205
Метил-(R)-1-(N-(2,6-дихлор-4-((2-(триметилсилил)этокси)метокси)бензил)-3-изобутокси-3-оксопропанамид)-2-метилпирролидин-2-карбоксилат (7,02 г, 11,6 ммоля) растворяли в дихлорметане (85 мл), добавляли трифторуксусную кислоту (35 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) и получали метил-(R)-1-N-(2,6-дихлор-4-гидроксибензил)-3-изобутокси-3-оксопропанамид)-2-метилпирролидин-2-карбоксилат (5,0 г, 91%). Использовали полученный метил-(R)-1-N-(2,6-дихлор-4-гидроксибензил)-3-изобутокси-3-оксопропанамид)-2-метилпирролидин-2-карбоксилат (5,0 г, 10,5 ммоля) и проводили операции, аналогичные использованным на третьей стадии сравнительного примера 1-1, и получали 2-метилпропиловый эфир (4aR)-1-[(2,6-дихлор-4-гидроксифенил)метил]-4-гидрокси-4а-метил-2-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-b]пиридазин-3-карбоновой кислоты.
ЖХМС: m/z 443[М+Н]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,32 мин (условия проведения анализа SMD-TFA05)
Третья стадия
Использовали 2-метилпропиловый эфир (4aR)-1-[(2,6-дихлор-4-гидроксифенил)метил]-4-гидрокси-4а-метил-2-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-b]пиридазин-3-карбоновой кислоты и 2-(трифторметил)-4-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)пиримидин-5-амин (сравнительный пример 70) и проводили операции, аналогичные использованным в примере 21, и получали искомое соединение.
ЖХМС: m/z 677 [М+Н]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,51 мин (условия проведения анализа SMD-TFA05)
Пример 329
(4aR)-1-[2,6-(-Дихлор-4-гидроксифенил)метил]-4-гидрокси-4а-метил-2-оксо-N-[6-(трифторметил)-2-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]пиридин-3-ил]-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид
Формула 206
Использовали 2-метилпропиловый эфир (4aR)-1-[(2,6-дихлор-4-гидроксифенил)метил]-4-гидрокси-4а-метил-2-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-b]пиридазин-3-карбоновой кислоты (вторая стадия примера 328) и 6,6'-бис(трифторметил)-[2,3'-бипиридин]-3-амин (сравнительный пример 44) и проводили операции, аналогичные использованным на третьей стадии примера 328 и получали искомое соединение.
ЖХМС: m/z 676 [М+Н]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,55 мин (условия проведения анализа SMD-TFA05)
Пример 330
(4aR)-1-[2,3-(Дифтор-4-гидроксифенил)метил]-4-гидрокси-4а-метил-2-оксо-N-[2-(трифторметил)-4-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]пиримидин-5-ил]-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид
Формула 207
Первая стадия
Формула 282
Использовали метил-(4aR)-1-[(2,3-дифтор-4-йодфенил)метил]-4-гидрокси-4а-метил-2-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-b]пиридазин-3-карбоксилат (третья стадия примера 319) и 2-(трифторметил)-4-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)пиримидин-5-амин (сравнительный пример 70) и проводили операции, аналогичные использованным на четвертой стадии примера 319, для синтеза ((4aR)-1-[(2,3-дифтор-4-йодфенил)метил]-4-гидрокси-4а-метил-2-оксо-N-[2-(трифторметил)-4-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]пиримидин-5-ил]-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамида.
ЖХМС: m/z 755[М+Н]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,05 мин (условия проведения анализа SMD-TFA50)
Вторая стадия
Использовали йодидсодержащее производное, полученное на первой стадии, и проводили операции, аналогичные использованным в примере 324, для синтеза искомого соединения.
ЖХМС: m/z 645[М+Н]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,43 мин (условия проведения анализа SMD-TFA05)
Пример 331
(4aR)-N-(4-Бром-2-йодфенил)-1-[(2,3-дифторфенил)метил]-4-гидрокси-4а-метил-2-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид
Формула 209
Первая стадия
Формула 283
Использовали гидрохлорид метилового эфира (R)-2-метилпирролидин-2-карбоновой кислоты и 2,3-дифторбензальдегид и проводили операции, аналогичные использованным на первой - третьей стадиях примера 319, для синтеза метил-(4aR)-1-[(2,3-дифторфенил)метил]-4-гидрокси-4а-метил-2-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-b]пиридазин-3-карбоксилата.
Вторая стадия
Метил-(4aR)-1-[(2,3-дифторфенил)метил]-4-гидрокси-4а-метил-2-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-b]пиридазин-3-карбоксилат и 4-бром-2-йоданилин использовали в качестве реагентов и проводили операции, аналогичные использованным в примере 21, для синтеза искомого соединения.
ЖХМС: m/z 618[М+Н]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,16 мин (условия проведения анализа SMD-TFA05)
Сравнительный пример 104
Метил-1-[[(Е)-[2,3-дифтор-4-[2-[2-метоксиэтил(метил)амино]этокси]фенил]метилиденамино]-метиламино]циклобутан-1-карбоксилатгидрохлорид
Формула 211
Метил-1-[[(Е)-[2,3-дифтор-4-[2-[2-метоксиэтил(метил)амино]этокси]фенил]метилиденамино]-метиламино]циклобутан-1-карбоксилат (третья стадия примера 13) (300 мг, 0,726 ммоля) растворяли в 2-бутаноне (1,50 мл) и при 25°С добавляли пиридингидрохлорид (84,0 мг, 0,727 ммоля) и смесь перемешивали в атмосфере азота в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляли гептан (1,50 мл) и затравочные кристаллы (1,00 мг, 0,00222 ммоля) и затем смесь перемешивали в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляли гептан (3,00 мл), смесь перемешивали в течение 16 ч и затем осадившиеся кристаллы собирали фильтрованием и получали искомое соединение (271 мг, 88%).
Температура плавления: 108°С
1H-ЯМР (ДМСО-D6) δ: 10,32 (1H, brs), 7,44 (1H, m), 7,29 (1H, s), 7,07 (1H, m), 4,49 (2Н, t, J=4,4 Гц), 3,72 (2Н, t, J=5,0 Гц), 3,63 (3Н, s), 3,55-3,36 (4Н, m), 3,44 (3Н, s), 2,87 (3Н, brs), 2,80 (3Н, s), 2,48 (4Н, m), 1,93 (2Н, m).
Затравочные кристаллы, использованные в сравнительном примере 104, получали по приведенной ниже методике.
Метил-1-[[(Е)-[2,3-дифтор-4-[2-[2-метоксиэтил(метил)амино]этокси]фенил]метилиденамино]-метиламино]циклобутан-1-карбоксилат (75,3 мг, 0,182 ммоля) растворяли в диметилсульфоксиде (0,317 мл) и добавляли 2 М хлористоводородную кислоту (93,0 мкл, 0,186 ммоля). Приготовленный раствор (15,0 мкл) сушили вымораживанием, к полученному порошку при 25°С добавляли 2-бутанон (15,0 мкл) и гептан (15,0 мкл) и смесь перемешивали в течение 4 дней и получали осадок.
Сравнительный пример 105
Метил-1-[[(Е)-[2,3-дифтор-4-[2-[2-метоксиэтил(метил)амино]этокси]фенил]метилиденамино]-метиламино]циклопентан-1-карбоксилатгидрохлорид
Формула 212
Метил-1-[[(Е)-[2,3-дифтор-4-[2-[2-метоксиэтил(метил)амино]этокси]фенил]метилиденамино]-метиламино]циклопентан-1-карбоксилат (первая стадия примера 14) (300 мг, 0,702 ммоля) растворяли в 2-бутаноне (3,00 мл), при 25°С добавляли пиридингидрохлорид (81,0 мг, 0,701 ммоля) и смесь перемешивали в атмосфере азота в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляли гептан (1,00 мл) и затравочные кристаллы (1,00 мг, 0,00215 ммоля) и затем смесь перемешивали в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляли гептан (2,00 мл), затем смесь перемешивали в течение 2 ч и осадившиеся кристаллы собирали фильтрованием и получали искомое соединение (225 мг, 69%).
Температура плавления: 97°С
1H-ЯМР (ДМСО-D6) δ: 10,34 (1H, brs), 7,44 (1H, m), 7,26 (1H, s), 7,08 (1H, m), 4,50 (2Н, t, J=4,4 Гц), 3,72 (2Н, t, J=5,0 Гц), 3,60 (3Н, s), 3,55-3,44 (4Н, m), 3,35 (3Н, s) 2,87 (3Н, brs), 2,85 (3Н, s), 2,25 (2Н, m), 2,14 (2Н, m), 1,70 (4Н, m).
Затравочные кристаллы, использованные в сравнительном примере 105, получали по приведенной ниже методике.
Метил-1-[[(Е)-[2,3-дифтор-4-[2-[2-метоксиэтил(метил)амино]этокси]фенил]метилиденамино]-метиламино]циклопентан-1-карбоксилат (50,0 мг, 0,117 ммоля) растворяли в 2-бутанон (0,500 мл), при 25°С добавляли пиридингидрохлорид (15,0 мг, 0,130 ммоля) и смесь перемешивали в атмосфере азота в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляли гептан (0,500 мл) и метил-1-[[(Е)-[2,3-дифтор-4-[2-[2-метоксиэтил(метил)амино]этокси]фенил]метилиденамино]-метиламино]циклобутан-1-карбоксилатгидрохлорид (1,00 мг, 0,00222 ммоля) и смесь перемешивали в течение 1 ч. Осадившиеся кристаллы собирали фильтрованием и получали осадок (36,6 мг).
Пример 332
4-[2,3-Дифтор-4-[[10-гидрокси-6-метил-8-оксо-9-[[4-(трифторметил)-2-[6-(трифторметил)пиримидин-4-ил]фенил]карбамоил]-6,7-диазаспиро[4.5]дец-9-ен-7-ил]метил]фенокси]бутаноат
Формула 213
Первая стадия
2-Метилпропиловый эфир 7-[(2,3-дифтор-4-гидроксифенил)метил]-10-гидрокси-6-метил-8-оксо-6,7-диазаспиро[4.5]дец-9-ен-9-карбоновой кислоты
Формула 214
2,3-Дифтор-4-гидроксибензальдегид и метил-1-(метиламино)циклопентанкарбоксилатгидрохлорид (сравнительный пример 87) использовали для синтеза искомого соединения по методике, аналогичной методике сравнительного примера 1-1.
ЖХМС: m/z 411[М+Н]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,18 мин (SMD-TFA05)
Вторая стадия
Формула 215
2-Метилпропиловый эфир 7-[(2,3-дифтор-4-гидроксифенил)метил]-10-гидрокси-6-метил-8-оксо-6,7-диазаспиро[4.5]дец-9-ен-9-карбоновой кислоты и 4-(трифторметил)-2-[6-(трифторметил)пиримидин-4-ил]анилин (сравнительный пример 50) использовали для синтеза 7-[(2,3-дифтор-4-гидроксифенил)метил]-10-гидрокси-6-метил-8-оксо-N-[4-(трифторметил)-2-[6-(трифторметил)пиримидин-4-ил]фенил]-6,7-диазаспиро[4.5]дец-9-ен-9-карбоксамида, как описано в примере 21.
ЖХМС: m/z 658[М+Н]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,57 мин (SMD-TFA05)
Третья стадия
Формула 216
Карбонат цезия (20,4 мг, 0,113 ммоля) добавляли к раствору 7-[(2,3-дифтор-4-гидроксифенил)метил]-10-гидрокси-6-метил-8-оксо-N-[4-(трифторметил)-2-[6-(трифторметил)пиримидин-4-ил]фенил]-6,7-диазаспиро[4.5]дец-9-ен-9-карбоксамида (24,7 мг, 0,038 ммоля) и метил-4-бромбутирата (24,48 мг, 0,075 ммоля) в ацетонитриле (0,4 мл) и смесь перемешивали при 70°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0°С, добавляли 1 н. водный раствор хлористоводородной кислоты (0,063 мл, 0,375 ммоля) и смесь перемешивали в течение 10 мин. Полученную смесь разбавляли N,N-диметилформамидом (0,6 мл) и очищали с помощью ВЭЖХ и получали метил-4-[2,3-дифтор-4-[[10-гидрокси-6-метил-8-оксо-9-[[4-(трифторметил)-2-[6-(трифторметил)пиримидин-4-ил]фенил]карбамоил]-6,7-диазаспиро[4.5]дец-9-ен-7-ил]метил]фенокси]бутират (10,6 мг, 37%).
Условия очистки: ВЭЖХ
Подвижная фаза: MeCN/вода (0,1% муравьиная кислота)
YMC-Actus Triart С18 (50×30 мм ВД, S - 5 мкм, 12 нм)
ЖХМС: m/z 758[М+Н]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,72 мин (SMD-FA05)
Четвертая стадия
Триметилсиланолат калия (5,38 мг, 0,042 ммоля) добавляли к раствору метил-4-[2,3-дифтор-4-[[10-гидрокси-6-метил-8-оксо-9-[[4-(трифторметил)-2-[6-(трифторметил)пиримидин-4-ил]фенил]карбамоил]-6,7-диазаспиро[4.5]дец-9-ен-7-ил]метил]фенокси]бутирата (10,6 мг, 0,014 ммоля) в тетрагидрофуране (0,4 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем реакционную смесь концентрировали, полученную смесь разбавляли N,N-диметилформамидом (0,6 мл) и очищали с помощью ВЭЖХ и получали искомое соединение (6,2 мг, 60%).
Условия очистки: ВЭЖХ
Подвижная фаза: MeCN/вода (0,1% муравьиная кислота)
YMC-Actus Triart С18 (50×30 мм ВД, S - 5 мкм, 12 нм)
ЖХМС: m/z 744[М+Н]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,60 мин (SMD-FA05)
В примерах 333-335 использовали подходящие алкилбромиды, и проводили операции, аналогичные использованным в примере 332, для синтеза соединений, описанных в приведенной ниже таблице.
Сравнительный пример 106
2-Метилпропиловый эфир 6-[(2,3-дифтор-4-гидроксифенил)метил]-9-гидрокси-5-метил-7-оксо-5,6-диазаспиро[3.5]нон-8-ен-8-карбоновой кислоты
Формула 217
Метил-1-(метиламино)циклобутанкарбоксилатгидрохлорид использовали в качестве исходного вещества (сравнительный пример 85) для синтеза искомого соединения по методике, аналогичной методике примера 332.
ЖХМС: m/z 411 [М+Н]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,18 мин (SMD-TFA05)
Сравнительный пример 107
6-[(2,3-Дифтор-4-гидроксифенил)метил]-9-гидрокси-5-метил-7-оксо-N-[4-(трифторметил)-2-[6-(трифторметил)пиримидин-4-ил]фенил]-5,6-диазаспиро[3.5]нон-8-ен-8-карбоксамид
Формула 218
Метил-1-(метиламино)циклобутан-1-карбоксилатгидрохлорид использовали в качестве исходного вещества для синтеза искомого соединения по методике, аналогичной методике примера 332.
ЖХМС: m/z 658[М+Н]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,48 мин (SMD-TFA05) Пример 336
8-[[2,3-Дифтор-4-(2-морфолин-2-оксоэтокси)фенил]метил]-5-гидрокси-9-метил-7-оксо-N-[4-(трифторметил)-2-[6-(трифторметил)пиримидин-4-ил]фенил]-8,9-диазаспиро[3.5]нон-5-ен-6-карбоксамид
Формула 219
Искомое соединение синтезировали из 6-[(2,3-дифтор-4-гидроксифенил)метил]-9-гидрокси-5-метил-7-оксо-N-[4-(трифторметил)-2-[6-(трифторметил)пиримидин-4-ил]фенил]-5,6-диазаспиро[3.5]нон-8-ен-8-карбоксамида и 2-хлор-1-морфолин-4-илэтанона (Kapanda, Coco N. Journal of Medicinal Chemistry, 52 (22), 7310-7314; 2009) по методике, аналогичной методике, использованной на третьей стадии примера 322.
ЖХМС: m/z 771[М+Н]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,43 мин (условия проведения анализа SMD-TFA05)
Пример 337
8-[[2,3-Дифтор-4-[2-(2-оксоморфолин-4-ил)этокси]фенил]метил]-5-гидрокси-9-метил-7-оксо-N-[4-(трифторметил)-2-[6-(трифторметил)пиримидин-4-ил]фенил]-8,9-диазаспиро[3.5]нон-5-ен-6-карбоксамид
Формула 220
Искомое соединение получали из 6-[(2,3-дифтор-4-гидроксифенил)метил]-9-гидрокси-5-метил-7-оксо-N-[4-(трифторметил)-2-[6-(трифторметил)пиримидин-4-ил]фенил]-5,6-диазаспиро[3.5]нон-8-ен-8-карбоксамида и 4-(2-гидроксиэтил)морфолин-2-она (Khromov-Borisov, N.V. и Remizov, A.L., Zhurnal Obshchei Khimii, 23, 598-605; 1953) путем проведения операций, аналогичных использованным в примере 407.
ЖХМС: m/z 771[М+Н]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,38 мин (условия проведения анализа SMD-TFA05)
Сравнительный пример 108
6-[[4-(2-Бромэтокси)-2,3-дифторфенил]метил]-9-гидрокси-5-метил-7-оксо-N-[4-(трифторметил)-2-[6-(трифторметил)пиримидин-4-ил]фенил]-5,6-диазаспиро[3.5]нон-8-ен-8-карбоксамид
Формула 221
6-[(2,3-Дифтор-4-гидроксифенил)метил]-9-гидрокси-5-метил-7-оксо-N-[4-(трифторметил)-2-[6-(трифторметил)пиримидин-4-ил]фенил]-5,6-диазаспиро[3.5]нон-8-ен-8-карбоксамид (сравнительный пример 107) (3,00 г, 4,66 ммоля) растворяли в ацетоне (23,3 мл), затем добавляли 1,2-дибромэтан (6,85 мл, 79,0 ммоля) и карбонат калия (1,29 г, 9,32 ммоля) и смесь перемешивали в атмосфере азота при 60°С в течение 15 ч. К реакционной смеси при 0°С добавляли дихлорметан и 1 н. хлористоводородную кислоту и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали рассолом, водный слой отделяли с помощью устройства для разделения фаз, фильтрат концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии С18 с обращенной фазой (ацетонитрил/вода) и получали искомое соединение (3,19 г, 91%).
ЖХМС: m/z 749[М+Н]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,58 мин (условия проведения анализа SMD-TFA05)
Сравнительный пример 109
7-[[4-(2-Бромэтокси)-2,3-дифторфенил]метил]-10-гидрокси-6-метил-8-оксо-N-[4-(трифторметил)-2-[6-(трифторметил)пиримидин-4-ил]фенил]-6,7-диазаспиро[4.5]дец-9-ен-9-карбоксамид
Формула 222
Искомое соединение синтезировали из 7-[(2,3-дифтор-4-гидроксибензил)-10-гидрокси-6-метил-8-оксо-N-(4-(трифторметил)-2-(6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)фенил)-6,7-диазаспиро[4.5]дец-9-ен-9-карбоксамида (пример 332) по методике, аналогичной использованной в сравнительном примере 106.
ЖХМС: m/z 764[М+Н]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,62 мин (условия проведения анализа SMD-TFA05)
Пример 338
6-[[2,3-Дифтор-4-[2-[метил(оксолан-3-ил)амино]этокси]фенил]метил]-9-гидрокси-5-метил-7-оксо-N-[4-(трифторметил)-2-[6-(трифторметил)пиримидин-4-ил]фенил]-5,6-диазаспиро[3.5]нон-8-ен-8-карбоксамид
Формула 223
6-[[4-(2-Бромэтокси)-2,3-дифторфенил]метил]-9-гидрокси-5-метил-7-оксо-N-[4-(трифторметил)-2-[6-(трифторметил)пиримидин-4-ил]фенил]-5,6-диазаспиро[3.5]нон-8-ен-8-карбоксамид (10,0 мг, 13,0 мкмоля) и N-метилтетрагидрофуран-3-амин (2,70 мг, 27,0 мкмоля) растворяли в N,N-диметилформамиде (100 мкл), затем добавляли N-этил-N-изопропилпропан-2-амин (4,6 мкл, 27,0 мкмоля) и тетрабутиламмониййодид (0,5 мг, 1,33 мкмоля) и смесь перемешивали при 80°С в течение 1,5 ч. Реакционную смесь разбавляли N,N-диметилформамидом (0,5 мл) и очищали с помощью ВЭЖХ и получали искомое соединение (8,0 мг, 78%).
Условия очистки: ВЭЖХ
Подвижная фаза: MeCN/вода (0,1% муравьиная кислота)
Колонка: YMC-Actus Triart С18 (50×30 мм ВД, S - 5 мкм, 12 нм)
ЖХМС: m/z 771[М+Н]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,31 мин (условия проведения анализа SMD-TFA05)
Примеры 339-380
Использовали подходящие амины, которые известны из литературы или имеются в продаже, и проводили аналогичные использованным в примере 338 операции для синтеза соединений, описанных в приведенной ниже таблице. Отметил, что, если амин находится в виде гидрохлорида, то амин прямо не использовали в реакции, а использовали в реакции после взаимодействия с йодистоводородной кислотой (57 мас. %, 2 эквивалентные массы) и образования соответствующего гидройодида.
Условия очистки: ВЭЖХ
Подвижная фаза: MeCN/вода (0,1% муравьиная кислота)
Колонка: YMC-Actus Triart С18 (50×30 мм ВД, S - 5 мкм, 12 нм, 100×30 мм ВД, S - 5 мкм, 12 нм).
Пример 381
(2S)-2-[2-[2,3-Дифтор-4-[[10-гидрокси-6-метил-8-оксо-9-[[4-(трифторметил)-2-[6-(трифторметил)пиримидин-4-ил]фенил]карбамоил]-6,7-диазаспиро[4.5]дец-9-ен-7-ил]метил]фенокси]этиламино]бутандиоат
Формула 224
Гидрохлорид диметилового эфира L-аспартата (142 мг, 0,72 ммоля) растворяли в метаноле (1,00 мл), добавляли йодистоводородную кислоту (57 мас. %, 95,0 мкл) и смесь перемешивали в течение 1 мин. Затем реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, добавляли метанол и для азеотропного удаления добавляли толуол и получали гидройодид диметилового эфира L-аспартата в виде неочищенного продукта. Полученный гидройодид амина и 7-[[4-(2-бромэтокси)-2,3-дифторфенил]метил]-10-гидрокси-6-метил-8-оксо-N-[4-(трифторметил)-2-[6-(трифторметил)пиримидин-4-ил]фенил]-6,7-диазаспиро[4.5]дец-9-ен-9-карбоксамид (110 мг, 0,14 ммоля) (сравнительный пример 109) растворяли в N,N-диметилформамиде (480 мкл) и затем добавляли фосфат калия (92,0 мг, 0,43 ммоля) и тетрабутиламмониййодид (5,3 мг, 14,0 мкмоля) и смесь перемешивали при 80°С в течение 2 ч. Затем реакционную смесь разбавляли тетрагидрофураном (480 мкл), добавляли триметилсиланолат калия (92,0 мг, 0,72 ммоля) и смесь перемешивали при 50°С в течение 30 мин и при 70°С в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли муравьиной кислотой и водой и полученную смесь очищали с помощью ВЭЖХ и получали искомое соединение (71,5 мг, 61%).
Условия очистки: ВЭЖХ
Подвижная фаза: MeCN/вода (0,1% муравьиная кислота)
Колонка: YMC-Actus Triart С18 (100×30 мм ВД, S - 5 мкм, 12 нм)
ЖХМС: m/z 817[М+Н]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,32 мин (условия проведения анализа SMD-TFA05)
Пример 382
3-[2-[2,3-Дифтор-4-[[10-гидрокси-6-метил-8-оксо-9-[[4-(трифторметил)-2-[6-(трифторметил)пиримидин-4-ил]фенил]карбамоил]-6,7-диазаспиро[4.5]дец-9-ен-7-ил]метил]фенокси]этиламино]пентандикарбоксилат
Формула 225
Первая стадия
Формула 226
7-[[4-(2-Бромэтокси)-2,3-дифторфенил]метил]-10-гидрокси-6-метил-8-оксо-N-[4-(трифторметил)-2-[6-(трифторметил)пиримидин-4-ил]фенил]-6,7-диазаспиро[4.5]дец-9-ен-9-карбоксамид (сравнительный пример 109) и диэтил-3-аминопентандикарбоксилат использовали в качестве реагентов и проводили операции, аналогичные использованным в примере 337, для синтеза диэтил-3-[2-[2,3-дифтор-4-[[10-гидрокси-6-метил-8-оксо-9-[[4-(трифторметил)-2-[6-(трифторметил)пиримидин-4-ил]фенил]карбамоил]-6,7-диазаспиро[4.5]дец-9-ен-7-ил]метил]фенокси]этиламино]пентандикарбоксилата.
Вторая стадия
Диэтил-3-[2-[2,3-дифтор-4-[[10-гидрокси-6-метил-8-оксо-9-[[4-(трифторметил)-2-[6-(трифторметил)пиримидин-4-ил]фенил]карбамоил]-6,7-диазаспиро[4.5]дец-9-ен-7-ил]метил]фенокси]этиламино]пентандикарбоксилат (48,0 мг, 54,0 мкмоля) растворяли в тетрагидрофуране (200 мкл), добавляли триметилсиланолат калия (34,7 мг, 0,27 ммоля) и смесь перемешивали при 50°С в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавляли муравьиной кислотой и водой и очищали с помощью ВЭЖХ и получали искомое соединение (32,4 мг, 72%).
Условия очистки: ВЭЖХ
Подвижная фаза: MeCN/вода (0,1% муравьиная кислота)
Колонка: YMC-Actus Triart С18 (50×30 мм ВД, S - 5 мкм, 12 нм)
ЖХМС: m/z 831[М+Н]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,32 мин (условия проведения анализа SMD-TFA05)
Пример 383
6-[[4-[3-[(2R)-2,3-Дигидроксипропокси]пропокси]-2,3-дифторфенил]метил]-9-гидрокси-5-метил-7-оксо-N-[4-(трифторметил)-2-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]фенил]-5,6-диазаспиро[3.5]нон-8-ен-8-карбоксамид
Формула 227
Первая стадия
Формула 228
2-Метилпропиловый эфир 6-[(2,3-дифтор-4-гидроксифенил)метил]-9-гидрокси-5-метил-7-оксо-5,6-диазаспиро[3.5]нон-8-ен-8-карбоновой кислоты (сравнительный пример 106) и 4-(трифторметил)-2-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]анилин (сравнительный пример 13) использовали в качестве реагентов и проводили операции, аналогичные использованным на третьей стадии примера 149, для синтеза 6-[(2,3-дифтор-4-гидроксифенил)метил]-9-гидрокси-5-метил-7-оксо-N-[4-(трифторметил)-2-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]фенил]-5,6-диазаспиро[3.5]нон-8-ен-8-карбоксамида.
Вторая стадия
Формула 229
(S)-3-((2,2-Диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метокси)пропан-1-ол (300 мг, 1,58 ммоля) и триэтиламин (0,33 мл, 2,37 ммоля) растворяли в тетрагидрофуране (7,88 мл), при 0°С добавляли метансульфонилхлорид (0,15 мл, 1,89 ммоля) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Затем к реакционной смеси добавляли 1 н. водный раствор дикалийгидрофосфата и смесь экстрагировали этилацетатом, органический слой промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия и рассолом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) и получали 3-[[(4S)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил]метокси]пропилметансульфонат (316 мг, 75%).
ЖХМС: m/z 269[М+Н]+
ВЭЖХ время удерживания: 0,77 мин (условия проведения анализа SMD-TFA05)
Третья стадия
6-[(2,3-Дифтор-4-гидроксифенил)метил]-9-гидрокси-5-метил-7-оксо-N-[4-(трифторметил)-2-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]фенил]-5,6-диазаспиро[3.5]нон-8-ен-8-карбоксамид (15,0 мг, 23,0 мкмоля) и 3-[[(4S)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил]метокси]пропилметансульфонат (8,77 мг, 33,0 мкмоля) растворяли в ацетонитриле (117 мкл), добавляли карбонат цезия (22,8 мг, 233 мкмоля) и смесь перемешивали при 75°С в течение 1,5 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли водный раствор хлористоводородной кислоты (6 н., 38,9 мкл, 233 мкмоля) и метанол (38,9 мкл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляли 6 н. водный раствор гидроксида натрия и затем смесь фильтровали и концентрировали, полученную смесь разбавляли N,N-диметилформамидом (0,5 мл) и очищали с помощью ВЭЖХ и получали искомое соединение (11,9 мг, 66%).
Условия очистки: ВЭЖХ
Подвижная фаза: MeCN/вода (0,1% муравьиная кислота)
Колонка: YMC-Actus Triart С18 (100×30 мм ВД, S - 5 мкм, 12 нм)
ЖХМС: m/z 775[М+Н]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,40 мин (условия проведения анализа SMD-TFA05)
Примеры 384-400
Использовали бромид(2-[2-(3-бромпропокси)этокси]оксан, 2-[2-(4-бромбутокси)этокси]океан, 2-[2-(5-бромпентокси)этокси]оксан, 2-[3-(3-бромпропокси)пропокси]океан, 2-[3-(4-бромбутокси)пропокси]оксан, 2-[3-(5-бромпентокси)пропокси]оксан, синтезированный по методике, аналогичной методике первой стадии примера 147 с использованием спирта (2-(оксан-2-илокси)этанол, 3-(оксан-2-илокси)пропан-1-ола), и дибромиды (1,3-дибромпропан, 1,4-дибромбутан, 1,5-дибромпентан), которые известны из литературы или имеются в продаже, и 3-[[(4S)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил]метокси]пропилметансульфонат (пример 383), (S)-4-((4-бромбутокси)метил)-2,2-диметил-1,3-диоксолан (сравнительный пример 74) и (S)-4-(((5-бромпентил)окси)метил)-2,2-диметил-1,3-диоксолан (сравнительный пример 78), 7-[(2,3-дифтор-4-гидроксифенил)метил]-10-гидрокси-6-метил-8-оксо-N-[4-(трифторметил)-2-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]фенил]-6,7-диазаспиро[4.5]дец-9-ен-9-карбоксамид, синтезированный по методике, аналогичной методике первой стадии примера 383, с использованием 2-метилпропилового эфира 7-[(2,3-дифтор-4-гидроксифенил)метил]-10-гидрокси-6-метил-8-оксо-6,7-диазаспиро[4.5]дец-9-ен-9-карбоновой кислоты (пример 332) и 4-(трифторметил)-2-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]анилин (сравнительный пример 13), 6-[(2,3-дифтор-4-гидроксифенил)метил]-9-гидрокси-5-метил-7-оксо-N-[4-(трифторметил)-2-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]фенил]-5,6-диазаспиро[3.5]нон-8-ен-8-карбоксамид (пример 383), 6-[(2,3-дифтор-4-гидроксифенил)метил]-9-гидрокси-5-метил-7-оксо-N-[4-(трифторметил)-2-[6-(трифторметил)пиримидин-4-ил]фенил]-5,6-диазаспиро[3.5]нон-8-ен-8-карбоксамид (сравнительный пример 107) или 7-(2,3-дифтор-4-гидроксибензил)-10-гидрокси-6-метил-8-оксо-N-(4-(трифторметил)-2-(6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)фенил)-6,7-диазаспиро[4.5]дец-9-ен-9-карбоксамид (пример 332) и проводили операции, аналогичные использованным в примере 383, для синтеза соединений, описанных в приведенной ниже таблице.
Условия очистки: ВЭЖХ
Подвижная фаза: MeCN/вода (0,1% муравьиная кислота)
Колонка: YMC-Actus Triart С18 (50×30 мм ВД, S - 5 мкм, 12 нм, 100×30 мм ВД, S - 5 мкм, 12 нм)
Пример 401
6-[[2,3-Дифтор-4-[2-(2-метоксиэтокси)этокси]фенил]метил]-9-гидрокси-5-метил-7-оксо-N-[4-(трифторметил)-2-[6-(трифторметил)пиримидин-4-ил]фенил]-5,6-диазаспиро[3.5]нон-8-ен-8-карбоксамид
Формула 230
Искомое соединение синтезировали из 6-[(2,3-дифтор-4-гидроксифенил)метил]-9-гидрокси-5-метил-7-оксо-N-[4-(трифторметил)-2-[6-(трифторметил)пиримидин-4-ил]фенил]-5,6-диазаспиро[3.5]нон-8-ен-8-карбоксамида (сравнительный пример 107) и 1-бром-2-(2-метоксиэтокси)этана по методике, аналогичной использованной на третьей стадии сравнительного примера 383.
ЖХМС: m/z 746[М+Н]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,66 мин (условия проведения анализа SMD-TFA05)
Пример 402
6-(2,3-Дифтор-4-(2-(метил(оксетан-3-ил)амино)этокси)бензил)-9-гидрокси-5-метил-7-оксо-N-(4-(трифторметил)-2-(6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)фенил)-5,6-диазаспиро[3.5]нон-8-ен-8-карбоксамид
Первая стадия
Формула 231
6-(4-(2-Бромэтокси)-2,3-дифторбензил)-9-гидрокси-5-метил-7-оксо-N-(4-(трифторметил)-2-(6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)фенил)-5,6-диазаспиро[3.5]нон-8-ен-8-карбоксамид (10,0 мг, 0,013 ммоля) (сравнительный пример 108) растворяли в 1,3-диметил-2-имидазолидиноне (100 мкл) и затем добавляли 2,0 М раствор метиламина в тетрагидрофуране (400 мкл, 0,800 ммоля), N,N-диизопропилэтиламин (4,6 мкл, 0,027 ммоля), затем тетрабутиламмониййодид (0,5 мг, 0,001 ммоля) и смесь перемешивали при 80°С в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, добавляли 0,5 М метанольный раствор хлористоводородной кислоты (80 мкл, 0,040 ммоля) и н-бутанол и для азеотропного удаления добавляли толуол и получали 6-(2,3-дифтор-4-(2-(метиламино)этокси)бензил)-9-гидрокси-5-метил-7-оксо-N-(4-(трифторметил)-2-(6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)фенил)-5,6-диазаспиро[3.5]нон-8-ен-8-карбоксамидгидрохлорид в виде неочищенного продукта.
ЖХМС: m/z 701[М+Н]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,27 мин (условия проведения анализа SMD-TFA05)
Вторая стадия
Формула 232
Неочищенный продукт 6-(2,3-дифтор-4-(2-(метиламино)этокси)бензил)-9-гидрокси-5-метил-7-оксо-N-(4-(трифторметил)-2-(6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)фенил)-5,6-диазаспиро[3.5]нон-8-ен-8-карбоксамидгидрохлорид растворяли в 1,2-дихлорэтане (0,5 мл), затем добавляли оксетан-3-он (6,25 мкл, 0,104 ммоля), триацетоксиборогидрид натрия (16,5 мг, 0,078 ммоля) и уксусную кислоту (10 мкл, 0,175 ммоля) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Дополнительно добавляли оксетан-3-он (6,25 мкл, 0,104 ммоля) и триацетоксиборогидрид натрия (16,5 мг, 0,078 ммоля) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем реакционную смесь концентрировали и разбавляли N,N-диметилформамидом, полученную смесь очищали с помощью ВЭЖХ и получали искомое соединение (3,8 мг, выход за 2 стадии 39%).
ЖХМС: m/z 757[М+Н]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,25 мин (условия проведения анализа SMD-TFA05)
Пример 403
6-(2,3-Дифтор-4-(оксетан-3-илокси)бензил)-9-гидрокси-5-метил-7-оксо-N-(4-(трифторметил)-2-(6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)фенил)-5,6-диазаспиро[3.5]нон-8-ен-8-карбоксамид
Формула 233
6-[(2,3-Дифтор-4-гидроксифенил)метил]-9-гидрокси-5-метил-7-оксо-N-[4-(трифторметил)-2-[6-(трифторметил)пиримидин-4-ил]фенил]-5,6-диазаспиро[3.5]нон-8-ен-8-карбоксамид (сравнительный пример 107) растворяли в ацетонитриле (200 мкл), затем добавляли оксетан-3-ил 4-метилбензолсульфонат (14,2 мг, 0,062 ммоля) и карбонат цезия (30,4 мг, 0,093 ммоля) и смесь перемешивали при 80°С в течение ночи. Затем реакционную смесь разбавляли N,N-диметилформамидом и водой, полученную смесь очищали с помощью ВЭЖХ и получали искомое соединение (14,1 мг, 65%).
ЖХМС: m/z 700[М+Н]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,62 мин (условия проведения анализа SMD-TFA05)
Пример 404
6-[[2,3-Дифтор-4-[[(2S)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-2-ил]метокси]фенил]метил]-9-гидрокси-5-метил-7-оксо-N-[4-(трифторметил)-2-[6-(трифторметил)пиримидин-4-ил]фенил]-5,6-диазаспиро[3.5]нон-8-ен-8-карбоксамид
Формула 234
Первая стадия
Формула 235
6-[(2,3-Дифтор-4-гидроксифенил)метил]-9-гидрокси-5-метил-7-оксо-N-[4-(трифторметил)-2-[6-(трифторметил)пиримидин-4-ил]фенил]-5,6-диазаспиро[3.5]нон-8-ен-8-карбоксамид (сравнительный пример 107) (100 мг, 0,16 ммоля) и (S)-трет-бутил-2-(гидроксиметил)пирролидин-1-карбоксилат (62,6 мг, 0,31 ммоля) растворяли в тетрагидрофуране (311 мкл), затем добавляли N,N,N',N'-тетраметилазодикарбоксамид (53,5 мг, 0,31 ммоля) и смесь перемешивали при 70°С в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии С18 с обращенной фазой (ацетонитрил/вода) и получали трет-бутил-(2S)-2-[[2,3-дифтор-4-[[9-гидрокси-5-метил-7-оксо-8-[[4-(трифторметил)-2-[6-(трифторметил)пиримидин-4-ил]фенил]карбамоил]-5,6-диазаспиро[3.5]нон-8-ен-6-ил]метил]фенокси]метил]пирролидин-1-карбоксилат (115 мг, 90%).
ЖХМС: m/z 827[М+Н]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,68 мин (условия проведения анализа SMD-TFA05)
Вторая стадия
Формула 309
Хлористоводородную кислоту (раствор в диоксане, 4 н., 1,00 мл, 4,00 ммоля) добавляли к трет-бутил-(2S)-2-[[2,3-дифтор-4-[[9-гидрокси-5-метил-7-оксо-8-[[4-(трифторметил)-2-[6-(трифторметил)пиримидин-4-ил]фенил]карбамоил]-5,6-диазаспиро[3.5]нон-8-ен-6-ил]метил]фенокси]метил]пирролидин-1-карбоксилату (104 мг, 0,13 ммоля) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, для азеотропного удаления добавляли толуол и получали (S)-6-(2,3-дифтор-4-(пирролидин-2-илметокси)бензил)-9-гидрокси-5-метил-7-оксо-N-(4-(трифторметил)-2-(6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)фенил)-5,6-диазаспиро[3.5]нон-8-ен-8-карбоксамидгидрохлорид (96 мг, 100%).
ЖХМС: m/z 727[М+Н]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,27 мин (условия проведения анализа SMD-TFA05)
Третья стадия
(S)-6-(2,3-Дифтор-4-(пирролидин-2-илметокси)бензил)-9-гидрокси-5-метил-7-оксо-N-(4-(трифторметил)-2-(6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)фенил)-5,6-диазаспиро[3.5]нон-8-ен-8-карбоксамидгидрохлорид (10,0 мг, 13,0 мкмоля) и 1-бром-2-метоксиэтан (3,64 мг, 26,0 мкмоля) растворяли в N,N-диметилформамиде (100 мкл), затем добавляли N-этил-N-изопропилпропан-2-амин (6,9 мкл, 39,0 мкмоля) и тетрабутиламмониййодид (0,5 мг, 1,31 мкмоля) и смесь перемешивали при 80°С в течение 1,5 ч. Реакционную смесь разбавляли N,N-диметилформамидом (0,5 мл) и очищали с помощью ВЭЖХ и получали искомое соединение (3,2 мг, 31%).
Условия очистки: ВЭЖХ
Подвижная фаза: MeCN/вода (0,1% муравьиная кислота)
Колонка: YMC-Actus Triart С18 (50×30 мм ВД, S - 5 мкм, 12 нм)
ЖХМС: m/z 785[М+Н]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,32 мин (условия проведения анализа SMD-TFA05)
Пример 405
6-[[2,3-Дифтор-4-[(3R)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил]оксифенил]метил]-9-гидрокси-5-метил-7-оксо-N-[4-(трифторметил)-2-[6-(трифторметил)пиримидин-4-ил]фенил]-5,6-диазаспиро[3.5]нон-8-ен-8-карбоксамид
Формула 237
Искомое соединение синтезировали из 6-[(2,3-дифтор-4-гидроксифенил)метил]-9-гидрокси-5-метил-7-оксо-N-[4-(трифторметил)-2-[6-(трифторметил)пиримидин-4-ил]фенил]-5,6-диазаспиро[3.5]нон-8-ен-8-карбоксамида (сравнительный пример 107) и (S)-трет-бутил-3-гидроксипирролидин-1-карбоксилата по методике, аналогичной использованной на первой - третьей стадиях примера 404.
ЖХМС: m/z 771[М+Н]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,30 мин (условия проведения анализа SMD-TFA05)
Пример 406
6-[[2,3-Дифтор-4-[1-(2-метоксиэтил)азетидин-3-ил]оксифенил]метил]-9-гидрокси-5-метил-7-оксо-N-[4-(трифторметил)-2-[6-(трифторметил)пиримидин-4-ил]фенил]-5,6-диазаспиро[3.5]нон-8-ен-8-карбоксамид
Формула 238
Искомое соединение синтезировали из 6-[(2,3-дифтор-4-гидроксифенил)метил]-9-гидрокси-5-метил-7-оксо-N-[4-(трифторметил)-2-[6-(трифторметил)пиримидин-4-ил]фенил]-5,6-диазаспиро[3.5]нон-8-ен-8-карбоксамида (сравнительный пример 107) и трет-бутил-3-гидроксиазетидин-1-карбоксилата по методике, аналогичной использованной на первой - третьей стадиях примера 404.
ЖХМС: m/z 756 [М+Н]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,33 мин (условия проведения анализа SMD-TFA05)
Пример 407
6-[[2,3-Дифтор-4-(2-метил-1-морфолин-4-илпропан-2-ил)оксифенил]метил]-9-гидрокси-5-метил-7-оксо-N-[4-(трифторметил)-2-[6-(трифторметил)пиримидин-4-ил]фенил]-5,6-диазаспиро[3.5]нон-8-ен-8-карбоксамид
Формула 239
Раствор триметилфосфина в тетрагидрофуране (1 М) (0,109 мл, 0,109 ммоля) добавляли в течение 30 с к раствору 6-[(2,3-дифтор-4-гидроксифенил)метил]-9-гидрокси-5-метил-7-оксо-N-[4-(трифторметил)-2-[6-(трифторметил)пиримидин-4-ил]фенил]-5,6-диазаспиро[3.5]нон-8-ен-8-карбоксамида (10 мг, 0,016 ммоля), 2-метил-2-морфолинопропан-1-ола (17 мг, 0,106 ммоля) и N,N,N',N'-тетраметилазодикарбоксамида (18,7 мг, 0,106 ммоля) в тетрагидрофуране (0,3 мл) при нагревании при 60°С. Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 16 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, полученную смесь продували азотом для удаления растворителя. Остаток растворяли в диметилформамиде и муравьиной кислоте и полученную смесь очищали с помощью ВЭЖХ (0,1% муравьиная кислота-вода/0,1% муравьиная кислота-ацетонитрил) и получали искомое соединение (4,3 мг, 34%).
ЖХМС: m/z 785 [М+Н]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,30 мин (SMD-TFA05)
Примеры 408-411
Использовали подходящие алкиловые спирты и проводили операции, аналогичные использованным в примере 407, для синтеза соединений, описанных в приведенной ниже таблице.
Пример 412
7-(2,3-Дифтор-4-(2-(метил(оксетан-3-ил)амино)этокси)бензил)-10-гидрокси-6-метил-8-оксо-N-(4-(трифторметил)-2-(6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)фенил)-6,7-диазаспиро[4.5]дец-9-ен-9-карбоксамид
Первая стадия
Формула 240
Использовали 7-[[4-(2-бромэтокси)-2,3-дифторфенил]метил]-10-гидрокси-6-метил-8-оксо-N-[4-(трифторметил)-2-[6-(трифторметил)пиримидин-4-ил]фенил]-6,7-диазаспиро[4.5]дец-9-ен-9-карбоксамид (20,0 мг, 0,026 ммоля) (сравнительный пример 109) и проводили операции, аналогичные использованным на первой стадии примера 402, и получали неочищенный продукт, 7-(2,3-дифтор-4-(2-(метиламино)этокси)бензил)-10-гидрокси-6-метил-8-оксо-N-(4-(трифторметил)-2-(6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)фенил)-6,7-диазаспиро[4.5]дец-9-ен-9-карбоксамидгидрохлорид.
ЖХМС: m/z 715 [М+Н]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,29 мин (условия проведения анализа SMD-TFA05)
Вторая стадия
Формула 241
Использовали 7-(2,3-дифтор-4-(2-(метиламино)этокси)бензил)-10-гидрокси-6-метил-8-оксо-N-(4-(трифторметил)-2-(6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)фенил)-6,7-диазаспиро[4.5]дец-9-ен-9-карбоксамидгидрохлорид и проводили операции, аналогичные использованным на второй стадии примера 402 и получали искомое соединение (11,3 мг, выход за 2 стадии 56%).
ЖХМС: m/z 771 [М+Н]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,19 мин (условия проведения анализа SMD-TFA05)
1H-ЯМР (ДМСО-D6) δ: 12,72 (1H, s), 9,59 (1Н, s), 8,56 (1H, s), 8,42 (1Н, d, J=8,8 Гц), 8,24 (1H, s), 7,97 (1H, d, J=7,3 Гц), 7,16 (1Н, t, J=7,3 Гц), 7,04 (1H, t, J=7,6 Гц), 5,07 (1H, d, J=13,7 Гц), 4,52 (2H, t, J=6,6 Гц), 4,41 (2H, t, J=6,1 Гц), 4,16 (3H, t, J=5,4 Гц), 3,66 (1H, q, J=6,5 Гц), 2,67 (2H, t, J=5,4 Гц), 2,46 (3H, s), 2,18 (3H, s), 2,01 (1H, m), 1,59 (3H, m), 1,27 (3H, m), 1,07 (1H, m).
Пример 413
7-[[2,3-Дифтор-4-(оксолан-2-илметокси)фенил]метил]-10-гидрокси-6-метил-8-оксо-N-[4-(трифторметил)-2-[6-(трифторметил)пиримидин-4-ил]фенил]-6,7-диазаспиро[4.5]дец-9-ен-9-карбоксамид
Формула 242
Искомое соединение синтезировали из 7-[(2,3-дифтор-4-гидроксифенил)метил]-10-гидрокси-6-метил-8-оксо-N-[4-(трифторметил)-2-[6-(трифторметил)пиримидин-4-ил]фенил]-6,7-диазаспиро[4.5]дец-9-ен-9-карбоксамида и 2-(хлорметил)тетрагидрофурана.
ЖХМС: m/z 742 [М+Н]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,61 мин (условия проведения анализа SMD-TFA05)
Пример 414
7-(4-(3-(Диметиламино)-2,2-диметилпропокси)-2,3-дифторбензил)-10-гидрокси-6-метил-8-оксо-N-(4-(трифторметил)-2-(6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)фенил)-6,7-диазаспиро[4.5]дец-9-ен-9-карбоксамид
Формула 243
Искомое соединение синтезировали из 7-[(2,3-дифтор-4-гидроксифенил)метил]-10-гидрокси-6-метил-8-оксо-N-[4-(трифторметил)-2-[6-(трифторметил)пиримидин-4-ил]фенил]-6,7-диазаспиро[4.5]дец-9-ен-9-карбоксамида и 3-(диметиламино)-2,2-диметилпропан-1-ола по методике, аналогичной методике примера 407.
ЖХМС: m/z 771 [М+Н]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,25 мин (условия проведения анализа SQD-FA05)
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 16,47 (1Н, s), 12,87 (1H, s), 9,60 (1Н, s), 8,47 (1H, d, J=8,4 Гц), 7,95 (1H, s), 7,93 (1Н, s), 7,79 (1H, d, J=8,4 Гц), 6,99 (1Н, m), 6,72 (1Н, m), 5,04 (1H, d, J=14,4 Гц), 4,4,19 (1H, d, J=14,4 Гц), 3,80 (2Н, s), 2,48 (3Н, s), 2,43-2,36 (8Н, m), 1,85-1,32 (10Н, m), 1,02 (6Н, s).
Пример 415
1-(2-(2,3-Дифтор-4-((10-гидрокси-6-метил-8-оксо-9-((4-(трифторметил)-2-(6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)фенил)карбамоил)-6,7-диазаспиро[4.5]дец-9-ен-7-ил)метил)фенокси)этил)-1,4-диазабицикло[2.2.2]октан-1-ийформиат
Формула 244
Первая стадия
Формула 245
Раствор 2-метилпропилового эфира 7-[(2,3-дифтор-4-гидроксифенил)метил]-10-гидрокси-6-метил-8-оксо-6,7-диазаспиро[4.5]дец-9-ен-9-карбоновой кислоты, 4-(трифторметил)-2-[6-(трифторметил)пиримидин-4-ил]анилина (100 мг, 0,152 ммоля), 1,2-дихлорэтана (151 мг, 1,52 ммоля) и карбоната калия (42 мг, 0,304 ммоля) в N,N-диметилформамид (1,01 мл) нагревали при 60°С в течение 18 ч. Остаток растворяли в N,N-диметилформамиде и муравьиной кислоте и реакционную смесь очищали с помощью колоночной хроматографии С18 с обращенной фазой на силикагеле (0,1% муравьиная кислота-вода/0,1% муравьиная кислота-ацетонитрил) и получали 7-(4-(2-хлорэтокси)-2,3-дифторбензил)-10-гидрокси-6-метил-8-оксо-N-(4-(трифторметил)-2-(6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)фенил)-6,7-диазаспиро[4.5]дец-9-ен-9-карбоксамид (91 мг, 83%).
ЖХМС: m/z 720 [М+Н]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,697 мин (SMD-TFA05)
Вторая стадия
Раствор 7-(4-(2-хлорэтокси)-2,3-дифторбензил)-10-гидрокси-6-метил-8-оксо-N-(4-(трифторметил)-2-(6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)фенил)-6,7-диазаспиро[4.5]дец-9-ен-9-карбоксамида (93 мг, 0,126 ммоля), 1,4-диазабицикло[2.2.2]октана (142 мг, 1,26 ммоля) и карбоната калия (175 мг, 1,26 ммоля) в ацетоне (3,16 мл) перемешивали при 60°С в течение 4 дней. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, полученную смесь продували азотом для удаления растворителя. Остаток растворяли в N,N-диметилформамиде и муравьиной кислоте и полученную смесь очищали с помощью ВЭЖХ (0,1% муравьиная кислота-вода/0,1% муравьиная кислота-ацетонитрил) и получали искомое соединение (78 мг, 73%).
ЖХМС: m/z 796[М]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,05 мин (условия проведения анализа SQD-FA05)
Пример 416
7-[[2,3-Дифтор-4-[2-[2-метоксиэтил(метил)амино]этокси]фенил]метил]-10-гидрокси-6-метил-N-[2-[5-метил-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил]-4-(трифторметил)фенил]-8-оксо-6,7-диазаспиро[4.5]дец-9-ен-9-карбоксамид
Формула 246
Первая стадия
Формула 247
2-Метилпропиловый эфир 7-[[2,3-дифтор-4-[2-[2-метоксиэтил(метил)амино]этокси]фенил]метил]-10-гидрокси-6-метил-8-оксо-6,7-диазаспиро[4.5]дец-9-ен-9-карбоновой кислоты синтезировали из метил-1-[[(Е)-[2,3-дифтор-4-[2-[2-метоксиэтил(метил)амино]этокси]фенил]метилиденамино]-метиламино]циклопентан-1-карбоксилатгидрохлорида (сравнительный пример 105) по методике, аналогичной использованной на четвертой стадии примера 237.
ЖХМС: m/z 540 [М+Н]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,11 мин (условия проведения анализа SMD-TFA05)
Вторая стадия
Искомое соединение синтезировали из 2-метилпропилового эфира 7-[[2,3-дифтор-4-[2-[2-метоксиэтил(метил)амино]этокси]фенил]метил]-10-гидрокси-6-метил-8-оксо-6,7-диазаспиро[4.5]дец-9-ен-9-карбоновой кислоты и 2-(5-метил-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)-4-(трифторметил)анилина (сравнительный пример 96) по методике, аналогичной использованной на пятой стадии примера 237.
ЖХМС: m/z 787 [М+Н]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,41 мин (условия проведения анализа SMD-TFA05)
Пример 417
7-(2,3-Дифтор-4-((2-((2-метоксиэтил)(метил)амино)этил)амино)бензил)-10-гидрокси-6-метил-8-оксо-N-(4-(трифторметил)-2-(6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)фенил)-6,7-диазаспиро[4.5]дец-9-ен-9-карбоксамид
Формула 248
Первая стадия
Формула 249
Использовали 2,3-дифтор-4-йодбензальдегид и метил-1-(метиламино)циклопентанкарбоксилатгидрохлорид и проводили операции, аналогичные использованным на третьей - пятой стадиях примера 13, для синтеза искомого соединения (2,69 г, выход за 3 стадии 69%).
ЖХМС: m/z 768 [М+Н]+
ВЭЖХ время удерживания: 0,99 мин (условия проведения анализа SQD-FA50)
Вторая стадия
Формула 250
Диметилсульфоксид (1,07 мл) добавляли к смеси 7-(2,3-дифтор-4-йодбензил)-10-гидрокси-6-метил-8-оксо-N-(4-(трифторметил)-2-(6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)фенил)-6,7-диазаспиро[4.5]дец-9-ен-9-карбоксамида (205 мг, 0,267 ммоля), йодида меди(1) (10,2 мг, 0,053 ммоля), 2-((2,6-диметилфенил)амино)-2-оксоацетата (20,6 мг, 0,107 ммоля), фосфата калия (284 мг, 1,336 ммоля) и N1-(2-метоксиэтил)-N1-метилэтан-1,2-диамина (70,6 мг, 0,534 ммоля) и смесь перемешивали в атмосфере азота при 90°С в течение 5 ч. К реакционной смеси добавляли водный раствор аммиака и смесь экстрагировали этилацетатом. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии С18 с обращенной фазой и получали искомое соединение (210 мг, 95%).
ЖХМС: m/z 772 [М+Н]+
ВЭЖХ время удерживания: 0,83 мин (условия проведения анализа SQD-FA05)
Пример 418
7-[[2,3-Дифтор-4-[4-[метил-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-пентагидроксигексил]амино]-4-оксобутокси]фенил]метил]-10-гидрокси-6-метил-8-оксо-N-[4-(трифторметил)-2-[6-(трифторметил)пиримидин-4-ил]фенил]-6,7-диазаспиро[4.5]дец-9-ен-9-карбоксамид
Формула 251
4-[2,3-Дифтор-4-[[10-гидрокси-6-метил-8-оксо-9-[[4-(трифторметил)-2-[6-(трифторметил)пиримидин-4-ил]фенил]карбамоил]-6,7-диазаспиро[4.5]дец-9-ен-7-ил]метил]фенокси]бутаноат (40 мг, 0,054 ммоля) (пример 332) растворяли в N,N-диметилформамиде (1 мл), затем добавляли (2R,3R,4R,5S)-6-(метиламино)гексан-1,2,3,4,5-пентаол (31,5 мг, 0,161 ммоля), ГАТУ (40,9 мг, 0,108 ммоля) и N-этил-N-изопропилпропан-2-амин (20,86 мг, 0,161 ммоля) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. К реакционной смеси добавляли воду (0,2 мл) и полученную смесь очищали с помощью колоночной хроматографии С18 с обращенной фазой и получали искомое соединение (32 мг, 65%) в виде белого аморфного твердого вещества.
ЖХМС: m/z 921 [М+Н]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,01 мин (условия проведения анализа SQD-FA05)
Пример 419
7-[[4-[2-[2-(2,3-Дигидроксипропиламино)этокси]этокси]-2,3-дифторфенил]метил]-10-гидрокси-6-метил-8-оксо-N-[4-(трифторметил)-2-[6-(трифторметил)пиримидин-4-ил]фенил]-6,7-диазаспиро[4.5]дец-9-ен-9-карбоксамид
Формула 252
Первая стадия
2-[2-(4-Метилфенил)сульфонилэтокси]этил-4-метилбензолсульфонат
Формула 253
2,2'-Оксидиэтанол (200 мг, 1,9 ммоля) и триэтиламин (572 мг, 5,65 ммоля) растворяли в дихлорметане (10 мл), затем добавляли тозилхлорид (898 мг, 4,7 моля) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Реакционную смесь очищали с помощью хроматографии на силикагеле (гексан : этилацетат = 2:1) и получали искомое соединение (620 мг, 79%) в виде белых пластинчатоподобных кристаллов.
ЖХМС: m/z 415 [М+Н]+
ВЭЖХ время удерживания: 0,88 мин (условия проведения анализа SQD-FA05)
Вторая стадия
2-[2-[2,3-Дифтор-4-[[10-гидрокси-6-метил-8-оксо-9-[[4-(трифторметил)-2-[6-(трифторметил)пиримидин-4-ил]фенил]карбамоил]-6,7-диазаспиро[4.5]дец-9-ен-7-ил]метил]фенокси]этокси]этил-4-метилбензолсульфонат
Формула 254
7-[(2,3-Дифтор-4-гидроксифенил)метил]-10-гидрокси-6-метил-8-оксо-N-[4-(трифторметил)-2-[6-(трифторметил)пиримидин-4-ил]фенил]-6,7-диазаспиро[4.5]дец-9-ен-9-карбоксамид (100 мг, 0,152 ммоля) растворяли в ацетонитриле (5 мл), затем добавляли оксибис(этан-2,1-диил)бис(4-метилбензолсульфонат), полученный на первой стадии (252 мг, 0,61 ммоля), и карбонат цезия (49,6 мг, 0,152 ммоля) и смесь перемешивали при 50°С в течение 4 ч. Реакционную смесь очищали с помощью колоночной хроматографии С18 с обращенной фазой и получали искомое соединение (115 мг, 84%) в виде белого аморфного твердого вещества.
ЖХМС: m/z 900 [М+Н]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,25 мин (условия проведения анализа SQD-FA05)
Третья стадия
2-[2-[2,3-Дифтор-4-[[10-гидрокси-6-метил-8-оксо-9-[[4-(трифторметил)-2-[6-(трифторметил)пиримидин-4-ил]фенил]карбамоил]-6,7-диазаспиро[4.5]дец-9-ен-7-ил]метил]фенокси]этокси]этил-4-метилбензолсульфонат, полученный на второй стадии (30 мг, 0,033 ммоля), и 3-аминопропан-1,2-диол (9,11 мг, 0,1 ммоля) растворяли в ацетонитриле (1 мл) и смесь перемешивали при 50°С в течение 5 ч. Реакционную смесь очищали с помощью колоночной хроматографии С18 с обращенной фазой и получали искомое соединение (18 мг, 66%) в виде белого аморфного твердого вещества.
ЖХМС: m/z 819 [М+Н]+
ВЭЖХ время удерживания: 0,82 мин (условия проведения анализа SQD-FA05)
Пример 420
7-[[2,3-Дифтор-4-[2-[2-[метил-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-пентагидроксигексил]амино]этокси]этокси]фенил]метил]-10-гидрокси-6-метил-8-оксо-N-[4-(трифторметил)-2-[6-(трифторметил)пиримидин-4-ил]фенил]-6,7-диазаспиро[4.5]дец-9-ен-9-карбоксамид
Формула 255
(2R,3R,4R,5S)-6-(Метиламино)гексан-1,2,3,4,5-пентаол использовали в качестве исходного вещества и проводили операции, аналогичные использованным в примере 419, для синтеза искомого соединения.
ЖХМС: m/z 923 [М+Н]+
ВЭЖХ время удерживания: 0,79 мин (условия проведения анализа SQD-FA05)
Пример 421
7-[[2,3-Дифтор-4-[2-[2-[2-[2-[2-[метил-[(2R,3S,4S,5S)-2,3,4,5,6-пентагидроксигексил]амино]этокси]этокси]этокси]этокси]этокси]фенил]метил]-10-гидрокси-6-метил-8-оксо-N-[4-(трифторметил)-2-[6-(трифторметил)пиримидин-4-ил]фенил]-6,7-диазаспиро[4.5]дец-9-ен-9-карбоксамид
Формула 256
2-[2-[2-[2-(2-Гидроксиэтокси)этокси]этокси]этокси]этанол использовали в качестве исходного вещества и проводили операции, аналогичные использованным в примере 419, для синтеза искомого соединения.
ЖХМС: m/z 1055 [М+Н]+
ВЭЖХ время удерживания: 0,81 мин (условия проведения анализа SQD-FA05)
Пример 422
7-[[2,3-Дифтор-4-[2-[2-[3-метил-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-пентагидроксигексил]амино]-3-оксопропокси]этокси]этокси]фенил]метил]-10-гидрокси-6-метил-8-оксо-N-[4-(трифторметил)-2-[6-(трифторметил)пиримидин-4-ил]фенил]-6,7-диазаспиро[4.5]дец-9-ен-9-карбоксамид
Формула 257
Первая стадия
трет-Бутил-3-[2-[2-(2-гидроксиэтокси)этокси]этокси]пропаноат
Формула 258
2-[2-(2-Гидроксиэтокси)этокси]этанол (2 г, 13,3 ммоля) растворяли в ТГФ (тетрагидрофуран) (5 мл) и добавляли NaH (8 мг, 0,2 моля). После перемешивания смеси при комнатной температуре в течение 10 мин медленно добавляли трет-бутилпроп-2-еноат (0,5 г, 3,9 ммоля) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Реакционную смесь концентрировали и полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат) и получали искомое соединение (488 мг, 45%) в виде бесцветного прозрачного масла.
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 3,68-3,65 (4Н, m), 3,62-3,55 (10Н, m), 2,47 (2Н, t, J=6,4 Гц), 1,44 (9Н, s).
Вторая стадия
трет-Бутил-3-[2-[2-[2-(4-метилфенил)сульфонилэтокси]этокси]этокси]пропаноат
Формула 259
трет-Бутил-3-[2-[2-(2-гидроксиэтокси)этокси]этокси]пропаноат (488 мг, 1,75 ммоля) и триэтиламин (532 мг, 5,26 ммоля) растворяли в дихлорметане (15 мл) и добавляли тозилхлорид (435 мг, 2,28 ммоля). После перемешивания смеси при комнатной температуре в течение 17 ч реакционную смесь концентрировали и полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан : этилацетат = 1:2) и получали искомое соединение (550 мг, 73%) в виде бесцветного прозрачного масла.
ЖХМС: m/z 450 [М+Н2О]+
ВЭЖХ время удерживания: 0,90 мин (условия проведения анализа SQD-FA05)
Третья стадия
трет-Бутил-3-[2-[2-[2,3-дифтор-4-[[10-гидрокси-6-метил-8-оксо-9-[[4-(трифторметил)-2-[6-(трифторметил)пиримидин-4-ил]фенил]карбамоил]-6,7-диазаспиро[4.5]дец-9-ен-7-ил]метил]фенокси]этокси]этокси]пропаноат
Формула 260
Затем трет-бутил-3-[2-[2-[2-(4-метилфенил)сульфонилэтокси]этокси]этокси]пропаноат (70 мг, 0,18 ммоля) и 7-[(2,3-дифтор-4-гидроксифенил)метил]-10-гидрокси-6-метил-8-оксо-N-[4-(трифторметил)-2-[6-(трифторметил)пиримидин-4-ил]фенил]-6,7-диазаспиро[4.5]дец-9-ен-9-карбоксамид (79 мг, 0,12 ммоля) растворяли в ацетонитриле (2 мл), добавляли карбонат цезия (117 мг, 1,36 моля) и смесь перемешивали при 70°С в течение 2 ч. Затем к реакционной смеси добавляли воду (0,1 мл), полученную смесь очищали с помощью колоночной хроматографии С18 с обращенной фазой и получали искомое соединение (18 мг, 66%) в виде белого аморфного твердого вещества.
ЖХМС: m/z 874 [М+Н]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,29 мин (условия проведения анализа SQD-FA05)
Четвертая стадия
3-[2-[2-[2,3-Дифтор-4-[[10-гидрокси-6-метил-8-оксо-9-[[4-(трифторметил)-2-[6-(трифторметил)пиримидин-4-ил]фенил]карбамоил]-6,7-диазаспиро[4.5]дец-9-ен-7-ил]метил]фенокси]этокси]этокси]пропаноат
Формула 261
трет-Бутил-3-[2-[2-[2,3-дифтор-4-[[10-гидрокси-6-метил-8-оксо-9-[[4-(трифторметил)-2-[6-(трифторметил)пиримидин-4-ил]фенил]карбамоил]-6,7-диазаспиро[4.5]дец-9-ен-7-ил]метил]фенокси]этокси]этокси]пропаноат (100 мг, 0,114 ммоля) растворяли в дихлорметане (2 мл) и при комнатной температуре добавляли ТФК (0,54 мл). После перемешивания реакционной смеси при комнатной температуре в течение 2 ч фильтрат концентрировали с отгонкой ТФК. Полученный остаток сразу использовали в следующей реакции.
ЖХМС: m/z 818 [М+Н]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,15 мин (условия проведения анализа SQD-FA05)
Пятая стадия
3-[2-[2-[2,3-Дифтор-4-[[10-гидрокси-6-метил-8-оксо-9-[[4-(трифторметил)-2-[6-(трифторметил)пиримидин-4-ил]фенил]карбамоил]-6,7-диазаспиро[4.5]дец-9-ен-7-ил]метил]фенокси]этокси]этокси]пропаноат (40 мг, 0,05 ммоля), 3-аминопропан-1,2-диол (9 мг, 0,1 моля) и ГАТУ (37,2 мг, 0,1 моля) растворяли в ДМФ (диметилформамид) (1 мл), затем добавляли диизопропилэтиламин (12,6 мг, 0,1 ммоля) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. К реакционной смеси добавляли воду (0,1 мл) и полученную смесь очищали с помощью колоночной хроматографии С18 с обращенной фазой и получали искомое соединение (18 мг, 41%) в виде белого аморфного твердого вещества.
ЖХМС: m/z 995 [М+Н]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,01 мин (условия проведения анализа SQD-FA05)
Примеры 423 и 424
Соединения, описанные в приведенной ниже таблице, синтезировали путем проведения стадий, аналогичных использованным в примере 422, с использованием 2-[2-(2-гидроксиэтокси)этокси]этанола в качестве исходного вещества.
Примеры 425 и 426
Соединения, описанные в приведенной ниже таблице, синтезировали путем проведения стадий, аналогичных использованным в примере 422, с использованием 2-[2-гидроксиэтил(метил)амино]этанола в качестве исходного вещества.
Пример 427
7-[[2,3-Дифтор-4-[2-[2-[[(2S,3R,4S,5S)-2,3,4,5,6-пентагидроксигексаноил]амино]этокси]этокси]фенил]метил]-10-гидрокси-6-метил-8-оксо-N-[4-(трифторметил)-2-[6-(трифторметил)пиримидин-4-ил]фенил]-6,7-диазаспиро[4.5]дец-9-ен-9-карбоксамид
Формула 262
Первая стадия
трет-Бутил-N-[2-[2-[2,3-дифтор-4-[[10-гидрокси-6-метил-8-оксо-9-[[4-(трифторметил)-2-[6-(трифторметил)пиримидин-4-ил]фенил]карбамоил]-6,7-диазаспиро[4.5]дец-9-ен-7-ил]метил]фенокси]этокси]этил]карбамат
Формула 263
Затем трет-бутил-N-[2-(2-гидроксиэтокси)этил]карбамат (28 мг, 0,137 ммоля), 7-[(2,3-дифтор-4-гидроксифенил)метил]-10-гидрокси-6-метил-8-оксо-N-[4-(трифторметил)-2-[6-(трифторметил)пиримидин-4-ил]фенил]-6,7-диазаспиро[4.5]дец-9-ен-9-карбоксамид (30 мг, 0,046 ммоля) и ТМАД (15,7 мг, 0,091 ммоля) растворяли в ТГФ (1 мл), добавляли трибутилфосфин (18,5 мг, 0,091 ммоля). После перемешивания смеси при комнатной температуре в течение 5 ч фильтрат концентрировали и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии С18 с обращенной фазой и получали искомое соединение (28 мг, 74%) в виде белого аморфного твердого вещества.
ЖХМС: m/z 845 [М+Н]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,25 мин (условия проведения анализа SQD-FA05)
Вторая стадия
7-[[4-[2-(2-Аминоэтокси)этокси]-2,3-дифторфенил]метил]-10-гидрокси-6-метил-8-оксо-N-[4-(трифторметил)-2-[6-(трифторметил)пиримидин-4-ил]фенил]-6,7-диазаспиро[4.5]дец-9-ен-9-карбоксамид
Формула 264
трет-Бутил-N-[2-[2-[2,3-дифтор-4-[[10-гидрокси-6-метил-8-оксо-9-[[4-(трифторметил)-2-[6-(трифторметил)пиримидин-4-ил]фенил]карбамоил]-6,7-диазаспиро[4.5]дец-9-ен-7-ил]метил]фенокси]этокси]этил]карбамат (30 мг, 0,036 ммоля) растворяли в этилацетате (0,3 мл), затем добавляли смесь 4 н. HCl с этилацетатом (1 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Реакционную смесь концентрировали и полученный остаток использовали в следующей реакции без очистки.
ЖХМС: m/z 745 [М+Н]+
ВЭЖХ время удерживания: 0,81 мин (условия проведения анализа SQD-FA05)
Третья стадия
7-[[4-[2-(2-Аминоэтокси)этокси]-2,3-дифторфенил]метил]-10-гидрокси-6-метил-8-оксо-N-[4-(трифторметил)-2-[6-(трифторметил)пиримидин-4-ил]фенил]-6,7-диазаспиро[4.5]дец-9-ен-9-карбоксамид (42 мг, 0,054 ммоля) и (3R,4S,5S,6R)-3,4,5-тригидрокси-6-(гидроксиметил)оксан-2-он (19,2 мг, 0,108 ммоля) растворяли в метаноле (1 мл) и полученную смесь перемешивали в герметизированной пробирке при 70°С в течение 20 ч. К реакционной смеси добавляли воду (0,1 мл) и полученную смесь очищали с помощью колоночной хроматографии С18 с обращенной фазой и получали искомое соединение (30 мг, 61%) в виде белого аморфного твердого вещества.
ЖХМС: m/z 923 [М+Н]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,00 мин (условия проведения анализа SQD-FA05)
Пример 428
7-[[2,3-Дифтор-4-[2-[2-[2-[2-[[(2S,3R,4S,5S)-2,3,4,5,6-пентагидроксигексаноил]амино]этокси]этокси]этокси]этокси]фенил]метил]-10-гидрокси-6-метил-8-оксо-N-[4-(трифторметил)-2-[6-(трифторметил)пиримидин-4-ил]фенил]-6,7-диазаспиро[4.5]дец-9-ен-9-карбоксамид
Формула 265
Искомое соединение синтезировали путем проведения стадий, аналогичных использованным в примере 427, с использованием трет-бутил-N-[2-[2-[2-(2-гидроксиэтокси)этокси]этокси]этил]карбамата в качестве исходного вещества.
ЖХМС: m/z 1011 [М+Н]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,01 мин (условия проведения анализа SQD-FA05)
Пример 429
7-[[2,3-Дифтор-4-[2-[2-[2-метоксиэтил(метил)амино]этокси]этокси]фенил]метил]-10-гидрокси-6-метил-8-оксо-N-[4-(трифторметил)-2-[6-(трифторметил)пиримидин-4-ил]фенил]-6,7-диазаспиро[4.5]дец-9-ен-9-карбоксамид
Формула 266
Первая стадия
Формула 267
2-[2-(4-Метилфенил)сульфонилэтокси]этил-4-метилбензолсульфонат (79 мг, 0,192 ммоля) и карбонат цезия (15,6 мг, 0,048 ммоля) добавляли к раствору 7-[(2,3-дифтор-4-гидроксифенил)метил]-10-гидрокси-6-метил-8-оксо-N-[4-(трифторметил)-2-[6-(трифторметил)пиримидин-4-ил]фенил]-6,7-диазаспиро[4.5]дец-9-ен-9-карбоксамида (вторая стадия примера 332) (31,5 мг, 0,048 ммоля) в ацетонитриле (1 мл) и смесь перемешивали при 50°С в течение 4 ч. После завершения реакции реакционную смесь нейтрализовывали муравьиной кислотой и реакционную смесь очищали с помощью колоночной хроматографии С18 с обращенной фазой и получали 2-[2-[2,3-дифтор-4-[[10-гидрокси-6-метил-8-оксо-9-[[4-(трифторметил)-2-[6-(трифторметил)пиримидин-4-ил]фенил]карбамоил]-6,7-диазаспиро[4.5]дец-9-ен-7-ил]метил]фенокси]этокси]этил-4-метилбензолсульфонат (35,9 мг, 83%).
ЖХМС: m/z 900 [М+Н]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,73 мин (условия проведения анализа SMD-TFA05)
Вторая стадия
2-Метокси-N-метилэтанамин (0,043 мл, 0,399 ммоля) добавляли к раствору 2-[2-[2,3-дифтор-4-[[10-гидрокси-6-метил-8-оксо-9-[[4-(трифторметил)-2-[6-(трифторметил)пиримидин-4-ил]фенил]карбамоил]-6,7-диазаспиро[4.5]дец-9-ен-7-ил]метил]фенокси]этокси]этил-4-метилбензолсульфоната (35,9 мг, 0,04 ммоля) в ацетонитриле (0,6 мл) и смесь перемешивали при 50°С в течение 6 ч. После завершения реакции реакционную смесь очищали с помощью колоночной хроматографии С18 с обращенной фазой и получали искомое соединение (22,3 мг, 68%).
ЖХМС: m/z 817 [М+Н]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,43 мин (условия проведения анализа SMD-TFA05)
Примеры 430-434
Подходящие алкилирующие средства и имеющиеся в продаже амины использовали, для синтеза соединений, описанных в приведенной ниже таблице, путем проведения операций, аналогичных использованным в примере 429.
Пример 435
2-[2-[2,3-Дифтор-4-[[10-гидрокси-6-метил-8-оксо-9-[[4-(трифторметил)-2-[6-(трифторметил)пиримидин-4-ил]фенил]карбамоил]-6,7-диазаспиро[4.5]дец-9-ен-7-ил]метил]фенокси]этиламино]этансульфоновая кислота
Формула 268
7-[[4-(2-Бромэтокси)-2,3-дифторфенил]метил]-10-гидрокси-6-метил-8-оксо-N-[4-(трифторметил)-2-[6-(трифторметил)пиримидин-4-ил]фенил]-6,7-диазаспиро[4.5]дец-9-ен-9-карбоксамид (20 мг, 26,0 мкмоля) (сравнительный пример 109) растворяли в N,N-диметилформамиде (200 мкл), затем добавляли фосфат калия (27,8 мг, 0,13 ммоля) и тетрабутиламмониййодид (1,0 мг, 2,6 мкмоля) и смесь перемешивали при 80°С в течение 3 ч. Затем реакционную смесь разбавляли муравьиной кислотой и водой и фильтровали, полученную смесь очищали с помощью ВЭЖХ и получали искомое соединение (8,0 мг, 38%).
Условия очистки: ВЭЖХ
Подвижная фаза: MeCN/вода (0,1% муравьиная кислота)
Колонка: YMC-Actus Triart С18 (50×30 мм ВД, S - 5 мкм, 12 нм)
ЖХМС: m/z 809,1 [М+Н]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,32 мин (условия проведения анализа SMD-TFA05)
Пример 436
(2R)-2-[2-[2,3-Дифтор-4-[[10-гидрокси-6-метил-8-оксо-9-[[4-(трифторметил)-2-[6-(трифторметил)пиримидин-4-ил]фенил]карбамоил]-6,7-диазаспиро[4.5]дец-9-ен-7-ил]метил]фенокси]этиламино]-3-сульфопропаноат
Формула 269
Первая стадия
(2R)-2-[2-[2,3-Дифтор-4-[[10-гидрокси-6-метил-8-оксо-9-[[4-(трифторметил)-2-[6-(трифторметил)пиримидин-4-ил]фенил]карбамоил]-6,7-диазаспиро[4.5]дец-9-ен-7-ил]метил]фенокси]этиламино]-3-метокси-3-оксопропан-1-сульфоновая кислота
Формула 270
(2R)-2-[2-[2,3-Дифтор-4-[[10-гидрокси-6-метил-8-оксо-9-[[4-(трифторметил)-2-[6-(трифторметил)пиримидин-4-ил]фенил]карбамоил]-6,7-диазаспиро[4.5]дец-9-ен-7-ил]метил]фенокси]этиламино]-3-метокси-3-оксопропан-1-сульфоновую кислоту синтезировали из 7-[[4-(2-бромэтокси)-2,3-дифторфенил]метил]-10-гидрокси-6-метил-8-оксо-N-[4-(трифторметил)-2-[6-(трифторметил)пиримидин-4-ил]фенил]-6,7-диазаспиро[4.5]дец-9-ен-9-карбоксамида (сравнительный пример 109) и гидрохлорида (R)-2-амино-3-метокси-3-оксопропан-1-сульфоновой кислоты по методике, аналогичной использованной в примере 381.
ЖХМС: m/z 867,0 [М+Н]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,37 мин (условия проведения анализа SMD-TFA05)
Вторая стадия
Искомое соединение синтезировали из (2R)-2-[2-[2,3-дифтор-4-[[10-гидрокси-6-метил-8-оксо-9-[[4-(трифторметил)-2-[6-(трифторметил)пиримидин-4-ил]фенил]карбамоил]-6,7-диазаспиро[4.5]дец-9-ен-7-ил]метил]фенокси]этиламино]-3-метокси-3-оксопропан-1-сульфоновой кислоты по методике, аналогичной использованной в сравнительном примере 381.
ЖХМС: m/z 853,0 [М+Н]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,31 мин (условия проведения анализа SMD-TFA05)
Сравнительный пример 110
2-Хлор-N-(2-метоксиэтил)-N-метилэтанамингидрохлорид
Формула 271
Первая стадия
2-Метокси-N-метилэтанамин (17,0 г, 191 ммоля) растворяли в толуоле (381 мл), затем добавляли 2-бромэтанол (13,6 мл, 191 ммоля) и триэтиламин (26,6 мл, 191 ммоля) и смесь перемешивали при 100°С в течение 2 ч. Реакционную смесь сушили над сульфатом магния и полученную смесь фильтровали и концентрировали при пониженном давлении и получали 2-((2-метоксиэтил)(метил)амино)этанол (16,5 г) в виде неочищенного продукта.
Вторая стадия
2-((2-Метоксиэтил)(метил)амино)этанол (16,4 г, 124 ммоля) растворяли в этилацетате (124 мл), затем при 0°С добавляли тионилхлорид (13,4 мл, 186 ммоля) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и получали искомое соединение (20,5 г, 88%).
1H-ЯМР (ДМСО-D6) δ: 10,36 (1H, brs), 4,00 (2Н, t, J=6,8 Гц), 3,70 (2Н, t, J=4,9 Гц), 3,51-3,43 (4Н, m), 3,30 (3Н, s), 2,81 (3Н, s).
Пример 437
7-[[2,3-Дифтор-5-йод-4-[2-[2-метоксиэтил(метил)амино]этокси]фенил]метил]-10-гидрокси-6-метил-8-оксо-N-[4-(трифторметил)-2-[6-(трифторметил)пиримидин-4-ил]фенил]-6,7-диазаспиро[4.5]дец-9-ен-9-карбоксамид
Формула 272
Первая стадия
Формула 273
7-[(2,3-Дифтор-4-гидроксифенил)метил]-10-гидрокси-6-метил-8-оксо-N-[4-(трифторметил)-2-[6-(трифторметил)пиримидин-4-ил]фенил]-6,7-диазаспиро[4.5]дец-9-ен-9-карбоксамид (500 мг, 0,76 ммоля) растворяли в N,N-диметилформамиде (2,54 мл), затем добавляли N-йодсукцинимид (222 мг, 0,99 ммоля) и смесь перемешивали в атмосфере азота при комнатной температуре в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляли метанол и смесь очищали с помощью колоночной хроматографии С18 с обращенной фазой (ацетонитрил/вода) и получали 7-[(2,3-дифтор-4-гидрокси-5-йодфенил)метил]-10-гидрокси-6-метил-8-оксо-N-[4-(трифторметил)-2-[6-(трифторметил)пиримидин-4-ил]фенил]-6,7-диазаспиро[4.5]дец-9-ен-9-карбоксамид (569 мг, 96%).
ЖХМС: m/z 784,1 [М+Н]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,67 мин (условия проведения анализа SMD-TFA05)
Вторая стадия
7-[(2,3-Дифтор-4-гидрокси-5-йодфенил)метил]-10-гидрокси-6-метил-8-оксо-N-[4-(трифторметил)-2-[6-(трифторметил)пиримидин-4-ил]фенил]-6,7-диазаспиро[4.5]дец-9-ен-9-карбоксамид (341 мг, 0,43 ммоля), 2-хлор-N-(2-метоксиэтил)-N-метилэтанамин гидрохлорид (82,0 мг, 0,43 ммоля), карбонат цезия (425 мг, 1,31 ммоля), тетрабутиламмониййодид (16,1 мг, 44,0 мкмоля) и метанол (17,7 мкл) растворяли в ацетонитриле (4,35 мл) и смесь перемешивали в атмосфере азота при 65°С в течение 1,5 ч. К реакционной смеси добавляли водный раствор муравьиной кислоты и полученную смесь очищали с помощью колоночной хроматографии С18 с обращенной фазой (ацетонитрил/вода) и получали искомое соединение (341 мг, 87%).
ЖХМС: m/z 899,2 [М+Н]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,46 мин (условия проведения анализа SMD-TFA05)
Пример 438
7-[[2,3-Дифтор-4-[2-[2-метоксиэтил(метил)амино]этокси]-5-[3-метоксипропил(метил)карбамоил]фенил]метил]-10-гидрокси-6-метил-8-оксо-N-[4-(трифторметил)-2-[6-(трифторметил)пиримидин-4-ил]фенил]-6,7-диазаспиро[4.5]дец-9-ен-9-карбоксамид
Формула 274
Первая стадия
Формула 275
7-[[2,3-Дифтор-5-йод-4-[2-[2-метоксиэтил(метил)амино]этокси]фенил]метил]-10-гидрокси-6-метил-8-оксо-N-[4-(трифторметил)-2-[6-(трифторметил)пиримидин-4-ил]фенил]-6,7-диазаспиро[4.5]дец-9-ен-9-карбоксамид (140 мг, 156 мкмоля), комплекс трис(дибензилиденацетон)дипалладий-хлороформ (16,1 мг, 16,0 мкмоля), xantphos (9,0 мг, 16,0 мкмоля), хлорид лития (39,6 мг, 0,94 ммоля), формиат лития (40,5 мг, 0,78 ммоля) и триметилсиланолат калия (60,0 мг, 0,47 ммоля) растворяли в N,N-диметилформамиде (1,04 мл), затем добавляли уксусный ангидрид (58,5 мкл, 0,62 ммоля) и смесь перемешивали в атмосфере азота при 85°С в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляли N,N-диметилформамид и метанол и полученную смесь очищали с помощью колоночной хроматографии С18 с обращенной фазой (ацетонитрил/вода) и получали 3,4-дифтор-5-[[10-гидрокси-6-метил-8-оксо-9-[[4-(трифторметил)-2-[6-(трифторметил)пиримидин-4-ил]фенил]карбамоил]-6,7-диазаспиро[4.5]дец-9-ен-7-ил]метил]-2-[2-[2-метоксиэтил(метил)амино]этокси]бензоат (98,4 мг, 77%).
ЖХМС: m/z 817,3 [М+Н]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,41 мин (условия проведения анализа SMD-TFA05)
Вторая стадия
3,4-Дифтор-5-[[10-гидрокси-6-метил-8-оксо-9-[[4-(трифторметил)-2-[6-(трифторметил)пиримидин-4-ил]фенил]карбамоил]-6,7-диазаспиро[4.5]дец-9-ен-7-ил]метил]-2-[2-[2-метоксиэтил(метил)амино]этокси]бензоат (15,0 мг, 18,0 мкмоля), 3-метокси-N-метилпропан-1-амин (3,79 мг, 37,0 мкмоля), 2-(3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-b]пиридин-3-ил)-1,1,3,3-тетраметилизоуронийгексафторфосфат (10,5 мг, 28,0 мкмоля) и N-этил-N-изопропилпропан-2-амин (9,6 мкл, 55,0 мкмоля) растворяли в N,N-диметилформамиде (100 мкл) и смесь перемешивали в атмосфере азота при 40°С в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляли водный раствор муравьиной кислоты и полученную смесь очищали с помощью ВЭЖХ и получали искомое соединение (8,0 мг, 38%).
Условия очистки: ВЭЖХ
Подвижная фаза: MeCN/вода (0,1% муравьиная кислота)
Колонка: YMC-Actus Triart С18 (50×30 мм ВД, S - 5 мкм, 12 нм)
ЖХМС: m/z 902,1 [М+Н]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,17 мин (условия проведения анализа SMD-FA05)
Сравнительный пример 111
5-(2-Метоксиэтокси)-2-[5-метил-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил]-4-(трифторметил)анилин
Формула 276
Первая стадия
Формула 277
2-Йод-5-(2-метоксиэтокси)-4-(трифторметил)анилин (1,30 г, 3,60 ммоля) (сравнительный пример 13), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолан) (2,74 г, 10,8 ммоля), дициклогексил(2',4',6'-триизопропил-[1,1'-бифенил]-2-ил)фосфин (172 мг, 0,36 ммоля), ацетат калия (1,06 г, 10,8 ммоля) и ацетат палладия (40,0 мг, 0,18 ммоля) растворяли в диоксане (12,0 мл) и смесь перемешивали в атмосфере азота при 110°С в течение 4 ч. К реакционной смеси добавляли этилацетат, смесь фильтровали, фильтрат концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии С18 с обращенной фазой (ацетонитр ил/вода) и получали 5-(2-метоксиэтокси)-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-4-(трифторметил)анилин (183 мг, 14%).
ЖХМС: m/z 362,3 [М+Н]+
ВЭЖХ время удерживания: 0,99 мин (условия проведения анализа SQD-FA05)
Вторая стадия
5-(2-Метоксиэтокси)-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-4-(трифторметил)анилин (183 мг, 0,51 ммоля), 4-хлор-5-метил-6-(трифторметил)пиримидин (сравнительный пример 91) (199 мг, 1,01 ммоля), комплекс 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладий(II)дихлорид-дихлорметан (41,7 мг, 51,0 мкмоля) и карбонат калия (210 мг, 1,52 моля) растворяли в диоксане (2,94 мл) и воде (0,44 мл) и смесь перемешивали в атмосфере азота при 90°С в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляли воду и полученную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и рассолом, водный слой отделяли с помощью устройства для разделения фаз, фильтрат концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) и получали искомое соединение (180 мг, 90%).
ЖХМС: m/z 396,1 [М+Н]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,24 мин (условия проведения анализа SMD-TFA05)
Сравнительный пример 112
2-Метилпропиловый эфир 7-[[2,3-дифтор-4-[2-[2-метоксиэтил(метил)амино]этокси]фенил]метил]-10-гидрокси-6-метил-8-оксо-6,7-диазаспиро[4.5]дец-9-ен-9-карбоновой кислоты
Формула 278
Использовали метил-1-[[(Е)-[2,3-дифтор-4-[2-[2-метоксиэтил(метил)амино]этокси]фенил]метилиденамино]-метиламино]циклопентан-1-карбоксилатгидрохлорид (сравнительный пример 105) и проводили операции, аналогичные использованным на четвертой стадии примера 237, для синтеза искомого соединения.
ЖХМС: m/z 540,2 [М+Н]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,11 мин (условия проведения анализа SMD-TFA05)
Пример 439
7-[[2,3-Дифтор-4-[2-[2-метоксиэтил(метил)амино]этокси]фенил]метил]-10-гидрокси-N-[5-(2-метоксиэтокси)-2-[5-метил-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил]-4-(трифторметил)фенил]-6-метил-8-оксо-6,7-диазаспиро[4.5]дец-9-ен-9-карбоксамид
Формула 279
Использовали 2-метилпропиловый эфир 7-[[2,3-дифтор-4-[2-[2-метоксиэтил(метил)амино]этокси]фенил]метил]-10-гидрокси-6-метил-8-оксо-6,7-диазаспиро[4.5]дец-9-ен-9-карбоновой кислоты и 5-(2-метоксиэтокси)-2-[5-метил-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил]-4-(трифторметил)анилин и проводили операции, аналогичные использованным на пятой стадии примера 237, для синтеза искомого соединения.
ЖХМС: m/z 861,4 [М+Н]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,40 мин (условия проведения анализа SMD-TFA05)
Пример 440
9-[[2,3-Дифтор-4-[2-[2-метоксиэтил(метил)амино]этокси]-5-(3-пиридинил)фенил]метил]-6-гидрокси-10-метил-8-оксо-N-[4-(трифторметил)-2-[6-(трифторметил)пиримидин-4-ил]фенил]-9,10-диазаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксамид
Формула 280
7-[[2,3-Дифтор-5-йод-4-[2-[2-метоксиэтил(метил)амино]этокси]фенил]метил]-10-гидрокси-6-метил-8-оксо-N-[4-(трифторметил)-2-[6-(трифторметил)пиримидин-4-ил]фенил]-6,7-диазаспиро[4.5]дец-9-ен-9-карбоксамид (10 мг, 11,0 мкмоля) (пример 437) растворяли в 1,2-диметоксиэтане (80 мкл), добавляли этанол (80 мкл) и воду (80 мкл), затем 3-пиридинилборат (2,1 мг, 17,0 мкмоля), тетракис(трифенилфосфин)палладий (3,9 мг, 3,3 мкмоля) и карбонат натрия (3,9 мг, 33 мкмоля) и смесь перемешивали при 80°С в течение 16 ч. Затем реакционную смесь разбавляли муравьиной кислотой и водой и фильтровали, полученную смесь очищали с помощью ВЭЖХ и получали искомое соединение (2,3 мг, 24%).
Условия очистки: ВЭЖХ
Подвижная фаза: MeCN/вода (0,1% муравьиная кислота)
Колонка: YMC-Actus Triart С18 (50×30 мм ВД, S - 5 мкм, 12 нм)
ЖХМС: m/z 850 [М+Н]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,26 мин (условия проведения анализа SMD-TFA05)
Пример 441
7-[[2,3-Дифтор-4-[2-[2-[2-[2-[2-[метил-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-пентагидроксигексил]амино]-2-оксоэтокси]этокси]этокси]этокси]этокси]фенил]метил]-10-гидрокси-6-метил-8-оксо-N-[4-(трифторметил)-2-[6-(трифторметил)пиримидин-4-ил]фенил]-6,7-диазаспиро[4.5]дец-9-ен-9-карбоксамид
Формула 281
Искомое соединение синтезировали путем проведения стадий и операций, аналогичных использованным в примере 422, с использованием 2-[2-[2-[2-(2-гидроксиэтокси)этокси]этокси]этокси]этанола и трет-бутил-2-бромацетата в качестве исходного вещества.
ЖХМС: m/z 1069 [М+Н]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,00 мин (условия проведения анализа SQD-FA05)
Примеры 442-445
Использовали анилин примера 417 и подходящие альдегиды или кетоны и проводили указанные ниже операции для синтеза соединений, описанных в приведенной ниже таблице.
7-(2,3-Дифтор-4-((2-((2-метоксиэтил)(метил)амино)этил)амино)бензил)-10-гидрокси-6-метил-8-оксо-N-(4-(трифторметил)-2-(6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)фенил)-6,7-диазаспиро[4.5]дец-9-ен-9-карбоксамид и соответствующий альдегид или кетон растворяли в тетрагидрофуране и при 0°С добавляли 18 М серную кислоту в количестве, эквивалентном одной пятой количества тетрагидрофурана. Затем тремя порциями добавляли тетрагидроборат натрия и смесь перемешивали при 0°С или при комнатной температуре в течение 3 ч и более. Для синтеза соединений примеров, описанных в приведенной ниже таблице, к реакционной смеси добавляли триэтиламин, воду и диметилсульфоксид и полученный раствор очищали с помощью колоночной хроматографии С18 с обращенной фазой.
Примеры 446 и 447
Использовали подходящее йодидное производное примера 417, 3-морфолинопропан-1-амин, и 2-морфолиноэтанамин и проводили операции, аналогичные использованным в примере 417, для синтеза соединений, описанных в приведенной ниже таблице.
Сравнительный пример 113
Метил-1-((метиламино)циклопентанкарбоксилат-4-толуолсульфонат
Первая стадия
Метил-1-((трет-бутоксикарбонил)амино)циклопентанкарбоксилат
Формула 282
Гидрохлорид 1-аминоциклопентанкарбоновой кислоты (3,00 г, 18,1 ммоля) растворяли в метаноле (18,0 мл), затем при 0°С добавляли тионилхлорид (1,32 мл, 18,1 ммоля) и смесь перемешивали в атмосфере азота при 50°С в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и к полученному остатку добавляли воду (6,00 мл) и триэтиламин (7,55 мл, 54,3 ммоля). К этому раствору добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (3,95 г, 18,1 ммоля) и трет-бутилметиловый эфир (24,0 мл) и смесь перемешивали при 50°С в течение 1 ч. Водный слой отделяли, к органическому слою добавляли тетрагидрофуран (9,00 мл) и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли тетрагидрофуран (15,0 мл) и фильтрат концентрировали при пониженном давлении и получали искомое соединение в виде бледно-желтого масла.
1Н-ЯМР (ДМСО-D6) δ: 7,28 (1H, brs), 3,58 (3Н, s), 2,10-1,80 (4Н, m), 1,67-1,55 (4Н, m), 1,36 (9Н, s).
Вторая стадия
Метил-1-((трет-бутоксикарбонил)метиламино)циклопентанкарбоксилат
Формула 283
Метил-1-((трет-бутоксикарбонил)амино)циклопентанкарбоксилат, полученный на первой стадии, растворяли в 1-метил-2-пирролидиноне (24,0 мл), затем добавляли гидроксид натрия (1,45 г, 36,2 ммоля) и метилйодид (3,38 мл, 54,3 ммоля) и смесь перемешивали при 50°С в течение 7 ч. К этой реакционной смеси при комнатной температуре добавляли воду (30,0 мл) и полученную смесь дважды экстрагировали изопропилацетатом (15,0 мл). Полученный органический слой последовательно промывали 10% водным раствором тиосульфата натрия (15,0 мл) и 10% водным раствором хлорида натрия (15,0 мл). Полученный органический слой концентрировали при пониженном давлении и получали искомое соединение (5,88 г, 83%).
1Н-ЯМР (ДМСО-D6) δ: 3,60 (3Н, s), 2,87 (3Н, s), 2,20-2,10 (2Н, m), 1,96-1,87 (2Н, m), 1,75-1,60 (4Н, m), 1,34 (9Н, s).
Третья стадия
Метил-1-(метиламино)циклопентанкарбоксилат-4-толуолсульфонат
Формула 284
Искомое соединение синтезировали из 1-((трет-бутоксикарбонил)амино)циклопентанкарбоновой кислоты по методикам, аналогичным использованным в сравнительных примерах 87 и 88.
Сравнительный пример 114
2,3-Дифтор-4-[2-[2-метоксиэтил(метил)амино]этокси]бензальдегидгидрохлорид
Формула 285
2,3-Дифтор-4-[2-[2-метоксиэтил(метил)амино]этокси]бензальдегид (200 мг, 0,73 ммоля) растворяли в 1 мл диметоксиэтана. Добавляли пиридингидрохлорид (85 мг, 0,73 ммоля) и смесь перемешивали. Образовавшиеся кристаллы отфильтровывали и сушили при пониженном давлении и получали искомое соединение (68 мг, 30%).
1H-ЯМР (ДМСО-D6) δ: 10,99 (1H, brs), 10,07 (1H, s), 7,73 (1H, m), 7,30 (1H, m), 4,67 (2Н, t,J=4,9 Гц), 3,75 (2Н, t, J=5,1 Гц), 3,30 (3Н, s), 3,30-3,74 (4Н, m), 2,87 (3Н, brd, J=3,7 Гц).
Фармакологические исследования
Пример исследования 1: Ингибирующее воздействие на поглощение 33Р04 в мембранных везикулах щеточной каймы тонкого кишечника крыс
Мембранные везикулы щеточной каймы (BBMVs) приготавливали, используя верхнюю область тонкого кишечника каждой из самок мышей линии Wistar (в возрасте 4-5 недель). Приготовление мембранных везикул щеточной каймы проводили по методике Murer et al. (Murer H, Hopfer U, Kinne R. Sodium/proton antiport in brush-border-membrane vesicles isolated from rat small intestine и kidney. 1976. J Am Soc Nephrol. 1998 Jan; 9 (1): 143-50). Активность мембранных везикул щеточной каймы тонкого кишечника в отношении транспортировки 33РО4 определяли по методике быстрого фильтрования. Каждое исследуемое соединение добавляли при конечной концентрации, равной 1 мкМ, к буферу А (110 мМ NaCl, 60 мМ маннит и 10 мМ HEPES (рН 7,5)), содержащему 340 кБк/мл 33PO4, или ДМСО (диметилсульфоксид) добавляли к буферу В (110 мМ KCl, 60 мМ маннит и 10 мМ HEPES (рН 7,5)), содержащему 340 кБк/мл 33PO4, и каждый полученный раствор добавляли в образец BBMVs и взаимодействие проводили в течение 60 с. Затем в каждую реакционную смесь добавляли охлажденный льдом буфер С (110 мМ NaCl, 1 мМ KH2PO4 и 10 мМ HEPES (рН 7,5)) и реакционную смесь сразу же фильтровали с отсасыванием через миллипоровый фильтр. Фильтр промывали буфером С и затем каждый образец растворяли в жидком сцинтилляторе. Количество 33РО4, поглощенного 5 BBMVs, определяли с помощью жидкостного сцинтилляционного счетчика.
Степень ингибирования определяли по приведенному ниже выражению:
Степень ингибирования (%) = (1 - (количество 33Р, поглощенное BBMVs, подвергнутыми обработке введенным исследуемым соединением и буфером А - количество 33Р, поглощенное BBMVs, подвергнутыми обработке введенным) ДМСО и буфером В) / (количество 33Р, поглощенное BBMVs, подвергнутыми обработке введенным ДМСО и буфером А - количество 33Р, поглощенное BBMVs, подвергнутыми обработке введенным ДМСО и буфером В)) × 100.
Степень ингибирования поглощения 33РО4 в мембранных везикулах щеточной каймы тонкого кишечника крыс при воздействии 1 мкМ исследуемого 5 соединения (степень ингибирования поглощения) приведена в таблицах 40-1-40-8.
Пример исследования 2: Ингибирующее воздействие на поглощение 33РО4 клетками человека, экспрессирующими NaPi-IIb
Клетки СНО трансфицировали с помощью плазмид экспрессии NaPi-IIb человека и с помощью G418a получали линию клеток человека, стабильно экспрессирующую NaPi-IIb. Клетки человека, стабильно экспрессирующие NaPi-IIb, высевали в 96-луночном планшете и инкубировали в течение ночи в инкубаторе, содержащем СО2. Среду заменяли на буфер А (145 мМ холинхлорид, 3 мМ KCl, 1 мМ CaCl2, 0,5 мМ MgCl2, 5 мМ глюкоза и 5 мМ MES (рН 6,5)) и затем заменяли на буфер В (145 мМ NaCl, 3 мМ , 1 мМ CaCl2, 0,5 мМ MgCl2, 5 мМ глюкоза и 5 мМ MES (рН 6,5)), дополненный каждым испытуемым соединением при конечной концентрации, равной 1,3, 10 или 30 мкМ, или на буфер А, дополненный ДМСО. Через заданное время, добавляли 1/20 объема буфера А, содержащего 33РО4, и вводили в реакцию при комнатной температуре. После промывки охлажденным льдом буфером А в каждую реакционную смесь добавляли жидкий сцинтиллятор и количество поглощенного 33РО4 измеряли с помощью сцинтилляционного счетчика TopCount. Степень ингибирования определяли по приведенному ниже выражению:
Степень ингибирования (%) = (1 - (количество 33PO4, поглощенное в лунке, подвергнутой обработке введенным исследуемым соединением и буфером В - количество , поглощенное в лунке, подвергнутой обработке введенным ДМСО и буфером А)/(количество 33РО4, поглощенное в лунке, подвергнутой обработке введенным ДМСО и буфером В - количество , поглощенное в лунке, подвергнутой обработке введенным ДМСО и буфером А))×100.
Значения IC50 (мкМ) рассчитывали по прямой, построенной по двум точкам, пересекающей 50% степень ингибирования. Значения IC50 для некоторых соединений для поглощения 33РО4 клетками человека, экспрессирующими NaPi-IIb, приведены в таблицах 41-1 - 41-7.
Пример исследования 3: Ингибирующее воздействие на поглощение 33РО4 клетками человека, экспрессирующими PiT-1
Клетки СНО трансфицировали с помощью плазмид экспрессии PiT-1 человека или пустых векторов для получения клеток человека, экспрессирующих PiT-1, и клеток человека, экспрессирующих пустой вектор. Клетки человека, экспрессирующие PiT-1, или клетки человека, экспрессирующие пустой вектор, высевали в 96-луночный планшет и инкубировали в течение ночи в инкубаторе, содержащем СО2. Среду заменяли на буфер А (145 мМ холинхлорид, 3 мМ , 1 мМ CaCl2, 0,5 мМ MgCl2, 5 мМ глюкоза и 5 мМ MES (рН 6,5)) и затем заменяли на буфер В (145 мМ NaCl, 3 мМ KCl, 1 мМ , 0,5 мМ MgCl2, 5 мМ глюкоза и 5 мМ MES (рН 6,5)), дополненный каждым исследуемым соединением при конечной концентрации, равной 0,24, 1,2, 6 или 30 мкМ, или на буфер В, дополненный ДМСО. Через заданное время добавляли 1/20 объема буфера А, содержащего 33РО4, и вводили в реакцию при комнатной температуре. После промывки охлажденным льдом буфером А в каждую реакционную смесь добавляли жидкий сцинтиллятор и количество поглощенного 33РО4 измеряли с помощью сцинтилляционного счетчика TopCount. Степень ингибирования определяли по приведенному ниже выражению:
Степень ингибирования (%) = (1 - (количество , поглощенное в лунке, содержащей клетки человека, экспрессирующие PiT-1, в которую добавили соединение - количество 33РО4, поглощенное в лунке, содержащей клетки человека, экспрессирующие пустой вектор, в которую добавили соединение)/(количество 33РО4, поглощенное в лунке, содержащей клетки человека, экспрессирующие PiT-1, в которую добавили ДМСО - количество , поглощенное в лунке, содержащей клетки человека, экспрессирующие пустой вектор, в которую добавили ДМСО))×100.
Значения IC50 (мкМ) рассчитывали по прямой, построенной по двум точкам, пересекающей 50% степень ингибирования. Значения для некоторых соединений для поглощения клетками человека, экспрессирующими PiT-1, приведены в таблице 42.
Пример исследования 4: Ингибирующее воздействие на поглощение клетками человека, экспрессирующими PiT-2
Клетки СНО трансфицировали с помощью плазмид экспрессии PiT-2 человека или пустых векторов для получения клеток человека, экспрессирующих PiT-2, и клеток человека, экспрессирующих пустой вектор. Клетки человека, экспрессирующие PiT-2, или клетки человека, экспрессирующие пустой вектор, высевали в 96-луночный планшет и инкубировали в течение ночи в инкубаторе, содержащем СО2. Среду заменяли на буфер А (145 мМ холинхлорид, 3 мМ , 1 мМ CaCl2, 0,5 мМ MgCl2, 5 мМ глюкоза и 5 мМ MES (рН 6,5)) и затем заменяли на буфер В (145 мМ NaCl, 3 мМ KC1, 1 мМ CaCl2, 0,5 мМ MgCl2, 5 мМ глюкоза и 5 мМ MES (рН 6,5)), дополненный каждым исследуемым соединением при конечной 409 концентрации 0,24, 1,2, 6 или 30 мкМ, или на буфер В, дополненный ДМСО. Через заданное время добавляли 1/20 объема буфера А, содержащего , и вводили в реакцию при комнатной температуре. После промывки охлажденным льдом буфером А в каждую реакционную смесь добавляли жидкий сцинтиллятор и количество поглощенного 33РО4 измеряли с помощью сцинтилляционного счетчика TopCount. Степень ингибирования определяли по приведенному ниже выражению:
Степень ингибирования (%) = (1 - (количество 33РО4, поглощенное в лунке, содержащей клетки человека, экспрессирующие PiT-2, в которую добавили соединение - количество 33РО4, поглощенное в лунке, содержащей клетки человека, экспрессирующие пустой вектор, в которую добавили соединение)/(количество , поглощенное в лунке, содержащей клетки человека, экспрессирующие PiT-2, в которую добавили ДМСО - количество 33РО4, поглощенное в лунке, содержащей клетки человека, экспрессирующие пустой вектор, в которую добавили ДМСО))×100.
Значения IC50 (мкМ) рассчитывали по прямой, построенной по двум точкам, пересекающей 50% степень ингибирования. Значения для некоторых соединений для поглощения 33РО4 клетками человека, экспрессирующими PiT-2, приведены в таблице 43.
Пример исследования 5: Подавление роста концентрации фосфора в сыворотке при вызванной аденином почечной недостаточности у крыс
Аденин принудительно вводили перорально самцам крыс линии Wistar (в возрасте 7-8 недель) с целью нарушения функции почек, в результате чего получали модель гиперфосфатемии (Katsumata К, Kusano К, Hirata М, Tsunemi К, Nagano N, Burke SK, Fukushima N. Sevelamer hydrochloride prevents ectopic calcification and renal osteodystrophy in chronic renal failure rats. Kidney Int. 2003 Aug; 64 (2): 441-50). Каждое исследуемое соединение смешивали с кормом при содержании, равном 0,1 мас. %. Животному давали заданное количество корма в течение 3 дней. Группу животных, которым давали корм без добавленного исследуемого соединения, использовали в качестве эталонной патологической группы, и группу, которую не подвергали воздействию аденина и которой давали корм без добавки исследуемого соединения, использовали в качестве нормальной группы. Через 3 дня после начала введения исследуемого соединения отбирали кровь из яремной вены и собирали сыворотку. Концентрации фосфора в сыворотке определяли по методике Фиске-Субарроу. Степень подавления роста концентрации фосфора в сыворотке определяли по приведенному ниже выражению:
Степень подавления (%) роста концентрации фосфора в сыворотке = (1 -[(концентрация фосфора в сыворотке в патологической группе, которой давали исследуемое соединение) - (концентрация фосфора в сыворотке в нормальной группе)]/[(концентрация фосфора в сыворотке в эталонной патологической группе) - (концентрация фосфора в сыворотке в нормальной группе)])×100.
В результате было подтверждено, что каждое исследуемое соединение обладает эффектом подавления роста концентрации фосфора в сыворотке. В таблице 44 приведены степени подавления (%) роста концентрации фосфора в сыворотке для каждого исследуемого соединения.
Пример исследования 6: Подавление роста концентрации фосфора в сыворотке при вызванной аденином почечной недостаточности у крыс
Каждую крысу с почечной недостаточностью, вызванной аденином, подготавливали так же, как в примере исследования 5. Каждое исследуемое соединение смешивали с кормом при содержании, равном 0,05 мас. %. Животному давали заданное количество корма в течение 8 дней. Группу животных, которым давали корм без добавленного исследуемого соединения, использовали в качестве эталонной патологической группы, и группу, которую не подвергали воздействию аденина и которой давали корм без добавки исследуемого соединения, использовали в качестве нормальной группы. Через 8 дней после начала введения исследуемого соединения отбирали кровь из яремной вены и собирали сыворотку. Концентрации фосфора в сыворотке определяли по методике Фиске-Субарроу. Степень подавления роста концентрации фосфора в сыворотке определяли по приведенному ниже выражению:
Степень подавления (%) роста концентрации фосфора в сыворотке = (1 -[(концентрация фосфора в сыворотке в патологической группе, которой давали исследуемое соединение) - (концентрация фосфора в сыворотке в нормальной группе)]/[(концентрация фосфора в сыворотке в эталонной патологической группе) - (концентрация фосфора в сыворотке в нормальной группе)])×100.
В результате было подтверждено, что каждое исследуемое соединение обладает эффектом подавления роста концентрации фосфора в сыворотке. В таблице 45 приведены степени подавления (%) роста концентрации фосфора в сыворотке для каждого исследуемого соединения.
Пример исследования 7: Подавляющее воздействие на повышение концентрации креатинина в сыворотке в модели хронического заболевания почек на крысах
После удаления одной почки у каждого самца крысы линии Fischer (в возрасте 6-7 недель), крысам внутривенно вводили антитела к Thy 1.1 для формирования модели хронического заболевания почек с постоянно нарушенной функцией почек (Kusano К, Saito Н, Segawa Н, Fukushima N, Miyamoto K. Mutant FGF23 prevents the progression of chronic kidney disease but aggravates renal osteodystrophy in uremic rats. J Nutr Sci Vitaminol (Tokyo). 2009 Apr; 55 (2): 99-105). Исследуемое соединение смешивали с кормом при концентрации, равной 0,1% или 0,3 мас. %, и смесь давали животным в течение 14 недель. Группу животных, которым давали корм без добавленного исследуемого соединения, использовали в качестве эталонной патологической группы, и группу животных, у которых не удаляли почку и которым не вводили антитела и давали корм без добавленного исследуемого соединения, в качестве нормальной группы. Через 14 недель после начала введения исследуемого соединения отбирали кровь из брюшной аорты и собирали сыворотку. В качестве индикатора пораженя почки использовали измеренные с помощью ферментного анализа концентрации креатинина в сыворотке (методика креатиназа-саркозиноксидаза-POD). Степень подавления роста концентрации креатинина в сыворотке определяли по приведенному ниже выражению:
Степень подавления (%) роста концентрации креатинина в сыворотке = (1 -[(концентрация креатинина в сыворотке в патологической группе, которой давали исследуемое соединение) - (концентрация креатинина в сыворотке в нормальной группе))]/[(концентрация креатинина в сыворотке в эталонной патологической группе) - (концентрация креатинина в сыворотке в нормальной группе])×100
В результате было подтверждено, что каждое исследуемое соединение обладает эффектом подавления роста концентрации креатинина в сыворотке, а именно, эффектом подавления поражения почки. В таблице 46 приведены степени подавления (%) роста концентрации креатинина в сыворотке исследуемым соединением.
Пример исследования 8: Подавляющее воздействие на повышение концентрации паратиреоидного гормона в сыворотке в модели хронического заболевания почек на крысах
С использованием сыворотки, собранной у того же животного, как в примере исследования 7, через 14 недель после начала введения исследуемого соединения концентрации паратиреоидного гормона в сыворотке измеряли по методике ELISA (иммуноферментный анализ). Степень подавления роста концентрации паратиреоидного гормона в сыворотке определяли по приведенному ниже выражению:
Степень подавления (%) роста концентрации паратиреоидного гормона в сыворотке = (1 - [(концентрация паратиреоидного гормона в сыворотке в патологической группе, которой давали исследуемое соединение) -(концентрация паратиреоидного гормона в сыворотке в нормальной группе)]/[(концентрация паратиреоидного гормона в сыворотке в эталонной патологической группе) - (концентрация паратиреоидного гормона в сыворотке в нормальной группе)])×100.
В результате было подтверждено, что исследуемое соединение обладает эффектом подавления роста концентрации паратиреоидного гормона в сыворотке, а именно, эффектом подавления вторичного гиперпаратиреоза. В таблице 47 приведены степени подавления (%) роста концентрации паратиреоидного гормона в сыворотке исследуемым соединением.
Пример исследования 9: Подавляющее воздействие на осаждение кальция в кровеносном сосуде в модели хронического заболевания почек на крысах
У того же животного, как в примере исследования 7, через 14 недель после начала введения исследуемого соединения извлекали грудную аорту и измеряли ее массу в сухом состоянии. Исследованную грудную аорту озоляли и растворяли в некотором количестве хлористоводородной кислоты и затем концентрацию кальция в растворе измеряли по методике ОСРС для определения количества кальция в пересчете на 1 г массы грудной аорты в сухом состоянии (Katsumata K, Kusano K, Hirata М, Tsunemi K, Nagano N, Burke SK, Fukushima N. Sevelamer hydrochloride prevents ectopic calcification and renal osteodystrophy in chronic renal failure rats. Kidney Int. 2003 Aug; 64(2): 441-450). Степень подавления осаждения кальция в кровеносном сосуде определяли по приведенному ниже выражению:
Степень подавления (%) осаждения кальция в кровеносном сосуде = (1 -[(количество кальция в пересчете на 1 г массы кровеносного сосуда в сухом состоянии в патологической группе, которой давали исследуемое соединение) -(количество кальция в пересчете на 1 г массы кровеносного сосуда в сухом состоянии в нормальной группе)]/[(количество кальция в пересчете на 1 г массы кровеносного сосуда в сухом состоянии в эталонной патологической группе) -(количество кальция в пересчете на 1 г массы кровеносного сосуда в сухом состоянии в нормальной группе)])×100.
В результате было подтверждено, что исследуемое соединение обладает эффектом подавления осаждения кальция в кровеносном сосуде, а именно, эффектом подавления кальцификации сосудов. В таблице 48 приведены степени подавления (%) осаждения кальция в кровеносном сосуде исследуемым соединением.
Пример исследования 10: Подавляющее воздействие на повышение концентрации фосфора в сыворотке при совместном применении с карбонатом севеламера
Вызванную аденином почечную недостаточность у крыс обеспечивали таким же образом, как в примере исследования 5. Каждом из животных в течение 14 дней давали некоторое количество одного из следующих кормов: корм, содержащий исследуемое соединение при концентрации, равной 0,05% или 0,1 мас. %; корм, содержащий карбонат севеламера при концентрации, равной 0,5% или 1,0 мас. %; и корм, содержащий исследуемое соединение при концентрации, равной 0,05 мас. %, в комбинации с карбонатом севеламера при концентрации, равной 0,5 мас. %. Группу животных, которым давали корм без без добавленного исследуемого соединения и без карбоната севеламера, использовали в качестве эталонной патологической группы, и группу, которой не давали аденин и не давали ни исследуемое соединение, ни карбонат севеламера, использовали в качестве нормальной группы. Через 14 дней после начала введения исследуемого соединения отбирали кровь из сонной артерии и собирали сыворотку. Концентрации фосфора в сыворотке по методике Фиске-Субарроу. Степень подавления роста концентрации фосфора в сыворотке определяли по приведенному ниже выражению:
Степень подавления (%) роста концентрации фосфора в сыворотке = (1 -[(концентрация фосфора в сыворотке в патологической группе, которой давали исследуемое соединение) - (концентрация фосфора в сыворотке в нормальной группе)]/[(концентрация фосфора в сыворотке в эталонной патологической группе) - (концентрация фосфора в сыворотке в нормальной группе)])×100.
В результате было подтверждено, что совместное применение исследуемого соединения и карбоната севеламера обладает аддитивным эффектом подавления роста концентрации фосфора в сыворотке. В таблице 49 приведены степени подавления (%) роста концентрации фосфора в сыворотке исследуемым соединением, карбонатом севеламера и при совместном применении исследуемого соединения и карбоната севеламера.
| название | год | авторы | номер документа |
|---|---|---|---|
| ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЕ СРЕДСТВО, СОДЕРЖАЩЕЕ ИНГИБИТОР НАТРИЙЗАВИСИМОГО ПЕРЕНОСЧИКА ФОСФАТА | 2015 |
|
RU2740008C2 |
| ПРОИЗВОДНОЕ ДИГИДРОПИРИДАЗИН-3,5-ДИОНА | 2014 |
|
RU2662832C2 |
| КОНДЕНСИРОВАННЫЕ ТРИЦИКЛИЧЕСКИЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ИМИДАЗОЛА В КАЧЕСТВЕ МОДУЛЯТОРОВ АКТИВНОСТИ TNF | 2014 |
|
RU2679914C9 |
| КОНДЕНСИРОВАННЫЕ ТРИЦИКЛИЧЕСКИЕ ПРОИЗВОДНЫЕ БЕНЗИМИДАЗОЛОВ В КАЧЕСТВЕ МОДУЛЯТОРОВ АКТИВНОСТИ TNF | 2014 |
|
RU2689777C1 |
| КОНДЕНСИРОВАННЫЕ БИЦИКЛИЧЕСКИЕ ГЕТЕРОАРОМАТИЧЕСКИЕ ПРОИЗВОДНЫЕ В КАЧЕСТВЕ МОДУЛЯТОРОВ АКТИВНОСТИ TNF | 2014 |
|
RU2685234C1 |
| ПРОИЗВОДНЫЕ ТЕТРАГИДРОИМИДАЗОПИРИДИНА В КАЧЕСТВЕ МОДУЛЯТОРОВ АКТИВНОСТИ TNF | 2014 |
|
RU2696270C1 |
| КОНДЕНСИРОВАННЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ИМИДАЗОЛА И ПИРАЗОЛА В КАЧЕСТВЕ МОДУЛЯТОРОВ АКТИВНОСТИ TNF | 2014 |
|
RU2686117C1 |
| ПРОИЗВОДНЫЕ ИМИДАЗОПИРИДИНА В КАЧЕСТВЕ МОДУЛЯТОРОВ АКТИВНОСТИ TNF | 2014 |
|
RU2678305C1 |
| ПРОИЗВОДНЫЕ ИМИДАЗОПИРИМИДИНА В КАЧЕСТВЕ МОДУЛЯТОРОВ АКТИВНОСТИ TNF | 2014 |
|
RU2691629C1 |
| (АЗА)ИНДОЛ-, БЕНЗОТИОФЕН- И БЕНЗОФУРАН-3-СУЛЬФОНАМИДЫ | 2017 |
|
RU2767904C2 |
Изобретение относится к фармацевтической композиции, обладающей ингибирующей активностью в отношении одного или более переносчиков, выбранных из NaPi-IIb, PiT-1 и PiT-2, для применения для предупреждения или лечения заболевания, выбранного из группы, состоящей из гиперфосфатемии, вторичного гиперпаратиреоза, хронического заболевания почек и хронической почечной недостаточности или для применения для предупреждения или подавления эктопической кальцификации, содержащая эффективное количество 7-[[2,3-дифтор-4-[2-[2-метоксиэтил(метил)амино]этокси]фенил]метил]-10-гидрокси-6-метил-8-оксо-N-[4-(трифторметил)-2-[6-(трифторметил)пиримидин-4-ил]фенил]-6,7-диазаспиро[4.5]дец-9-ен-9-карбоксамида или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый носитель. Технический результат - предупреждение или лечение гиперфосфатемии, вторичного гиперпаратиреоза, хронического заболевания почек, хронической почечной недостаточности и предупреждение или подавление эктопической кальцификации, основанноые на применении композиции, ингибирующей один или более переносчиков, выбранных из NaPi-IIb, PiT-1 и PiT-2. 21 з.п. ф-лы, 49 табл., 457 пр.
1. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей активностью в отношении одного или более переносчиков, выбранных из NaPi-IIb, PiT-1 и PiT-2, для применения для предупреждения или лечения заболевания, выбранного из группы, состоящей из гиперфосфатемии, вторичного гиперпаратиреоза, хронического заболевания почек и хронической почечной недостаточности, или для применения для предупреждения или подавления эктопической кальцификации, содержащая эффективное количество 7-[[2,3-дифтор-4-[2-[2-метоксиэтил(метил)амино]этокси]фенил]метил]-10-гидрокси-6-метил-8-оксо-N-[4-(трифторметил)-2-[6-(трифторметил)пиримидин-4-ил]фенил]-6,7-диазаспиро[4.5]дец-9-ен-9-карбоксамида или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый носитель.
2. Фармацевтическая композиция по п. 1 для применения для предупреждения или лечения гиперфосфатемии.
3. Фармацевтическая композиция по п. 1 для применения для предупреждения или лечения вторичного гиперпаратиреоза.
4. Фармацевтическая композиция по п. 1 для применения для предупреждения или лечения хронического заболевания почек.
5. Фармацевтическая композиция по п. 1 для применения для предупреждения или лечения хронической почечной недостаточности.
6. Фармацевтическая композиция по п. 1 или 2, где гиперфосфатемия представляет собой гиперфосфатемию у пациента, страдающего хроническим заболеванием почек.
7. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1 или 4, где хроническое заболевание почек находится на стадии от 2 до 4 согласно классификации по показателю GFR.
8. Фармацевтическая композиция по п. 1 для применения для предупреждения или подавления эктопической кальцификации.
9. Фармацевтическая композиция по п. 1 для предупреждения или лечения гиперфосфатемии, вторичного гиперпаратиреоза, хронического заболевания почек и хронической почечной недостаточности, где 7-[[2,3-дифтор-4-[2-[2-метоксиэтил(метил)амино]этокси]фенил]метил]-10-гидрокси-6-метил-8-оксо-N-[4-(трифторметил)-2-[6-(трифторметил)пиримидин-4-ил]фенил]-6,7-диазаспиро[4.5]дец-9-ен-9-карбоксамид или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой вещество, которое ингибирует один или более переносчиков, выбранных из PiT-1 и PiT-2.
10. Фармацевтическая композиция по п. 1 для предупреждения или подавления эктопической кальцификации, где 7-[[2,3-дифтор-4-[2-[2-метоксиэтил(метил)амино]этокси]фенил]метил]-10-гидрокси-6-метил-8-оксо-N-[4-(трифторметил)-2-[6-(трифторметил)пиримидин-4-ил]фенил]-6,7-диазаспиро[4.5]дец-9-ен-9-карбоксамид или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой вещество, которое ингибирует один или более переносчиков, выбранных из PiT-1 и PiT-2.
11. Фармацевтическая композиция по п. 9 или 10, где вещество дополнительно ингибирует NaPi-IIb.
12. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 9-11, где вещество ингибирует NaPi-IIb, PiT-1 и PiT-2.
13. Фармацевтическая композиция по п. 1 для применения для предупреждения или лечения заболевания, выбранного из группы, включающей гиперфосфатемию, вторичный гиперпаратиреоз, хроническое заболевание почек и хроническую почечную недостаточность, где композицию вводят в комбинации с поглотителем фосфора, и где 7-[[2,3-дифтор-4-[2-[2-метоксиэтил(метил)амино]этокси]фенил]метил]-10-гидрокси-6-метил-8-оксо-N-[4-(трифторметил)-2-[6-(трифторметил)пиримидин-4-ил]фенил]-6,7-диазаспиро[4.5]дец-9-ен-9-карбоксамид или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой вещество, которое ингибирует один или более переносчиков, выбранных из PiT-1 и PiT-2, где поглотитель фосфора выбран из группы, включающей биксаломер, карбонат севеламера, гидрохлорид севеламера, осажденный карбонат кальция, ацетат кальция, цитрат кальция, альгинат кальция, кальциевую соль кето-кислоты, карбонат лантана, гидроксид алюминия, сахарозооксигидроксид железа(III), многоядерные оксидогидроксиды железа(III), фермагат и гидрат цитрата железа(III).
14. Фармацевтическая композиция по п. 1 для применения для предупреждения или лечения заболевания, выбранного из группы, включающей гиперфосфатемию, вторичный гиперпаратиреоз, хроническое заболевание почек и хроническую почечную недостаточность, где композицию вводят в комбинации с поглотителем фосфора, и где 7-[[2,3-дифтор-4-[2-[2-метоксиэтил(метил)амино]этокси]фенил]метил]-10-гидрокси-6-метил-8-оксо-N-[4-(трифторметил)-2-[6-(трифторметил)пиримидин-4-ил]фенил]-6,7-диазаспиро[4.5]дец-9-ен-9-карбоксамид или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой вещество, которое ингибирует один или более переносчиков, выбранных из PiT-1 и PiT-2, где поглотитель фосфора представляет собой карбонат севеламера.
15. Фармацевтическая композиция по п. 1 для применения для предупреждения или лечения гиперфосфатемии, где композицию вводят в комбинации с поглотителем фосфора, и где 7-[[2,3-дифтор-4-[2-[2-метоксиэтил(метил)амино]этокси]фенил]метил]-10-гидрокси-6-метил-8-оксо-N-[4-(трифторметил)-2-[6-(трифторметил)пиримидин-4-ил]фенил]-6,7-диазаспиро[4.5]дец-9-ен-9-карбоксамид или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой вещество, которое ингибирует один или более переносчиков, выбранных из PiT-1 и PiT-2, где поглотитель фосфора представляет собой карбонат севеламера.
16. Фармацевтическая композиция по п. 1 для применения для предупреждения или лечения вторичного гиперпаратиреоза, где композицию вводят в комбинации с поглотителем фосфора, и где 7-[[2,3-дифтор-4-[2-[2-метоксиэтил(метил)амино]этокси]фенил]метил]-10-гидрокси-6-метил-8-оксо-N-[4-(трифторметил)-2-[6-(трифторметил)пиримидин-4-ил]фенил]-6,7-диазаспиро[4.5]дец-9-ен-9-карбоксамид или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой вещество, которое ингибирует один или более переносчиков, выбранных из PiT-1 и PiT-2, где поглотитель фосфора представляет собой карбонат севеламера.
17. Фармацевтическая композиция по п. 1 для применения для предупреждения или лечения хронического заболевания почек, где композицию вводят в комбинации с поглотителем фосфора, и где 7-[[2,3-дифтор-4-[2-[2-метоксиэтил(метил)амино]этокси]фенил]метил]-10-гидрокси-6-метил-8-оксо-N-[4-(трифторметил)-2-[6-(трифторметил)пиримидин-4-ил]фенил]-6,7-диазаспиро[4.5]дец-9-ен-9-карбоксамид или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой вещество, которое ингибирует один или более переносчиков, выбранных из PiT-1 и PiT-2, где поглотитель фосфора представляет собой карбонат севеламера.
18. Фармацевтическая композиция по п. 1 для применения для предупреждения или лечения хронической почечной недостаточности, где композицию вводят в комбинации с поглотителем фосфора, и где 7-[[2,3-дифтор-4-[2-[2-метоксиэтил(метил)амино]этокси]фенил]метил]-10-гидрокси-6-метил-8-оксо-N-[4-(трифторметил)-2-[6-(трифторметил)пиримидин-4-ил]фенил]-6,7-диазаспиро[4.5]дец-9-ен-9-карбоксамид или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой вещество, которое ингибирует один или более переносчиков, выбранных из PiT-1 и PiT-2, где поглотитель фосфора представляет собой карбонат севеламера.
19. Фармацевтическая композиция по п. 1 для применения для предупреждения или подавления эктопической кальцификации, которую вводят в комбинации с поглотителем фосфора, где 7-[[2,3-дифтор-4-[2-[2-метоксиэтил(метил)амино]этокси]фенил]метил]-10-гидрокси-6-метил-8-оксо-N-[4-(трифторметил)-2-[6-(трифторметил)пиримидин-4-ил]фенил]-6,7-диазаспиро[4.5]дец-9-ен-9-карбоксамид или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой вещество, которое ингибирует один или более переносчиков, выбранных из PiT-1 и PiT-2, где поглотитель фосфора выбран из группы, включающей биксаломер, карбонат севеламера, гидрохлорид севеламера, осажденный карбонат кальция, ацетат кальция, цитрат кальция, альгинат кальция, кальциевую соль кето-кислоты, карбонат лантана, гидроксид алюминия, сахарозооксигидроксид железа(III), многоядерные оксидогидроксиды железа(Ш), фермагат и гидрат цитрата железа(III).
20. Фармацевтическая композиция по п. 1 для применения для предупреждения или подавления эктопической кальцификации, которую вводят в комбинации с поглотителем фосфора, где 7-[[2,3-дифтор-4-[2-[2-метоксиэтил(метил)амино]этокси]фенил]метил]-10-гидрокси-6-метил-8-оксо-N-[4-(трифторметил)-2-[6-(трифторметил)пиримидин-4-ил]фенил]-6,7-диазаспиро[4.5]дец-9-ен-9-карбоксамид или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой вещество, которое ингибирует один или более переносчиков, выбранных из PiT-1 и PiT-2, где поглотитель фосфора представляет собой карбонат севеламера.
21. Фармацевтическая композиция по пп. 13-20, которая представляет собой объединенное лекарственное средство, содержащее вещество, которое ингибирует один или более переносчиков, выбранных из NaPi-IIb, PiT-1 и PiT-2, и поглотитель фосфора.
22. Фармацевтическая композиция по пп. 13-20, где поглотитель фосфора вводят в виде отдельной фармацевтической композиции.
| WO 2011048611 А1, 28.04.2011 | |||
| Takanori Nakano et al | |||
| Inhibitory effect of iron administration on vascular calcification in uremic rats | |||
| Juntendo medical journal, 2013, 59, 4, pp.340-346 | |||
| US 20080280847 A1, 13.11.2008 | |||
| Nadlonek N | |||
| A | |||
| et al | |||
| Печь для непрерывного получения сернистого натрия | 1921 |
|
SU1A1 |
| Journal of surgical research, 2013, | |||
