ПРОФИЛАКТИЧЕСКОЕ ИЛИ ТЕРАПЕВТИЧЕСКОЕ СРЕДСТВО ОТ ФОТОДЕРМАТОЗА Российский патент 2024 года по МПК A61K31/454 A61P17/00 A61P37/08 

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

[0001]

Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции для лечения или предотвращения фотодерматозов и других подобных заболеваний путем применения соединения, обладающего активностью агониста рецептора меланокортина (MCR).

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

[0002]

Поскольку из всех излучаемых солнцем лучей света озоновый слой стратосферы поглощает лучи света с длиной волны 300 нм или менее, то солнечный свет, достигающий земли, соответствует ультрафиолетовому свету, видимому свету и инфракрасному свету с длиной волны 300 нм или более. Примеры физиологических реакций, возникающих при попадании солнечных лучей на кожу, включают не только солнечный дерматит (солнечный ожог), но и любые изменения кожи (морщины, дряблость, пигментные пятна) при длительном воздействии ультрафиолетовых лучей, называемые солнечной геродермией (фотостарением). С другой стороны, любое заболевание, вызывающее патологическое изменение, такое как дерматит, вследствие светового облучения на уровне, не вызывающем никакой реакции у здоровых субъектов, называют фотодерматозами. Фотодерматозы можно разделить на следующие четыре класса: фотоаллергический дерматит, нарушение репарации ДНК, порфирию и световую оспу. Самым простым методом лечения фотодерматозов является предотвращение доступа света к коже.

[0003]

Хорошо известно явление, при котором коричневый пигмент, называемый меланином, отлагается в коже в результате физиологической реакции при получении организмом человека облучения ультрафиолетовым светом. Это один из биологических защитных ответов для защиты клеток от повреждения ДНК в результате воздействия ультрафиолетового света. Продуцирующие меланин клетки называют меланоцитами, а их клетки-предшественники продуцируются в фолликуле и локализуются в фолликуле, одновременно перемещаясь и в базальный эпителиальный слой кожи. Меланоциты играют важную роль в определении цвета волос, цвета радужной оболочки и цвета кожи человека. Механизм продукции меланина меланоцитами включает in vivo связывание α-меланоцитстимулирующих гормонов (α-MSH) в качестве лигандов с меланокортиновыми рецепторами 1 (MC1R) на поверхности клеток меланоцитов, при этом солнечное излучение является воздействием окружающей среды, вследствие которого активируются внутриклеточные сигналы и увеличивается синтез эумеланина.

[0004]

Меланокортиновые рецепторы (MCR) в качестве рецепторов для α-MSH представляют собой семь трансмембранных сопряженных с G-белком рецепторов (GPCR), и их активация вызывает увеличение внутриклеточного циклического AMP (cAMP), что приводит к активации нижестоящих сигналов и выражению физиологической активности. MCR имеют пять подтипов от MC1R до MC5R.

[0005]

MC1R представляет собой рецептор, который в основном активируется при воздействии α-MSH и экспрессируется в меланоцитах, иммунных и воспалительных клетках, фибробластах, кератиноцитах, эндотелиальных клетках, глиальных клетках и других подобных клетках. При этом, известно, что активация MC1R in vivo делает возможным возникновение различных жизненно важных ответных реакций, и, например, известно одно явление, при котором уровень cAMP повышается в клетках, экспрессирующих MC1R, что приводит к различным эффектам, таким как меланогенез в коже, поддержание гомеостаза от воздействия внешних раздражителей, противовоспалительное действие и действие по ингибированию фиброза тканей.

[0006]

MC2R представляет собой рецептор, который проявляет слабую ответную реакцию на воздействие α-MSH, и в основном активируется при воздействии ACTH и в высокой степени экспрессируется в коре надпочечников. Известно, что активация MC2R делает возможным проявление эффекта стероидогенеза.

[0007]

MC3R представляет собой рецептор, который в основном активируется при воздействии γ-MSH и ACTH и экспрессируется в центральных нервах, макрофагах и других подобных тканях и клетках. Известно, что активация MC3R делает возможным проявление таких эффектов, как регуляция функции вегетативной нервной системы и противовоспалительное действие.

[0008]

MC4R представляет собой рецептор, который в основном активируется при воздействии α-MSH и ACTH и экспрессируется в центральных нервах и других подобных тканях. При этом, известно, что активация MC4R делает возможным проявление таких эффектов, как подавление аппетита и усиление эректильной функции.

[0009]

MC5R представляет собой рецептор, который в основном активируется при воздействии α-MSH и экспрессируется в экзокринных железах, лимфоцитах и других подобных тканях и клетках. Известно, что активация MC5R оказывает такие воздействия, как регуляция экзокринного секрета и регуляция иммунной функции. При этом, ожидается, что активация таких рецепторов меланокортина (MCR) позволит обеспечить проявление таких эффектов, как иммунная регуляция, противовоспалительное действие и подавление фиброза тканей за счет образования cAMP.

[0010]

При этом, не только рецепторы меланокортина (MCR) классифицируют таким образом на подтипы, и такие подтипы отличаются друг от друга по функциям, но и в каждом из таких подтипов существуют различные действия, последующие за передачей сигналов, и поэтому важно специфически контролировать целевой рецептор с помощью вещества, которое индуцирует целевое действие, для того чтобы эффективно проявлялось целевое фармакологическое действие при подавлении любых побочных эффектов.

[0011]

Например, рассматривалось возможность применения вещества, обладающего активирующим действием на MC1R и, вследствие этого, увеличивающего выработку меланина, при лечении фотодерматозов, и возникла потребность в создании селективного агониста MC1R для применения при лечении фотодерматозов и других подобных заболеваний (за исключением протопорфирии и генерализованного витилиго).

[0012]

В патентных документах 1-6 раскрыт афамеланотид, который, хотя и не является селективным в отношении MC1R, тем не менее, является веществом для активации MCR, в том числе и MC1R, и который можно использовать для лечения фотодерматозов, снижения побочных эффектов фототерапии и в других подобных случаях. Однако афамеланотид не является селективным агонистом MC1R и, в силу этого, вызывает опасения по поводу частоты возникновения побочных эффектов, и, кроме того, он является пептидом и, следовательно, не может быть введен перорально, и имеет такие недостатки, как, например, короткий период полувыведения и необходимость периодического введения под кожу имплантата медицинским работником.

[0013]

В каждом из патентных документов 7 и 8 раскрыто соединение пирролидина, такое как 1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-циклопентил-3-фтор-4-(4-метоксифенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-(метокси-метил)пирролидин-3-ил]-5-(трифторметил)фенил}пиперидин-4-карбоновая кислота или ее фармацевтически приемлемая соль, гидрат/сольват или сокристалл, которое оказывает высокое активирующее действие на MCR, в частности, на MC1R. В каждом документе раскрыто соединение, которое может применяться для профилактики или лечения различных заболеваний или симптомов, связанных с активацией MCR, в частности, MC1R, и конкретные примеры таких заболеваний или симптомов включают ревматоидный артрит, подагрический артрит, остеоартрит, воспалительное заболевание кишечника, системный склероз, псориаз, фиброз, протопорфирию, системную красную волчанку, меланому, рак кожи, генерализованное витилиго, алопецию, боль, ишемическое/реперфузионное повреждение, воспалительное заболевание головного мозга, гепатит, сепсис/септический шок, нефрит, трансплантацию, обострение ВИЧ-инфекции, васкулит, увеит, пигментный ретинит, возрастную дегенерацию желтого пятна, бактериальную инфекцию при псориазе, целиакию, нефротический синдром или инвазию меланомы. Однако не раскрыто, что соединение является эффективным для лечения или профилактики фотодерматозов (за исключением протопорфирии), гипопигментных заболеваний (за исключением генерализованного витилиго), побочных эффектов фототерапии, седины волос и других подобных заболеваний, основанных на механизме, главным образом включающем усиление пигментации.

ССЫЛКИ НА ИЗВЕСТНЫЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

ПАТЕНТНЫЕ ДОКУМЕНТЫ

[0014]

Патентный документ 1: WO2014/160015

Патентный документ 2: WO2018/142318

Патентный документ 3: WOO2008/025094

Патентный документ 4: WO2009/103816

Патентный документ 5: WO2015/067503

Патентный документ 6: WO2008/025094

Патентный документ 7: WO2015/182723

Патентный документ 8: WO2020/138481

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Задачи, решаемые в изобретении

[0015]

По существу, известно немного методов лечения фотодерматозов, и для предотвращения развития какого-либо симптома или облегчения какого-либо симптома в основном применяют метод исключения воздействия на кожу солнечного света. В частности, пациент, страдающий фотодерматозами, вызванными видимым светом, также склонен избегать прогулок при дневном свете, и известно, что заметно ухудшается качество жизни (QOL) пациента.

Несмотря на то, что в качестве средств для лечения фотодерматозов и других подобных заболеваний были разработаны в качестве лигандов MCR описанные выше аналоги α-меланоцитостимулирующих гормонов (α-MSH) (патентные документы 1-6), тем не менее, такие аналоги не являются селективными агонистами MC1R и вызывают опасения по поводу возникновения побочных эффектов. Такие аналоги являются пептидами, и, следовательно, не могут быть введены перорально, и они требуют периодического введения под кожу имплантата медицинским работником, что является проблематичным с точки зрения удобства применения препарата.

Поэтому, существует потребность в фармацевтической композиции для лечения или профилактики фотодерматозов и других подобных заболеваний, которая позволяла бы проводить эффективное лечение более безопасным способом без каких-либо обременений для пациентов.

[0016]

Способы решения задач

Авторы настоящего изобретения провели глубокие исследования для решения упомянутых выше задач. В результате авторы настоящего изобретения обнаружили, что соединение, представленное следующей общей формулой [I], или его фармацевтически приемлемая соль или сокристалл эффективно стимулирует выработку меланина in vivo, способствуя пигментации кожи, и, вследствие этого, является эффективным для предотвращения и/или лечения фотодерматозов (исключая протопорфирию), гипопигментного заболевания (исключая генерализованное витилиго), побочных эффектов фототерапии, седины волос и других подобных заболеваний. Кроме того, авторы настоящего изобретения обнаружили конкретную эффективную величину дозы для лечения пигментации у людей. На основе этих полученных данных и было создано настоящее изобретение.

[0017]

В настоящем изобретении предлагается лекарственное средство для лечения или предотвращения состояния (исключая протопорфирию и генерализованное витилиго), которое поддается лечению или предотвращению главным образом в результате стимуляции продукции меланина, где лекарственное средство содержит соединение, представленное следующей общей формулой [I], или его фармацевтически приемлемую соль или сокристалл, в качестве активного ингредиента.

В настоящем изобретении предлагается способ лечения или предотвращения состояния (исключая протопорфирию и генерализованное витилиго), которое поддается лечению или предотвращению, где способ включает введение эффективного количества соединения, представленного следующей общей формулой [I], или его фармацевтически приемлемой соли или сокристалла субъекту, нуждающемуся в таком лечении или предотвращении.

В настоящем изобретении предлагается соединение, представленное следующей общей формулой [I], или его фармацевтически приемлемая соль или сокристалл, для применения при лечении или предотвращении состояния (исключая протопорфирию и генерализованное витилиго), которое поддается лечению или предотвращению.

В настоящем изобретении предлагается применение соединения, представленного следующей общей формулой [I], или его фармацевтически приемлемой соли или сокристалла при производстве лекарственного средства для лечения или предотвращения состояния (исключая протопорфирию и генерализованное витилиго), которое поддается лечению или предотвращению.

Соединение, представленное общей формулой [I], представляет собой в изобретении предпочтительно 1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-циклопентил-3-фтор-4-(4-метоксифенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-(метоксиметил)пирролидин-3-ил]-5-(трифторметил)фенил}-пиперидин-4-карбоновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль или сокристалл (именуемую далее "соединением A").

Примеры состояния, которое поддается лечению или предотвращению, включают фотодерматозы (исключая протопорфирию), гипопигментное заболевание (исключая генерализованное витилиго), побочные эффекты фототерапии, и седину волос, и примеры таких фотодерматозов включают фотоаллергический дерматит, световую оспу, нарушение репарации ДНК и порфирию (исключая протопорфирию). Примеры такого фотоаллергического дерматита включают солнечную крапивницу, полиморфный фотодерматоз, хронический актинический дерматит, фотоаллергический контактный дерматит и фотоаллергическую лекарственную сыпь, примеры нарушения репарации ДНК включают пигментную ксеродерму, синдром Коккейна, синдром Блума, синдром Вернера и синдром Ротмунда-Томсона, трихотиодистрофию и синдром чувствительности к УФ-лучам, и примеры порфирии (исключая протопорфирию) включают врожденную эритропоэтическую порфирию, пеструю порфирию южно-африканского типа, острую интермиттирующую порфирию, позднюю кожную порфирию и наследственную копропорфирию. В частности, предпочтительными являются, например, фотоаллергический дерматит, такой как солнечная крапивница и полиморфный фотодерматоз, порфирия (исключая протопорфирию), такая как врожденная эритропоэтическая порфирия, пестрая порфирия южно-африканского типа, острая интермиттирующая порфирия, поздняя кожная порфирия и наследственная копропорфирия, и нарушения репарации ДНК, такие как пигментная ксеродерма. Примеры гипопигментного заболевания (исключая генерализованное витилиго) включают врожденные гипопигментные заболевания, такие как окулокутанный альбинизм, "пегая кожа", беспигментный невус, гипомеланоз Ито, фенилкетонурия, туберозный склероз, наследственный симметричный дисхроматоз, синдром Ваарденбурга, синдром Германского-Пудлака, синдром Чедиака-Хигаси, синдром Грисцелли и синдром Тиц, и приобретенные гипопигментные заболевания, такие как лейкодерма Саттона, синдром Фогта-Коянаги-Харада, старческая дисхромия кожи, дисхромия после морской ванны и лейкодерма при сифилисе.

Величина дозы соединения, представленного общей формулой [I], или его фармацевтически приемлемой соли или сокристалла составляет предпочтительно от 50 до 500 мг/сутки, более предпочтительно от 100 до 300 мг/сутки.

ЭФФЕКТЫ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0018]

Осуществление настоящего изобретения позволяет эффективно стимулировать продукцию меланина и, вследствие этого, активировать пигментацию кожи без необходимости воздействия на кожу ультрафиолетового спектра солнечного излучения, и достигать эффектов, возникающих в результате активации MC1R, которые позволяют обеспечивать лечение и/или предотвращение фотодерматозов, гипопигментного заболевания, побочных эффектов фототерапии, седины волос и других подобных заболеваний. Соединение, представленное общей формулой [I], или его фармацевтически приемлемая соль или сокристалл, которое не только можно вводить перорально, но которое также является соединением, селективно воздействующим на MC1R, что является благоприятным фактором с точки зрения его использования человеком, и которое имеет мало побочных эффектов и позволяет эффективно проводить безопасное лечение и/или предотвращение фотодерматозов, гипопигментного заболевания, побочных эффектов фототерапии, седины волос и других подобных заболеваний без каких-либо обременений для пациентов.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

[0019]

На фигуре 1 в графическом виде представлены результаты анализа продукции меланина при использовании соединения А или NDP-αMSH в клетках меланомы B16F1 мышей. Величина ЕС₅₀ для соединения А и NDP-αMSH составляет 13,00 и 8,455 соответственно. Каждая величина представляет собой среднее значение ± стандартная ошибка трех экспериментов. Символы * и ** указывают на значение P <0,05 и P <0,01 соответственно.

На фигуре 2 в графическом виде представлены данные, указывающие на изменение плотности скопления меланина в коже, наблюдаемое до дня 57 у здоровых субъектов, которым повторно вводили соединение A в течение 14 дней.

На фигуре 3 в графическом виде представлены данные по изменениям бальных оценок количества морщинок на коже в зависимости от времени в модели старения кожи при воздействии УФ-A на мышах при введении соединения B или HP-228 (эталон для контроля, пептид, активирующий меланокортиновый рецептор, (Neuropeptides 1997, 31, 565)). Каждая величина представляет среднее значения ± стандартная ошибка для 10 мышей. Символы ** указывают на значение P<0,01 между не подвергавшейся обработке группой и контрольной группой, которой вводили носитель. Символы ## и ### указывают на значения P<0,05 и P<0,01, соответственно, для группы, в которой вводили вещество, при сравнении с контрольной группой, в которой вводили носитель.

На фигуре 4 в графическом виде представлены данные по количеству коллагена типа I в иссеченных кусочках кожи после 8 недель лечения с помощью соединения B или HP-228 (эталон для контроля, пептид, активирующий меланокортиновый рецептор) в модели старения кожи при воздействии УФ-A на мышах. Каждая величина представляет среднее значения ± стандартная ошибка для 10 мышей. Символы ** указывают на значение P<0,01 между не подвергавшейся обработке группой и контрольной группой, которой вводили плацебо. Символы ## указывают на значение P<0,01 для группы, в которой вводили испытуемое соединение, при сравнении с контрольной группой, в которой вводили плацебо.

ВАРИАНТЫ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0020]

Далее будет описано настоящее изобретение.

<Определения заместителей>

Приведенные в изобретении определения групп могут быть произвольно объединены, если не указано иное.

"Алкил" относится к линейной или разветвленной насыщенной углеводородной группе, имеющей от 1 до 6 углеродных атомов (C1-6). В частности, предпочтительной является группа, имеющая от 1 до 4 углеродных атомов (C1-4). Конкретные примеры включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, третбутил, 2-метил-н-бутил, изоамил (3-метил-н-бутил) и 2-метил-н-пентил. В частности, предпочтительным является метил, этил, изопропил или третбутил.

"Алкенил" относится к линейной или разветвленной углеводородной группе, имеющей, по меньшей мере, одну двойную связь и имеющей от 2 до 6 углеродных атомов (C2-6). Примеры, в частности, включают группу, имеющую от 2 до 4 углеродных атомов (C2-4). Конкретные примеры включают винил, пропенил и бутенил.

[0021]

"Циклоалкил" относится к моноциклической насыщенной углеводородной группе, имеющей от 3 до 7 углеродных атомов (C3-7), и адамантилу, и его примеры включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и адамантил.

"Циклоалкенил" относится к циклической группе, имеющей, по меньшей мере, одну двойную связь и имеющей от 3 до 7 углеродных атомов (C3-7). Конкретные примеры включают циклопропенил, циклобутенил, циклопентенил и циклогексенил.

[0022]

"Алкокси" относится к одновалентной группе, в которой алкил связан с атомом кислорода, примеры которой включают линейный или разветвленный алкил-O-, имеющий от 1 до 6 углеродных атомов (C1-6), и предпочтительным является алкил-O-, имеющий от 1 до 4 углеродных атомов (C1-4). Конкретные примеры включают метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, третбутокси, 2-метил-н-пропокси и 3-метил-н-бутокси.

"Алканоил" относится к группе, в которой карбонил (C=O) связан с алкилом, примеры которого включают линейный или разветвленный алкил-C(=O)-, имеющий от 1 до 6 углеродных атомов (C1-6), и предпочтительным является алкил-C(=O)-, имеющий от 1 до 4 углеродных атомов (C1-4). Конкретные примеры включают ацетил, пропионил и бутирил.

[0023]

"Алкилен" относится к двухвалентной линейной или разветвленной насыщенной углеводородной группе, имеющей от 1 до 6 углеродных атомов (C1-6), и предпочтительной является группа, имеющая от 1 до 4 углеродных атомов (C1-4). Конкретные примеры включают метилен, этилен, триметилен (пропилен) и тетраметилен (н-бутилен).

"Алкиленокси" относится к двухвалентной группе, в которой атом кислорода связан с алкиленом, конкретные примеры которого включают алкилен-O-, имеющий от 1 до 6 углеродных атомов (C1-6), и предпочтительным является алкилен-O-, имеющий от 1 до 4 углеродных атомов (C1-4). Алкиленоксильная группа при этом может быть необязательно замещена на двух различных атомах (например, углеродных атомах), или необязательно замещена на одном и том же атоме (например, атоме углерода) с образованием спирокольца.

[0024]

Примеры галогена включают атом фтора, атом хлора, атом брома, или атом йода. Примеры, в частности, включают атом фтора и атом хлора.

"Галогеналкил" относится к алкилу, замещенному с помощью от 1 до 3 атомов галогена, и его конкретные примеры включают дифторметил, трифторметил, 1-фторметил и 2-фторэтил.

"Галогеналкокси" относится к алкил-O-, замещенному с помощью от 1 до 3 атомов галогена, и его конкретные примеры включают трифторметокси.

[0025]

"Гидроксиалкил" относится к алкилу, замещенному с помощью одной гидроксильной группы, и его конкретные примеры включают гидроксиметил, гидроксиэтил, 2-гидрокси-1,1-диметилэтил и 4-гидрокси-4-метил-н-пентил.

"Цианоалкил” относится к алкилу, замещенному с помощью одной цианогруппы, и его конкретные примеры включают цианометил.

"Алкоксиалкил" относится к алкилу, замещенному с помощью одной алкоксильной группы, и его конкретные примеры включают метоксиметил, метоксиэтил, 2-метокси-1,1-диметилэтил и 4-метокси-4-метил-н-пентил.

[0026]

Примеры арила включают 6-10-членную ароматическую углеводородную кольцевую группу. Предпочтительным является моноциклический или бициклический арил, конкретные примеры которого включают фенил и нафтил, и, в частности, предпочтительным является фенил.

"Необязательно частично гидрированный арил" включает в себя как арил, так и частично гидрированный арил, а также включает в себя, например, циклическую группу, образованную путем объединения фенильной группы и циклоалкильной группы, и циклическую группу, образованную путем объединения фенильной группы и циклоалкенильной группы. Конкретные примеры включают фенил, нафтил, дигидрофенил, инданил, дигидронафтил и тетрагидронафтил.

[0027]

"Гетероарил" относится к 5-10-членной моноциклической или бициклической группе, включающей от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из атома серы, атома кислорода и атома азота. Примеры предпочтительно включают 5-6-членный моноциклический гетероарил, включающий, по меньшей мере, один атом азота и также необязательно включающий гетероатом, независимо выбранный из группы, состоящей из атома серы, атома кислорода и атома азота. Другой предпочтительный гетероарил представляет собой 5-6-членную моноциклическую гетероарильную группу, включающую от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из атома кислорода, атома серы и атома азота. Конкретные примеры включают пирролил, фуранил, тиенил, имидазолил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, тетразолил, оксадиазолил, пиридинил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, тиазинил, триазинил, индолил, изоиндолил и бензимидазолил.

[0028]

"Алифатическое гетероциклическое кольцо" относится к 4-8-членной насыщенной циклической группе, включающей от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из атома кислорода, атома серы и атома азота. Алифатическое гетероциклическое кольцо может образовывать бициклическую группу или трициклическую группу путем образования поперечных связей между двумя углеродными атомами, образующими кольцо, с алкиленовой группой, или может иметь двойную связь в кольце. Предпочтительно, когда алифатическое гетероциклическое кольцо представляет собой 4-7-членное моноциклическое алифатическое гетероциклическое кольцо, включающее, по меньшей мере, один атом азота и необязательно дополнительно включающее один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из атома кислорода, атома серы и атома азота. Другим предпочтительным примером является 5-6-членное моноциклическое алифатическое гетероциклическое кольцо, включающее от 1 до 2 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из атома кислорода, атома серы и атома азота. Конкретные примеры включают азетидинил, пирролидинил, тетрагидрофуранил, имидазолинил, тиазолидинил, изотиазолидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, тетрагидропиранил, дигидропиридинил, гомопиперазинил, гомоморфолинил, 3-азабицикло[3.1.0]гексил и октагидропирроло[3,4-c]пирролил. Например, предпочтительными являются азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил и 3-азабицикло[3.1.0]-гексил. Например, предпочтительными являются пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил и морфолинил, и особенно предпочтительными являются пирролидинил, пиперидинил и морфолинил. Кроме того, также предпочтительными являются, например, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил и пиперидинил.

[0029]

"Алифатический гетероциклический карбонил" относится к группе, в которой карбонильная группа связана с алифатическим гетероциклическим кольцом, и представляет собой предпочтительно 4-7-членное моноциклическое алифатическое гетероциклическое кольцо-C(=O)-, включающий от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из атома серы, атома кислорода и атома азота. Более предпочтительным является 4-7-членный моноциклический алифатический гетероциклический карбонил, включающий, по меньшей мере, один атом азота и необязательно дополнительно включающий один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из атома серы, атома кислорода и атома азота. В частности, предпочтительным является 5-6-членный моноциклический алифатический гетероциклический карбонил, включающий, по меньшей мере, один атом азота, в котором карбонильная группа связан с атомом азота в кольце.

[0030]

"Алифатический гетероциклический сульфонил" относится к группе, в которой сульфонильная группа связана с алифатическим гетероциклическим кольцом, и его примеры включают 4-7-членное моноциклическое алифатическое гетероциклическое кольцо-(SO₂)-, включающий от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из атома серы, атома кислорода и атома азота. В частности, предпочтительным является 4-7-членное моноциклическое алифатическое гетероциклическое кольцо-(SO₂)-, включающий, по меньшей мере, один атом азота и необязательно дополнительно включающий один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из атома серы, атома кислорода и атома азота. В частности, предпочтительным является 5-6-членное моноциклическое алифатическое гетероциклическое кольцо-(SO₂)-, включающий, по меньшей мере, один атом азота, в котором сульфонильная группа связана с атомом азота.

[0031]

<Соединение, представленное общей формулой [I]>

Каждый символ в общей формуле [I] будет описан ниже.

[0032]

В формуле, кольцо A представляет необязательно замещенную арильную группу или необязательно замещенную гетероарильную группу,

R¹ представляет необязательно замещенную алкильную группу, необязательно замещенную циклоалкильную группу, необязательно замещенную алифатическую гетероциклическую группу, необязательно замещенную и необязательно частично гидрированную арильную группу, необязательно замещенную гетероарильную группу или карбамоильную группу, необязательно замещенную с помощью от 1 до 2 алкильных групп,

R² представляет атом галогена, алкильную группу или алкоксильную группу;

кольцо B представляет азотсодержащую алифатическую гетероциклическую группу, необязательно частично включающую двойную связь,

кольцо C представляет арильную группу или гетероарильную группу,

R³ и R⁴ каждый независимо представляет группу, выбранную из группы, состоящей из атома водорода, атома галогена, цианогруппы, алкильной группы, галогеналкильной группы, цианоалкильной группы, гидроксиалкильной группы, алкоксиалкильной группы, карбоксильной группы, карбамоильной группы, необязательно замещенной с помощью от 1 до 2 алкильных групп, и алкоксильной группы;

R⁵ представляет необязательно замещенную алкильную группу, необязательно замещенную алкенильную группу, необязательно замещенную циклоалкильную группу, необязательно замещенную циклоалкенильную группу, необязательно замещенную арильную группу, необязательно замещенную гетероарильную группу, необязательно замещенную алифатическую гетероциклическую группу, необязательно замещенную алкоксильную группу, аминогруппу, необязательно замещенная с помощью от 1 до 2 алкильных групп, необязательно замещенных с помощью карбоксильной группы, или карбамоильную группу, необязательно замещенную с помощью от 1 до 2 алкильных групп, необязательно замещенных с помощью карбоксильной группы, и

R⁶ и R⁷ каждый независимо представляет группу, выбранную из группы, состоящей из атома водорода, атома галогена, цианогруппы, алкильной группы, галогеналкильной группы и галогеналкоксильной группы.

[0033]

Примеры арильного фрагмента "необязательно замещенной арильной группы", представленной кольцом A, включают 6-10-членный моноциклический или бициклический арил, и его конкретные примеры включают фенил или нафтил. В частности, предпочтительной является фенильная группа.

[0034]

Гетероарильный фрагмент "необязательно замещенной гетероарильной группы", представленной кольцом A, является предпочтительно 5-6-членным моноциклическим гетероарилом, включающим, по меньшей мере, один атом азота и необязательно дополнительно от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из атома кислорода, атома серы и атома азота. Конкретные примеры включают пирролильную группу, фуранильную группу, тиенильную группу, пиридинильную группу, пиримидинильную группу и пиридазинильную группу. Особенно предпочтительной является пиридинильная группа.

[0035]

Заместители "необязательно замещенной арильной группы" и "необязательно замещенной гетероарильной группы", каждая представленная кольцом A, могут каждый соответствовать от 1 до 3 независимо выбранным группам, и их примеры включают атом галогена, алкильную группу, галогеналкильную группу, циклоалкильную группу, алкоксильную группу, галогеналкоксильную группу и алкиленоксильную группу. Конкретные примеры включают атом фтора, атом хлора, метильную группу, этильную группу, изопропильную группу, трифторметильную группу, циклопропильную группу, метоксильную группу, этоксильную группу, трифторметоксильную группу и этиленоксильную группу.

[0036]

Примеры кольца A включают арильную группу, необязательно замещенную с помощью от 1 до 2 групп, независимо выбранных из группы, состоящей из атома галогена, алкильной группы, галогеналкильной группы, циклоалкильной группы, алкоксильной группы, галогеналкоксильной группы и алкиленоксильной группы; и гетероарильную группу, необязательно замещенную с помощью от 1 до 2 групп, независимо выбранных из группы, состоящей из атома галогена и алкоксильной группы. Предпочтительными являются арильная группа, необязательно замещенная с помощью от 1 до 2 групп, независимо выбранных из группы, состоящей из атома галогена, алкильной группы, галогеналкильной группы, циклоалкильной группы, алкоксильной группы, галогеналкоксильной группы и алкиленоксильной группы, и гетероарильная группа, необязательно замещенная с помощью атома галогена или алкоксильной группы. Более предпочтительной является арильная группа, необязательно замещенная с помощью от 1 до 2 групп, независимо выбранных из группы, состоящей из атома галогена, алкильной группы, галогеналкильной группы, циклоалкильной группы, алкоксильной группы, галогеналкоксильной группы и алкиленоксильной группы, и особенно предпочтительной является арильная группа, необязательно замещенная с помощью алкоксильной группы.

[0037]

Примеры "фенила, замещенного с помощью алкиленоксильной группы" в "арильной группе, замещенной с помощью алкиленоксильной группы" включают следующие структуры.

[0038]

Примеры кольца A также включают арильную группу, необязательно замещенную с помощью от 1 до 2 групп, независимо выбранных из группы, состоящей из атома галогена, алкильной группы, галогеналкильной группы, циклоалкильной группы, алкоксильной группы, галогеналкоксильной группы и алкиленоксильной группы; и гетероарильную группу, необязательно замещенную с помощью от 1 до 2 групп, независимо выбранных из группы, состоящей из атома галогена и алкоксильной группы, более конкретно включают фенильную группу, необязательно замещенную с помощью от 1 до 2 групп, независимо выбранных из группы, состоящей из атома фтора, атома хлора, метильной группы, этильной группы, изопропильной группы, трифторметильной группы, циклопропильной группы, метоксильной группы, этоксильной группы и трифторметоксильной группы; дигидробензофуранильную группу; пиридинильную группу, необязательно замещенную с помощью атома фтора; и пиридинильную группу, необязательно замещенную с помощью метоксильной группы. Предпочтительной является фенильная группа, необязательно замещенная с помощью от 1 до 2 групп, независимо выбранных из группы, состоящей из атома фтора, атома хлора, метильной группы, этильной группы, изопропильной группы, трифторметильной группы, циклопропильной группы, метоксильной группы, этоксильной группы и трифторметоксильной группы, и более предпочтительной является фенильная группа, необязательно замещенная с помощью метоксильной группы.

[0039]

Предпочтительно, когда алкил "необязательно замещенной алкильной группы", представленной R¹, является, в частности, трет-бутилом.

Предпочтительно, когда циклоалкил "необязательно замещенной циклоалкильной группы", представленной R¹, является, в частности циклопентилом или циклогексилом.

Предпочтительно, когда алифатическое гетероциклическое кольцо "необязательно замещенной алифатической гетероциклической группы", представленной R¹, является 5-6-членной моноциклической алифатической гетероциклической группой, имеющей от 1 до 2 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из атома кислорода, атома серы и атома азота. Конкретно, предпочтительным является тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил или пиперидинил.

Примеры необязательно частично гидрированного арила "необязательно замещенной и необязательно частично гидрированной арильной группы", представленной R¹, включают фенил, нафтил и инданил. В частности, предпочтительным является инданил.

Предпочтительно, когда гетероарил "необязательно замещенной гетероарильной группы", представленной R¹, является 5-6-членной моноциклической гетероарильной группой, включающей от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из атома кислорода, атома серы и атома азота. В частности, предпочтительным является 5-6-членный моноциклический азотсодержащий гетероарил, включающий, по меньшей мере, один атом азота и необязательно дополнительно включающий один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из атома кислорода, атома серы и атома азота. Конкретные примеры включают пирролил, имидазолил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, оксадиазолил, пиридинил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, тиазинил и триазинил. Конкретные предпочтительные примеры включают пиридинил, пиридазинил и пиримидинил.

[0040]

Заместители "необязательно замещенной алкильной группы", "необязательно замещенной циклоалкильной группы", "необязательно замещенной алифатической гетероциклической группы", "необязательно замещенной и необязательно частично гидрированной арильной группы", "необязательно замещенной гетероарильной группы" и "необязательно замещенной карбамоильной группы", каждой представленной R¹, могут каждый соответствовать от 1 до 3 группам, предпочтительно, от 1 до 2 группам, которые являются одинаковыми или различными, и их примеры включают атом галогена; гидроксильную группу; оксогруппу; цианогруппу; алкильную группу; гидроксиалкильную группу; алкоксиалкильную группу; галогеналкильную группу; циклоалкильную группу; алкоксильную группу; алканоильную группу; алкилсульфонильную группу; алифатическую гетероциклическую группу; алифатическую гетероциклическую карбонильную группу, необязательно замещенную с помощью от 1 до 2 групп, независимо выбранных из группы, состоящей из атома галогена, алкильной группы, галогеналкильной группы и алкоксиалкильной группы; алифатическую гетероциклическую сульфонильную группу; карбамоильную группу, необязательно замещенную с помощью от 1 до 2 алкильных групп; и алкиленоксильную группу.

[0041]

Более конкретно, примеры включают атом галогена; гидроксильную группу; оксогруппу; цианогруппу; алкильную группу; гидроксиалкильную группу; алкоксиалкильную группу; галогеналкильную группу; циклоалкильную группу; алкоксильную группу; алканоильную группу; алкилсульфонильную группу; алифатическую гетероциклическую группу (где алифатическая гетероциклическая группа представляет собой 4-7-членную моноциклическую алифатическую гетероциклическую группу, включающую от 1 до 2 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из атома кислорода, атома серы и атома азота); алифатическую гетероциклическую карбонильную группу, необязательно замещенную с помощью от 1 до 2 групп, независимо выбранных из группы, состоящей из атома галогена, алкильной группы, галогеналкильной группы и алкоксиалкильной группы (где алифатическое гетероциклическое кольцо представляет собой 4-7-членное моноциклическое алифатическое гетероциклическое кольцо, включающее, по меньшей мере, один атом азота и необязательно дополнительно включающее один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из атома кислорода, атома серы и атома азота); алифатическую гетероциклическую сульфонильную группу (где алифатическое гетероциклическое кольцо представляет собой 4-7-членное моноциклическое алифатическое гетероциклическое кольцо, включающее, по меньшей мере, один атом азота и необязательно дополнительно включающее один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из атома кислорода, атома серы и атома азота); карбамоильную группу, необязательно замещенную с помощью от 1 до 2 алкильных групп; и алкиленоксильную группу.

[0042]

"Циклоалкильная группа, замещенная с помощью алкиленоксильной группы" включает в себя любую группу (а именно, спирокольцо), в которой алкиленоксильная группа связана с любым идентичным углеродным атомом на циклоалкильной группе, и, например, циклогексильная группа, замещенная с помощью триметиленоксильной группы (пропиленоксильной группы), включает в себя следующую группу.

[0043]

Заместитель "необязательно замещенной алкильной группы", представленной R¹, может соответствовать от 1 до 3 группам, предпочтительно, от 1 до 2 группам, которые являются одинаковыми или различными, и их примеры включают атом галогена; гидроксильную группу; циклоалкильную группу; алкоксильную группу; алифатическую гетероциклическую группу; алифатическую гетероциклическую карбонильную группу, необязательно замещенную с помощью от 1 до 2 групп, независимо выбранных из группы, состоящей из атома галогена, алкильной группы, галогеналкильной группы и алкоксиалкильной группы; алифатическую гетероциклическую сульфонильную группу; и карбамоильную группу, необязательно замещенную с помощью от 1 до 2 алкильных групп.

Более конкретно, примеры включают от 1 до 2 групп, независимо выбранных из группы, состоящей из атома галогена; гидроксильной группы; циклоалкильной группы; алкоксильной группы; алифатической гетероциклической группы (где алифатическая гетероциклическая группа представляет собой 4-7-членную моноциклическую алифатическую гетероциклическую группу, включающую, по меньшей мере, один атом кислорода и необязательно дополнительно включающую один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из атома кислорода, атома серы и атома азота); алифатической гетероциклической карбонильной группы, необязательно замещенной с помощью от 1 до 2 групп, независимо выбранных из группы, состоящей из атома галогена, алкильной группы, галогеналкильной группы и алкоксиалкильной группы (где алифатическое гетероциклическое кольцо представляет собой 4-7-членное моноциклическое алифатическое гетероциклическое кольцо, включающее, по меньшей мере, один атом азота и необязательно дополнительно включающее один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из атома кислорода, атома серы и атома азота); алифатической гетероциклической сульфонильной группы (где алифатическое гетероциклическое кольцо представляет собой 4-7-членное моноциклическое алифатическое гетероциклическое кольцо, включающее, по меньшей мере, один атом азота и необязательно дополнительно включающее один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из атома кислорода, атома серы и атома азота); и карбамоильной группы, необязательно замещенной с помощью 1 или 2 алкильных групп.

Более конкретно, примеры включают атом фтора; гидроксильную группу; циклопропильную группу; циклобутильную группу; метоксильную группу; тетрагидропиранильную группу; пирролидинилкарбонильную группу, необязательно замещенную с помощью группы, выбранный из группы, состоящей из атома фтора, метильной группы, трифторметильной группы и метоксиметильной группы; пиперидинилкарбонильную группу, необязательно замещенную с помощью 1 или 2 атомов фтора; морфолинилкарбонильную группу; пирролидинилсульфонильную группу и диметилкарбамоильную группу.

[0044]

Примеры "необязательно замещенной алкильной группы", представленной R¹, включают метильную группу, этильную группу, изопропильную группу, изоамильную группу (3-метил-н-бутильную группу), 3-метил-н-бутильную группу, 1-фторметил-2-фторэтильную группу, третбутильную группу, циклопропилметильную группу, циклобутилметильную группу, 2-гидроксиэтильную группу, 1,1-диметил-2-N,N-диметилкарбамоил-этильную группу, 4-гидрокси-4-метил-н-пентильную группу, 1,1-диметил-2-метоксиэтильную группу, 4-метокси-4-метил-н-пентильную группу, N,N-диметиламино-карбонилметильную группу, 2-N,N-диметиламинокарбонилэтильную группу, 1,1-диметил-2-N,N-диметиламинокарбонилэтильную группу, 3-N,N-диметиламинокарбонил-н-пропильную группу, тетрагидро-пиранилметильную группу, пиперазинилкарбонилметильную группу, пирролидинилкарбонильную группу, 2-метил-пирролидинил-карбонилметильную группу, 2-трифторметил-пирролидинилкарбонил-метильную группу, 2-метоксиметил-пирролидинилкарбонильную группу, 3-фтор-пирролидинилкарбонилметильную группу, морфолинил-карбонилметильную группу, 4,4-дифтор-пиперидинилкарбонил-метильную группу и 3-пирролидинилсульфонилпропильную группу, и, в частности, предпочтительной является третбутильная группа.

[0045]

Заместитель "необязательно замещенной циклоалкильной группы", представленной R¹, может соответствовать от 1 до 3 группам, которые являются одинаковыми или различными, и их примеры включают атом галогена, гидроксильную группу, оксогруппу, цианогруппу, алкильную группу, алкоксильную группу, алкоксиалкильную группу и алкиленоксильную группу. Алкиленоксильная группа может представлять собой заместитель на одном и том же атоме углерода на циклоалкиле.

Примеры заместителя включают более конкретно от 1 до 2 групп, независимо выбранных из группы, состоящей из атома галогена, гидроксильной группы, оксогруппы, цианогруппы, алкильной группы, алкоксильной группы, алкоксиалкильной группы и алкиленоксильной группы. Более конкретно, примеры включают от 1 до 2 групп, независимо выбранных из группы, состоящей из атома фтора, гидроксильной группы, оксогруппы, цианогруппы, метильной группы, метоксильной группы, этоксильной группы, изопропоксильной группы, метоксиметильной группы и триметиленоксильной группы (пропиленоксильной группы). В частности, предпочтительными являются метоксильная группа, этоксильная группа и цианогруппа.

[0046]

Примеры "необязательно замещенной циклоалкильной группы", представленной R¹, включают циклоалкильную группу, необязательно замещенную с помощью от 1 до 2 групп, независимо выбранных из группы, состоящей из атома галогена, гидроксильной группы, оксогруппы, цианогруппы, алкильной группы, алкоксильной группы, алкоксиалкильной группы и алкиленоксильной группы.

Более конкретно, примеры включают 3-7-членную моноциклическую циклоалкильную группу, необязательно замещенную с помощью от 1 до 3 групп, независимо выбранных из группы, состоящей из атома галогена, гидроксильной группы, оксогруппы, цианогруппы, алкильной группы, алкоксильной группы, алкоксиалкильной группы и алкиленоксильной группы, и адамантильной группы, необязательно замещенной с помощью гидроксильной группы.

Более конкретно, примеры включают циклопропильную группу; циклобутильную группу; циклопентильную группу, необязательно замещенную с помощью от 1 до 3 групп, независимо выбранных из группы, состоящей из атома фтора, гидроксильной группы, оксогруппы, цианогруппы, метильной группы, метоксильной группы, этоксильной группы, изопропоксильной группы и метоксиметильной группы; циклогексильную группу, необязательно замещенную с помощью от 1 до 3 групп, независимо выбранных из группы, состоящей из атома фтора, гидроксильной группы, оксогруппы, цианогруппы, метильной группы, метоксильной группы, этоксильной группы, изопропоксильной группы и триметиленоксильной группы (пропиленоксильной группы); и циклогептильную группу.

Примеры, в частности, предпочтительно включают циклопентильную группу, необязательно замещенную с помощью одной группы, выбранный из группы, состоящей из метоксильной группы, этоксильной группы и цианогруппы; и циклогексильную группу, необязательно замещенную с помощью одной группы, выбранный из группы, состоящей из метоксильной группы, этоксильной группы и цианогруппы.

[0047]

Примеры заместителя "необязательно замещенной алифатической гетероциклической группы", представленной R¹, включают алкильную группу, гидроксиалкильную группу, галогеналкильную группу, алканоильную группу и алкилсульфонильную группу. Более конкретно, примеры включают метильную группу, гидроксиметильную группу, 2-фтор-1-фторметилэтильную группу, ацетильную группу, этилкарбонильную группу и этилсульфонильную группу.

[0048]

Примеры "необязательно замещенной алифатической гетероциклической группы", представленной R¹, включают тетрагидрофуранильную группу, необязательно замещенную с помощью алкильной группы, гидроксильной группы или гидроксиалкильной группы; тетрагидропиранильную группу, необязательно замещенную с помощью гидроксильной группы, алкильной группы или гидроксиалкильной группы; и пиперидинильную группу, необязательно замещенную с помощью группы, выбранной из группы, состоящей из галогеналкильной группы, алканоильной группы и алкилсульфонильной группы.

Более конкретно, примеры включают тетрагидрофуранильную группу; тетрагидропиранильную группу, необязательно замещенную с помощью метильной группы или гидроксиметильной группы; и пиперидинильную группу, необязательно замещенную с помощью группы, выбранной из группы, состоящей из 1-фторметил-2-фторэтильной группы, ацетильной группы, этилкарбонильной группы и этилсульфонильной группы, и предпочтительной является тетрагидропиранильная группа.

[0049]

Предпочтительно, когда "необязательно замещенной и необязательно частично гидрированной арильной группой", представленной R¹, является инданильная группа (в частности, 1-инданильная группа, 2-инданильная группа или другие подобные группы).

[0050]

Заместитель "необязательно замещенной гетероарильной группы", представленной R¹, может соответствовать от 1 до 3 группам, которые являются одинаковыми или различными, и их примеры включают цианогруппу, алкильную группу, алкоксильную группу и карбамоильную группу. Более конкретно, примеры включают цианогруппу, метильную группу, метоксильную группу и карбамоильную группу. В частности, предпочтительной является метильная группа.

[0051]

Примеры "необязательно замещенной гетероарильной группы", представленной R¹, включают пиридазинильную группу, необязательно замещенную с помощью одной группы, выбранный из группы, состоящей из цианогруппы, алкильной группы, алкоксильной группы и карбамоильной группы; пиридинильную группу, необязательно замещенную с помощью от 1 до 2 групп, независимо выбранных из группы, состоящей из цианогруппы, алкильной группы и алкоксильной группы; и пиримидинильную группу, необязательно замещенную с помощью алкильной группы.

Более конкретно, примеры включают пиридазинильную группу, необязательно замещенную с помощью одной группы, выбранной из группы, состоящей из цианогруппы, метильной группы, метоксильной группы и карбамоильной группы; пиридинильную группу, необязательно замещенную с помощью от 1 до 2 групп, независимо выбранных из группы, состоящей из цианогруппы, метильной группы и метоксильной группы; и пиримидинильную группу, необязательно замещенную с помощью метильной группы, и, в частности, предпочтительными являются пиримидинильная группа, необязательно замещенная с помощью метильной группы, и пиридинильная группа, замещенная с помощью метильной группы.

[0052]

Примеры заместителя "необязательно замещенной карбамоильной группы", представленной R¹, включают алкильную группу. Более конкретно, примеры включают метильную группу, этильную группу и изопропильную группу, и, в частности, предпочтительной является метильная группа.

[0053]

Примеры "необязательно замещенной карбамоильной группы", представленной R¹, включают карбамоильную группу, монометилкарбамоильную группу и адиметилкарбамоильную группу, и предпочтительными являются карбамоильная группа и монометилкарбамоильная группа.

[0054]

Предпочтительно, когда R¹ представляет собой алкильную группу, необязательно замещенную циклоалкильную группу, алифатическую гетероциклическую группу или необязательно замещенную гетероарильную группу. Более конкретно, R¹ представляет собой алкильную группу; циклоалкильную группу, необязательно замещенную с помощью цианогруппы или алкоксильной группы; 5-6-членную моноциклическую алифатическую гетероциклическую группу, включающую от 1 до 2 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из атома кислорода, атома серы и атома азота; или гетероарильную группу, необязательно замещенную с помощью алкильной группы (где гетероарильная группа представляет собой 5-6-членную моноциклическую гетероарильную группу, включающую от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из атома кислорода, атома серы и атома азота). Конкретно, предпочтительно, когда R¹ представляет собой третбутильную группу; циклопентильную группу; циклогексильную группу, необязательно замещенную с помощью метоксильной группы, этоксильной группы или цианогруппы; тетрагидропиранильную группу; или пиридинильную группу, необязательно замещенную с помощью метильной группы.

[0055]

Предпочтительно, когда R¹ представляет собой необязательно замещенную циклоалкильную группу или необязательно замещенную алифатическую гетероциклическую группу. Более конкретно, предпочтительной является 3-7-членная моноциклическая циклоалкильная группа, необязательно замещенная с помощью цианогруппы или алкоксильной группы; или алифатическая гетероциклическая группа, необязательно замещенная с помощью алкильной группы, галогеналкильной группы или гидроксиалкильной группы (где алифатическая гетероциклическая группа представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из тетрагидрофуранильной группы, тетрагидропиранильной группы, пирролидинильной группы и пиперидинильной группы). Конкретно, предпочтительной является циклопентильная группа; циклогексильная группа, необязательно замещенная с помощью метоксильной группы, этоксильной группы или цианогруппы; пиперидинильная группа, необязательно замещенная с помощью галогеналкильной группы; или тетрагидропиранильная группа, необязательно замещенная с помощью алкильной группы или гидроксиалкильной группы.

[0056]

В частности, предпочтительно, когда R¹ представляет собой необязательно замещенную циклоалкильную группу. Более конкретно, предпочтительной является циклоалкильная группа, необязательно замещенная с помощью цианогруппы или алкоксильной группы. Конкретно, предпочтительной является циклопентильная группа; или циклогексильная группа, необязательно замещенная с помощью группы, выбранный из группы, состоящей из метоксильной группы, этоксильной группы и цианогруппы.

[0057]

Алкил "алкильной группы", представленной R², представляет собой предпочтительно C1-3 алкил, конкретно, например, предпочтительным является метил, этил или изопропил.

[0058]

Алкокси "алкоксильной группы", представленной R², представляет собой предпочтительно C1-4 алкокси, и конкретно представляет собой, например, метокси, этокси, изопропокси или н-бутокси.

[0059]

Подходящие примеры R² включают атом галогена, алкильную группу и алкоксильную группу, и более предпочтительными являются атом галогена и алкоксильная группа. В частности, предпочтительными являются атом фтора или метоксильная группа.

[0060]

Предпочтительно, когда "азотсодержащая алифатическая гетероциклическая группа, необязательно частично включающая двойную связь", представленная кольцом B, является 4-8-членным моноциклическим или бициклическим алифатическим гетероциклическим кольцом, включающим атом азота и необязательно дополнительно включающим атом кислорода или атом серы. Конкретные примеры включают азетидинильную группу, пирролидинильную группу, имидазолинильную группу, тиазолидинильную группу, изотиазолидинильную группу, пиперидинильную группу, пиперазинильную группу, морфолинильную группу, тиоморфолинильную группу, тетрагидропиридинильную группу, гомопиперазинильную группу, гомоморфолинильную группу, 3-азабицикло[3.1.0]-гексильную группу или октагидропирроло[3,4-c]пирролильную группу. Примеры предпочтительно включают азетидинильную группу, пирролидинильную группу, пиперидинильную группу, тетрагидропиридинильную группу, пиперазинильную группу, гомопиперазинильную группу и октагидропирроло[3,4-c]пирролильную группу. Еще одни подходящие примеры включают пирролидинильную группу и пиперидинильную группу, и в частности предпочтительным является пирролидинил.

[0061]

Примеры "арильной группы", представленной кольцом C, включают моноциклический или бициклический арил, конкретные примеры которого включают фенил или нафтил, и предпочтительным является фенил.

Примеры "гетероарильной группы, представленной кольцом C, включают 5-6-членный моноциклический гетероарил, включающий от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из атома кислорода, атома серы и атома азота. Более конкретно, предпочтительным является пиридинил.

[0062]

Примеры R³ и R⁴ включают атом водорода, атом галогена, цианогруппу, алкильную группу, галогеналкильную группу, цианоалкильную группу, гидроксиалкильную группу, алкоксиалкильную группу, карбоксильную группу, карбамоильную группу, необязательно замещенную с помощью от 1 до 2 алкильных групп, и группу, независимо выбранную из группы, состоящей из алкоксильной группы. Более конкретно, примеры включают группу, независимо выбранную из группы, состоящей из атома водорода, атома фтора, цианогруппы, метильной группы, фторметильной группы, цианометильной группы, гидроксиметильной группы, 1-гидрокси-1-метилэтильной группы, метоксиметильной группы, этоксиметильной группы, карбоксильной группы, диметилкарбамоильной группы и метоксильной группы.

[0063]

Подходящие примеры включают пример, в котором R³ представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из атома галогена, цианогруппы, алкильной группы, галогеналкильной группы, цианоалкильной группы, гидроксиалкильной группы, алкоксиалкильной группы, карбоксильной группы, карбамоильной группы, необязательно замещенной с помощью от 1 до 2 алкильных групп, и алкоксильной группы, и R⁴ представляет собой атом водорода; пример, в котором R³ представляет собой алкоксиалкильную группу, и R⁴ представляет собой атом галогена, алкильную группу или алкоксильную группу; пример, в котором оба R³ и R⁴ каждый представляет собой атом галогена; пример, в котором оба R³ и R⁴ каждый представляет собой алкильную группу; и пример, в котором оба R³ и R⁴ каждый представляет собой атом водорода. Более конкретно, примеры включают пример, в котором R³ представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из атома фтора, цианогруппы, метильной группы, фторметильной группы, цианометильной группы, гидроксиметильной группы, 1-гидрокси-1-метилэтильной группы, метоксиметильной группы, этоксиметильной группы, карбоксильной группы, диметилкарбамоильной группы и метоксильной группы, и R⁴ представляет собой атом водорода; пример, в котором R³ представляет собой метоксиметильную группу, и R⁴ представляет собой атом фтора, метильную группу или метоксильную группу; пример, в котором оба R³ и R⁴ каждый представляет собой атом фтора; пример, в котором оба R³ и R⁴ каждый представляет собой метильную группу; и пример, в котором оба R³ и R⁴ каждый представляет собой атом водорода.

[0064]

Предпочтительно, когда алкил "необязательно замещенной алкильной группы", представленной R⁵, является, например, этилом или н-бутилом.

Предпочтительно, когда алкенил "необязательно замещенной алкенильной группы", представленной R⁵, является, например, н-бутенилом.

Предпочтительно, когда циклоалкил "необязательно замещенной циклоалкильной группы", представленной R⁵, является, например, циклогексилом.

Предпочтительно, когда циклоалкенил "необязательно замещенной циклоалкенильной группы", представленной R⁵, является, в частности, циклогексенилом.

[0065]

Примеры арильного фрагмента "необязательно замещенной арильной группы", представленной R⁵, включают фенил и нафтил, и предпочтительным, в частности, является фенил.

[0066]

Предпочтительно, когда гетероарильный фрагмент "необязательно замещенной гетероарильной группы", представленной R⁵, является 5-6-членным моноциклическим гетероарилом, включающим, по меньшей мере, один атом азота и необязательно дополнительно включающий один гетероатом, выбранный из атома кислорода, атома серы или атома азота. Конкретно, предпочтительными являются пирролил, имидазолил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, тетразолил, оксадиазолил, пиридинил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, тиазинил и триазинил. В частности, предпочтительными являются пиразолил и оксазолил.

[0067]

Предпочтительно, когда алифатическое гетероциклическое кольцо "необязательно замещенной алифатической гетероциклической группы", представленной R⁵, является 4-8-членным моноциклическим или бициклическим алифатическим гетероциклическим кольцом, включающим, по меньшей мере, один атом азота и необязательно дополнительно включающим один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из атома кислорода, атома серы и атома азота. Конкретно, примеры включают азетидинильную, пирролидинильную, пиперидинильную, пиперазинильную, морфолинильную, тиоморфолинильную и 3-азабицикло[3.1.0]гексильную группы. В частности, подходящие примеры включают пиперидинил.

[0068]

Предпочтительно, когда алкокси "необязательно замещенной алкоксильной группы", представленной R⁵, является, например, метокси, н-пропокси, 2-метил-н-пропокси или 3-метил-н-бутокси.

[0069]

Конкретные примеры "аминогруппы, необязательно замещенной с помощью от 1 до 2 алкильных групп, необязательно замещенных с помощью карбоксильной группы", представленной R⁵, включают N-метил-N-3-карбоксил-н-пропиламиногруппу.

Примеры "карбамоильной группы, необязательно замещенной с помощью от 1 до 2 алкильных групп, необязательно замещенных с помощью карбоксильной группы", представленной R⁵, предпочтительно включают карбамоильную группу.

[0070]

Заместители "необязательно замещенной алкильной группы", "необязательно замещенной алкенильной группы", "необязательно замещенной циклоалкильной группы", "необязательно замещенной циклоалкенильной группы", "необязательно замещенной арильной группы", "необязательно замещенной гетероарильной группы", "необязательно замещенной алифатической гетероциклической группы" и "необязательно замещенной алкоксильной группы", каждая представленная R⁵, могут каждый соответствовать от 1 до 2 группам, которые являются одинаковыми или различными, и их примеры включают от 1 до 2 групп, независимо выбранных из группы, состоящей из гидроксильной группы; оксогруппы; цианогруппы; алкильной группы, необязательно замещенной с помощью карбоксильной группы; алкоксильной группа; алканоильной группы; карбоксильной группы; алкоксикарбонильной группы; алифатической гетероциклической карбонильной группы, необязательно замещенной с помощью карбоксильной группы (где алифатическое гетероциклическое кольцо представляет собой, предпочтительно, 4-7-членное моноциклическое алифатическое гетероциклическое кольцо, более предпочтительно, 5-6-членное моноциклическое алифатическое гетероциклическое кольцо, включающее, по меньшей мере, один атом азота и необязательно дополнительно включающее один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из атома кислорода, атома серы и атома азота); гетероарильной группы, необязательно замещенной с помощью гидроксильной группы или оксогруппы (где гетероарильная группа представляет собой, предпочтительно, 5-6-членную моноциклическую гетероарильную группу, включающую от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из атома кислорода, атома серы и атома азота); алифатической гетероциклической группы, необязательно замещенной с помощью от 1 до 2 оксогрупп (где алифатическая гетероциклическая группа представляет собой, предпочтительно, 4-7-членную моноциклическую алифатическую гетероциклическую группу, более предпочтительно, 5-6-членную моноциклическую алифатическую гетероциклическую группу, включающую от 1 до 2 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из атома кислорода, атома серы и атома азота); карбамоильной группы, необязательно замещенной с помощью от 1 до 2 групп, независимо выбранных из группы, состоящей из алкильной группы и гидроксильной группы (где алкил необязательно замещен с помощью гидроксильной группы, алкоксильной группы или карбоксильной группы); алкилсульфонильной группы; аминосульфонильной группы, необязательно замещенной с помощью от 1 до 2 алкильных групп; алкилсульфониламинокарбонильной группы; аминосульфониламинокарбонильной группы, необязательно замещенной с помощью от 1 до 2 алкильных групп; и аминогруппы, необязательно замещенной с помощью от 1 до 2 групп, независимо выбранных из группы, состоящей из алкильной группы, алканоильной группы и алкилсульфонильной группы.

[0071]

Более конкретно, примеры каждого из заместителей включают гидроксильную группу, оксогруппу, цианогруппу, метильную группу, карбоксиметильную группу, метоксильную группу, карбоксильную группу, карбамоильную группу, N-метилкарбамоильную группу, N-этилкарбамоильную группу, N-1-карбоксилметилкарбамоильную группу, N-2-гидроксиэтилкарбамоильную группу, N-2-метоксиэтил-карбамоильную группу, N-гидроксикарбамоильную группу, N-метил-N-1-карбоксилметилкарбамоильную группу, N-метил-N-2-гидроксиэтил-карбамоильную группу, N-метил-N-2-метоксиэтилкарбамоильную группу, N,N-диметилкарбамоильную группу, третбутоксикарбонильную группу, ацетильную группу, N,N-диметиламиносульфонил-аминокарбонильную группу, метилсульфонильную группу, метилсульфониламинокарбонильную группу, аминосульфонильную группу, N,N-диметиламиносульфонильную группу, N,N-диметил-аминогруппу, N-метил-N-ацетиламиногруппу, N-метил-N-метил-сульфониламиногруппу, тетразолильную группу, 4H-[1,2,4]-оксадиазол-5-он-2-ильную группу, 5-гидрокси-изоксазолильную группу, пирролидинекарбонильную группу, 2-карбоксилпирролидин-карбонильную группу, 2-оксопирролидинильную группу и 1,1’-диоксоизотиазолидин-2-ильную группу. В частности, предпочтительными являются карбамоильная группа и карбоксильная группа, и особенно предпочтительной является карбоксильная группа.

[0072]

Примеры R⁵ включают

(1) алкильную группу, необязательно замещенную с помощью карбоксильной группы,

(2) алкенильную группу, необязательно замещенную с помощью карбоксильной группы,

(3) 3-7-членную моноциклическую циклоалкильную группу, необязательно замещенную с помощью карбоксильной группы,

(4) 3-7-членную моноциклическую циклоалкенильную группу, необязательно замещенную с помощью карбоксильной группы,

(5) фенильную группу, необязательно замещенную с помощью карбоксильной группы,

(6) гетероарильную группу, необязательно замещенную с помощью карбоксильной группы или алкильной группы, необязательно замещенной с помощью карбоксильной группы,

(7) алифатическую гетероциклическую группу, необязательно замещенную с помощью от 1 до 2 групп, независимо выбранных из группы, состоящей из гидроксильной группы; оксогруппы; цианогруппы; алкильной группы, необязательно замещенной с помощью карбоксильной группы; алкоксильной группы; алканоильной группы; карбоксильной группы; алкоксикарбонильной группы; карбамоильной группы, необязательно замещенной с помощью от 1 до 2 групп, независимо выбранных из группы, состоящей из алкильной группы и гидроксильной группы (где алкил необязательно замещен с помощью гидроксильной группы, алкоксильной группы или карбоксильной группы); алкилсульфониламинокарбонильной группы; алифатической гетероциклической карбонильной группы, необязательно замещенной с помощью карбоксильной группы; аминогруппы, необязательно замещенной с помощью от 1 до 2 групп, независимо выбранных из группы, состоящей из алкильной группы, алканоильной группы и алкилсульфонильной группы; алифатической гетероциклической группы, необязательно замещенной с помощью от 1 до 2 оксогрупп; алкилсульфонильной группы; тетразолильной группы; и аминосульфонильной группы, необязательно замещенной с помощью от 1 до 2 алкильных групп,

(8) алкоксильную группу, необязательно замещенную с помощью группы, выбранный из группы, состоящей из цианогруппы; карбоксильной группы; гетероарильной группы, необязательно замещенной с помощью гидроксильной группы или оксогруппы; аминосульфониламинокарбонильной группы, необязательно замещенной с помощью от 1 до 2 алкильных групп; и алкилсульфониламино-карбонильной группы,

(9) аминогруппу, необязательно замещенную с помощью от 1 до 2 алкильных групп, необязательно замещенных с помощью карбоксильной группы, или

(10) карбамоильную группу.

[0073]

Конкретно, гетероарильная группа "(6) гетероарильной группы, необязательно замещенной с помощью карбоксильной группы или алкильной группы, необязательно замещенной с помощью карбоксильной группы" представляет собой 5-6-членную моноциклическую гетероарильную группу, включающую от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из атома кислорода, атома серы и атома азота. Гетероарильная группа представляет собой, например, пирролильную группу, имидазолильную группу, пиразолильную группу, оксазолильную группу, изоксазолильную группу, тиазолильную группу, тетразолильную группу, оксадиазолильную группу, пиридильную группу, пиразинильную группу, пиримидинильную группу, пиридазинильную группу, тиазинильную группу или триазинильную группу, предпочтительно, пирролильную группу, пиразолильную группу, оксазолильную группу, пиридильную группу или пиримидинильную группу, более предпочтительно, оксазолильную группу или пиразолильную группу.

[0074]

Фрагмент алифатического гетероциклического кольца "(7) алифатической гетероциклической группы, необязательно замещенной с помощью от 1 до 2 групп, независимо выбранных из группы, состоящей из гидроксильной группы; оксогруппы; цианогруппы; алкильной группы, необязательно замещенной с помощью карбоксильной группы; алкоксильной группы; алканоильной группы; карбоксильной группы; алкоксикарбонильной группы; карбамоильной группы, необязательно замещенной с помощью от 1 до 2 групп, независимо выбранных из группы, состоящей из алкильной группы и гидроксильной группы (где алкил необязательно замещен с помощью гидроксильной группы, алкоксильной группы или карбоксильной группы); алкилсульфониламинокарбонильной группы; алифатической гетероциклической карбонильной группы, необязательно замещенной с помощью карбоксильной группы; аминогруппы, необязательно замещенной с помощью от 1 до 2 групп, независимо выбранных из группы, состоящей из алкильной группы, алканоильной группы и алкилсульфонильной группы; алифатической гетероциклической группы, необязательно замещенной с помощью от 1 до 2 оксогрупп; алкилсульфонильной группы; и аминосульфонильной группы, необязательно замещенной с помощью от 1 до 2 алкильных групп" представляет собой предпочтительно 4-7-членную моноциклическую алифатическую гетероциклическую группу, включающую от 1 до 2 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из атома кислорода, атома серы и атома азота, и его конкретные примеры включают азетидинильную группу, пирролидинильную группу, тетрагидрофуранильную группу, имидазолинильную группу, тиазолидинильную группу, изотиазолидинильную группу, пиперидинильную группу, пиперазинильную группу, морфолинильную группу, тиоморфолинильную группу, тетрагидропиранильную группу, гомопиперазинильную группу, гомоморфолинильную группу, 3-азабицикло[3.1.0]гексильную группу и октагидропирроло[3,4-c]-пирролильную группу. Более предпочтительными являются азетидинильная группа, пирролидинильная группа, пиперидинильная группа, пиперазинильная группа, морфолинильная группа, тиоморфолинильная группа и 3-азабицикло[3.1.0]гексильная группа.

[0075]

Алифатическое гетероциклическое кольцо "алифатической гетероциклической карбонильной группы, необязательно замещенной с помощью карбоксильной группы" представляет собой предпочтительно 4-7-членное моноциклическое алифатическое гетероциклическое кольцо, включающее, по меньшей мере, один атом азота и необязательно дополнительно включающее один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из атома кислорода, атома серы и атома азота, и его примеры включают азетидинильную группу, пирролидинильную группу, имидазолинильную группу, тиазолидинильную группу, изотиазолидинильную группу, пиперидинильную группу, пиперазинильную группу, морфолинильную группу, тиоморфолинильную группу, гомопиперазинильную группу или гомоморфолинильную группу. Особенно предпочтительной является пирролидинильная группа. Алифатическая гетероциклическая группа "алифатической гетероциклической группы, необязательно замещенной с помощью от 1 до 2 оксогрупп" представляет собой предпочтительно 4-7-членную моноциклическую алифатическую гетероциклическую группу, включающую от 1 до 2 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из атома кислорода, атома серы и атома азота, и его конкретные примеры включают азетидинильную группу, пирролидинильную группу, тетрагидрофуранильную группу, имидазолинильную группу, тиазолидинильную группу, изотиазолидинильную группу, пиперидинильную группу, пиперазинильную группу, морфолинильную группу, тиоморфолинильную группу, тетрагидропиранильную группу, гомопиперазинильную группу или гомоморфолинильную группу. Особенно предпочтительной является пирролидинильная группа или изотиазолидинильная группа.

[0076]

Гетероарильная группа "(8) алкоксильной группы, необязательно замещенной с помощью группы, выбранный из группы, состоящей из цианогруппы; карбоксильной группы; гетероарильной группы, необязательно замещенной с помощью гидроксильной группы или оксогруппы; аминосульфониламинокарбонильной группы, необязательно замещенной с помощью от 1 до 2 алкильных групп; и алкилсульфониламинокарбонильной группы" представляет собой предпочтительно 5-6-членную моноциклическую гетероарильную группу, включающую от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из атома кислорода, атома серы и атома азота, и ее конкретный пример включает пирролильную группу, имидазолильную группу, пиразолильную группу, оксазолильную группу, изоксазолильную группу, тиазолильную группу, тетразолильную группу, оксадиазолильную группу, пиридинильную группу, пиразинильную группу, пиримидинильную группу, пиридазинильную группу, тиазинильную группу и триазинильную группу. Особенно предпочтительными являются тетразолильная группа, оксадиазолильная группа и изоксазолильная группа.

[0077]

Конкретные подходящие примеры R⁵ включают алкильную группу, замещенную с помощью карбоксильной группы, алкенильную группу, замещенную с помощью карбоксильной группы, циклоалкильную группу, замещенную с помощью карбоксильной группы, циклоалкенильную группу, замещенную с помощью карбоксильной группы, арильную группу, замещенную с помощью карбоксильной группы, гетероарильную группу, замещенную с помощью карбоксильной группы, алифатическую гетероциклическую группу, замещенную с помощью карбоксильной группы, алкоксильную группу, замещенную с помощью карбоксильной группы, аминогруппу, необязательно замещенную с помощью от 1 до 2 алкильных групп, замещенных с помощью карбоксильной группы или карбамоильной группы. В частности, предпочтительной является алифатическая гетероциклическая группа, замещенная с помощью карбоксильной группы, и особенно предпочтительной является пиперидинильная группа, замещенная с помощью карбоксильной группы.

[0078]

В "атоме водорода, атоме галогена, цианогруппе, алкильной группе, галогеналкильной группе и галогеналкоксильной группе", представленных R⁶ или R⁷, атом галогена представляет собой предпочтительно атом фтора или атом хлора. Подходящие примеры "алкильной группы" включают метильную группу, этильную группу и изопропильную группу. "Галогеналкильная группа" представляет собой предпочтительно, например, трифторметильную группу или дифторметильную группу. "Галогеналкоксильная группа" представляет собой предпочтительно, например, трифторметоксильную группу.

[0079]

R⁶ или R⁷ представляют собой предпочтительно, например, атом водорода, атом фтора, атом хлора, метильную группу, этильную группу, изопропильную группу, трифторметильную группу, дифторметильную группу или трифторметоксильную группу.

[0080]

В частности, предпочтительным является случай, когда R⁶ представляет собой атом фтора, атом хлора, метильную группу, изопропильную группу, трифторметильную группу, дифторметильную группу или трифторметоксильную группу, и R⁷ представляет собой атом водорода. В частности, предпочтительным является случай, когда R⁶ представляет собой атом фтора, атом хлора, метильную группу или трифторметильную группу, и R⁷ представляет собой атом водорода. Кроме того, предпочтительным является случай, когда оба R⁶ и R⁷ каждые представляют собой атом фтора.

[0081]

Предпочтительный вариант осуществления соединения общей формулы [I] включает соединение или его фармацевтически приемлемую соль или сокристалл, где в общей формуле [I]:

кольцо A представляет необязательно замещенную арильную группу или необязательно замещенную гетероарильную группу,

где каждый заместитель в необязательно замещенной арильной группе и необязательно замещенной гетероарильной группе соответствует от 1 до 3 группам, независимо выбранным из группы, состоящей из атома галогена, алкильной группы, галогеналкильной группы, циклоалкильной группы, алкоксильной группы, галогеналкоксильной группы и алкиленоксильной группы;

R¹ представляет необязательно замещенную алкильную группу, необязательно замещенную циклоалкильную группу, необязательно замещенную алифатическую гетероциклическую группу, необязательно замещенную и необязательно частично гидрированную арильную группу, необязательно замещенную гетероарильную группу или карбамоильную группу, необязательно замещенную с помощью от 1 до 2 алкильных групп,

где заместитель в необязательно замещенной алкильной группе соответствует от 1 до 3 группам, независимо выбранным из группы, состоящей из атом галогена; гидроксильной группы; оксогруппы; цианогруппы; циклоалкильной группы; алкоксильной группы; алканоильной группы; карбамоильной группы, необязательно замещенной с помощью от 1 до 2 алкильных групп; алифатической гетероциклической группы; алифатической гетероциклической карбонильной группы, необязательно замещенной с помощью от 1 до 2 групп, независимо выбранных из группы, состоящей из атома галогена, алкильной группы, галогеналкильной группы и алкоксиалкильной группы; алкилсульфонильной группы; алифатической гетероциклической сульфонильной группы и алкиленоксильной группы, и

каждый заместитель в необязательно замещенной циклоалкильной группе, необязательно замещенной алифатической гетероциклической группе, необязательно замещенной и необязательно частично гидрированной арильной группе и необязательно замещенной гетероарильной группе соответствует от 1 до 3 группам, независимо выбранным из группы, состоящей из атома галогена; гидроксильной группы; оксогруппы; цианогруппы; алкильной группы; галогеналкильной группы; циклоалкильной группы; алкоксильной группы; гидроксиалкильной группы; алкоксиалкильной группы; алканоильной группы; карбамоильной группы, необязательно замещенной с помощью от 1 до 2 алкильных групп; алифатической гетероциклической группы; алифатической гетероциклической карбонильной группы, необязательно замещенной с помощью от 1 до 2 групп, независимо выбранных из группы, состоящей из атома галогена, алкильной группы, галогеналкильной группы и алкоксиалкильной группы; алкилсульфонильной группы; алифатической гетероциклической сульфонильной группы и алкиленоксильной группы;

R² представляет атом галогена, алкильную группу или алкоксильную группу;

кольцо B представляет азотсодержащую алифатическую гетероциклическую группу, необязательно частично включающую двойную связь,

кольцо C представляет арильную группу или гетероарильную группу,

R³ и R⁴ каждый независимо представляет группу, выбранную из группы, состоящей из атома водорода, атома галогена, цианогруппы, алкильной группы, галогеналкильной группы, цианоалкильной группы, гидроксиалкильной группы, алкоксиалкильной группы, карбоксильной группы, карбамоильной группы, необязательно замещенной с помощью от 1 до 2 алкильных групп, и алкоксильной группы;

R⁵ представляет необязательно замещенную алкильную группу, необязательно замещенную алкенильную группу, необязательно замещенную циклоалкильную группу, необязательно замещенную циклоалкенильную группу, необязательно замещенную арильную группу, необязательно замещенную гетероарильную группу, необязательно замещенную алифатическую гетероциклическую группу, необязательно замещенную алкоксильную группу, аминогруппу, необязательно замещенную с помощью от 1 до 2 алкильных групп, необязательно замещенных с помощью карбоксильной группы, или карбамоильную группу, необязательно замещенную с помощью от 1 до 2 алкильных групп, необязательно замещенных с помощью карбоксильной группы,

где заместитель в необязательно замещенной алкильной группе соответствует от 1 до 2 группам, независимо выбранным из группы, состоящей из гидроксильной группы; оксогруппы; цианогруппы; алкоксильной группы; алканоильной группы; карбоксильной группы; алкоксикарбонильной группы; алифатической гетероциклической карбонильной группы, необязательно замещенной с помощью карбоксильной группы; гетероарильной группы, необязательно замещенной с помощью гидроксильной группы или оксогруппы; алифатической гетероциклической группы, необязательно замещенной с помощью от 1 до 2 оксогрупп; карбамоильной группы, необязательно замещенной с помощью от 1 до 2 групп, независимо выбранных из группы, состоящей из алкильной группы (алкильный фрагмент необязательно замещен с помощью гидроксильной группы, алкоксильной группы или карбоксильной группы) и гидроксильной группы; алкилсульфонильной группы; аминосульфонильной группы, необязательно замещенной с помощью от 1 или 2 алкильных групп; аминосульфониламинокарбонильной группы, необязательно замещенной с помощью от 1 до 2 алкильных групп; алкилсульфониламинокарбонильной группы и аминогруппы, необязательно замещенной с помощью от 1 до 2 групп, независимо выбранных из группы, состоящей из алкильной группы, алканоильной группы и алкилсульфонильной группы, и

каждый заместитель в необязательно замещенной алкенильной группе, необязательно замещенной циклоалкильной группе, необязательно замещенной циклоалкенильной группе, необязательно замещенной арильной группе, необязательно замещенной гетероарильной группе, необязательно замещенной алифатической гетероциклической группе и необязательно замещенной алкоксильной группе соответствует от 1 до 2 группам, независимо выбранным из группы, состоящей из гидроксильной группы; оксогруппы; цианогруппы; алкильной группы, необязательно замещенной с помощью карбоксильной группы; алкоксильной группы; алканоильной группы; карбоксильной группы; алкоксикарбонильной группы; алифатической гетероциклической карбонильной группы, необязательно замещенной с помощью карбоксильной группы; гетероарильной группы, необязательно замещенной с помощью гидроксильной группы или оксогруппы; алифатической гетероциклической группы, необязательно замещенной с помощью от 1 до 2 оксогрупп; карбамоильной группы, необязательно замещенной с помощью от 1 до 2 групп, независимо выбранных из группы, состоящей из алкильной группы (алкильный фрагмент необязательно замещен с помощью гидроксильной группы, алкоксильной группы или карбоксильной группы) и гидроксильной группы; алкилсульфонильной группы; аминосульфонильной группы, необязательно замещенной с помощью от 1 до 2 алкильных групп; аминосульфониламинокарбонильной группы, необязательно замещенной с помощью от 1 до 2 алкильных групп; алкилсульфониламинокарбонильной группы и аминогруппы, необязательно замещенной с помощью от 1 до 2 групп, независимо выбранных из группы, состоящей из алкильной группы, алканоильной группы и алкилсульфонильной группы; и

R⁶ и R⁷ каждый независимо представляет группу, выбранную из группы, состоящей из атома водорода, атома галогена, цианогруппы, алкильной группы, галогеналкильной группы и галогеналкоксильной группы.

[0082]

Еще один предпочтительный вариант осуществления соединения общей формулы [I] включает соединение или его фармацевтически приемлемую соль или сокристалл, где, в общей формуле [I], кольцо A представляет собой фенильную группу, необязательно замещенную с помощью алкоксильной группы,

R¹ представляет собой 5-6-членную моноциклическую циклоалкильную группу, необязательно замещенную с помощью группы, выбранную из группы, состоящей из алкоксильной группы и цианогруппы,

R² представляет собой атом галогена или алкоксильную группу,

кольцо B представляет собой пирролидинильную группу, и R³ представляет собой алкоксиалкильную группу, и R⁴ представляет собой атом водорода или атом галогена,

кольцо C представляет собой фенильную группу,

R⁵ представляет собой пиперидинильную группу, замещенную с помощью карбоксильной группы,

R⁶ представляет собой атом галогена или галогеналкильную группу, и

R⁷ представляет собой атом водорода.

[0083]

Более конкретный предпочтительный вариант осуществления соединения общей формулы [I] включает соединение или его фармацевтически приемлемую соль или сокристалл, выбранное из группы, состоящей из следующих соединений:

1-{2-[(3S,5S)-1-{[(3R,4R)-1-(транс-4-этоксициклогексил)-3-метокси-4-(4-метоксифенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-5-(этокси-метил)пирролидин-3-ил]-5-(трифторметил)фенил}пиперидин-4-карбоновая кислота;

1-{2-[(3S,5S)-1-{[(3R,4R)-3-фтор-4-(4-метоксифенил)-1-(2-метилпиридин-4-ил)пирролидин-3-ил]карбонил}-5-(метоксиметил)-пирролидин-3-ил]-5-(трифторметил)фенил}пиперидин-4-карбоновая кислота;

1-{2-[(3S,5S)-1-{[(3R,4R)-3-фтор-4-(4-метоксифенил)-1-(2-метилпиримидин-4-ил)пирролидин-3-ил]карбонил}-5-(метоксиметил)-пирролидин-3-ил]-5-(трифторметил)фенил}пиперидин-4-карбоновая кислота;

1-{5-фтор-2-[(3S,5S)-1-{[(3R,4R)-3-фтор-1-(транс-4-метокси-циклогексил)-4-(4-метоксифенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-5-(метоксиметил)пирролидин-3-ил]фенил}пиперидин-4-карбоновая кислота;

1-{2-[(3S,5S)-1-{[(3R,4R)-1-(транс-4-этоксициклогексил)-3-метокси-4-(4-метоксифенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-5-(метокси-метил)пирролидин-3-ил]-5-(трифторметил)фенил}пиперидин-4-карбоновая кислота;

1-{2-[(3S,5S)-1-{[(3R,4R)-1-(транс-4-цианоциклогексил)-3-фтор-4-(4-метоксифенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-5-(метокси-метил)пирролидин-3-ил]-5-(трифторметил)фенил}пиперидин-4-карбоновая кислота;

1-{2-[(3S,4S)-1-{[(3R,4R)-1-(транс-4-этоксициклогексил)-3-метокси-4-(4-метоксифенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-фтор-4-(метоксиметил)пирролидин-3-ил]-5-(трифторметил)фенил}пиперидин-4-карбоновая кислота;

1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-(транс-4-этоксициклогексил)-3-метокси-4-(4-метоксифенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-(метокси-метил)пирролидин-3-ил]-5-(трифторметил)фенил}пиперидин-4-карбоновая кислота;

1-{2-[(3S,5S)-1-{[(3R,4R)-1-циклогексил-3-фтор-4-(4-метокси-фенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-5-(метоксиметил)пирролидин-3-ил]-5-(трифторметил)фенил}пиперидин-4-карбоновая кислота;

1-{2-[(3S,5S)-1-{[(3R,4R)-3-фтор-4-(4-метоксифенил)-1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пирролидин-3-ил]карбонил}-5-(метокси-метил)пирролидин-3-ил]-5-(трифторметил)фенил}пиперидин-4-карбоновая кислота;

1-{2-[(3S,5S)-1-{[(3R,4R)-3-фтор-1-(транс-4-метоксицикло-гексил)-4-(4-метоксифенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-5-(метокси-метил)пирролидин-3-ил]-5-(трифторметил)фенил}пиперидин-4-карбоновая кислота;

1-{2-[(3S,5S)-1-{[(3R,4R)-1-циклопентил-3-фтор-4-(4-метокси-фенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-5-(метоксиметил)пирролидин-3-ил]-5-(трифторметил)фенил}пиперидин-4-карбоновая кислота;

1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-3-фтор-4-(4-метоксифенил)-1-(2-метилпиридин-4-ил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-(метоксиметил)-пирролидин-3-ил]-5-(трифторметил)фенил}пиперидин-4-карбоновая кислота;

1-{2-[(3S,4S)-4-фтор-1-{[(3R,4R)-3-фтор-1-(транс-4-метокси-циклогексил)-4-(4-метоксифенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-(метоксиметил)пирролидин-3-ил]-5-(трифторметил)фенил}пиперидин-4-карбоновая кислота;

1-{5-хлор-2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-3-фтор-1-(транс-4-метоксициклогексил)-4-(4-метоксифенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-(метоксиметил)пирролидин-3-ил]фенил}пиперидин-4-карбоновая кислота;

1-{2-[(3S,4R)-4-(цианометил)-1-{[(3R,4R)-1-циклопентил-3-фтор-4-(4-метоксифенил)пирролидин-3-ил]карбонил}пирролидин-3-ил]-5-(трифторметил)фенил}пиперидин-4-карбоновая кислота;

1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-3-фтор-1-(транс-4-метоксицикло-гексил)-4-(4-метоксифенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-(метокси-метил)пирролидин-3-ил]-5-(трифторметил)фенил}пиперидин-4-карбоновая кислота;

1-[2-(1-{[(3R,4R)-3-фтор-1-(транс-4-метоксициклогексил)-4-(4-метоксифенил)пирролидин-3-ил]карбонил}пиперидин-4-ил)-5-(трифторметил)фенил]пиперидин-4-карбоновая кислота;

1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-циклопентил-3-фтор-4-(4-метокси-фенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-(метоксиметил)пирролидин-3-ил]-5-(трифторметил)фенил}пиперидин-4-карбоновая кислота и

1-{2-[(3S)-1-{[(3R,4R)-3-фтор-1-(транс-4-метоксицикло-гексил)-4-(4-метоксифенил)пирролидин-3-ил]карбонил}пирролидин-3-ил]-5-(трифторметил)фенил}пиперидин-4-карбоновая кислота.

[0084]

В силу того, что соединение общей формулы [I], когда оно имеет асимметричный атом углерода, может быть представлено в виде множества стереоизомеров (а именно, диастереоизомера и оптического изомера) на основе асимметричного атома углерода, соединение по настоящему изобретению включает в себя как любой один из таких стереоизомеров, так и их смесь. Соединение общей формулы [I] также может быть изображено со связью, обозначенной следующей волнистой линией, подразумевая тем самым, что соединение представляет собой смесь множества таких стереоизомеров.

Соединение общей формулы [I] может включать в себя цис- и транс-изомеры в качестве геометрических изомеров или, когда его молекула имеет аксиальную асимметрию, может включать любой изомер, обусловленный аксиальной асимметрией, и соединение включает как любой один из таких изомеров, так и их смесь.

[0085]

Соединение общей формулы [I] включает соединение, меченное изотопом (например, ³H, ¹³C, ¹⁴C, ¹⁵N, ¹⁸F, ³²P, ³⁵S, или ¹²⁵I), и соединение, замещенное с помощью дейтерия.

[0086]

Соединение общей формулы [I] или его фармацевтически приемлемая соль или сокристалл описано в патентном документе 7, и оно может быть получено методом, описанным в патентном документе 7.

[0087]

<Применение в медицине>

Соединение общей формулы [I] или его фармацевтически приемлемая соль или сокристалл обладает высокой агонистической активностью в отношении MC1R и, вследствие этого, способствует продукции меланина в продуцирующих меланин клетках и способствует пигментации кожи, в том числе in vivo. Соответственно, лекарственное средство, содержащее в качестве активного ингредиента соединение общей формулы [I] или его фармацевтически приемлемую соль или сокристалл, может применяться для лечения или профилактики состояния, которое, как ожидается, может быть улучшено, в основном, за счет стимуляции продукции меланина путем активации MC1R, например, фотодерматозов (также называемых светочувствительностью), гипопигментного заболевания и побочных эффектов фототерапии.

[0088]

Предотвращение фотодерматозов и/или облегчение их симптомов и/или торможение их прогрессирования может быть осуществлено путем стимуляции продукции меланина в продуцирующих меланин клетках в коже и увеличения пигментации кожи и, вследствие этого, защиты кожи от световых лучей, таких как ультрафиолетовый свет и солнечный свет.

Примеры фотодерматозов включают фотоаллергический дерматит, световую оспу, нарушение репарации ДНК и порфирию (исключая протопорфирию).

Примеры фотоаллергического дерматита включают солнечную крапивницу, полиморфный фотодерматоз, хронический актинический дерматит, фотоаллергический контактный дерматит и фотоаллергическую лекарственную сыпь.

Примеры нарушения репарации ДНК включают пигментную ксеродерму, синдром Блума, синдром Вернера и синдром Ротмунда-Томсона, трихотиодистрофию и синдром чувствительности к УФ-лучам.

Примеры порфирии (исключая протопорфирию) включают врожденную эритропоэтическую порфирию, пеструю порфирию южно-африканского типа, острую интермиттирующую порфирию, позднюю кожную порфирию и наследственную копропорфирию.

[0089]

Предотвращение гипопигментного заболевания и/или облегчение его симптомов и/или торможение их прогрессирования может быть осуществлено путем стимуляции продукции меланина в продуцирующих меланин клетках в коже и увеличения пигментации кожи и, вследствие этого, защиты кожи от световых лучей, таких как как ультрафиолетовый свет и солнечный свет.

Примеры гипопигментного заболевания включают врожденные гипопигментные заболевания, такие как окулокутанный альбинизм, "пегая кожа", беспигментный невус, гипомеланоз Ито, фенилкетонурия, туберозный склероз, наследственный симметричный дисхроматоз, синдром Ваарденбурга, синдром Германского-Пудлака, синдром Чедиака-Хигаси, синдром Грисцелли и синдром Тиц, и приобретенные гипопигментные заболевания, такие как лейкодерма Саттона, синдром Фогта-Коянаги-Харада, старческая дисхромия кожи, дисхромия после морской ванны и лейкодерма при сифилисе.

[0090]

При применении известных методов фототерапии, например, узкополосной УФВ-терапии, световой терапии с эксимерным лазером и ПУВА-терапии, для лечения, например, воспалительных заболеваний кожи, лейкодермы и очаговой алопеции, примеры кратковременных побочных эффектов включают симптомы светочувствительности и симптомы фототоксичности, такие как покраснение, солнечные ожоги и нагревание любой подвергаемой облучению части кожи, а примеры долговременных побочных эффектов включают рак, такой как рак кожи, и старение кожи, такое как пигментные пятна и морщины. Соединение общей формулы [I] или его фармацевтически приемлемая соль или сокристалл позволяет защищать кожу от таких побочных эффектов фототерапии, оказывая профилактический эффект и лечебный эффект.

[0091]

В публикации Vinod Kumar Sharma et al., Photochem Photobiol Sci, 12 (1), 65-77 Jan 2013 "Photodermatoses in Pigmented Skin", в разделе "10.2 Skin Color or Skin Phototypes" описывается увеличение содержания меланина, которое не только позволяет защитить кожу от световых лучей, но также позволяет подавлять неблагоприятные эффекты, такие как канцерогенез кожи, обусловленный световыми лучами.

[0092]

Соединение общей формулы [I] или его фармацевтически приемлемая соль или сокристалл может стимулировать выработку меланина в меланоцитах, присутствующих в волосяных луковицах, тем самым обеспечивая введение продуцированного меланина в соседние клетки матрицы волос и, вследствие этого, почернение волос, и оно является эффективным для предотвращения седины волос и/или улучшения состояния при седине волос.

[0093]

Существует несколько методов оценки эффективности лечения пигментной ксеродермы, светочувствительного нарушения репарации ДНК, которые включают исследования in vitro, такие как тест на репаративный синтез ДНК после УФ-облучения и тест на подверженность клеток гибели при УФ-облучении (метод колониеобразования), описанные в практических руководствах Moriwaki et al., Dermatol 2017, 44, 1087, исследование in vivo, в котором мышей с нокаутом Xpa облучали УФ-светом, чтобы вызвать воспаление кожи и рак кожи, описанное в публикации Kunisada et al., J Invest Dermatol 2017, 137, 1975, и модель трансгенных мышей Polr2aKR/KR/Xpa-/-, описанная в публикации Nakazawa et al., Cell 2020, 180, 1228.

[0094]

Соединение общей формулы [I] может применяться в медицине в форме свободного соединения или в форме его фармацевтически приемлемой соли или сокристалла.

[0095]

Соединение общей формулы [I] или его фармацевтически приемлемая соль или сокристалл включает в себя не только внутреннюю соль и его аддукт, но также, например, все его сольваты, гидраты и кристаллические полиморфы.

Примеры фармацевтически приемлемой соли, сокристалла, внутренней соли и аддукта включают то или иное, включающее любую неорганическую кислоту, такую как хлористоводородная кислота, серная кислота, фосфорная кислота или бромистоводородная кислота, и то или иное, включающее любую органическую кислоту, такую как уксусная кислота, фумаровая кислота, щавелевая кислота, лимонная кислота, метансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота или малеиновая кислота.

Используемый в изобретении сокристалл соединения общей формулы [I] может представлять собой предпочтительно сокристалл соединения общей формулы [I] и фосфорной кислоты. В частности, сокристалл соединения A и фосфорной кислоты может быть получен методом, описанном в патентном документе 8.

[0096]

Соединение общей формулы [I] или его фармацевтически приемлемая соль или сокристалл может быть введено пациенту в любом виде в одиночку или в комбинации его двух или более типов, и, предпочтительно, когда соединение общей формулы [I] или его фармацевтически приемлемая соль или сокристалл могут быть смешены с любой приемлемой с медицинской и фармацевтической тоски зрения добавкой с получением в результате продукта в лекарственной форме, которая хорошо известна специалисту в данной области.

[0097]

Такая используемая в изобретении любая приемлемая с медицинской и фармацевтической точки зрения добавка может представлять собой любую добавку из соответствующего вспомогательного вещества, разрыхлителя, связующего вещества, смазывающего вещества, образующего слой покрытия вещества, пигмента, разбавителя, материала основы, регулирующего тоничность вещества и любых других подобных веществ, которые обычно применяют в производстве лекарственного средства. Например, используемое в изобретении вспомогательное вещество может представлять собой, например, глюкозу, лактозу, D-маннит, крахмал или кристаллическую целлюлозу, используемый в изобретении разрыхлитель может представлять собой, например, карбоксилметилцеллюлозу, крахмал или карбоксилметилцеллюлозу кальция, используемое в изобретении связующее вещество может представлять собой, например, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, поливинилпирролидон или желатин, используемое в изобретении смазывающее вещество может представлять собой, например, стеарат магния или тальк, используемое в изобретении образующее слой покрытия вещество может представлять собой, например, гидроксипропилметилцеллюлозу, мелкоизмельченный очищенный влажный сахар белого цвета, в котором помимо сахарозы содержится инвертный сахар, массовая доля которых не менее 97,0%, полиэтиленгликоль или оксид титана, и используемый в изобретении материал основы может представлять собой, например, вазелин, жидкий парафин, полиэтиленгликоль, желатин, каолин, глицерин, очищенную воду или твердый жир. Любая добавка для приготовления лекарственных форм, например, растворяющий реагент или вещество, способствующее растворению, которые могут входить в состав водного или приготавливаемого путем растворения в воде непосредственно перед применением инъекционного препарата, такие как дистиллированная вода для инъекции, физиологический раствор или пропиленгликоль; вещество, регулирующее тоничность, такое как глюкоза, хлорид натрия, D-маннит или глицерин; или регулятор pH, такой как неорганическая кислота, органическая кислота, неорганическое основание, органическое основание, могут быть использованы в любой лекарственной форме, применяемой для инъекций или инфузии.

[0098]

Соединение общей формулы [I] или его фармацевтически приемлемая соль или сокристалл могут быть объединены с упомянутой выше добавкой с получением в результате лекарственной формы для соответствующего способа введения (например, порошка, инъекционного препарата, таблетки, капсулы или препарата для местного применения), и после чего полученная лекарственная форма может быть введена пациенту (человеку или животному) соответствующим способом введения (например, путем внутривенного введения, перорального введения, трансдермального введения или местного введения) в зависимости от используемой лекарственной формы. В частности, предпочтительным способом является пероральное введение.

[0099]

Величину дозы определяют с учетом возраста, массы тела, общего состояния здоровья, пола, режима питания, времени введения, способа введения, скорости экскреции, комбинации лекарственных средств и тяжести болезненного состояния пациента, которому вводят лекарственное средство, или принимая во внимание эти и другие факторы.

На величину дозы лекарственного средства, содержащего соединение общей формулы [I] или его фармацевтически приемлемую соль или сокристалл, не накладывают конкретных ограничений при условии, что эта величина дозы позволяет обеспечить не только низкую токсичность и безопасное применение, но и достижение требуемого эффекта лечения или предотвращения заболеваний и состояний, таких как фотодерматозы, гипопигментное заболевание, побочные эффекты фототерапии и седина волос, и эта величина составляет, например, от 1 до 1000 мг/сутки, предпочтительно, от 10 до 500 мг/сутки в расчете на количество соединения общей формулы [I]. Предпочтительно, когда количество соединения общей формулы [I] или его фармацевтически приемлемой соли или сокристалла составляет, например, от 50 до 500 мг/сутки, более предпочтительно от 80 до 400 мг/сутки, особенно предпочтительно от 100 до 300 мг/сутки, например, 100 мг/сутки, 150 мг/сутки, 200 мг/сутки, 250 мг/сутки, 300 мг/сутки, или любую величину дозы между этими значениями, в расчете на количество соединения общей формулы [I], для того чтобы с большой степенью определенности активизировать пигментацию кожи и достигать требуемого эффекта при лечении или профилактики заболеваний и состояний, таких как фотодерматозы, гипопигментное заболевание, побочные эффекты фототерапии и седина волос.

В частности, предпочтительным является пероральное введение, и лекарственное средство, содержащее соединение общей формулы [I] или его фармацевтически приемлемую соль или сокристалл перорально вводят при величине дозы, например, от 50 до 500 мг/сутки, предпочтительно, от 80 до 400 мг/сутки, более предпочтительно, от 100 до 300 мг/сутки, конкретно, 100 мг/сутки, 150 мг/сутки, 200 мг/сутки, 250 мг/сутки, 300 мг/сутки, или любую величину дозы между этими значениями, в расчете на количество соединения общей формулы [I].

ПРИМЕРЫ

[0100]

Далее настоящее изобретение будет конкретно описано со ссылкой на примеры, но аспекты настоящего изобретения не ограничиваются аспектами приведенных далее примеров.

[0101]

Используемое в примерах соединение A представляло собой следующее соединение.

Сокристалл 1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-циклопентил-3-фтор-4-(4-метоксифенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-(метоксиметил)-пирролидин-3-ил]-5-(трифторметил)фенил}пиперидин-4-карбоновой кислоты с фосфорной кислотой

Используемое в примерах соединение В представляло собой следующее соединение.

1-{2-[(3S,5S)-1-{[(3R,4R)-1-(транс-4-этоксициклогексил)-3-метокси-4-(4-метоксифенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-5-(метокси-метил)пирролидин-3-ил]-5-(трифторметил)фенил}пиперидин-4-карбоновой кислоты дигидрохлорид.

[0102]

1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-Циклопентил-3-фтор-4-(4-метоксифенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-(метоксиметил)-пирролидин-3-ил]-5-(трифторметил)фенил}пиперидин-4-карбоновую кислоту получали методом, описанным в патентном документе 7, и его сокристалл с фосфорной кислотой получали следующим методом.

То есть, раствор карбоната калия (3,4 кг) в воде (77,0 л) и воду (19,3 л) последовательно добавляли при температуре от 20° до 30°С к суспензии 1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-циклопентил-3-фтор-4-(4-метоксифенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-(метокси-метил)пирролидин-3-ил]-5-(трифторметил)фенил}пиперидин-4-карбоновой кислоты 1/2 этан-1,2-дисульфоновой кислоты (19,3 кг) в этилацетате (86,6 кг), и полученную смесь перемешивали в течение 10 минут. Затем смеси давали возможность отстояться, водный слой удаляли, и органический слой промывали два раза водой (96,3 л). Затем органический слой концентрировали до 35 л, добавляли этанол (75,9 кг), и полученную смесь концентрировали до 35 л. После разбавления этанолом (30,3 кг), нерастворимую фракцию собирали фильтрацией и промывали этанолом (75,6 кг). Фильтрат концентрировали до 35 л и разбавляли этанолом (17,9 кг). Последовательно добавляли водный 24% раствор гидроксида натрия (6,1 кг) и воду (15,6 кг) при температуре от 20° до 30°С, и полученную смесь перемешивали при температуре от 20° до 30°С в течение 5 часов. Последовательно добавляли раствор фосфорной кислоты (8,5 кг) в воде (28,9 л) и воду (115,5 л) при температуре от 20° до 40°С. Добавляли соединение A (0,48 кг) в качестве затравочного кристалла при температуре от 30° до 40°С, и полученную смесь перемешивали в течение 19,5 часов и затем охлаждали до 20°С. Твердое вещество собирали фильтраций, и промывали твердое вещество водой (96,3 л). Твердое вещество сушили при 50°С или ниже, и после этого измельчали с получением в результате соединения A (17,5 кг).

Полученное соединение A идентифицировали методом ИК-спектрометрии.

1-{2-[(3S,5S)-1-{[(3R,4R)-1-(транс-4-этоксициклогексил)-3-метокси-4-(4-метоксифенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-5-(метокси-метил)пирролидин-3-ил]-5-(трифторметил)фенил}пиперидин-4-карбоновой кислоты дигидрохлорид (соединение B) получали методом, описанным в патентном документе 7, и его дигидрохлорид получали традиционным методом.

[0103]

Пример 1

[Измерение агонистической активности в отношении MC1R человека и мыши (измерение cAMP)]

Использовали клетки почек эмбрионов человека 293 (клетки HEK293), стабильно экспрессирующие человеческий MC1R или мышиный MC1R. Раствор, содержащий каждый концентрацию соединения, смешивали с буфером для анализа cAMP (HBSS (сбалансированный солевой раствор Хенкса), содержащим 10 мМ HEPES и 1% BSA), и добавляли в 96-луночный планшет черного цвета с половинным расходом реагентов. Клетки, экспрессирующие человеческий MC1R (3 × 10³ клетки/лунка), или клетки, экспрессирующие мышиный MC1R (18 × 10³ клетки/лунка), суспендировали в буфере для анализа cAMP, содержащем 0,5 мМ IBMX, полученную суспензию добавляли в 96-луночный планшет, после чего перемешивали и выдерживали при 37°С в течение 30 минут, и затем измеряли внутриклеточную концентрацию cAMP флуоресцентным методом, используя флуоресцентный считыватель микропланшетов EnVision (возбуждение 320 нм, испускание 665 нм и 615 нм). Полученные данные использовали для расчета величины концентрации cAMP с помощью программного обеспечения Prism 5.02 из величины отношения (измеренная величина при 665 нм/измеренная величина при 615 нм × 10000), и рассчитывали методом нелинейной регрессии каждую максимальную величину ответной реакции Emax и каждую величину EC₅₀ (концентрацию, при которой достигалась ответная реакция, соответствующая половинной величине Emax в отношении αMSH) в отношении αMSH, соединения A и NDP-αMSH ([Nle4,D-Phe7]-α-MSH).

[0104]

Результаты приведены в таблице 1. Соединение A проявляло агонистическую активность в отношении MC1R человека и MC1R мыши.

[0105]

[Таблица 1] EC₅₀ (нмоль/л) hMClR mMClR αMSH 0,203 3,17 (0,166-0,250) (2,01-5,01) NDP-αMSH 0,0564 0,0524 (0,0426-0,0748) (0,0274-0,100) Соединение A 8,16 1,14 (6,74-9,88) (0,259-5,06)

[0106]

Пример 2

[Оценка селективности связывания с подтипами MCR человека]

Оценивали соответствующие селективности связывания соединения A с MC1R, MC3R, MC4R и MC5R путем проведения анализа связывания с радиоактивно меченным лигандом ([¹²⁵I]NDP-α-MSH).

[0107]

<Метод измерения>

Оценку соответствующего воздействия на MC1R, MC3R, MC4R и MC5R проводили при описанных ниже экспериментальных условиях.

[0108]

MC1R:

I. Буфер:

1. Буфер для проведения инкубации: 25 ммоль/л HEPES, pH 7,0, 100 ммоль/л NaCl, 1 ммоль/л 1,10-фенантролин, 1,5 ммоль/л CaCl₂, 1 ммоль/л MgSO₄, одна таблетка коктейля ингибиторов протеаз Complete™/100 мл.

2. Промывочный буфер: 50 ммоль/л Tris-HCl, pH 7,4.

[0109]

II. Приготовление рецептора:

Человеческий рекомбинантный MC1R (PerkinElmer) растворяли в буфере для инкубации.

[0110]

III. Метод:

Реакционная жидкость

Раствор испытуемого вещества или носитель (1% DMSO*): 2.2 мкл

0,04 нмоль/л* [¹²⁵I]NDP-α-MSH в 20% BSA: 20 мкл

8,33 мкг/мл раствор рецептора: 200 мкл

* Конечная концентрация при проведении эксперимента.

[0111]

1. Смешивали испытуемое вещество и раствор рецептора, и затем инкубировали полученную смесь вместе с [¹²⁵I]NDP-α-MSH при 37°С в течение 120 минут.

2. Комплекс рецептор/[¹²⁵I]NDP-α-MSH извлекали отсасыванием и фильтрацией с использованием соответствующего фильтрующего материала GF/B. Затем комплекс промывали буфером для промывки.

3. Количество радиоактивности измеряли сцинцилляционным счетчиком (Top Count NXT, PerkinElmer).

[0112]

MC3R:

I. Буфер:

1. Буфер для проведения инкубации: 25 ммоль/л HEPES, pH 7,0, 100 ммоль/л NaCl, 1 ммоль/л 1,10-фенантролин, 1,5 ммоль/л CaCl₂, 1 ммоль/л MgSO₄, одна таблетка коктейля ингибиторов протеаз Complete™/100 мл.

2. Промывочный буфер: 50 ммоль/л Tris-HCl, pH 7,4.

[0113]

II. Приготовление рецептора:

Человеческий рекомбинантный MC3R (PerkinElmer) растворяли в буфере для инкубации.

[0114]

III. Метод:

Реакционная жидкость

Раствор испытуемого вещества или носитель (1% DMSO*): 2,2 мкл

0,035 нмоль/л* [¹²⁵I]NDP-α-MSH в 20% BSA: 20 мкл

24 мкг/мл раствор рецептора: 200 мкл

* Конечная концентрация при проведении эксперимента.

[0115]

1. Смешивали испытуемое вещество и раствор рецептора, и затем инкубировали полученную смесь вместе с [¹²⁵I]NDP-α-MSH при 37°С в течение 60 минут.

2. Комплекс рецептор/[¹²⁵I]NDP-α-MSH извлекали отсасыванием и фильтрацией с использованием соответствующего фильтрующего материала GF/B. Затем комплекс промывали буфером для промывки.

3. Количество радиоактивности измеряли сцинцилляционным счетчиком (Top Count NXT, PerkinElmer).

[0116]

MC4R:

I. Буфер:

1. Буфер для проведения инкубации: 25 ммоль/л HEPES, pH 7,0, 1,5 ммоль/л CaCl₂, 1 ммоль/л MgSO₄, 100 ммоль/л NaCl, 1 ммоль/л 1,10-фенантролин, одна таблетка коктейля ингибиторов протеаз Complete™/100 мл.

2. Промывочный буфер: 50 ммоль/л Tris-HCl, pH 7,4.

[0117]

II. Приготовление рецептора:

Человеческий рекомбинантный MC4R (PerkinElmer) растворяли в буфере для инкубации.

[0118]

III. Метод:

Реакционная жидкость

Раствор испытуемого вещества или носитель (1% DMSO*): 2,2 мкл

0,02 нмоль/л* [¹²⁵I]NDP-α-MSH в 20% BSA: 20 мкл

6,67 мкг/мл раствор рецептора: 200 мкл

* Конечная концентрация при проведении эксперимента.

[0119]

1. Смешивали испытуемое вещество и раствор рецептора, и затем инкубировали полученную смесь вместе с [¹²⁵I]NDP-α-MSH при 37°С в течение 120 минут.

2. Комплекс рецептор/[¹²⁵I]NDP-α-MSH извлекали отсасыванием и фильтрацией с использованием соответствующего фильтрующего материала GF/B. Затем комплекс промывали буфером для промывки.

3. Количество радиоактивности измеряли сцинцилляционным счетчиком (Top Count NXT, PerkinElmer).

[0120]

MC5R:

I. Буфер:

1. Буфер для проведения инкубации: 25 ммоль/л HEPES, pH 7,0, 100 ммоль/л NaCl, 1 ммоль/л 1,10-фенантролин, 1,5 ммоль/л CaCl₂, 1 ммоль/л MgSO₄, одна таблетка коктейля ингибиторов протеаз Complete™/100 мл.

2. Промывочный буфер: 50 ммоль/л Tris-HCl, pH 7,4.

[0121]

II. Приготовление рецептора:

Человеческий рекомбинантный MC5R (PerkinElmer) растворяли в буфере для инкубации.

[0122]

III. Метод:

Реакционная жидкость

Раствор испытуемого вещества или носитель (1% DMSO*): 2,2 мкл

0,035 нмоль/л* [¹²⁵I]NDP-α-MSH в 20% BSA: 20 мкл

24 мкг/мл раствор рецептора: 200 мкл

* Конечная концентрация при проведении эксперимента.

[0123]

1. Смешивали испытуемое вещество и раствор рецептора, и затем инкубировали полученную смесь вместе с [¹²⁵I]NDP-α-MSH при 37°С в течение 60 минут.

2. Комплекс рецептор/[¹²⁵I]NDP-α-MSH извлекали отсасыванием и фильтрацией с использованием соответствующего фильтрующего материала GF/B. Затем комплекс промывали буфером для промывки.

3. Количество радиоактивности измеряли сцинцилляционным счетчиком (Top Count NXT, PerkinElmer).

[0124]

<Анализ данных>

1. Расчет степени ингибирования

Степень ингибирования при каждой концентрации испытуемого вещества рассчитывали по следующему уравнению:

Степень ингибирования (%)={1 - (c - a)/(b - a)} × 100

a: количество неспецифической радиоактивности (средняя величина числа импульсов в минуту).

b: количество радиоактивности (средняя величина числа импульсов в минуту) в отсутствии испытуемого вещества.

c: количество радиоактивности (каждая величина числа импульсов в минуту) в присутствии испытуемого вещества.

[0125]

2. Расчет величины IC₅₀

Величину IC₅₀ испытуемого вещества рассчитывали по следующему уравнению регрессии.

Y=Низшая точка + (Верхняя точка - Низшая точка)/{1+10^{(Log IC50 - X) × nH}}

X представлял собой десятичный логарифм концентрации.

Y аппроксимировали сигмоидальной кривой, имеющей низшую точку (0) и верхнюю точку (100).

nH: переменный коэффициент Хилла.

[0126]

3. Расчет величины Ki

Величину Ki испытуемого вещества рассчитывали по следующему уравнению.

Ki=IC₅₀/(1 + [Лиганд]/Kd)

[Лиганд]: используемая в анализе концентрация радиоактивного лиганда

Kd: данные, собранные за длительный период времени в качестве исследовательского центра фирмой Eurofins Panlabs, сопоставляли с константами диссоциации связывания радиоактивного лиганда с каждым рецептором.

[0127]

4. Программное обеспечение

MathIQ™ (version 2.0.1.8; ID Business Solutions Ltd., UK)

Prism (version 4.03; GraphPad Software, Inc).

[0128]

Результаты приведены в таблице 2. Соединение A активировало MC1R при низкой концентрации по сравнению с другими MCR, и было обнаружено, что соединение А является селективным агонистом в отношении MC1R.

[0129]

[Таблица 2] Человеческий рекомбинантный рецептор Ki [нмоль/л] MC1R 2,26 MC3R 1420 MC4R 32,9 MC5R 486

[0130]

Пример 3

[Измерение активности продукции меланина в клеточных линиях меланомы у мышей]

Для оценки влияния агониста MC1R на продукцию меланина в линии клеток меланомы мышей использовали следующую методику.

[0131]

(1) Клетки и метод культивирования

Для измерения продукции меланина использовали клетки линии B16F1, полученные у мышей с меланомой. Клетки B16F1 культивировали с использованием среды Игла, модифицированной Дульбекко (DMEM), содержащей 10% фетальной бычьей сыворотки (FBS) и 100 ЕД/мл пенициллина-стрептомицина.

[0132]

(2) Анализ продукции меланина и обсчет данных

Клетки B16F1 (1,5 × 10⁴ клеток/лунка) высевали в 96-луночном планшете, добавляли в 96-луночный планшет культуральную среду, содержащую раствор, содержащий каждую концентрацию соединения, после чего клетки культивировали в инкубаторе (при 37°С, 5% CO₂) в течение 3 дней. Концентрацию меланина в среде количественно определяли путем измерения оптической плотности (405 нм) культуральной надосадочной жидкости, с использованием раствора меланина в качестве стандартного раствора, на устройстве для считывания микропланшетов VERSAmax. Рассчитывали медианное значение количества продукции меланина применительно к каждой группе концентраций NDP-αMSH и соединения А, и величину Δ количества продукции меланина по отношению к каждому медианному значению рассчитывали в соответствии со следующим уравнением. В одном эксперименте проводили три параллельных анализа, и проводили три независимых эксперимента.

Величина Δ=A - B

A: медианное значение количества продукции меланина применительно к каждой группе концентраций каждого испытуемого вещества.

B: медианное значение количества продукции меланина применительно к группе DMSO.

Рассчитывали максимальную величину Δ для NDP-αMSH, используя величину Δ применительно к каждой группе концентраций NDP-αMSH методом нелинейной регрессии. Максимальную величину Δ принимали за 100%, величину Δ применительно к каждой группе концентраций NDP-αMSH и применительно к соединению A выражали в процентах, и, следовательно, рассчитывали величину в %.

Величина %=C/D × 100

C: величина Δ применительно к группе концентраций каждого испытуемого вещества.

D: максимальная величина Δ для NDP-αMSH, рассчитанная методом нелинейной регрессии.

Величину EC₅₀ (концентрацию, при которой проявлялась ответная реакция, соответствующая половине величины Emax применительно к NDP-αMSH) применительно к соединению A и NDP-αMSH ([Nle4,D-Phe7]-α-MSH) рассчитывали методом нелинейной регрессии.

[0133]

(3) Статистический анализ

С учетом соответствия каждого эксперимента, определяли разницу величины в % от отрицательного контроля путем выполнения двустороннего критерия Даннета на основе каждой группы и использования количества экспериментов в качестве факторов. Уровень значимости в данном случае составлял 5% с обеих сторон. Такой анализ проводили с использованием методов статистического анализа.

[0134]

Результаты представлены на фигуре 1. Как MT-7117, так и NDP-αMSH индуцировали продукцию меланина в зависимости от концентрации, и статистический уровень значимости достигался при концентрации 3 пмоль/л или выше.

[0135]

Пример 4

[Исследование эффекта почернения волосяного покрова у мышей]

Для оценки воздействия агониста MC1R на почернение волосяного покрова у Ay/a мышей линии C57BL/6J использовали следующую методику.

[0136]

<Испытуемое животное и дизайн испытания>

Использовали самцов мышей линии C57BL/6JHamSlc-Ay/+ (Japan SLC, Inc.). Испытание проводили на мышах в возрасте 29 или 30 дней, используя каждую мышь, у которой цикл развития волос находился на стадии анагена. Перед началом введения испытуемого вещества, волосы на спине каждой из мышей сбривали машинкой для стрижки и отбирали любых особей, у которых не было обнаружено плохого состояния кожи, такого как порезы и пятна на коже, и подразделяли их на группы на основе групповой конфигурации, приведенной в таблице 3, проводя моделирование так, чтобы массы тела в соответствующих группах были одинаковыми. Введение (в том числе также и приготовление) испытуемого вещества и оценку волосяного покрова на теле проводилось раздельно соответствующими разными экспериментаторами, и такую оценку проводили слепым методом. Обозначали дату начала введения как день 0, и тестируемое вещество вводили один раз в сутки в течение 6 дней (со дня 0 до дня 5).

[0137]

<Метод приготовления испытуемого соединения>

Соединение A: взвешивали требуемое количество соединения в расчете на его свободную форму и суспендировали в водном растворе 0,5% (масса/объем) метилцеллюлозы (0,5% MC) с получением целевой концентрации соединения. Соединение вводили перорально при объеме 0,1 мл/10 г (массы тела).

NDP-αMSH (контрольное лекарственное средство): взвешивали требуемое количество соединения в расчете на его свободную форму и растворяли в забуференном фосфатом физиологическом растворе (PBS) Дульбекко при концентрации 0,4 мг/мл. Лекарственное средство вводили подкожно при объеме 0,05 мл/10 г (массы тела).

[0138]

<Критерий оценки>

Оценку и сбор образцов проводили на день 6. Мышей подвергали эвтаназии путем смещения шейных позвонков, затем у каждой мыши состригали волосы на спине машинкой для стрижки, и каждую особь оценивали положительно (+) или отрицательно (-) по степени почернения волосяного покрова тела.

[0139]

<Статистический анализ>

Статистический анализ проводили с использованием методов статистического анализа, и уровень значимости составлял 0,05. Группу, в которой вводили 0,5% MC, и группу, в которой вводили NDP-αMSH, анализировали с использованием критерия точной вероятности Фишера. Сравнение между группой, в которой вводили 0,5% MC, и каждой группой, в которой вводили соединение A, анализировали с использованием критерия точной вероятности Фишера (испытание с фиксированной очередностью). Испытание с фиксированной очередностью проводили с использованием критерия точной вероятности Фишера от более высокой дозы, и, в случае статистической значимости, проводя анализ при более низкой дозе.

[0140]

[Таблица 3] Группа Испытуемое вещество Число особей Название Доза
[мг/кг] Способ введения 1 0,5% MC - перорально 7 2 Соединение A 0,003 перорально 7 3 Соединение A 0,03 перорально 7 4 Соединение A 0,3 перорально 7 5 Соединение A 3 перорально 7 6 NDP-αMSH 2 подкожно 7

[0141]

В результате, лекарственное средство, агонист MC1R статистически значимо вызывало почернение волосяного покрова на теле, заново выросшего после бритья, при величине дозы 0,3 мг/кг или 3 мг/кг (таблица 4).

[0142]

[Таблица 4] Число мышей Испытуемые вещества Доза
(мг/кг) Отрицательный результат Положительный результат Плацебо - 6 0 Соединение A 0,003 7 0 Соединение A 0,03 7 0 Соединение A 0,3 0 7** Соединение A 3 0 7** NDP-αMSH 2 0 7^## ** указывает на P < 0,01, и ^## указывают на P < 0,01.

[0143]

Пример 5

Экспрессия связанных с меланином генов кожи в клиническом испытании соединения A, проведенном на здоровых субъектах

Соединение A однократно перорально вводили белым здоровым мужчинам в возрасте от 18 до 55 лет в рандомизированном двойном слепом клиническом исследовании. Субъекты были разделены на 8 субъектов для введения плацебо и 6 субъектов для введения каждой из доз 30, 100, 300 и 600 мг соединения А. Срезы ткани со спины субъектов собирали с помощью дерматома за день до введения лекарственного средства и через один день после такого введения. Интенсивность экспрессии мРНК в тканях кожи человека измеряли в соответствии с инструкциями к используемому набору GeneChip Human Gene 2.0 ST Array System (номер по каталогу 902112) фирмы Affymetrix, Inc. Проводили исследование генов, связанных с синтезом меланина, родственного тирозиназе белка 1 (TYRP1) и премеланосомного белка (PMEL), на предмет степени изменения экспрессии генов и ее статистически значимого различия на следующий день после введения лекарственного средства по сравнению с уровнем экспрессии генов за день до введения лекарственного средства.

[0144]

В результате, было обнаружено статистически значимое увеличение экспрессии в отношении TYRP1 и PMEL в каждой группе введения 100, 300 и 600 мг соединения A (таблица 5).

[0145]

[Таблица 5] Группа Доза
[мг] Число случаев TYRP1 PMEL Степень изменения
(раз) P-величина Степень изменения
(раз) P-величина Плацебо - 8 -1,08 0,371 -1,08 0,427 Соединение A 30 6 1,3 0,764 1,22 0,12 Соединение A 100 6 1,37 0,039 1,77 <0,001 Соединение A 300 6 2,14 0,041 2,49 0,002 Соединение A 600 6 2,65 0,001 3,54 <0,001

[0146]

Пример 6

Изменение плотности меланина кожи в клиническом испытании соединения А, проведенном на здоровых субъектах.

Соединение А вводили перорально постоянно один раз в день здоровым мужчинам в возрасте от 18 до 55 лет в течение 14 дней в ходе проведения рандомизированного двойного слепого клинического исследования. Субъектов подразделяли на 12 субъектов для введения плацебо и 9 субъектов для введения каждой дозы 30, 150, 300 и 450 мг соединения А. Цвет кожи каждого из субъектов до введения лекарственного средства определяли по шкале классификации кожи Фитцпатрика, и цвет в случае группы введения плацебо оценивали как цвет от типа III до типа V, цвет применительно к каждой группе введения соединения А в дозе от 30 до 300 мг оценивали как цвет от типа II до типа IV, и цвет применительно к группе, получавшей дозу 450 мг, относили к типу V. Плотность меланина в коже измеряли с помощью спектрофотометрического колориметра (номер модели CM-600d) фирмы KONICA MINOLTA, INC. в соответствии с руководством фирмы-производителя.

[0147]

Результаты представлены на фигуре 2. Увеличение плотности меланина в коже было максимальным на день 15 в каждой группе введения 150 и 300 мг соединения А, и такое увеличение сохранялось до дня 29 (фигура 2). С другой стороны, увеличения плотности меланина не наблюдалось после введения лекарственного средства в группе, в которой вводили 450 мг соединения А, поскольку цвет кожи в этой группе до введения лекарственного средства оценивался как тип V по Фитцпатрику, соответствующий черному цвету кожи (фигура 2).

[0148]

Пример 7

Модель фотостарения на мышах, облученных УФ-A светом

<Испытуемые животные и дизайн испытания>

Использовали самцов бесшерстных мышей-альбиносов (название штамма: Hos:HR-1, Hoshino Laboratory Animals Inc.). Мышей разделяли на группы так, чтобы масса тела каждой группы была приблизительно одинаковой, и со следующего дня кожу спины мышей облучали возрастающим количеством ультрафиолетового А излучения с частотой пять раз в неделю в течение 8 недель с целью индуцирования фотостарения в группах, которые не являются группой, в которой не вводят лекарственное вещество. Режим УФ-А облучения основывался на публикации Minami et al., J Nutrition Biochem 2009, 20, 389.

[0149]

<Методы приготовления испытуемых соединений>

Соединение B: взвешивали требуемое количество соединения в расчете на его свободную форму и суспендировали в водном растворе 0,5% (масса/объем) метилцеллюлозы (0,5% MC) с получением целевой концентрации соединения и перорально вводили при объеме 0,1 мл/10 г (массы тела) при 3 мг/кг один раз в сутки в течение 8 недель.

HP-228 (эталон для контроля, пептид, активирующий меланокортиновый рецептор): взвешивали требуемое количество соединения в расчете на его свободную форму и растворяли в PBS для достижения целевой концентрации. Вводили интраперитонеально 0,1 мл/10 г (массы тела) при 3 мг/кг один раз в сутки в течение 8 недель.

[0150]

<Критерии оценки>

Оценка кожных морщин путем визуального наблюдения (критерий оценки а): состояние кожных морщин оценивали по четырехступенчатой шкале от 0 баллов (мелкие морщины) до 3 баллов (глубокие и крупные морщины) с частотой один раз в неделю в течение 8 недели после облучения УФ-А.

Количественное определение содержания коллагена типа I в коже (критерий оценки b): мышей подвергали эвтаназии через 8 недель после облучения УФ-А и собирали кожу со спины. Приготавливали гомогенаты путем добавления к собранной коже уксусной кислоты и пепсина. Измеряли количество коллагена в гомогенате кожи, которое уменьшалось под действием УФ-А, с использованием набора для иммуноферментного анализа мышиного коллагена Mouse Collagen Type I ELISA Kit.

Гистологическое исследование кожи (конечный критерий оценки с): образцы кожи фиксировали в 10% нейтральном забуференном растворе формалина и приготавливали парафиновые срезы. Повреждение ДНК, вызванное УФ-А, обнаруживали путем иммуноокрашивания с помощью меченого ферментом антитела с использованием антитела против циклобутан-пиримидинового димера (CPD) (Cosmo Bio).

[0151]

<Статистический анализ>

Показатель в баллах кожных морщин оценивали с помощью U-критерия Манна-Уитни с поправкой на множественность сравнений, и уровень значимости устанавливали на уровне 0,05. Тест на статистически значимое различие для содержания коллагена проводили с использованием критерия Стьюдента или критерия множественного сравнения Даннета, и уровень значимости устанавливали на уровне 0,05.

[0152]

<Результаты>

Результаты критериев оценки представлены на фигуре 3. Оценки в баллах кожных морщин для группы, в которой вводили соединение B, для группы, в которой вводили HP-228, в обоих случаях были ниже или проявляли тенденцию быть ниже, чем оценки в баллах для контрольной группы, в которой вводили носитель, что указывает на то, что они могут обладать определенным действием против фотостарения.

Результаты оценки критерия b представлены на фигуре 4. Количество коллагена I типа в коже контрольной группы, в которой вводили носитель, подвергалось деградации под действием УФ-А облучения и статистически значимо уменьшалось по сравнению с необработанной группой. Количество коллагена типа I в коже группы, в которой вводили соединения B и группы, в которой вводили HP-228, было статистически значимо выше, чем в контрольной группе, в которой вводили носитель, что указывает на то, что соединение B ингибировало деградацию коллагена кожи, вызванную УФ-А.

CPD (димер циклобутанпиримидина) является маркером повреждения ДНК, индуцированного УФ-светом, и степень положительности результатов его обнаружения на коже увеличивалась при облучении УФ-А. Эпидермальное окрашивание CPD в группе, в которой вводили соединения B, и в группе, в которой вводили HP-228, имело тенденцию давать меньше положительных результатов обнаружения CPD, чем в контрольной группе, в которой вводили носитель. Эти результаты показывают, что соединение B может применяться для лечения или предотвращения фотодерматозов, проявляя эффекты, отличающиеся от меланинпродуцирующего эффекта.

[0153]

Таблица 6 Орган Окрашивание Результаты Пол Мужчины Группа Необработанные Носитель Соединение В HP-228 УФА-излучение Нет УФА-облученные Число животных 10 10 10 10 Оценка - ± + ++ +++ - ± + ++ +++ - ± + ++ +++ - ± + ++ +++ Кожа спины Иммуноокрашивание CPD(димеров циклобутан-
пиримидина Эпидермис (ядро клетки) 10 1 6 3 3 6 1 Сальные железы (ядро клетки) 10 1 9 1 9 2 8 Клетки в слое дермы 7 3 10 10 10 Волосяные фолликулы в слое дермы (ядро клетки) 10 2 8 9 1 2 7 1 Другие ткани (в том числе цитоплазма в сальных железах) 3 7 9 1 10 1 9 Степень обнаруженной патологии
- : Незаметная, ± : Минимальная, + : Легкая, ++ : Умеренная, +++ : Тяжелая
а) Включая дегенерированный волосяной фолликул (киста);
в) Внутренний слой стержня волоса, кожная мышца, внутрисосудистый, и так далее.
CPD: димеры циклобутанпиримидина.

Группа изобретений относится к области фармацевтической химии и включает применение сокристалла 1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-циклопентил-3-фтор-4-(4-метоксифенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-(метоксиметил)пирролидин-3-ил]-5-(трифторметил)фенил}пиперидин-4-карбоновой кислоты с фосфорной кислотой при производстве лекарственного средства для лечения или предотвращения состояния, исключая протопорфирию и генерализованное витилиго, которое поддается лечению или предотвращению в результате стимуляции продукции меланина, а также способ лечения и применение указанного сокристалла для лечения или предотвращения состояния, исключая протопорфирию и генерализованное витилиго, которое поддается лечению или предотвращению в результате стимуляции продукции меланина. Где количество вводимого сокристалла составляет от 50 до 600 мг/день в расчете на количество 1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-циклопентил-3-фтор-4-(4-метоксифенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-(метоксиметил)пирролидин-3-ил]-5-(трифторметил)фенил}пиперидин-4-карбоновой кислоты. Технический результат - лечение или предотвращение состояния в результате стимуляции продукции меланина за исключением протопорфирии и генерализованного витилиго. 3 н. и 8 з.п. ф-лы, 4 ил., 6 табл., 7 пр.

1. Применение сокристалла 1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-циклопентил-3-фтор-4 -(4-метоксифенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-(метоксиметил)пирролидин-3-ил]-5-(трифторметил)фенил}пиперидин-4-карбоновой кислоты с фосфорной кислотой при производстве лекарственного средства для лечения или предотвращения состояния, исключая протопорфирию и генерализованное витилиго, которое поддается лечению или предотвращению в результате стимуляции продукции меланина, где количество сокристалла 1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-циклопентил-3-фтор-4-(4-метоксифенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-(метоксиметил)пирролидин-3-ил]-5-(трифторметил)фенил}пиперидин-4- карбоновой кислоты с фосфорной кислотой составляет от 50 до 600 мг/день в расчете на количество 1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-циклопентил-3-фтор-4-(4-метоксифенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-(метоксиметил)пирролидин-3-ил]-5-(трифторметил)фенил}пиперидин-4-карбоновой кислоты.

2. Применение по п. 1, где состояние представляет собой фотодерматозы, исключая протопорфирию.

3. Применение по п. 2, где фотодерматозы представляют собой фотоаллергический дерматит, световую оспу, нарушение репарации ДНК или порфирию, исключая протопорфирию.

4. Применение по п. 3, где фотоаллергический дерматит представляет собой солнечную крапивницу, полиморфный фотодерматоз, хронический актинический дерматит, фотоаллергический контактный дерматит или фотоаллергическую лекарственную сыпь, и

нарушение репарации ДНК представляет собой пигментную ксеродерму, синдром Коккейна, синдром Блума, синдром Вернера, синдром Ротмунда-Томсона, трихотиодистрофию, синдром чувствительности к УФ-лучам, анемию Фанкони или телеангиэктатическую атаксию.

5. Применение по п. 3, где порфирия представляет собой врожденную эритропоэтическую порфирию, пеструю порфирию южно-африканского типа, острую интермиттирующую порфирию, позднюю кожную порфирию или наследственную копропорфирию.

6. Применение по п. 1, где состояние представляет собой гипопигментное заболевание, исключая генерализованное витилиго.

7. Применение по п. 6, где гипопигментное заболевание выбирают из врожденных гипопигментных заболеваний, включающих окулокутанный альбинизм, "пегую кожу", беспигментный невус, гипомеланоз Ито, фенилкетонурию, туберозный склероз, наследственный симметричный дисхроматоз, синдром Ваарденбурга, синдром Германского-Пудлака, синдром Чедиака-Хигаси, синдром Грисцелли и синдром Тиц, и приобретенных гипопигментных заболеваний, таких как лейкодерма Саттона, синдром Фогта-Коянаги-Харада, старческая дисхромия кожи, дисхромия после морской ванны и лейкодерма при сифилисе.

8. Применение по п. 1, где состояние представляет собой побочный эффект фототерапии.

9. Применение по п. 1, где состояние представляет собой седину волос.

10. Способ лечения или предотвращения состояния, исключая протопорфирию и генерализованное витилиго, которое поддается лечению или предотвращению в результате стимуляции продукции меланина, где способ включает введение эффективного количества сокристалла 1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-циклопентил-3-фтор-4-(4-метоксифенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-(метоксиметил)пирролидин-3-ил]-5-(трифторметил)фенил}пиперидин-4-карбоновой кислоты с фосфорной кислотой субъекту, нуждающемуся в этом, где эффективное количество сокристалла 1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-циклопентил-3-фтор-4-(4-метоксифенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-(метоксиметил)пирролидин-3-ил]-5-(трифторметил)фенил}пиперидин-4-карбоновой кислоты с фосфорной кислотой составляет от 50 до 600 мг/день в расчете на количество 1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-циклопентил-3-фтор-4-(4-метоксифенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-(метоксиметил)пирролидин-3-ил]-5-(трифторметил)фенил}пиперидин-4-карбоновой кислоты.

11. Применение сокристалла 1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-циклопентил-3-фтор-4-(4-метоксифенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-(метоксиметил)пирролидин-3-ил]-5-(трифторметил)фенил}пиперидин-4-карбоновой кислоты с фосфорной кислотой для лечения или предотвращения состояния, исключая протопорфирию и генерализованное витилиго, которое поддается лечению или предотвращению в результате стимуляции продукции меланина, где количество сокристалла 1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-циклопентил-3-фтор-4-(4-метоксифенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-(метоксиметил)пирролидин-3-ил]-5-(трифторметил)фенил}пиперидин-4-карбоновой кислоты с фосфорной кислотой составляет от 50 до 600 мг/день в расчете на количество 1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-циклопентил-3-фтор-4-(4-метоксифенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-(метоксиметил)пирролидин-3-ил]-5-(трифторметил)фенил}пиперидин-4-карбоновой кислоты.