Родственные заявки
[001] Согласно настоящей заявке испрашивается приоритет в соответствии с 35 U.S.С. 119(e) в соответствии с датой подачи предварительной заявки США с №62/791005, поданной 10 января 2019 года, озаглавленной «КОМПОЗИЦИИ ДЛЯ ДОСТАВКИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ И ИХ ПРИМЕНЕНИЯ», полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки.
Предшествующий уровень техники настоящего изобретения
[002] Способы лечения поврежденной ткани, такой как кожа или слизистые оболочки, обычно предусматривают местное или системное применение терапевтических средств (например, антибактериальных лекарственных средств) в сочетании с перевязкой раны и механической или ферментативной санацией раны. И хотя таких способов лечения обычно достаточно для ускорения заживления мелких порезов и инфекций, более серьезно поврежденная ткань, такая как хронические раны, инфицированная кожа и т.д., зачастую не поддается надлежащему лечению с помощью таких методов. Основной проблемой для существующих способов является создание тканевой микросреды, которая как была бы невосприимчива к росту микроорганизмов, так и создавала бы молекулярные условия, способствующие регенерации и заживлению тканей.
Краткое раскрытие настоящего изобретения
[003] Аспекты настоящего изобретения относятся к композициям и способам, полезным для лечения поврежденной кожи. Настоящее изобретение отчасти основано на композициях (системах) для доставки лекарственных средств, содержащих одно или несколько из следующих компонентов: поверхностно-активное вещество (например, сурфактант), гидратирующее средство (например, гигроскопичное средство) и карбонатный буфер, который поддерживает рН композиции в диапазоне от приблизительно рН 7,5 до рН 9,5. Без желания привязываться к какой-либо конкретной теории, при применении на поврежденной ткани (например, коже, слизистой оболочке и т.д.) субъекта (например, субъекта-человека) описываемые настоящим раскрытием композиции создают микросреду, которая способствует заживлению и регенерации тканей, одновременно обеспечивая 1) молекулярную санацию раны; 2) надлежащую гидратацию; и 3) противовоспалительное и противомикробное действие (например, удаление бактериальной биопленки в результате нарушения структуры каркасного экзополимерного полисахарида). В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, свойства и/или активности описываемых настоящим раскрытием композиций являются неожиданными с точки зрения доступных в настоящее время композиций для заживления ран, которые обычно имеют значения рН в диапазоне от нейтральных (например, приблизительно рН 7,0) до кислых (например, приблизительно рН 5,0-6,0).
[004] Соответственно, согласно некоторым аспектам, настоящее изобретение относится к композиции, содержащей систему для доставки лекарственных средств, содержащую карбонатный буферный раствор, по меньшей мере два различных биологических поверхностно-активных вещества, по меньшей мере одно гигроскопичное средство и по меньшей мере один антиоксидант; а также по меньшей мере одно биологически активное средство, причем композиция имеет рН в диапазоне от приблизительно 7,5 до приблизительно 9,5.
[005] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, карбонатный буферный раствор содержит один из следующих ионов: натрий, калий, кальций и магний. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, карбонатный буферный раствор представляет собой буферный раствор бикарбоната натрия.
[006] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, биологические поверхностно-активные вещества композиции выбраны из гликолипида, липопептида и полимерного биологического поверхностно-активного вещества.
[007] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, гликолипид выбран из рамнолипида, софоролипида, трегалолипида, целлобиолипида, маннозилэритрит-липида и любой их комбинации. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, биологические поверхностно-активные вещества содержат по меньшей мере один рамнолипид и по меньшей мере один софоролипид.
[008] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, липопептид выбран из сурфактина, плипастатина, бацилломицина, фенгицина, субтилизина, грамицидина, полимиксина и любой их комбинации.
[009] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, полимерное биологическое поверхностно-активное вещество выбрано из эмульсана, биодисперсана, липозана, комплекса маннан-липид-белок, комплекса углевод-липид-белок и любой их комбинации.
[010] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, общее количество биологических поверхностно-активных веществ в композиции находится в диапазоне от приблизительно 1,5% (мас./мас.) до приблизительно 10% (мае./мае). В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, соотношение рамнолипида к софоролипиду в композиции находится в диапазоне от приблизительно 1:9 (например, от 1% (мас./мас.) до 99% (мас./мас.)) до приблизительно 9:1 (например, от 99% (мас./мас.) до приблизительно 1% (мас./мас.)). В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, соотношение составляет приблизительно 50% к 50% (например, 1:1).
[011] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, к гигроскопичному средству относится средство, выбранное из гликолевого полимера, гликозаминогликана и целлюлозного полимера. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, к гликолевому полимеру относится полиэтиленгликолевый полимер, необязательно причем полиэтиленгликолевый полимер содержит от 2 субъединиц полимера до приблизительно 50000 субъединиц полимера. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, гликозаминогликан представляет собой гиалуроновую кислоту. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, к целлюлозному полимеру относится карбоксиметилцеллюлоза или гидроксиэтилцеллюлоза. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, количество гигроскопичного средства в композиции находится в диапазоне от приблизительно 1% (мас./мас.) до приблизительно 10% (мас./мас).
[012] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, по меньшей мере один антиоксидант в композиции представляет собой липофильный антиоксидант. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, липофильный антиоксидант представляет собой бутилированный гидрокситолуол (ВНТ), бутилированный гидроксианизол (ВНА) и/или токоферол. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, токоферол представляет собой альфа-токоферол.
[013] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, композиция содержит по меньшей мере одно биологически активное средство. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, биологически активное средство представляет собой малую молекулу, белок, нуклеиновую кислоту или биологически активный экстракт.
[014] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, биологически активный экстракт получен (например, экстрагирован) из одного или нескольких типов прополиса (например, прополисной смеси). В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, к прополису (например, прополисной смеси) относится зеленый прополис, бурый прополис, красный прополис или их комбинация (например, зеленый и бурый прополис, красный, зеленый и бурый прополис и т.д.). В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, натуральный биологически активный экстракт (например, экстракт прополиса) содержит одно или несколько из следующих: флавоноид, артепиллин С, тритерпеноид, изофлавонид и ароматическую кислоту. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, соотношение зеленого прополиса к бурому прополису в композиции находится в диапазоне от приблизительно 1:9 до приблизительно 9:1. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, общее количество биологически активного экстракта прополиса в композиции находится в диапазоне от приблизительно 5% (мас./мас.) до приблизительно 20% (мас./мас).
[015] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, биологически активный натуральный экстракт получен (например, экстрагирован) из одного или нескольких видов морских водорослей (например, смеси морских водорослей). В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, один или несколько видов морских водорослей выбраны из рода Enteromorpha, Ulva, Monostroma, Codium, Caulerpa, Bryopsis, Porphyra и Laminaria. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, биологически активный натуральный экстракт (например, экстракт морских водорослей) содержит один или несколько сульфатированных полисахаридов. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, один или несколько сульфатированных полисахаридов выбраны из каррагинана, галактана, ульвана и фукоидана. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, биологически активный экстракт дополнительно содержит экстракт Aloe vera. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, общее количество биологически активного экстракта морских водорослей в композиции находится в диапазоне от приблизительно 5% (мас./мас.) до приблизительно 20% (мас./мас).
[016] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, биологически активный натуральный экстракт содержит один или несколько каротиноидов и/или витамин А (или его производное). В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, биологически активный экстракт, содержащий каротиноиды, получен (например, экстрагирован) из морковного масла. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, биологически активный натуральный экстракт морковного масла содержит один или несколько комплексов витаминов группы В. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, один или несколько комплексов витаминов группы В представляют собой производное пантотеновой кислоты или его производное или аналог. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комплекс витаминов В включает декспантенол. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, общее количество биологически активного натурального экстракта морковного масла в композиции находится в диапазоне от приблизительно 1% (мас./мас.) до приблизительно 5% (мас./мас).
[017] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, композиция дополнительно содержит один или несколько белков (например, животные белки, белки внеклеточного матрикса и т.д.). В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, к белку относится коллаген, альбумин или их комбинация.
[018] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, биологически активный натуральный экстракт получен (например, экстрагирован) из растения. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, биологически активный натуральный экстракт получен (например, экстрагирован) из Melissa officinalis. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, биологически активный натуральный экстракт Melissa officinalis содержит один или несколько комплексов витаминов группы В. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, один или несколько комплексов витаминов группы В содержат метилкобаламин и/или цианокобаламин. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, один или несколько комплексов витаминов группы В представляют собой производное пантотеновой кислоты или его производное или аналог, необязательно причем комплекс витаминов группы В содержит декспантенол. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, общее количество биологически активного натурального экстракта Melissa officinalis в композиции находится в диапазоне от приблизительно 1% (мас./мас.) до приблизительно 5% (мас./мас).
[019] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, описываемая настоящим раскрытием композиция составлена в виде твердого вещества (например, порошка, такого как лиофилизированный порошок), жидкости, геля (например, гидрогеля) или пены. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, жидкость представляет собой ополаскиватель для полости рта. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, гель или пена составлены в виде аэрозольного спрея или гидрогеля. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, описываемая настоящим раскрытием композиция представлена на твердой подложке или в ней. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, твердая подложка содержит хлопковые волокна. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, твердая подложка представляет собой повязку или тканевую маску.
[020] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, настоящее изобретение относится к твердой подложке, содержащей описываемую в настоящем документе композицию. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, набор дополнительно содержит одну или несколько эластичных повязок. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, композиция составлена в виде пены, геля или жидкости.
[021] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, твердая подложка содержит хлопковые волокна. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, твердая подложка представляет собой повязку (например, неклейкую повязку) или маску (например, тканевую маску для лица).
[022] Согласно некоторым аспектам, настоящее изобретение относится к набору, содержащему описываемую в настоящем документе композицию и неклейкую повязку на рану. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, неклейкая повязка на рану содержит хлопковые волокна.
[023] Согласно некоторым аспектам, настоящее изобретение относится к набору, содержащему описываемую в настоящем документе композицию и одно или несколько противовирусных средств, эффективных для лечения от вируса простого герпеса.
[024] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, одно или несколько противовирусных средств выбраны из ацикловира, валацикловира и фамцикловира. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, вирус простого герпеса представляет собой простой губной герпес (HSL). В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, композиция, противовирусное средство или их комбинация составлены для местного применения.
[025] Согласно некоторым аспектам, настоящее изобретение относится к способу лечения очагов поражений в полости рта у субъекта (например, субъекта-человека), при этом способ предусматривает применение описываемой в настоящем документе композиции на субъекте, имеющем один или несколько очагов поражений в полости рта.
[026] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, субъект имеет мукозитоз или подозревается в его наличии. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, субъект ранее был подвергнут химиотерапии, лучевой терапии или комбинации химиотерапии и лучевой терапии. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, субъект перенес челюстно-лицевую операцию.
[027] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, композицию применяют непосредственно на полости рта субъекта. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, применение осуществляют с помощью спрея для полости рта или ополаскивателя для полости рта. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, на субъекте применяют композицию более одного раза в сутки (например, 2, 3, 4 или более раз в сутки). В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, композицию применяют на субъекте до еды, после еды или как до, так и после еды. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, применение композиции ингибирует образование и/или рост бактериальной биопленки.
[028] Согласно некоторым аспектам, настоящее изобретение относится к способу, предусматривающему применение описываемой в настоящем документе композиции на коже нуждающегося в том субъекта.
[029] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, кожа субъекта была подвергнута косметической процедуре. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, косметическая процедура представляет собой лазерный пилинг кожи.
[030] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, кожа субъекта повреждена. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, поврежденная кожа представляет собой рану (например, хирургический разрез и т.д.), язву или волдырь.
[031] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, применение предусматривает приведение кожи субъекта в контакт с твердой подложкой, содержащей композицию. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, твердая подложка представляет собой неклейкую повязку или тканевую маску для лица.
[032] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, композицию применяют местно. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, применение имеет место по меньшей мере 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 раз в сутки. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, применение имеет место по меньшей мере 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 раз в неделю.
[033] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, субъект имеет сахарный диабет (например, сахарный диабет I типа или сахарный диабет II типа) или подозревается в его наличии. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, субъект имеет хроническую рану, возникшую в результате сахарного диабета, или поврежденную кожу, что является следствием недостаточного кровотока, например, варикозное расширение вен или пролежень. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, субъект имеет диабетическую язву, например, диабетическую язву стопы, или подозревается в ее наличии.
[034] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, субъект инфицирован или подозревается в инфицировании вирусом простого герпеса. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, вирус представляет собой простой губной герпес.
[035] Согласно некоторым аспектам, настоящее изобретение относится к способу регенерации окончания периферического нерва у нуждающегося в том субъекта, при этом способ предусматривает применение на субъекте первой композиции, содержащей биологически активный экстракт Melissa officinalis, и второй композиции, содержащей метилкобаламин и/или цианокобаламин.
[036] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, первую композицию и вторую композицию применяют в виде единой композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, первую и/или вторую композицию применяют местно.
[037] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, кожа субъекта повреждена. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, поврежденная кожа представляет собой рану, язву или волдырь. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, субъект инфицирован или подозревается в инфицировании вирусом простого герпеса. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, вирус простого герпеса представляет собой простой губной герпес.
Краткое описание чертежей
[038]
На фиг. 1 показаны репрезентативные данные по эффективности составов для восстановления тканей против 3-суточных биопленок MRSA S. aureus. Оценивали как ежесуточные, так и однократные нанесения. Следует обратить внимание, что данные представлены в виде выживших микроорганизмов. Ех = наполнитель.
На фиг. 2 показаны репрезентативные данные по эффективности составов для восстановления тканей против 3-суточных биопленок P. aeruginosa. Оценивали как ежесуточные, так и однократные нанесения. Следует обратить внимание, что данные представлены в виде выживших микроорганизмов. Ех = наполнитель.
На фиг. 3 показаны репрезентативные данные по эффективности составов для восстановления тканей против 3-суточных биопленок С. albicans. Оценивали как ежесуточные, так и однократные нанесения. Следует обратить внимание, что данные представлены в виде выживших микроорганизмов. Ех = наполнитель.
На фиг. 4 представлены схематические изображения участков ран на спине свиньи, случайно выбранных для каждой обработки.
На фиг. 5А-5Н представлены фотографии, на которых изображен процесс заживления сквозных хирургических ран на коже свиньи с различной обработкой и контролем. На фиг. 5А показаны данные для состава А. На фиг. 5В показаны данные для состава В. На фиг. 5С показаны данные для состава С. На фиг. 5D показаны данные для состава D. На фиг. 5Е показаны данные для контроля в виде солевого раствора (SAL). На фиг. 5F показаны данные для геля Plurogel. На фиг. 5G показаны данные для геля Medihoney. На фиг. 5Н показаны данные для геля Amerigel.
На фиг. 6 показано уменьшение в процентах площади раны при обработке композициями для заживления ран и контролем в виде солевого раствора. А - состав А; В - состав В; С - состав С; D - состав D; PG - Plurogel; МН - Medihoney; AMG - Amerigel; SAL - солевой раствор.
Подробное раскрытие настоящего изобретения
[039] Хронические раны, которые не прогрессируют по нормальной схеме заживления ран, но остаются в состоянии хронического воспаления, обычно представляют собой богатую протеазами и прооксидантно враждебную микросреду. Такая микросреда обычно способствует разрушению факторов роста и избыточной выработке активных форм кислорода (ROS), что приводит к большему повреждению тканей и более замедленному восстановлению тканей. Присутствующие в ране микроорганизмы также способствуют нарушению восстановления тканей.
[040] Настоящее изобретение относится к системам для доставки лекарственных средств и композициям лекарственных средств для ускорения заживления ран и образования тканей. Настоящее изобретение отчасти основано на композициях (системах) для доставки лекарственных средств, содержащих одно или несколько из следующих: поверхностно-активное вещество (например, сурфактант), гидратирующее средство (например, гигроскопичное средство) и карбонатный буфер, который поддерживает рН композиции в диапазоне от приблизительно рН 8,0 до рН 9,5. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, композиция дополнительно содержит один или несколько биологически активных средств.
[041] Без желания привязываться к какой-либо конкретной теории, при применении на поврежденной ткани (например, коже, слизистой оболочке и т.д.) субъекта описываемые настоящим раскрытием композиции создают микросреду, которая способствует заживлению и регенерации тканей, одновременно обеспечивая 1) молекулярную санацию раны; 2) надлежащую гидратацию; и 3) противовоспалительное и противомикробное действие. Например, в соответствии с некоторыми вариантами осуществления, описываемые настоящим раскрытием композиции способствуют удалению бактериальной биопленки в результате разрушения структуры каркасного экзополимерного полисахарида. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, свойства и/или активности описываемых настоящим раскрытием композиций являются неожиданными с точки зрения доступных в настоящее время композиций для заживления ран, которые обычно имеют значения рН в диапазоне от нейтральных (например, приблизительно рН 7) до кислых (например, приблизительно рН 5,0-6,0).
[042] Соответственно, согласно некоторым аспектам, настоящее изобретение относится к композиции, содержащей систему для доставки лекарственного средства, содержащую карбонатный буферный раствор, по меньшей мере два различных биологических поверхностно-активных вещества, по меньшей мере одно гигроскопичное средство и по меньшей мере один антиоксидант; а также по меньшей мере одно биологически активное средство, причем композиция имеет рН в диапазоне от приблизительно 8,0 до приблизительно 9,5.
Средства для регулировки поверхностного натяжения
[043] Настоящее изобретение частично относится к композициям, содержащим одно или несколько средств для регулировки поверхностного натяжения. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, средство для регулировки поверхностного натяжения представляет собой поверхностно-активное вещество.
[044] Как правило, описываемая в настоящем документе композиция может содержать одно или несколько поверхностно-активных веществ (например, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 или более 10 поверхностно-активных веществ). В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, каждое поверхностно-активное вещество композиции выбрано из биологического поверхностно-активного вещества, анионогенного поверхностно-активного вещества, цвиттерионного поверхностно-активного вещества и неионогеногенного поверхностно-активного вещества. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, описываемая в настоящем документе композиция не имеет (например, не содержит) поверхностно-активного вещества.
[045] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, по меньшей мере одно поверхностно-активное вещество представляет собой биологическое поверхностно-активное вещество. Применяемый в настоящем документе термин «биологическое поверхностно-активное вещество» относится к поверхностно-активным биомолекулам, продуцируемым микроорганизмами (например, определенными бактериальными клетками), которые снижают поверхностное натяжение клеток (например, поверхностное натяжение клеточных мембран, таких как мембраны клеток млекопитающих).
[046] Примеры биологических поверхностно-активных веществ включают без ограничения гликолипиды (например, рамнолипиды, софоролипиды, трегалолипиды, целлобиолипиды, маннозилэритрит-липиды и т.д.), липопептиды (например, сурфактин, плипастатин, бацилломицин, фенгицин, субтилизин, грамицидин, полимиксины и т.д.) и полимерные биологические поверхностно-активные вещества (например, эмульсан, биодисперсан, липозан, маннан-липид-белок, углевод-липид-белок и т.д.). В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, биологическое поверхностно-активное вещество выбрано из гликолипида, липопептида и полимерного биологического поверхностно-активного вещества.
[047] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, биологические поверхностно-активные вещества в раскрываемом настоящем изобретении представляют собой одно или несколько биологических поверхностно-активных веществ, выбранных из гликолипидов. Гликолипиды представляют собой углеводы, связанные сложноэфирной группой с длинноцепочечными алифатическими кислотами или гидроксиалифатическими кислотами. Примеры гликолипидов включают без ограничения рамнолипиды, трегалолипиды и софоролипиды. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, гликолипиды продуцируются бактериальными клетками Pseudomonas aeruginosa.
[048] Применяемый в настоящем документе термин «рамнолипид» относится к гликолипидам, у которых одна или две молекулы рамнозы связаны с одной или двумя молекулами гидроксидекановой кислоты. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, рамнолипид представляет собой 3-[3-[(2R,3R,4R,5R,6S)-3,4,5-тригидрокси-6-метилоксан-2-ил]оксидеканоилокси]декановую кислоту, также называемую в настоящем документе «рамнолипидом RI».
[049] Применяемый в настоящем документе термин «софоролипид» относится к гликолипидам, которые продуцируются дрожжами и состоят из димерной углеводной софорозы, связанной гликозидной связью с длинноцепочечной гидроксильной жирной кислотой. Софоролипиды могут представлять собой смесь по меньшей мере шести - девяти различных гидрофобных софоролипидов. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, софоролипид представляет собой лактоновую форму софоролипида. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, софоролипид представляет собой (E)-17-[(2R,3R,4S,5S,6R)-6-(ацетилоксиметил)-3-[(2S,3R,4S,5S,6R)-6-(ацетилоксиметил)-3,4,5-тригидроксиоксан-2-ил]окси-4,5-дигидроксиоксан-2-ил]оксиоктадец-9-еновую кислоту.
[050] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, композиция содержит комбинацию поверхностно-активных веществ, такую как рамнолипид и софоролипид (например, по меньшей мере один рамнолипид и по меньшей мере один софоролипид). Относительные количества (например, соотношение) поверхностно-активных веществ (например, рамнолипида и софоролипида) в композиции могут варьировать. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, соотношение рамнолипида к софоролипиду находится в диапазоне от приблизительно 1:9 до приблизительно 9:1 (например, любое соотношение от 1:9 до 9:1, например, 1:1, 2:8, 8:2, 7:3, 3:7, 6:4, 4:6 и т.д.).
[051] Соотношение или количество биологических поверхностно-активных веществ в композиции (например, соотношение рамнолипида к софоролипиду) можно измерять, например, в % по массе (мас./мас), % по объему (об./об.), мольной концентрации и т.д. относительно всей композиции.
[052] Общее количество биологического поверхностно-активного вещества в композиции может варьировать. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, общее количество биологического поверхностно-активного вещества в композиции находится в диапазоне от приблизительно 0,1% (мас./мас.) до приблизительно 8% (мас./мас). В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, общее количество биологического поверхностно-активного вещества в композиции составляет приблизительно 0,1%, 0,2%, 0,3%, 0,4%, 0,5%, 0,6%, 0,7%, 0,8%, 0,9%, 1,0%, 1,1%, 1,2%, 1,3%, 1,4%, 1,5%, 1,6%, 1,7%, 1,8%, 1,9%, 2,0%, 2,1%, 2,2%, 2,3%, 2,4%, 2,5%, 2,6%, 2,7%, 2,8%, 2,9%, 3,0%, 3,1%, 3,2%, 3,3%, 3,4%, 3,5%, 3,6%, 3,7%, 3,8%, 3,9%, 4,0%, 4,1%, 4,2%, 4,3%, 4,4%, 4,5%, 4,6%, 4,7%, 4,8%, 4,9%, 5,0%, 5,1%, 5,2%, 5,3%, 5,4%, 5,5%, 5,6%, 5,7%, 5,8%, 5,9%, 6,0%, 6,1%, 6,2%, 6,3%, 6,4%, 6,5%, 6,6%, 6,7%, 6,8%, 6,9%, 7,0%, 7,1%, 7,2%, 7,3%, 7,4%, 7,5%, 7,6%, 7,7%, 7,8%, 7,9% или приблизительно 8,0%. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, описываемая в настоящем документе композиция не содержит биологическое поверхностно-активное вещество.
[053] В растворе, в зависимости от концентрации и температуры, поверхностно-активные вещества структурно образуют сферическую мицеллу, называемую «унимером». Структура мицелл со временем меняется, сжимаясь и расширяясь, образуя мультимер. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, унимеры способны постоянно улавливать инородные вещества в ране, создавая ополаскивающее действие. Поскольку поверхностно-активное вещество снижает поверхностное натяжение между ложем раны и очищающей жидкостью, очищающая жидкость вступает в тесный контакт с ложем раны. Это облегчает отделение рыхлой, нежизнеспособной ткани и частиц микроорганизмов от жизнеспособного ложа раны, что ингибирует (например, предотвращает) образование биопленок и способствует уничтожению более старых, более неподатливых биопленок. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, поверхностно-активные вещества разрушают и предотвращают повторное образование биопленки после санации раны. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, присутствие очень растягивающихся биомолекул, таких как рамнолипиды и софоролипидные биологические поверхностно-активные вещества, в описываемых в настоящем документе композициях способствует биохимической микродебридизации, что обуславливает эффективное разрушение полисахаридной матрицы бактериальной биопленки и удаление девитализированных и некротизированных тканей, которые появляются вследствие клеточного повреждения.
[054] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, описываемые настоящим раскрытием композиции содержат одно или несколько анионогенных поверхностно-активных веществ. Примеры анионогенных поверхностно-активных веществ включают мыла, алкилбензолсульфонаты, алкилсульфонаты, алкилсульфонаты, алкилсульфаты, соли фторированных жирных кислот, силиконы, сульфаты жирных спиртов, сульфаты простых эфиров полиоксиэтилена и жирных спиртов, α-олефинсульфонат, простой полиоксиэтиленовый эфир фосфатов жирных спиртов, амид алкилового спирта, ацетамид алкилсульфоновой кислоты, соли алкилсукцинатсульфоната, алкилбензолсульфонаты аминоспиртов, нафтенаты, алкилфенолсульфонат и полиоксиэтиленмонолаурат.
[055] Общее количество анионогенного поверхностно-активного вещества в композиции может варьировать. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, общее количество анионогенного поверхностно-активного вещества в композиции находится в диапазоне от приблизительно 0,1% (мас./мас.) до приблизительно 8% (мас./мас). В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, общее количество биологического поверхностно-активного вещества в композиции составляет приблизительно 0,1%, 0,2%, 0,3%, 0,4%, 0,5%, 0,6%, 0,7%, 0,8%, 0,9%, 1,0%, 1,1%, 1,2%, 1,3%, 1,4%, 1,5%, 1,6%, 1,7%, 1,8%, 1,9%, 2,0%, 2,1%, 2,2%, 2,3%, 2,4%, 2,5%, 2,6%, 2,7%, 2,8%, 2,9%, 3,0%, 3,1%, 3,2%, 3,3%, 3,4%, 3,5%, 3,6%, 3,7%, 3,8%, 3,9%, 4,0%, 4,1%, 4,2%, 4,3%, 4,4%, 4,5%, 4,6%, 4,7%, 4,8%, 4,9%, 5,0%, 5,1%, 5,2%, 5,3%, 5,4%, 5,5%, 5,6%, 5,7%, 5,8%, 5,9%, 6,0%, 6,1%, 6,2%, 6,3%, 6,4%, 6,5%, 6,6%, 6,7%, 6,8%, 6,9%, 7,0%, 7,1%, 7,2%, 7,3%, 7,4%, 7,5%, 7,6%, 7,7%, 7,8%, 7,9% или приблизительно 8,0%. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, описываемая в настоящем документе композиция не имеет (например, не содержит) анионогенного поверхностно-активного вещества.
[056] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, описываемые настоящим раскрытием композиции содержат одно или несколько неионогенных поверхностно-активных веществ. Примеры неионогенного поверхностно-активного вещества включают простые алкиловые эфиры полиэтиленгликоля (Brij), простой монододециловый эфир октаэтиленгликоля, простой монододециловый эфир пентаэтиленгликоля, простые алкиловые эфиры полипропиленгликоля, простые алкиловые эфиры глюкозидов, децилглюкозид, лаурилглюкозид, октилглюкозид, простые октилфениловые эфиры полиэтиленгликоля, простые алкилфениловые эфиры полиэтиленгликоля, сложные алкиловые эфиры глицерина, глицериллаурат, сложные алкиловые эфиры полиоксиэтиленгликольсорбитана, сложные алкиловые эфиры сорбитана, кокамид МЕА, кокамид DEA, блок-сополимеры полиэтиленгликоля и полипропиленгликоля: полоксамеры, полиэтоксилированный жирный амин (РОЕА).
[057] Общее количество неионогенных поверхностно-активных веществ в композиции может варьировать. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, общее количество неионогенных поверхностно-активных веществ в композиции находится в диапазоне от приблизительно 0,1% (мас./мас.) до приблизительно 8% (мас./мас). В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, общее количество неионогенных поверхностно-активных веществ в композиции составляет приблизительно 0,1%, 0,2%, 0,3%, 0,4%, 0,5%, 0,6%, 0,7%, 0,8%, 0,9%, 1,0%, 1,1%, 1,2%, 1,3%, 1,4%, 1,5%, 1,6%, 1,7%, 1,8%, 1,9%, 2,0%, 2,1%, 2,2%, 2,3%, 2,4%, 2,5%, 2,6%, 2,7%, 2,8%, 2,9%, 3,0%, 3,1%, 3,2%, 3,3%, 3,4%, 3,5%, 3,6%, 3,7%, 3,8%, 3,9%, 4,0%, 4,1%, 4,2%, 4,3%, 4,4%, 4,5%, 4,6%, 4,7%, 4,8%, 4,9%, 5,0%, 5,1%, 5,2%, 5,3%, 5,4%, 5,5%, 5,6%, 5,7%, 5,8%, 5,9%, 6,0%, 6,1%, 6,2%, 6,3%, 6,4%, 6,5%, 6,6%, 6,7%, 6,8%, 6,9%, 7,0%, 7,1%, 7,2%, 7,3%, 7,4%, 7,5%, 7,6%, 7,7%, 7,8%, 7,9% или приблизительно 8,0%. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, описываемая в настоящем документе композиция не имеет (например, не содержит) неионогенного поверхностно-активного вещества.
[058] Композиция также может содержать одно или несколько цвиттерионных поверхностно-активных веществ. Примеры цвиттерионных поверхностно-активных веществ включают без ограничения синтетические цвиттерионные поверхностно-активные вещества (например, один или несколько гидроксисультаинов) и/или встречающиеся в природе цвиттерионные поверхностно-активные вещества (например, один или несколько бетаинов, фосфатидилхолинов и/или лецитиновых компонентов). В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, цвиттерионное поверхностно-активное вещество представляет собой кокамидопропилбетаин.
[059] Общее количество цвиттерионных поверхностно-активных веществ в композиции может варьировать. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, общее количество цвиттерионных поверхностно-активных веществ в композиции находится в диапазоне от приблизительно 0,1% (мас./мас.) до приблизительно 8% (мас./мас). В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, общее количество цвиттерионных поверхностно-активных веществ в композиции составляет приблизительно 0,1%, 0,2%, 0,3%, 0,4%, 0,5%, 0,6%, 0,7%, 0,8%, 0,9%, 1,0%, 1,1%, 1,2%, 1,3%, 1,4%, 1,5%, 1,6%, 1,7%, 1,8%, 1,9%, 2,0%, 2,1%, 2,2%, 2,3%, 2,4%, 2,5%, 2,6%, 2,7%, 2,8%, 2,9%, 3,0%, 3,1%, 3,2%, 3,3%, 3,4%, 3,5%, 3,6%, 3,7%, 3,8%, 3,9%, 4,0%, 4,1%, 4,2%, 4,3%, 4,4%, 4,5%, 4,6%, 4,7%, 4,8%, 4,9%, 5,0%, 5,1%, 5,2%, 5,3%, 5,4%, 5,5%, 5,6%, 5,7%, 5,8%, 5,9%, 6,0%, 6,1%, 6,2%, 6,3%, 6,4%, 6,5%, 6,6%, 6,7%, 6,8%, 6,9%, 7,0%, 7,1%, 7,2%, 7,3%, 7,4%, 7,5%, 7,6%, 7,7%, 7,8%, 7,9% или приблизительно 8,0%. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, описываемая в настоящем документе композиция не имеет (например, не содержит) цвиттерионного поверхностно-активного вещества.
рН/буферные системы
[060] Применяемые в настоящее время композиции для ухода за кожей обычно имеют рН, который близок к естественному рН человеческой кожи (например, рН 6,8-7,0) или немного более кислый, чем рН кожи человека (например, рН 5,0-7,0). В основе настоящего раскрытия отчасти лежат композиции, имеющие рН более 7 (например, более основной или щелочной, чем нейтральный), которые создают микросреду, способствующую заживлению и регенерации тканей. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, заживляющая и/или регенерирующая активность описываемых в настоящем раскрытии композиций является неожиданной в свете более основного рН композиций в сравнении с типичными продуктами для ухода за ранами.
[061] Значение рН описываемой настоящим раскрытием композиции находится в диапазоне от приблизительно 7,5 до приблизительно 10,0. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, значение рН описываемой настоящим раскрытием композиции находится в диапазоне от приблизительно 8,0 до приблизительно 9,5. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, рН описываемой настоящим раскрытием композиции составляет приблизительно 7,5, 7,6, 7,7, 7,8, 7,9, 8,0, 8,1, 8,2, 8,3, 8,4, 8,5, 8,6, 8,7, 8,8, 8,9, 9,0, 9,1, 9,2, 9,3, 9,4, 9,5, 9,6, 9,7, 9,8, 9,9 или 10,0).
[062] Известны способы измерения рН композиции, например, с помощью рН-метра, электродного измерения (например, стеклянных электродов, электродов сравнения, комбинированных электродов и т.д.), колориметрического измерения и т.д. Как правило, рН измеряют при комнатной температуре (например, от 18°С до 24°С). Однако следует понимать, что рН можно измерять и при других температурах (например, ниже 10°С, выше 25°С и т.д.).
[063] Значение рН композиции можно поддерживать с помощью буферной системы. Примеры буферных систем включают без ограничения карбонатные буферные системы, фосфатные буферные системы, белковые буферные системы и т.д. Композиция может включать 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 или более буферных систем.
[064] В основе настоящего раскрытия отчасти лежат композиции, содержащие карбонатную буферную систему. Как правило, термин «карбонатная буферная система» означает раствор, содержащий слабую кислоту (например, угольную кислоту) и сопряженное с ней основание (например, бикарбонатный анион), который буферизирует изменения рН раствора. Сопряженное основание (например, бикарбонатный анион) может быть получено от любой сопряженной соли угольной кислоты, например: бикарбоната натрия (NaHCO3), бикарбоната калия (KHCO3), бикарбоната цезия (CsHCO3), бикарбоната магния (Mg(HCO3)2), бикарбоната кальция (Са(НСО3)2) и бикарбоната аммония (NH5CO3). В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, карбонатная буферная система включает бикарбонат натрия (NaHCO3). В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, карбонатная буферная система включает бикарбонат аммония (NH5CO3).
[065] Помимо буферизации рН, определенные буферные системы (например, буферные системы на основе Na и на основе NH4) увеличивают концентрацию ионов Na+ или NH4+ в композиции или в микросреде, создаваемой при контакте композиции с поврежденной тканью (например, раной, волдырем, язвой и т.д.). Без желания привязываться к какой-либо конкретной теории, большие ионы (например, ионы натрия) связываются с определенными молекулами на поверхности клеток млекопитающих, такими как сульфат гепарина (HS), и предотвращают проникновение патогенов в клетки, например, как описано у Rabenstein et al. (2002) Nat. Prod. Rep.19:312-331. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, связывание больших ионов с клеточной мембраной также влияет на передачу сигнала от факторов роста, таких как FGF и EGF, которые важны для регенерации кожи.
[066] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, описываемые настоящим раскрытием композиции содержат (или обеспечивают) некоторое количество ионов (например, ионов Na+ или NH4+) в микросреде раны, достаточное для нарушения связи микроорганизмов, таких как бактерии и вирусы, с протеогликанами (например, HS и т.д.) на поверхности целевых клеток.
[067] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, описываемая настоящим раскрытием композиция содержит от приблизительно 0,5% (мас./мас.) до приблизительно 10% (мас./мас.) бикарбонатной соли (например, бикарбоната натрия). В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, композиция содержит от приблизительно 2% до приблизительно 5% (мас./мас.) бикарбонатной соли (например, бикарбоната натрия), например, приблизительно 2%, 2,1%, 2,2%, 2,3%, 2,4%, 2,5%, 2,6%, 2,7%, 2,8%, 2,9%, 3,0%, 3,1%, 3,2%, 3,3%, 3,4%, 3,5%, 3,6%, 3,7%, 3,8%, 3,9%, 4,0, 4,1%, 4,2%, 4,3%, 4,4%, 4,5%, 4,6%, 4,7%, 4,8%, 4,9% или 5% (мас./мас.) бикарбоната натрия. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, описываемая в настоящем документе композиция не имеет (например, не содержит) карбонатной буферной системы.
Гидратирующие средства
[068] Композиции по настоящему изобретению могут содержать одно или несколько (например, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 или более) гидратирующих средств. «Гидратирующее средство» или «гигроскопичное средство» обычно относится к молекуле или молекулам, которые посредством либо абсорбции, либо адсорбции притягивают и/или удерживают молекулы воды из окружающей среды. Примеры гигроскопичных средств включают полимеры, такие как целлюлозные полимеры, гликолевые полимеры, гликозаминогликаны, мукополисахариды и т.д.
[069] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, гигроскопичное средство не является растворяющимся средством (например, молекулой, которая абсорбирует достаточное количество воды из своего окружения, чтобы образовать водный раствор). Примеры растворяющихся средств включают соли (например, хлорид кальция, хлорид магния, хлорид цинка, хлорид железа, карналлит, карбонат калия, фосфат калия, двойную соль лимоннокислого железа, нитрат аммония, гидроксид калия и гидроксид натрия).
[070] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, композиция содержит один или несколько целлюлозных полимеров, например, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 или более целлюлозных полимеров. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, композиция не имеет (например, не содержит) гидратирующего средства. Как правило, целлюлозные полимеры содержат две или более повторяющихся субъединиц (например, полимерных субъединиц) глюкозы. Примеры целлюлозных полимеров включают метилцеллюлозу, гидроксиметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу (НРС), гидроксипропилметилцеллюлозу (НРМС), гидроксиэтилцеллюлозу и карбоксиметилцеллюлозу (CMC). В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, по меньшей мере один из целлюлозных полимеров представляет собой гидроксиэтилцеллюлозу или карбоксиметилцеллюлозу.
[071] Количество одного или нескольких целлюлозных полимеров в композиции может варьировать. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, композиция содержит от приблизительно 0,1% (мас./мас.) до приблизительно 5% (мас./мас.) целлюлозного полимера. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, композиция содержит приблизительно 0,1%, 0,2%, 0,3%, 0,4%, 0,5%, 0,6%, 0,7%, 0,8%, 0,9%, 1,0%, 1,1%, 1,2%, 1,3%, 1,4%, 1,5%, 1,6%, 1,7%, 1,8%, 1,9%, 2,0%, 2,1%, 2,2%, 2,3%, 2,4%, 2,5%, 2,6%, 2,7%, 2,8%, 2,9%, 3,0%, 3,1%, 3,2%, 3,3%, 3,4%, 3,5%, 3,6%, 3,7%, 3,8%, 3,9%, 4,0%, 4,1%, 4,2%, 4,3%, 4,4%, 4,5%, 4,6%, 4,7%, 4,8%, 4,9% или 5,0% (мас./мас.) целлюлозного полимера.
[072] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, композиция содержит один или несколько гликолевых полимеров, например, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 или более гликолевых полимеров. Как правило, гликолевые полимеры содержат две или более повторяющихся субъединиц (например, полимерных субъединиц) простого полиэфира, такого как этиленоксид. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, гликолевый полимер представляет собой полиэтиленгликоль (PEG, также называемый PEG и РОЕ). Дополнительные примеры гликолевых полимеров включают метоксиполи(этиленгликоль) и полипропиленгликоль (PPG). В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, по меньшей мере один из гликолевых полимеров представляет собой PEG.
[073] Количество полимерных субъединиц в гликолевом полимере (например, PEG) может варьировать. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, гликолевый полимер (например, PEG) содержит от 2 до 10000000 полимерных субъединиц (например, любое целое число от 2 до 10000000 включительно). В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, гликолевый полимер (например, PEG) состоит из более чем 10000000 полимерных субъединиц.
[074] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, гликолевый полимер, такой как полимер PEG, описывают по его молекулярной массе (например, измеряемой в г/моль). В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, гликолевый полимер представляет собой PEG 400 (например, полимер PEG со средней молекулярной массой 400 дальтон), PEG 500 (например, полимер PEG со средней молекулярной массой 500 дальтон), PEG 1000 (например, полимер PEG со средней молекулярной массой 1000 дальтон), PEG 3500 (например, полимер PEG со средней молекулярной массой 3500 дальтон), PEG 4000 (например, полимер PEG со средней молекулярной массой 4000 дальтон), PEG 10000 (например, полимер PEG со средней молекулярной массой 10000 дальтон), PEG 50000 (например, полимер PEG со средней молекулярной массой 50000 дальтон), PEG 100000 (например, полимер PEG со средней молекулярной массой 100000 дальтон) или PEG 1000000 (например, полимер PEG со средней молекулярной массой 1000000 дальтон).
[075] Геометрия (например, структура) гликолевого полимера, такого как PEG, может варьировать. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, гликолевый полимер представляет собой линейный полимер (например, линейный PEG). В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, гликолевый полимер представляет собой разветвленный полимер (например, разветвленный PEG, такой как «звездчатый PEG»). В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, гликолевый полимер представляет собой гребенчатый PEG (например, несколько цепей PEG, привитых на остов полимера).
[076] Количество одного или нескольких гликолевых полимеров (например, PEG) в композиции может варьировать. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, композиция содержит от приблизительно 0,1% (мас./мас.) до приблизительно 15% (мас./мас.) гликолевого полимера. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, композиция содержит приблизительно 0,1%, 0,2%, 0,3%, 0,4%, 0,5%, 0,6%, 0,7%, 0,8%, 0,9%, 1,0%, 1,1%, 1,2%, 1,3%, 1,4%, 1,5%, 1,6%, 1,7%, 1,8%, 1,9%, 2,0%, 2,1%, 2,2%, 2,3%, 2,4%, 2,5%, 2,6%, 2,7%, 2,8%, 2,9%, 3,0%, 3,1%, 3,2%, 3,3%, 3,4%, 3,5%, 3,6%, 3,7%, 3,8%, 3,9%, 4,0%, 4,1%, 4,2%, 4,3%, 4,4%, 4,5%, 4,6%, 4,7%, 4,8%, 4,9% или 5,0% (мас./мас.) гликолевого полимера. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, композиция содержит приблизительно 10%, 11%, 12%, 13%, 14% или 15% (мас./мас.) гликолевого полимера. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, композиция содержит не более 15%-20% (мас./мас.) (например, не более 15%, 16%, 17%, 18%, 19% или 20% (мас./мас.)) гликолевого полимера.
[077] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, композиция содержит один или несколько гликозаминогликанов, например, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 или более гликозаминогликанов. Как правило, гликозаминогликаны представляют собой длинные неразветвленные полисахариды, содержащие две или более повторяющихся дисахаридных субъединиц (например, полимерных субъединиц), например, аминосахар и уроновый сахар (например, глюкуроновую кислоту, идуроновую кислоту) или галактозу. Примеры гликозаминогликанов включают гепарин (Hep) / гепаринсульфат (HS), хондроитинсульфат (CS) / дерматансульфат (DS) и гиалуроновую кислоту (НА) и т.д. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, по меньшей мере один из гликозаминогликанов представляет собой гиалуроновую кислоту (НА).
[078] Количество полимерных субъединиц и, следовательно, молекулярная масса (например, среднемассовая молекулярная масса) гиалуроновой кислоты (НА) может варьировать. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, гиалуроновая кислота (НА) имеет молекулярную массу приблизительно от 5000 до 20000000 дальтон. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, количество дисахаридных полимерных субъединиц в НА находится в диапазоне от приблизительно 2 полимерных субъединиц до приблизительно 50000 полимерных субъединиц (например, любое целое число от 2 до 50000 включительно).
[079] Количество одного или нескольких гликозаминогликанов в композиции может варьировать. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, композиция содержит от приблизительно 0,1% (мас./мас.) до приблизительно 5% (мас./мас.) гликозаминогликанов. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, композиция содержит приблизительно 0,1%, 0,2%, 0,3%, 0,4%, 0,5%, 0,6%, 0,7%, 0,8%, 0,9%, 1,0%, 1,1%, 1,2%, 1,3%, 1,4%, 1,5%, 1,6%, 1,7%, 1,8%, 1,9%, 2,0%, 2,1%, 2,2%, 2,3%, 2,4%, 2,5%, 2,6%, 2,7%, 2,8%, 2,9%, 3,0%, 3,1%, 3,2%, 3,3%, 3,4%, 3,5%, 3,6%, 3,7%, 3,8%, 3,9%, 4,0%, 4,1%, 4,2%, 4,3%, 4,4%, 4,5%, 4,6%, 4,7%, 4,8%, 4,9% или 5,0% (мас./мас.) гликозаминогликанов.
[080] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, описываемая настоящим раскрытием композиция для доставки лекарственных средств содержит воду. Количество воды в композиции может варьировать. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, композиция содержит по меньшей мере 1%, 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% или 99% (мас./мас.) воды.
Биологически активные средства
[081] Описываемые настоящим раскрытием композиции могут содержать одно или несколько биологически активных средств. Примеры биологически активных средств включают противомикробные средства (например, антибактериальные средства, противовирусные средства, противопаразитарные средства и т.д.), цитотоксические средства, противораковые средства, поглотители свободных радикалов, антиоксиданты, лиганды рецепторов (например, молекулы, которые индуцируют или ингибируют передачу сигналов в клетке, и т.д.) и т.д. Биологически активное средство может представлять собой малую молекулу (например, химическую), пептид, белок, полипептид, нуклеиновую кислоту (например, ДНК, РНК и т.д.) или биологически активный экстракт. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, композиция содержит 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 или 20 биологически активных средств. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, композиция содержит более 20 биологически активных средств.
[082] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, биологически активное средство представляет собой противомикробное средство, такое как антибактериальное средство, противовирусное средство или противопаразитарное средство. Как правило, противомикробное средство может представлять собой малую молекулу (например, химическую), пептид, белок, полипептид, нуклеиновую кислоту (например, ДНК, РНК и т.д.). Примеры противомикробных средств включают без ограничения малые молекулы, полученные из бактерий и грибов (например, амоксициллин, доксициклин, цефалексин, ципрофлоксацин, метронидазол и т.д.), малые молекулы, полученные из растений (например, дубильные вещества, флавоны, фенолы, алкалоиды и т.д.), и противомикробные пептиды (например, максамин, дермицидин, мекропин, андропин и т.д.). В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, биологически активное средство представляет собой противомикробное средство растительного происхождения, например, байкалин (например, экстрагированный из Scutellaria baicalensis или Scutellaria lateriflora) или андрографолид (например, экстрагированный из Andrographispaniculata). В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, описываемая в настоящем документе композиция не имеет химического или элементарного противомикробного средства, например, серебра (например, соединений на основе серебра, таких как сульфадиазин серебра) или цинка (например, соединений на основе цинка, таких как оксид цинка).
[083] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, биологически активное средство представляет собой цитотоксическое средство. Примеры цитотоксических средств включают без ограничения алкилирующие средства (например, циклофосфамид, нитрозомочевины и т.д.), антрациклины (например, доксорубицин, даунорубицин и т.д.), таксаны (например, таксол, паклитаксел и т.д.), ингибиторы HD АС, аналоги нуклеотидов (например, гемцитабин и т.д.), соединения на основе платины (например, цисплатин и т.д.) и алкалоиды барвинка (например, винбластин и т.д.).
[084] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, биологически активное средство представляет собой антиоксидант или поглотитель свободных радикалов. Примеры антиоксидантов и поглотителей свободных радикалов включают без ограничения определенные ферменты (например, супероксиддисмутазу, глутатионпероксидазу, глюкозооксидазу-каталазу и т.д.), каротиноиды (например, астаксантин, бета-каротин, токоферол и т.д.), фенольные соединения (например, полифенолы растительного происхождения, такие как антоцианы, флаван-3-олы (катехин), флавонолы (например, кверцетин и рутин), коричные кислоты (например, S-глутатионилкафтаровую кислоту), фенэтиловый эфир кофейной кислоты (САРЕ), хальконы, изофлавоноиды (например, 7-О-метилвеститол, медикарпин и 3,4,2',3'-тетрагидрохалькон) и т.д.
[085] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, биологически активное средство представляет собой молекулу сигнальной системы клетки, такую как лиганд рецептора. Примеры молекул сигнальной системы клетки включают без ограничения нейротрансмиттеры (например, GABA, глутамат, ацетилхолин, серотонин, дофамин и т.д.), цитокины (например, IL-4, IL-15, TNFα, IFNγ и т.д.), гормоны (например, эстроген и т.д.), малые молекулы (например, оксид азота и т.д.), определенные пептиды (например, нейропептиды, факторы роста и т.д.) и т.д.
[086] Применяемый в настоящем документе термин «биологически активный экстракт» относится к композиции, содержащей одно или несколько биологически активных средств, которые были экстрагированы (например, выделены) из органического источника, например, одного или нескольких растений или продуктов растительного происхождения, животных или продуктов животного происхождения, насекомых или продуктов, полученных из насекомых, микроорганизмов или продуктов, полученных из микроорганизмов, и т.д. Как правило, биологически активные экстракты можно получить с помощью любого подходящего способа, например, способами экстракции с растворителем (например, спиртовой экстракцией, углеводородной экстракцией и т.д.), способами экстракции мацерацией, ультразвуковой экстракцией (например, обработкой ультразвуком), экстракцией с помощью микроволн (МАЕ) и т.д. Тем не менее, специалист в настоящей области техники поймет, что соответствующий способ экстракции будет зависеть от типа материала, из которого предполагается выделить биологически активные средства, и подберет соответствующий способ экстракции.
[087] Количество биологически активного средства или экстракта в композиции может варьировать. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, концентрация биологически активного средства или биологически активного экстракта в композиции находится в диапазоне от приблизительно 0% мас./мас. (отсутствует) до приблизительно 20% мас./мас (например, приблизительно 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19% или 20%) от общей массы композиции.
Биологически активные экстракты прополиса
[088] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, композиция содержит биологически активный экстракт, полученный из прополиса. Термин «прополис» обычно относится к смолистому материалу, производимому медоносными пчелами (например, Apis и другими видами), который содержит множество химических веществ и молекул, в том числе разновидности воска, жирные кислоты, пыльцу, ароматические масла и определенные биологически активные молекулы (например, флавоноиды, изофлавиноиды, хальконы, птерокарпаны и т.д.). Прополис можно найти в нескольких регионах мира, в том числе в Северной и Центральной Америке (например, США, Канаде, Мексике, Кубе и т.д.), Южной Америке (например, Бразилии, Колумбии, Чили и т.д.), Азии (например, Китае) и Новой Зеландии. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, биологически активный экстракт прополиса получают из бленда (например, смеси), содержащего по меньшей мере один бразильский сорт прополиса. Биологически активный экстракт прополиса можно получить с помощью любого подходящего способа экстракции, например, экстракцией этанолом / гликолем или сверхкритической экстракцией СО2.
[089] Категоризация источников прополиса может варьировать. Например, бразильский прополис первоначально был классифицирован по географическому происхождению и/или физико-химическим свойствам, и было выявлено по меньшей мере 12 источников прополиса, в том числе без ограничения пять в группе южной Бразилии (3-я группа), один в группе юго-восточной Бразилии (12-я группа) и шесть в группе северовосточной Бразилии (6-я группа). Однако при классификации по ботаническому происхождению для одних и тех же сортов прополиса были выявлены три источника бразильского прополиса: тополиные деревья (например, Populus sp.), вакхарисы (например, Baccharis sp., такие как Baccharis dracunculifolia и т.д.) и кустарниковые (например, Hyptis sp., такие как Hyptis divaricata'). Известны и дополнительные источники прополиса, например, как описано у Park et al. (2002) J. Agric. Food Chem 50: 2502-2506, и Dezmirean et al. (2017) J. Apicultural Res 56(5): 588-597. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, прополис категоризируют по его цвету, например: красный прополис, зеленый прополис, бурый прополис и т.д.
[090] «Красный прополис» относится к прополису, полученному ботаническим методом из таких растений, как Dalbergia ecastophyllum(D. ecastophyllum) (L) Taub. (Fabaceae), которые широко известны в Бразилии как «rabo-de-bugio». В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, красный прополис получают из региона, выбранного из Бразилии, Кубы, Мексики, Китая и Нигерии. Источники красного прополиса описаны, например, у Corbellini Rufatto et al. (2017) Asian Pacific Journal of Tropical Biomedicine 7(7): 591-598.
[091] «Зеленый прополис» относится к прополису, полученному ботаническим методом из таких растений, как Baccharis dracunculifolia DC (Asteraceae), например, как описано у Lopes Machado et al, (2012) Evid Based Complement Alternat Med. 2012:157652. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, зеленый прополис получают из Бразилии (например, юго-восточной Бразилии, например, штата Баия, штата Минас-Жерайс, штата Сан-Паулу или штата Парана).
[092] «Бурый прополис» относится к прополису, полученному ботаническим методом из таких растений, как виды Populus (P. alba, P. nigra, P. tremuld) или виды Clusia. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, бурый прополис получают из региона, выбранного из Бразилии, Венесуэлы, Кубы и Европы.
[093] Соотношение каждого типа прополиса в смеси, из которой получают биологически активный экстракт прополиса, может варьировать. Например, в соответствии с некоторыми вариантами осуществления, прополисная смесь содержит зеленый и бурый прополис в соотношении от приблизительно 9:1 до приблизительно 1:9 (например, 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:6, 1:7, 1:8, 1:9, 2:1, 2:3, 2:4, 2:5, 2:6, 2:7, 2:8, 2:9, 3:1, 3:2, 3:4, 3:5, 3:6, 3:7, 3:8, 3:9, 4:1, 4:2, 4:3, 4:5, 4:6, 4:7, 4:8, 4:9, 5:1, 5:2, 5:3, 5:4, 5:6, 5:7, 5:8, 5:9, 6:1, 6:2, 6:3, 6:4, 6:5, 6:7, 6:8, 6:9, 7:1, 7:2, 7:3, 7:4, 7:5, 7:6, 7:8, 7:9, 8:1, 8:2, 8:3, 8:4, 8:5, 8:6, 8:7, 8:9, 9:8, 9:7, 9:6, 9:5, 9:4, 9:3, 9:2, 9:1 и т.д.). В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, прополисная смесь содержит зеленый и красный прополис в соотношении от приблизительно 9:1 до приблизительно 1:9 (например, 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:6, 1:7, 1:8, 1:9, 2:1, 2:3, 2:4, 2:5, 2:6, 2:7, 2:8, 2:9, 3:1, 3:2, 3:4, 3:5, 3:6, 3:7, 3:8, 3:9, 4:1, 4:2, 4:3, 4:5, 4:6, 4:7, 4:8, 4:9, 5:1, 5:2, 5:3, 5:4, 5:6, 5:7, 5:8, 5:9, 6:1, 6:2, 6:3, 6:4, 6:5, 6:7, 6:8, 6:9, 7:1, 7:2, 7:3, 7:4, 7:5, 7:6, 7:8, 7:9, 8:1, 8:2, 8:3, 8:4, 8:5, 8:6, 8:7, 8:9, 9:8, 9:7, 9:6, 9:5, 9:4, 9:3, 9:2, 9:1 и т.д.). В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, прополисная смесь содержит бурый и красный прополис в соотношении от приблизительно 9:1 до приблизительно 1:9 (например, 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:6, 1:7, 1:8, 1:9, 2:1, 2:3, 2:4, 2:5, 2:6, 2:7, 2:8, 2:9, 3:1, 3:2, 3:4, 3:5, 3:6, 3:7, 3:8, 3:9, 4:1, 4:2, 4:3, 4:5, 4:6, 4:7, 4:8, 4:9, 5:1, 5:2, 5:3, 5:4, 5:6, 5:7, 5:8, 5:9, 6:1, 6:2, 6:3, 6:4, 6:5, 6:7, 6:8, 6:9, 7:1, 7:2, 7:3, 7:4,7:5, 7:6, 7:8, 7:9, 8:1, 8:2, 8:3, 8:4, 8:5, 8:6, 8:7, 8:9, 9:8, 9:7, 9:6, 9:5, 9:4, 9:3, 9:2, 9:1 и т.д.). В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, прополисная смесь содержит зеленый, бурый и красный прополис в соотношении от приблизительно 9:1:1 до приблизительно 1:9:1, до приблизительно 1:1:9 (например, 1:1:1, 1:2:1, 2:1:1, 1:1:2 и т.д.).
[094] Количество биологически активного экстракта прополиса в композиции по настоящему изобретению может варьировать. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, описываемая в настоящем документе композиция (например, композиция для доставки лекарственных средств) содержит от приблизительно 0,1% мас./мас. до приблизительно 20% мас./мас. биологически активного экстракта прополиса. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, композиция содержит от приблизительно 0,1% мас./мас. до приблизительно 4% мас./мас. биологически активного экстракта прополиса. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, композиция содержит от приблизительно 1% до приблизительно 5% мас./мас. биологически активного экстракта прополиса. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, композиция содержит от приблизительно 3% до приблизительно 7% мас./мас. биологически активного экстракта прополиса. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, композиция содержит от приблизительно 5% до приблизительно 20% мас./мас. биологически активного экстракта прополиса.
[095] Экстракты, полученные из прополиса (например, один или несколько типов прополиса, таких как бленд бурого прополиса, зеленого прополиса, красного прополиса или любая их комбинация), могут содержать ряд биологически активных средств. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, биологически активный экстракт, полученный из прополиса, содержит по меньшей мере одно из следующих: жирные и фенольные кислоты и сложные эфиры, замещенные сложные фенольные эфиры, флавоноиды (например, флавоны, флаваноны, флавонолы, дигидрофлавонолы, хальконы и т.д.), моно-, полуторные, ди- и тритерпены, стероиды, ароматические альдегиды и спирты, производные нафталина и стильбена, производные кофеилхинной кислоты, лигнаны, кумарины, пренилированные и производные кумаринов. Биологически активные молекулы, полученные из прополиса, известны в настоящей области техники, например, как описано у Schindler Machado et al. (2016) Evid Based Complement Alternat Med. 2016:6057650, и Trusheva et al. (2006) Evid Based Complement Alternat Med. 3 (2): 249-254, и Huang et al. (2014) Molecules 19:19610-19632.
[096] В основе настоящего раскрытия отчасти лежат биологически активные экстракты прополиса, содержащие один или несколько (например, 1, 2, 3, 4, 5, 6 и т.д.) антиоксидантов. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, один или несколько антиоксидантов представляют собой флавоноиды (например, изофлавоноиды и т.д.). В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, флавоноидные биологически активные вещества в биологически активном экстракте прополиса способствуют удалению активных форм кислорода (ROS), образующихся в результате повреждения ДНК клеточных элементов, подвергшихся облучению, что вызывает уменьшение разрушения внеклеточного матрикса слизистой оболочки полости рта. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, флавоноиды присутствуют в биологически активном экстракте прополиса в концентрации от приблизительно 100 мкг/мл до приблизительно 500 мкг/мл (например, приблизительно 100 мкг/мл, приблизительно 150 мкг/мл, приблизительно 200 мкг/мл, приблизительно 250 мкг/мл, приблизительно 300 мкг/мл, приблизительно 350 мкг/мл, приблизительно 400 мкг/мл, приблизительно 450 мкг/мл и т.д.), по результатам измерения гравиметрическими методами. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, флавоноиды присутствуют в биологически активном экстракте прополиса в концентрации от приблизительно 100 мкг/мл до приблизительно 200 мкг/мл, по результатам измерения гравиметрическими методами. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, флавоноиды присутствуют в биологически активном экстракте прополиса в концентрации от приблизительно 150 мкг/мл до приблизительно 300 мкг/мл, по результатам измерения гравиметрическими методами. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, флавоноиды присутствуют в биологически активном экстракте прополиса в концентрации от приблизительно 250 мкг/мл до приблизительно 400 мкг/мл, по результатам измерения гравиметрическими методами.
[097] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, биологически активный экстракт прополиса содержит один или несколько липидов, одну или несколько разновидностей воска или комбинацию из одного или нескольких липидов и одного или нескольких разновидностей воска. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, общая концентрация липидов и разновидностей воска в биологически активном экстракте прополиса находится в диапазоне от приблизительно 25 мкг/мл до приблизительно 750 мкг/мл (например, приблизительно 25 мкг/мл, 50 мкг/мл, 75 мкг/мл, 100 мкг/мл, 150 мкг/мл, 200 мкг/мл, 300 мкг/мл, 350 мкг/мл, 500 мкг/мл, 650 мкг/мл и т.д.), по результатам измерения гравиметрическими методами. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, общая концентрация липидов и разновидностей воска в биологически активном экстракте прополиса находится в диапазоне от приблизительно 25 мкг/мл до приблизительно 100 мкг/мл, по результатам измерения гравиметрическими методами. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, общая концентрация липидов и разновидностей воска в биологически активном экстракте прополиса находится в диапазоне от приблизительно 75 мкг/мл до приблизительно 250 мкг/мл, по результатам измерения гравиметрическими методами. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, общая концентрация липидов и разновидностей воска в биологически активном экстракте прополиса находится в диапазоне от приблизительно 300 мкг/мл до приблизительно 550 мкг/мл, по результатам измерения гравиметрическими методами.
[098]
Биологически активные экстракты морских водорослей
[099] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, композиция содержит биологически активный экстракт, полученный из морских водорослей. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, биологически активный экстракт представляет собой порошок, полученный путем сушки и измельчения морских водорослей. Способы получения экстрактов морских водорослей (например, порошков) известный, например, описаны у Costa et al. (2010) Biomedicine and Pharmacology 64:21-28.
[100] Морские водоросли обычно подразделяют на четыре семейства: Rhodonphyceae (красные водоросли), Phaeophyceae (бурые водоросли), Cyanophaeceae (сине-зеленые водоросли) и Chlorophyceae (зеленые водоросли). Идентификация и классификация морских водорослей описаны, например, в AlgaeBase (Guiry, M.D. & Guiry, G.M. 2018. AlgaeBase. World-wide electronic publication, National University of Ireland, Galway; www.algaebase.org).
[101] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, биологически активный экстракт морских водорослей содержит красные водоросли одного или нескольких типов. Примеры красных водорослей включают без ограничения виды Rhodophyta (например, Rhodophyta graciliara caudata и т.д.), виды Porphyra (например, Porphyra haitanensis и т.д.), виды Pterocladiella (например, Pterocladiella capillacea и т.д.), виды Osmundaria (например, Osmundaria obtusiloba и т.д.), виды Gelidium (например, Gelidium cartilagenium и т.д.), виды Chondrococcus (например, Chondrococcus hornemannii и т.д.) и виды Нурnеа (например, Hypnea musciformi и т.д.). В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, биологически активный экстракт морских водорослей содержит Porphyra haitanensis.
[102] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, биологически активный экстракт морских водорослей содержит бурые водоросли одного или нескольких типов. Примеры бурых водорослей включают без ограничения виды Laminaria (например, Laminaria japonica и т.д.), виды Sargassum (например, Sargassum wightii, Sargassum filipendula и т.д.), виды Spatoglossum (например, Spatoglossum schroderi и т.д.), виды Padina (например, Padina tetrastromatica и т.д.), виды Dictyota (например, Dictyota cervicornis, Dictyota menstrualis, Dictyota myrtensii, и т.д.), виды Dictyopteris (например, Dictyopteris delicatula и т.д.). В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, биологически активный экстракт морских водорослей содержит Laminaria japonica.
[103] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, биологически активный экстракт морских водорослей содержит зеленые водоросли одного или нескольких типов. Примеры зеленых водорослей включают без ограничения виды Ulva (например, Ulva arasakii, Ulva armoricana, Ulva clathrata, Ulva conglobate, Ulvafasciata, Ulva pertusa, Ulva reticulate, Ulva rigida, Ulva rotundata и т.д.), виды Enteromorpha (например, Enteromorpha lima, Enteromorpha clathrata, Enteromorpha compressa, Enteromorpha intestinalis, Enteromorpha prolifera и т.д.), виды Monostroma (например, Monostroma latissimum, Monostroma nitidum, Monostroma angicava и т.д.), виды Codium, виды Caulerpa (например, Caulerpa brachyous, Caulerpa cupressoides, Caulerpa lentillifera, Caulerpaprolifera, Caulerpa racemosa, Caulerpa sertularioides и т.д.), виды Bryopsis (например, Bryopsisplumose и т.д.), виды Elalimeda (например, Elalimeda monile и т.д.), виды Capsosiphon (например, Capsosiphon fulvescens и т.д.) и виды Chaetomorpha (например, Chaetomorpha antennenina и т.д.). В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, биологически активный экстракт морских водорослей содержит Ulva latuca. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, биологически активный экстракт морских водорослей содержит Enteromorpha linza. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, биологически активный экстракт морских водорослей содержит Ulva latuca и Enteromorpha linza.
[104] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, биологически активный экстракт морских водорослей содержит сине-зеленые водоросли одного или нескольких типов. Примеры сине-зеленых водорослей включают без ограничения виды Microcystis (например, Microcystis aeruginosa и т.д.), виды Nostoc (например, Nostoc linckia, Nostoc spongiaeform и т.д.), виды Lyngbya (например, Lyngbya majuscule, Lyngbya bouillonii, Lyngbya sordida и т.д.), виды Symploca, виды Calothrix и т.д.
[105] Биологически активный экстракт может содержать комбинацию видов морских водорослей, например, по меньшей мере один вид зеленых морских водорослей (например, 2, 3, 4, 5 или более видов зеленых водорослей), по меньшей мере один вид красных морских водорослей (например, 2, 3, 4, 5 или более видов красных водорослей) и/или по меньшей мере один вид бурых морских водорослей (например, 2, 3, 4, 5 или более видов бурых водорослей). Например, биологически активный экстракт морских водорослей может содержать следующие виды: Enteromorpha linza, Ulva lactula, Porphyra haitanensis и Laminaria japonica. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, экстракт морских водорослей не содержит (например, не имеет) один или несколько классов видов морских водорослей, таких как красные водоросли, зеленые водоросли, бурые водоросли и сине-зеленые водоросли. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, экстракт морских водорослей не имеет сине-зеленых водорослей.
[106] Соотношение морских водорослей каждого типа в смеси, из которой получают биологически активный экстракт морских водорослей, может варьировать. Например, в соответствии с некоторыми вариантами осуществления, смесь содержит зеленые и бурые морские водоросли в соотношении от приблизительно 5:1 до приблизительно 1:5 (например, 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 2:1, 2:3, 2:4, 2:5, 3:1, 3:2, 3:4, 3:5, 4:1, 4:2, 4:3, 4:5, 5:1, 5:2, 5:3, 5:4 и т.д.). В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, смесь содержит зеленые и красные водоросли в соотношении от приблизительно 5:1 до приблизительно 1:5 (например, 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 2:1, 2:3, 2:4, 2:5, 3:1, 3:2, 3:4, 3:5, 4:1, 4:2, 4:3, 4:5, 5:1, 5:2, 5:3, 5:4 и т.д.). В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, смесь содержит бурые и красные водоросли в соотношении от приблизительно 5:1 до приблизительно 1:5 (например, 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 2:1, 2:3, 2:4, 2:5, 3:1, 3:2, 3:4, 3:5, 4:1, 4:2, 4:3, 4:5, 5:1, 5:2, 5:3, 5:4 и т.д.). В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, прополисная смесь содержит зеленые, бурые и красные водоросли в соотношении от приблизительно 5:1:1 до приблизительно 1:5:1, до приблизительно 1:1:5 (например, 1:1:1, 1:2:1, 2:1:1, 1:1:2 и т.д.).
[107] Количество биологически активного экстракта морских водорослей в композиции по настоящему изобретению может варьировать. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, описываемая в настоящем документе композиция (например, композиция для доставки лекарственных средств) содержит от приблизительно 0,1% мас./мас. до приблизительно 20% мас./мас. биологически активного экстракта морских водорослей. Количество экстракта морских водорослей можно выразить в процентах от массы экстракта морских водорослей каждого вида в композиции или в виде общего количества биологически активного экстракта морских водорослей в композиции. Например, композиция может содержать 20% мас./мас. от общего количества биологически активного экстракта морских водорослей, из которых экстракт каждого из четырех различных типов морских водорослей составляет 5% мас./мас.
[108] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, композиция содержит от приблизительно 0,1% мас./мас. до приблизительно 5% мас./мас. биологически активного экстракта морских водорослей. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, композиция содержит приблизительно 1%, приблизительно 2%, приблизительно 3%, приблизительно 4% или приблизительно 5% мас./мас. биологически активного экстракта морских водорослей. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, композиция содержит от приблизительно 3% до приблизительно 7% мас./мас. биологически активного экстракта морских водорослей. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, композиция содержит от приблизительно 5% до приблизительно 20% мас./мас.биологически активного экстракта морских водорослей.
[109] Экстракты, полученные из морских водорослей (например, одного или нескольких видов морских водорослей, например, бленда из двух, трех, четырех или более видов морских водорослей), могут содержать ряд биологически активных средств. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, биологически активный экстракт морских водорослей содержит одно или несколько из следующих: сульфатированные полисахариды, форолотаннины, ксантины (например, фукоксантин, астаксантин и т.д.), флороглюцины, полифенолы, каротиноиды и сесквитерпены.
[110] В основе настоящего раскрытия отчасти лежат биологически активные экстракты морских водорослей, содержащие сульфатированные полисахариды (например, сульфатированные полисахариды неживотного происхождения). Сульфатированные полисахариды представляют собой анионные углеводные полимеры, которые обычно классифицируют, исходя из класса морских водорослей (например, бурых, зеленых, красных), из которых они получены. Как правило, бурые морские водоросли (например, Phaeophyceae) продуцируют сульфатированные фуканы или фукоиданы, которые могут включать фукозные, ксилозные, на основе уроновой кислоты и/или галактозные сахара. Красные морские водоросли (например, Rhodonphyceae) обычно продуцируют галактаны и каррагинаны, которые могут включать сульфатированные галактозные и 3,6-ангидрогалактозные сахара. Зеленые морские водоросли продуцируют ульваны, которые включают сульфатированную рамнозу, связанную либо с глюкуроновой кислотой, либо с идуроновой кислотой, либо с ксилозой. Классификация сульфатированных полисахаридов морских водорослей известна и, например, описана у Pater (2012) 3 Biotech 2(3): 171-185.
[111] Характеристики биологической активности сульфатированных полисахаридов могут варьировать. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, биологически активный экстракт морских водорослей содержит один или несколько сульфатированных полисахаридов, обладающих антиоксидантной активностью. Примеры антиоксидантных сульфатированных полисахаридов включают без ограничения ульваны, экстрагированные из Codia, Ulva и Enteromorpha, галактаны, экстрагированные из Caulerpa, фуканы и фукоданы, экстрагированные из Laminaria japonicum, и галактаны и каррагинаны из Porphyra haitanensis. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, биологически активный экстракт морских водорослей содержит один или несколько сульфатированных полисахаридов, обладающих биологической активностью, выбранной из антикоагулянтной активности, иммуно модулирующей активности, противоопухолевой активности, противовирусной активности и антиноцицептивной активности. Способы экстракции и изучения функциональных характеристик сульфатированных полисахаридов морских водорослей известны и описаны, например, у Costa et al. (2010 Biomedicine and Pharmacotherapy 64:21-28; Zhang et al. (2010) Carbohydrate Polymers (2010) 82:118- 121; и Wang et al. (2014) Mar. Drugs 12:4984-5020, полное содержание каждой из которых включено в настоящий документ посредством ссылки.
[112] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, биологически активный экстракт морских водорослей содержит один или несколько сульфатированных полисахаридов, выбранных из ульвана, каррагинана и фукана или комбинации из указанных выше. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, биологически активный экстракт содержит один или несколько ульванов, например, ульванов, полученных из Ulva latuca и/или Enteromorpha linza. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, биологически активный экстракт содержит один или несколько галактанов и/или один или несколько каррагинанов, например, галактанов и/или каррагинанов, полученных из Porphyra haitanensis. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, биологически активный экстракт содержит один или несколько фуканов и/или фукоиданов, например, один или несколько фуканов и/или фукоиданов, полученных из Laminaria japonica.
Биологически активные экстракты из моркови
[113] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, настоящее изобретение относится к биологически активным экстрактам, содержащим комбинации молекул, которые полезны для стимуляции регенерации тканей (например, биологически активный экстракт для регенерации тканей). В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, биологически активный экстракт для регенерации тканей содержит одну или несколько биологически активных молекул, полученных из моркови (например, каротиноиды и т.д.), одно или несколько производных витамина А, одну или несколько каркасных молекул или комбинацию любых из вышеперечисленных.
[114] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, одно или несколько биологически активных средств получены (например, экстрагированы) из моркови (например, Dacus carota, или ее сорта или варианта). Обычно морковь содержит множество биологически активных молекул, например, каротиноиды и фенольные соединения. Примеры каротиноидов, экстрагируемых из моркови, включают без ограничения α-каротин и β-каротин. Примеры фенольных соединений, экстрагируемых из моркови, включают хлорогеновую кислоту, производные гидроксикоричной кислоты, феруловую кислоту, дикаффеоилхиновую кислоту и антоцианы. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, одна или несколько биологически активных молекул экстрагированы из моркови в форме «морковного масла», которое обычно получают способом экстракции либо с растворителем, либо под давлением, например, холодным отжимом липидов и биомолекул из семян и/или стержневого корня моркови; экстракции соединений с нейтральным маслом (например, минеральным маслом) из семян и/или стержневого корня моркови; спиртовой экстракции биомолекул из семян и/или стержневого корня моркови; способами сверхкритической экстракции с диоксидом углерода и т.д. Способы экстракции биологически активных молекул также описаны, например, в патенте США №7141083, публикации США №2008-0233238 и патенте Японии № JPH0676591.
[115] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, биологически активный экстракт для регенерации тканей содержит один или несколько комплексов витаминов группы В (например, один или несколько представителей комплекса витаминов группы В). Комплекс витаминов группы В обычно относится к комплексу, содержащему все незаменимые водорастворимые витамины, кроме витамина С. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комплекс витаминов группы В включает тиамин (витамин В1), рибофлавин (витамин В2), ниацин (витамин В3), пантотеновую кислоту (витамин В5), пиридоксин (витамин В6), биотин, фолиевую кислоту и кобаламины (витамин В12). В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, биологически активный экстракт для регенерации тканей содержит пантотеновую кислоту или ее производное, аналог или соль. Примеры производных и аналогов пантотеновой кислоты включают пантотенол и декспантенол. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, один или несколько комплексов витаминов группы В представляют собой производное пантотеновой кислоты или его производное или аналог. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комплекс витаминов В включает декспантенол.
[116] Общее количество биологически активного экстракта, полученного из моркови, в композиции может варьировать. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, количество биологически активного экстракта, полученного из моркови (например, морковного масляного экстракта), находится в диапазоне от приблизительно 1% (мас./мас.) до приблизительно 5% (мас./мас), например: приблизительно 1%, приблизительно 2%, приблизительно 3%, приблизительно 4% или приблизительно 5% мас./мас. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, биологически активный экстракт для регенерации тканей не содержит (например, не имеет его) биологически активный экстракт, полученный из моркови. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, биологически активный экстракт для регенерации тканей дополнительно содержит Aloe vera, например, экстракт Aloe vera.
[117] В основе настоящего раскрытия отчасти лежат биологически активные экстракты для регенерации тканей, содержащие одну или несколько каркасных молекул. Применяемый в настоящем документе термин «каркасная молекула» обозначает молекулу, такую как белок или полимер, которая обеспечивает подложку, к которой клетки (например, стволовые клетки, такие как мезенхимальные стволовые клетки) могут прилипать и которая способствует прикреплению, росту и дифференцировке клеток. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, одна или несколько каркасных молекул представляют собой белок (например, белок животного происхождения, белок внеклеточного матрикса (ЕСМ) и т.д.). В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, к белку относится коллаген, альбумин или их комбинация. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, белок содержит один или несколько сывороточных белков, например, альбумин (например, бычий сывороточный альбумин), рыбьи сывороточные белки, свиные сывороточные белки и т.д. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, композиция содержит 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 или более каркасных молекул.
[118] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, каркасная молекула представляет собой полимер, например, полисахаридный полимер, например, гиалуроновую кислоту, хитозан или альгинат. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, полисахаридный полимер представляет собой гиалуроновую кислоту. Гиалуроновая кислота представляет собой гликозаминогликановый полимер, который содержит повторяющиеся субъединицы глюкуроновой кислоты и N-ацетил-D-глюкозамина. Как правило, гиалуроновую кислоту классифицируют по ее молекулярной массе. Гиалуроновая кислота с низкой молекулярной массой (MWHA) обычно имеет молекулярную массу менее 100 кДа. MWHA со средней массой обычно имеет молекулярную массу от 100 до 300 кДа. MWHA с высокой массой обычно имеет молекулярную массу выше 300 кДа. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, каркасная молекула содержит MWHA со средней массой.
[119] Общее количество каркасных молекул в композиции может варьировать. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, количество каркасных молекул находится в диапазоне от приблизительно 0,1% (мас./мас.) до приблизительно 10% (мас./мас), например: приблизительно 0,1%, приблизительно 0,5%, приблизительно 1%, приблизительно 2%, приблизительно 3%, приблизительно 4%, приблизительно 5%, приблизительно 6%, приблизительно 7%, приблизительно 8%, приблизительно 9%, приблизительно 10%, приблизительно 11%, приблизительно 12%, приблизительно 13%, приблизительно 14%, приблизительно 15%, приблизительно 16%, приблизительно 17%, приблизительно 18%, приблизительно 19% или приблизительно 20% мас./мас.
[120] Соотношение биологически активных молекул к каркасным молекулам в биологически активном экстракте для регенерации тканей может варьировать. Например, в соответствии с некоторыми вариантами осуществления, композиция содержит биологически активные молекулы и каркасные молекулы в соотношении от приблизительно 10:1 до приблизительно 1:10 (например, 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:6, 1:7, 1:8, 1:9, 1:10 2:1, 2:3, 2:4, 2:5, 2:6, 2:7, 2:8, 2:9, 3:1, 3:2, 3:4, 3:5, 3:6, 3:7, 3:8, 3:9, 4:1, 4:2, 4:3, 4:5, 4:6, 4:7, 4:8, 4:9, 5:1, 5:2, 5:3, 5:4, 5:6, 5:7, 5:8, 5:9, 6:1, 6:2, 6:3, 6:4, 6:5, 6:7, 6:8, 6:9, 7:1, 7:2, 7:3, 7:4, 7:5, 7:6, 7:8, 7:9, 8:1, 8:2, 8:3, 8:4, 8:5, 8:6, 8:7, 8:9, 9:8, 9:7, 9:6, 9:5, 9:4, 9:3, 9:2, 9:1, 10:1 и т.д.).
Биологически активные экстракты из мелиссы лекарственной
[121] Согласно некоторым аспектам, настоящее изобретение относится к биологически активным экстрактам, полученным из Melissa officinalis, которую также называют мелиссой лекарственной. Мелисса лекарственная является представителем семейства мятных, Lamiaceae. Мелисса лекарственная произрастает в Европе и Центральной Азии, но, как правило, ее можно выращивать по всему миру. К сортам М. officinalis относятся М. officinalis сорт «цитронелла», М. officinalis сорт «лимонелла», М. officinalis сорт «Quedlinburger», М. officinalis сорт «лайм», М. officinalis сорт «variegata», М. officinalis сорт «аигеа» иМ. officinalis сорт «Quedlinburger Niederliegende».
[122] К биологически активным молекулам, вырабатываемым мелиссой лекарственной, относятся без ограничения полифенольные соединения, эвгенол, дубильные вещества и терпены (например, монотерпены, тритерпены, терпеноиды и т.д.), например (+)-цитронеллаль, 1-октен-3-ол, 10-α-кадинол, 3-октанол, 3-октанон, α-кубебен, α-гумулен, β-бурбонен, кофейная кислота, кариофиллен, оксид кариофиллена, катехин, хлорогеновая кислота, цис-3-гексенол, цис-оцимен, цитраль А, цитраль В, копаен, δ-кадинен, эвгенилацетат, γ-кадинен, гераниал, гераниол, геранилацетат, гермакрен D, изогераниал, линалоол, лютеолин-7-глюкозид, метилгептенон, нераль, нерол, октилбензоат, олеаноловая кислота, помоловая кислота ((1R)-гидроксиурзоловая кислота), протокатеховая кислота, рамназин, розмариновая кислота, стахиоза, янтарная кислота тимол, транс-оцимен, урзоловая кислота и гармин.
[123] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, биологически активные молекулы продуцируются в листьях и стеблях мелиссы лекарственный. Как правило, биологически активные молекулы выделяют (например, экстрагируют) из листьев мелиссы лекарственной в форме «эфирного масла», также называемого «летучим маслом». Способы экстракции биологически активных соединений из мелиссы лекарственной известны из уровня техники, например, путем водной экстракции (например, как описано у Nolkemper et al. (2006) Planta Med. 72(15): 1378-1382) или экстракцией под давлением (например, как описано у Dastmalchi et al. (2008) LWT - Food Science and Technology, 41 (3):391-400).
[124] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, биологически активный экстракт, полученный из Melissa officinalis, содержит один или несколько монотерпенов или монотерпеноидов, например, цитронеллаль, нераль и/или гераниаль. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, биологически активный экстракт, полученный из Melissa officinalis, содержит розмариновую кислоту. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, терпены и розмариновая кислота, присутствующие в биологически активных экстрактах Melissa officinalis, обладают противовирусной (например, противоретровирусной, такой как против герпеса или против ВИЧ) активностью. Противовирусная активность биологически активных экстрактов, полученных из Melissa officinalis, описана, например, у Allahverdiyev et al. (2004) Phytomedicine 11(7-8):657-61, и Geuenich et al. (2008) Retrovirology 5:27.
[125] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, описываемая настоящим раскрытием композиция содержит биологически активный экстракт, полученный из Melissa officinalis, и одно или несколько противовирусных средств, например: ацикловир, валацикловир, пенцикловир, фамцикловир, докозанол, авакавир, цидофовир, эфавиренц, энтекавир, имиквимод, лопинавир, эмтрицитабин, ламивудин, тенофовир, зидовудин, доравирин, этравин, невирапин, рилпивирин, атазанавир, дарунавир, фосампренавир, сасквинавир, типранивир, эфувиритид, маравирок, ралтеравир, ибалзумаб, кобицистат или любую их комбинацию.
[126] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, композиция, содержащая биологически активный экстракт, полученный из Melissa officinalis, дополнительно содержит один или несколько комплексов витаминов группы В (например, один или несколько представителей комплекса витаминов группы В). В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, один или несколько представителей комплекса витаминов группы В представляют собой кобаламины (например, витамин В12). В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, кобаламины являются метилированными (например, метилкобаламины) или планированными (например, цианокобаламин). В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, композиция содержит комбинацию из метилкобаламина и цианокобаламина. Без желания привязываться к какой-либо конкретной теории, в соответствии с некоторыми вариантами осуществления, кобаламины полезны для стимуляции восстановления периферических нервов и уменьшения невропатической боли.
[127] Количество кобаламина (например, метилкобаламина и/или цианокобаламина) в композиции может варьировать. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, количество метил кобаламина в композиции находится в диапазоне от приблизительно 0,1% (мас./мас.) до приблизительно 0,5% (мас./мас), например: приблизительно 0,1%, приблизительно 0,2%, приблизительно 0,3%, приблизительно 0,4% или приблизительно 0,5% мас./мас. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, количество цианокобаламина в композиции находится в диапазоне от приблизительно 0,1% (мас./мас.) до приблизительно 2% (мас./мас), например: приблизительно 0,1%, приблизительно 0,2%, приблизительно 0,3%, приблизительно 0,4%, приблизительно 0,5%, приблизительно 0,6%, приблизительно 0,7%, приблизительно 0,8%, приблизительно 0,9%, приблизительно 1,0%, приблизительно 1,1%, приблизительно 1,2%, приблизительно 1,3%, приблизительно 1,4%, приблизительно 1,5%, приблизительно 1,6, приблизительно 1,7, приблизительно 1,8, приблизительно 1,9 или приблизительно 2,0% мас./мас.
[128] Соотношение метилкобаламина и цианокобаламина в композиции может варьировать. Например, в соответствии с некоторыми вариантами осуществления, композиция содержит метилкобаламин и цианокобаламин в соотношении от приблизительно 10:1 до приблизительно 1:10 (например, 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:6, 1:7, 1:8, 1:9, 1:10 2:1, 2:3, 2:4, 2:5, 2:6, 2:7, 2:8, 2:9, 3:1, 3:2, 3:4, 3:5, 3:6, 3:7, 3:8, 3:9, 4:1, 4:2, 4:3, 4:5, 4:6, 4:7, 4:8, 4:9, 5:1, 5:2, 5:3, 5:4, 5:6, 5:7, 5:8, 5:9, 6:1, 6:2, 6:3, 6:4, 6:5, 6:7, 6:8, 6:9, 7:1, 7:2, 7:3, 7:4, 7:5, 7:6, 7:8, 7:9, 8:1, 8:2, 8:3, 8:4, 8:5, 8:6, 8:7, 8:9, 9:8, 9:7, 9:6, 9:5, 9:4, 9:3, 9:2, 9:1, 10:1 и т.д.).
Терапевтические способы
[129] Согласно некоторым аспектам, настоящее изобретение относится к способам доставки композиций (например, терапевтических композиций) к клетке или субъекту. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, описываемые настоящим раскрытием способы применения композиций полезны для лечения определенных заболеваний и нарушений, связанных с поврежденной тканью или поврежденной кожей (например, пораженной кожей или клетками), например, мукозита, язв, ран (например, хирургических разрезов и т.д.), ожогов и поражения ткани из-за вирусной инфекции (например, поражения периферических нервов в результате инфицирования вирусом герпеса 1 (HSV-1) или волдырей, возникающих в результате инфицирования вирусом герпеса 2 (HSV-2), инфекции ветряной оспы и т.д.).
[130] Термины «лечение», «лечить» и «осуществлять лечение» относятся к обращению вспять, облегчению, отсрочке наступления или замедлению прогрессирования описываемого в настоящем документе «патологического состояния» (например, заболевания, нарушения или состояния или одного или нескольких их признаков или симптомов). В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, лечение можно назначать после того, как проявились или были замечены один или несколько признаков или симптомов. В соответствии с другими вариантами осуществления, лечение можно назначать при отсутствии признаков или симптомов заболевания или патологического состояния. Например, лечение можно назначать восприимчивому индивидууму до появления симптомов (например, в свете анамнеза симптомов и/или в свете генетических факторов или других факторов предрасположенности). Лечение также можно продолжать после разрешения симптомов, например, для отсрочки или предупреждения развития рецидивов инфекций, вызываемых вирусом герпеса.
[131] Как раскрыто в настоящем документе, композиции можно применять любым подходящим путем. Например, эффективное количество композиции и/или других терапевтических средств можно применять на субъекте любым способом, который позволяет доставлять средство к требуемой ткани, например, коже, слизистой оболочке, ткани нервной системы, мышечной ткани и т.д. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, композиции применяют местно. К другим подходящим путям применения относятся без ограничения пероральный, парентеральный, внутривенный, внутрибрюшинный, интраназальный, внутримышечный, сублингвальный, интратрахеальный, ингаляционный, подкожный, глазной, вагинальный и ректальный. К системным путям относятся пероральный и парентеральный.
[132] В случае перорального применения композиции можно применять в форме таблеток, пилюль, драже, капсул, жидкостей, ополаскивателей для полости рта, гелей, сиропов, взвесей, суспензий и др. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, настоящее изобретение относится к композициям в форме лечебного ополаскивателя для полости рта, спрея, геля, крема, мази или средства для ухода за зубами, которые, в соответствии с некоторыми вариантами осуществления, устраняют бактериальную биопленку, ответственную за инфекции и пародонтозные заболевания, и способствуют заживляющему раны действию на слизистую оболочку полости рта, обеспечивая более быстрое восстановление поврежденной ткани. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, композиции для пероральной доставки содержат комбинацию биологически активного экстракта прополиса и одного или нескольких поверхностно-активных веществ (например, одного или нескольких биологических поверхностно-активных веществ).
[133] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, композиция, составленная для пероральной доставки, совместима с применением методик аутологической трансплантации, например, биоматериалов, таких как богатый тромбоцитами фибрин (PRF). В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, композиции по настоящему изобретению химически не взаимодействуют с трансплантированной тканью и связанными с ней сгустками крови, что делает композиции подходящими для применения на субъекте, подвергаемом стоматологическим процедурам (например, трансплантации зубных тканей и т.д.).
[134] Следовательно, в соответствии с некоторыми вариантами осуществления, описываемые в настоящем документе композиции полезны для лечения мукозита (например, очагов поражений в полости рта, вызванных лучевой терапией и т.д.). Мукозит представляет собой воспаление и изъязвление слизистой оболочки полости рта, которое обычно обусловлено противораковой химиотерапией и/или лучевой терапией.
[135] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, настоящее изобретение относится к способу лечения очагов поражений в полости рта у субъекта (например, субъекта с мукозитом), при этом способ предусматривает применение композиции (например, композиции для ухода за полостью рта), которая описывается настоящим раскрытием, на субъекте с одним или несколькими очагами поражений в полости рта. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, композиция для ухода за полостью рта содержит биологически активный экстракт, полученный из прополиса. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, пероральную композицию применяют в форме ополаскивателя для полости рта или водного перорального раствора.
[136] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, субъект, имеющий мукозит или подозреваемый в его наличии, уже был подвергнут химиотерапии (например, введению одной или нескольких доз химиотерапевтического средства) и/или лучевой терапии (например, подвергнут одной или нескольким дозам терапевтического излучения, например, лучевой терапии головы и шеи). В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, субъект ранее был подвергнут химиотерапии, лучевой терапии или комбинации химиотерапии и лучевой терапии. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, субъект, имеющий мукозит или подозреваемый в его наличии, перед получением гемопоэтических стволовых клеток был подвергнут облучению всего тела.
[137] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, описываемые настоящим раскрытием композиции (например, пероральные композиции) полезны для лечения ткани, которая была повреждена механически. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, субъект с механически поврежденной тканью полости рта перенес челюстно-лицевую операцию, например, процедуру имплантации зубов. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, композиция для ухода за полостью рта, содержащая биологически активный экстракт, полученный из прополиса, совместима с биоматериалами, обычно применяемыми в хирургии полости рта (например, богатым тромбоцитами фибрином и т.д.), и снижает вероятность, по сравнению с применением композиций на спиртовой основе, таких как антисептические ополаскивателя для полости рта, отторжения зубного имплантата иммунной системой субъекта.
[138] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, применение описываемой в настоящем документе композиции для ухода за полостью рта ингибирует образование и/или рост бактериальной биопленки у субъекта (например, образование биопленки на слизистой оболочке и/или в полости рта субъекта). Удаление бактериальной биопленки из изъязвленной слизистой оболочки приводит, в соответствии с некоторыми вариантами осуществления, к уменьшению инфильтрации полиморфно-ядерных клеток и последующему уменьшению высвобождения провоспалительных медиаторов, таких как TNF-α, IL-1β, IL-6, и основных простагландинов, которые опосредуют гипералгезическую боль.
[139] Согласно некоторым аспектам, настоящее изобретение относится к способам местного применения описываемых в настоящем документе композиций. К фармацевтическим составам для местного применения относятся трансдермальные пластыри, мази, лосьоны, кремы, гели, капли, спреи, суппозитории, жидкости и порошки. Кроме того, в фармацевтических препаратах для местного применения можно применять традиционные фармацевтические носители, водные, порошковые или масляные основы или загустители. Композиции по настоящему изобретению, которые составлены для местного применения, пригодны, в соответствии с некоторыми вариантами осуществления, для лечения поврежденной ткани, такой как кожа. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, состав представляет собой гидрогель. Как правило, термин «гидрогель» обозначает сеть полимерных цепей, которые являются гидрофильными и образуют коллоидный гель, в котором вода является дисперсионной средой. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, гидрогель содержит по меньшей мере 10% мас./мас. воды (например, приблизительно 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% или 99% воды).
[140] «Поврежденная ткань» (например, поврежденная кожа) относится к ткани, которая была химически или механически поражена. Примеры поврежденной ткани включают раны (например, порезы, царапины, колотые раны, хирургические разрезы, невропатические (диабетические) раны и т.д.), ожоги (например, химические ожоги, солнечные ожоги, ожоги от теплового воздействия и т.д.), волдыри, язвы, разрывы мышц и сухожилий и дегенерированную нервную ткань.
[141] Согласно некоторым аспектам, настоящее изобретение относится к способу лечения поврежденной ткани у субъекта, при этом способ предусматривает местное применение описываемой в настоящем документе композиции на нуждающемся в том субъекте. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, субъект имеет язву (например, диабетическую язву). В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, субъект имеет ожог, например, химический ожог (например, в результате дерматологической или косметической процедуры, такой как химический пилинг кожи).
[142] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, композицию применяют на субъекте местно в форме спрея, пены, геля или водного раствора. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, композицию на субъекте применяют в качестве части устройства или аппарата (например, медицинского устройства), например, твердой подложки, пропитанной композицией или покрытой композицией. Примеры твердых подложек, которые можно пропитать или покрыть композицией, включают без ограничения волокна (например, натуральные хлопковые волокна, синтетические волокна, такие как нейлон, и т.д.), повязки, прокладки, покрытия (например, маски для лица), пластмассы, металлы (например, нержавеющую сталь, титан и т.д.) и др.
[143] В соответствии с другими вариантами осуществления, описываемую настоящим раскрытием композицию применяют несколько раз. В некоторых случаях композицию можно применять ежесуточно, два раза в неделю, еженедельно, раз в две недели, раз в три недели, ежемесячно, раз в два месяца, раз в три месяца, раз в четыре месяца, раз в пять месяцев, раз в шесть месяцев или реже, чем раз в шесть месяцев. В некоторых случаях композицию применяют несколько раз в сутки, неделю, месяц и/или год. Например, композицию можно применять приблизительно каждый час, 2 часа, 3 часа, 4 часа, 5 часов, 6 часов, 7 часов, 8 часов, 9 часов 10 часов, 12 часов или более двенадцати часов. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, композицию применяют 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 или более 10 раз в сутки.
[144] Для получения оптимального терапевтического ответа схемы применения можно скорректировать. Например, олигонуклеотид можно применять периодически, например, за сутки можно принимать несколько доз, или дозу можно пропорционально уменьшить в зависимости от потребностей терапевтической ситуации. Специалист в настоящей области техники без труда сможет определить подходящие дозы и схемы применения рассматриваемых композиций, независимо от того, следует ли применять композиции на клетках или субъектах.
[145] Аспекты настоящего изобретения относятся к способам применения на субъекте (например, млекопитающем). В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, субъектом-млекопитающим является человек или отличный от человека примат. Неограничивающие примеры субъектов, являющихся отличными от человека приматами, включают макак (например, яванских макак или макак-резусов), мартышек, тамаринов, паукообразных обезьян, трехполосых дурукули, зеленых мартышек, беличьих обезьян, бабуинов, горилл, шимпанзе и орангутанов. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, субъектом является субъект-человек. Другие примеры субъектов включают домашних животных, таких как собаки и кошки; домашний скот, такой как лошади, крупный рогатый скот, свиньи, овцы, козы и куры; и другие животные, такие как мыши, крысы, морские свинки и хомяки.
ПРИМЕРЫ
Пример 1. Композиции для доставки лекарственных средств
[146] В данном примере описаны несколько вариантов осуществления композиций для доставки лекарственных средств по настоящему изобретению. Как правило, описываемые в настоящем документе композиции для доставки лекарственных средств содержат следующие компоненты: карбонатный буферный раствор, по меньшей мере два различных биологических поверхностно-активных вещества, по меньшей мере одно гигроскопичное средство, по меньшей мере один антиоксидант и по меньшей мере одно биологически активное средство.
[147] Карбонатная буферная система имеет рН от 7,5 до приблизительно 9,5, предпочтительно от 8,0 до 9,0. При применении на поврежденной ткани субъекта описываемые настоящим раскрытием композиции для доставки лекарственных средств создают микросреду, которая способствует заживлению и регенерации тканей. Некоторые ионы, присутствующие в буферах, увеличивают концентрацию крупных ионов Na+ или NH4+ в композиции или в микросреде, создаваемой при контакте композиции с поврежденной тканью. Крупные ионы связываются с определенными молекулами на поверхности клеток млекопитающих, такими как сульфат гепарина (HS), и предотвращают проникновение патогенов в клетки, нарушая связывание микроорганизмов, таких как бактерии и вирусы, с HS на поверхности целевых клеток. Способность описываемых настоящим раскрытием композиций создавать такую среду при таком рН является неожиданной в свете доступных в настоящее время композиций для заживления ран, которые обычно имеют значения рН в диапазоне от нейтральных до кислых.
[148] Комбинация двух биологических поверхностно-активных веществ в описываемых в настоящем документе композициях имеет несколько назначений. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, биологические поверхностно-активные вещества нарушают поверхностное натяжение клеток, таких как бактериальные клетки и клетки поврежденной ткани, тем самым способствуя молекулярной санации раны. Кроме того, поверхностно-активные вещества помогают биологически активным молекулам композиции проникать глубоко в поврежденную ткань.
[149] Гигроскопичное средство обеспечивает увлажнение раневого ложа и способствует надлежащей гидратации ткани по мере ее заживления. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, гигроскопичные средства также создают матрицу, которая может служить каркасом для клеточной адгезии и дифференцировки при регенерации ткани.
[150] Антиоксиданты, присутствующие в композициях, улавливают свободные радикалы и уменьшают количество активных форм кислорода (ROS), что важно для уменьшения воспаления в поврежденной ткани по мере прохождения процесса заживления. Антиоксиданты также могут играть роль консервантов в композициях.
[151] Композиции также включают одно или несколько биологически активных средств, которые доставляются композицией. Как описано в представленных ниже примерах, биологически активное средство можно заменить или изменить для включения биологически активных молекул, которые позволяют достичь требуемый терапевтический результат. В представленной ниже таблице 1 приведен один вариант осуществления описываемого настоящим раскрытием состава с композицией для доставки лекарственных средств.
[152] Таким образом, раскрываемые настоящим описанием композиции для доставки лекарственных средств создают микросреду, которая способствует заживлению и регенерации тканей путем одновременного обеспечения 1) молекулярной санации раны, 2) надлежащей гидратации и 3) противовоспалительного и противомикробного действия, такого как удаление бактериальной биопленки в результате нарушения структуры каркасного мукополисахарида или ингибирования связывания патогена с целевыми клетками субъекта.
Пример 2. Композиция для восстановления тканей
[153] В настоящее время основным краеугольным камнем при контроле RIOM считают уменьшение симптомов и осложнений RIOM, например, с помощью нутритивной поддержки, обезболивания, профилактики и/или лечения вторичных инфекций.
[154] Регенеративная терапия в стоматологии предусматривает замену и/или регенерацию тканей полости рта, измененных в результате заболевания или травмы. Одним из упомянутых аспектов, осложняющих данное стремление, до настоящего момента была сложная природа тканей, находящихся в полости рта. К ним относятся как минерализованные ткани, такие как цементное вещество зубов, альвеолярная кость и дентин, так и мягкие ткани, связанные связками (периодонтальной связкой), каждая из которых содержит отдельные популяции клеток, происходящих из различных тканей (эктодермальных и мезодермальных).
[155] Богатый тромбоцитами фибрин (PRF) получают путем простого центрифугирования периферической крови пациента без антикоагулянтов, и поэтому он является строго аутологичным. Данный фибриновый матрикс содержит тромбоциты и лейкоциты, а также различные факторы роста и цитокины, в том числе трансформирующий фактор роста-бета (TGF-β1), фактор роста тромбоцитов (PDGF), фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), интерлейкин (IL)-lp, IL-4 и IL-6. Кроме того, фибрин, образующийся на заключительных стадиях коагуляционного каскада, в сочетании с цитокинами, секретируемыми тромбоцитами, делает PRF высокобиосовместимым матриксом, особенно в пораженных участках, где фибриновая сеть также играет роль резервуара факторов роста тканей. По результатам нескольких контрольных рандомизированных испытаний (RCT) было продемонстрировано, что аутологичный PRF более эффективен для регенерации тканей полости рта, чем какой-либо доступный на рынке биоматериал. Однако традиционные ополаскиватели для полости рта предназначены для дезинфекции полости рта, облегчения удаления бактериальных бляшек и предупреждения образования кариеса и характеризуются высокими концентрациями активных соединений, таких как денатурирующие и противомикробные средства. Применение ополаскивателей для полости рта, содержащих этанол, триклозан и хлоргексидин, не рекомендуется для полоскания послеоперационного трансплантанта с применением PRF, поскольку они могут растворять сгусток крови и разрушать фибриновую мембрану, влияя на процесс заживления.
[156] В данном примере описан раствор для восстановления тканей, полезный для предупреждения и заживления язвенной фазы RIOM, а также в качестве вспомогательного вещества при процедуре стоматологической имплантации. Как правило, ополаскиватель для полости рта применяют в виде раствора для опрыскивания непосредственно на пораженных участках полости рта до и после приема пищи, 3 раза в сутки. В представленной ниже таблице 2 описан пример раствора для восстановления тканей.
[157] Композиция содержит композицию для доставки лекарственных средств, которая описана в примере 1, и включает биологически активные вещества из сбалансированного бленда экстракта высококачественного прополиса. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, композиция оказывает несколько одновременных биологических действий, важных для восстановления тканей слизистой оболочки, таких как противовоспалительное, антиоксидантное, иммунологическое, противомикробное и противогрибковое действия. Композиция полностью совместима с применением методик аутопластической трансплантации, как и в случае с PRF, поскольку она не оказывает химического воздействия на сгусток крови и пересаженную ткань.
[158] Биологически активный комплекс прополиса содержит несколько групп флавоноидов, изофлавоноидов, хальконов и птерокарпанов, которые обладают антибактериальным, противогрибковым и антиоксидантным действиями, важными для заживления ран и удаления бактериальной биопленки с ложа очага поражения в слизистых и подслизистых слоях. Высокое антиоксидантное действие изофлавоноидных биологически активных веществ также способствует удалению активных форм кислорода (ROS), образующихся в результате повреждения ДНК клеточных элементов, подвергшихся облучению, что, в свою очередь, вызывает уменьшение разрушения внеклеточного матрикса слизистой оболочки полости рта.
[159] Удаление бактериальной биопленки из изъязвленной слизистой оболочки, в соответствии с некоторыми вариантами осуществления, приводит к уменьшению инфильтрации полиморфно-ядерных клеток и последующему уменьшению высвобождения провоспалительных медиаторов, таких как TNF-α, IL-1β, IL-6, и основных простагландинов, которые опосредуют гипералгезическую боль.
[160] Присутствие высокопрочных биомолекул, таких как рамнолипиды и софоролипидные биологические поверхностно-активные вещества, в системе для доставки лекарственных средств способствует биохимической микродебридизации, что обуславливает эффективное разрушение полисахаридной матрицы бактериальной биопленки и удаление девитализированных и некротизированных тканей, которые появляются вследствие клеточного повреждения.
[161] Все эти синергетические действия совместно способствуют быстрому и эффективному восстановлению тканей травмированной слизистой оболочки.
Пример 3. Композиция для заживления ран
[162] Хронические раны не прогрессируют по нормальной схеме заживления ран, а вместо этого остаются в состоянии хронического воспаления, преимущественно характеризующегося обильной инфильтрацией периферических мононуклеаров (PMN) и макрофагов (MF). Постоянно присутствующие воспалительные клетки играют важную роль в выработке провоспалительных цитокинов (например, IL-1, TNF-α, IL-6) и образовании богатой протеазами и прооксидантно враждебной микросреды. Повышенная протеолитическая активность (например, эластазы нейтрофилов, ММР-8 и желатиназы) приводит к разрушению факторов роста и структурных белков внеклеточного матрикса, критически важных для восстановления ткани. Повышение уровней ROS (Н2О2, О2-) может привести к прямому повреждению клеток или молекул внеклеточного матрикса либо может способствовать повышенной экспрессии матриксных металлопротеиназ (ММР), таких как (ММР-1, -2, -3, -9 и -13). Бактериальные биопленки оказывают влияние на хронические незаживающие раны следующим образом: 1) раны, которые содержат биопленки, могут оставаться невыявленными; 2) неэффективное лечение от биопленки может замедлить заживление; 3) санация раны является одной из важнейших стратегий лечения от биопленок, но не удаляет всю биопленку, и поэтому ее нельзя применять в отдельности; 4) биопленки могут быстро заново образовываться; одна лишь периодическая санация раны вряд ли предупредит повторный рост биопленки; однако эффективное местное применение антисептика в пределах этого временного периода может подавить повторное образование биопленки; и 5) биопленки присутствуют в большинстве хронических ран и могут быть расположены как на поверхности, так и в более глубоких слоях раны. Компоненты биопленки (например, белок внеклеточной адгезии (Еар), формилметионилпептиды, N-ацетилмурамил-L-аланил-D-изоглутамин) могут вносить некоторый вклад в нарушение репарационных механизмов у хозяина, препятствуя взаимодействиям с клеточным матриксом или способствуя развитию воспалительного ответа.
[163] В последующих примерах описаны фармацевтические композиции для доставки в форме жидкой пены, активирующей клетки, которая включает биологически активный экстракт, содержащий сульфатированные полисахариды из морских водорослей, со смягчающим и заживляющим действием для стимуляции роста грануляционной ткани, и гидрогеля, который включает ингибиторы образования бактериальных биопленок, такие как прополис, байкалин и адрографолид, для стимуляции санации и удаления мертвых тканей и инородных веществ, а также для поддержания влажной среды, способствующей заживлению раны. Один вариант осуществления жидкой пены, активирующей клетки, описан в таблице 3А и один вариант осуществления гидрогеля для смягчения бактериальной биопленки описан в представленной ниже таблице 3В.
[164] Биологически активные компоненты, присутствующие в композиции, действуют синергетически на различных стадиях процесса заживления хронических ран. Например, сапониновые соединения, присутствующие в фитокомплексе Aloe vera, в сочетании с поверхностно-активными веществами против бактериальных липидов способствуют удалению бактериальных биопленок за счет разрушения мукополисахаридного матрикса, тем самым уменьшая инфекцию и воспалительный ответ в раневом ложе.
[165] Сульфатированные полисахариды морских водорослей, присутствующие в активирующей клетки жидкой пене, являются важными антиоксидантами и поглотителями свободных радикалов, таких как гидрокси и супероксид (Н2О2, О2), которые снижают прооксидантную и протеолитическую активность, предупреждая разрушение иммуноцитов, факторов роста и внеклеточного матрикса. Более того, они могут стимулировать иммунную систему, контролируя активность макрофагов. Сульфатированные полисахариды, такие как каррагинан, ульван и фукоидан, могут изменять активность макрофагов, увеличивая бактериальное связывание и цитолитическую активность в колонизированной ране. Антикоагулянтная и антитромботическая активность сульфатированных полисахаридов также способствует синергическому действию продукта, предупреждая образование микротромбов и, следовательно, способствуя ангиогенезу в новой растущей ткани.
Пример 4. Косметическая композиция для восстановления кожи
[166] В данном примере описана терапевтическая маска для восстановления кожи лица, пропитанная композицией, пригодной в качестве космецевтического средства при процедурах, производимых после кожного пилинга, например, импульсно-светового, химического и фракционного лазерного пилинга. Композицию также можно применять в качестве регенерирующего средства обработки после незначительных дерматологических процедур для удаления признаков болезни, пятен, кист и веснушек.
[167] Композиция представляет собой маску для лица из биоразлагаемых натуральных волокон, которая пропитана или покрыта композицией для доставки лекарственных средств, содержащей биологически активные вещества, такие как бета-каротин (например, полученный из морковного масла), альфа-токоферол и другие компоненты, важные в процессе регенерации дермы. Биологически активные вещества включены в жидкую матрицу из гиалуроновой кислоты - декспантенол, которая играет важную роль в сохранении оставшихся вегетативных тканей, например, после лазерного ожога.
[168] Гиалуроновая кислота (НА) также выполняет свою функцию в эпидермисе, поддерживая внеклеточное пространство и обеспечивая открытую, а также гидратированную структуру для прохождения питательных веществ. Биологически активные вещества и питательные вещества, такие как ретиноевая кислота (витамин А), альфа-токоферол (витамин Е) и витамин В5 (декспантенол), могут активно транспортироваться по матрице НА в восстанавливаемую ткань. Кроме того, НА, вероятно, играет многогранную роль в опосредовании клеточных и матриксных событий, с последующими травмами, воспалением, образованием грануляционной ткани, реэпителизацией и ремоделированием. В представленной ниже таблице 4 приведен один пример описываемой в настоящем примере композиции для доставки лекарственных средств.
Пример 5. Терапевтическая композиция при герпетической инфекции
[169] Вирус HSV-1 находится в коже губ, вызывая простой губной герпес (HSL). Простой губной герпес (HSL), также известный как простудная болячка на губе или герпетическая лихорадка, поражает миллионы американцев. Согласно оценкам, только в США каждый год регистрируют 98 миллионов случаев HSL.
[170] Первоначальное заражение вирусом происходит при прямом контакте между слизистыми оболочками или ободранной кожей губ или рта и слюной или другими выделениями человека с активной первичной или рецидивирующей инфекцией. Первичная инфекция HSV обычно возникает в раннем детстве, зачастую протекает бессимптомно, но может также проявляться в виде герпетического гингивостоматита, который характеризуется образованием пузырьков (крошечных волдырей) и язв в полости рта и периоральной области. Перед HSL появляются предупреждающие признаки, которые известны как «продромальные симптомы» - это чувство боли, жжения, зуда или покалывания в месте последующего развития пузырьков. На продромальной стадии также могут быть приступы головной боли. В течение 24 часов после продромальной стадии появляются множественные сгруппированные пузырьки, которые затем выделяют жидкую фазу, пока не образуют струпы. Такие струпы зачастую могут довольно легко кровоточить, образуя неприглядные черноватые струпы из-за засохшей крови, которые могут снова кровоточить при растяжении кожи, например, при употреблении пищи и улыбке. Обычно они заживают без рубцов за 5-15 суток. Простой губной герпес может вызывать боль, дискомфорт, неудобства и некоторые психологические и социальные проблемы из-за косметического обезображивания.
[171] После первичной инфекции вирус остается в сенсорных ганглиях (нервных окончаниях) в латентной форме. После реактивации HSV мигрирует из этих сенсорных ганглиев во внешний слой кожи губ или рта, вызывая рецидив HSL. Вирус реплицируется в нейронах, что приводит к рецидивным вспышкам. Вспышки зачастую вызываются воздействием ультрафиолета (солнечным светом и/или в солярии), стрессом, иммуносупрессией, простудой, усталостью, лихорадкой (отсюда и термин «простудная болячка на губе» или «герпетическая лихорадка»), чрезмерным воздействием ветра, экстремальных температур, менструальным циклом, беременностью, стоматологической процедурой или травмой губ. Вспышку могут спровоцировать периоральная лазерная шлифовка или инъекция периорального ботулотоксина или наполняющих материалов. В настоящее время нет лекарства от HSL, поэтому в теории после заражения инфекция остается на всю жизнь.
[172] В данном примере описан медикаментозный раствор, содержащий натуральные противовирусные биологически активные экстракты в сочетании с факторами восстановления периферических нервов, для лечения простого губного герпеса (HSL) и генитального герпеса. Композиция представляет собой состав для местного применения, предназначенный лечения простудной болячки на губе и генитального герпеса. В настоящее время на рынке нет доступных продуктов для местного применения, предназначенных как для уменьшения вирусной инфекции, так и для восстановления поврежденной нервной ткани. В представленной ниже таблице 5 описан один вариант осуществления такой композиции для местного применения.
[173] Биологически активный экстракт Melissa officinalis содержит монотерпеноидные соединения, такие как гераниаль, α-бисаболол, β-кариофиллен, линалоол, нераль, цитронеллаль, α-кадинол, β-кадинен и другие, которые обладают синергическим противовирусным действием против HSV-1 и HSV-2. Помимо монотерпеноидных биологически активных веществ, биологически активные экстракты Melissa officinalis содержат полифенольные соединения, такие как розмариновая кислота, которые характеризуются противовирусной активностью как в отношении губного герпеса (HSV-1), так и в отношении генитального герпеса (HSV-2). В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, композиция дополнительно содержит одно или несколько противовирусных средств (например, ацикловир и т.д.) (или ее применяют совместно с ними), которые в настоящее время применяют для лечения инфекции HSV.
[174] Было замечено, что метилированный витамин В12 и метилкобаламин участвуют в механизме восстановления разрушенных и поврежденных периферических нервов, а также в уменьшении невропатической боли и стимуляции роста нервов.
[175] Биологические поверхностно-активные вещества и ионы, присутствующие (благодаря буферной системе) в композиции, могут, в соответствии с некоторыми вариантами осуществления, блокировать проникновение вируса в целевые клетки, препятствуя связыванию с HS на клеточной поверхности.
Пример 6. Оценка гидрогелевых составов для восстановления тканей на свиной кожной модели ex vivo с образованием биопленок
[176] В данном примере описаны эксперименты по исследованию эффективности четырех различных средств для обработки ран (составов А, В, С и D) на свиной кожной эксплантатной модели. Вкратце: 3-суточные зрелые эксплантаты обрабатывали гелевыми составами в течение 24 или 72 часов с последующим выделением выживших микроорганизмов. В данном исследовании использовали три репрезентативных вида микроорганизмов: устойчивые к метициллину Staphylococcus aureus (грамположительный), Pseudomonas aeruginosa (грамотрицательный) и Candida albicans (дрожжи).
[177] В целом, у протестированных составов для заживления тканей наблюдали хорошие результаты через 72 часа после начала обработки, что свидетельствовало о значительно более высоком уровне эффективности обработки по сравнению с моментом времени 24 часа, с<1,5 log микробной нагрузки у всех оцениваемых видов.
[178] Здесь важно отметить, что средства обработки повторно не наносили, а вместо этого средство после исходной обработки оставляли на эксплантатах на 72-часовой период обработки.
Материалы и способы
[179] Тестируемые составы: тестировали пять различных содержащих прополис составов для заживления тканей (составы А, В, С и D). Каждый состав представляла собой гидрогель, содержащий разную концентрацию активного средства (например, прополиса). В качестве отрицательного контроля тестировали один гидрогель без активного средства (наполнитель). На каждый эксплантат, использованный в исследовании, наносили приблизительно 2 мл каждого гидрогелевого состава.
[180] Тестируемые организмы: тестировали эффективность против грамположительных и грамотрицательных бактерий, а также видов грибков. В таблице 6 перечислены виды и соответствующие номера по АТСС.
Создание биопленки
[181] Ткань свиней для эксплантатов приобретали на предприятии, имеющем лицензию Министерства сельского хозяйства США (USDA), на котором применяют технологию высокоточного нивелирования для подготовки кожи свиньи с определенной толщиной, составлявшей примерно 2 мм. С помощью пункционной биопсии ткань нарезали на круглые эксплантаты диаметром примерно 12 мм и искусственно ранили с помощью инструмента Dremel, создавая рану диаметром около 2 мм с полостью глубиной 1,5 мм. Затем эксплантаты тщательно промывали и стерилизовали с помощью газообразного хлора. Перед инокуляцией и нанесением тестируемых составов эксплантаты помещали на 0,5% агар в термостат с температурой 37°С примерно на 2 часа для уравновешивания. Затем эксплантаты инокулировали посредством 15-20 мкл находящихся в логарифмической фазе культур указанных бактерий или 48-часовой культурой С. albicans в количестве примерно 105 КОЕ на эксплантат и инкубировали в течение 3 суток на 0,5% агаре с ежедневным переносом на свежие агаровые среды.
Обработка
[182] 3-суточные эксплантаты промывали в течение 2 минут в 2 мл стерильного PBS с последующей обработкой тестируемыми композициями. Составы А, В, С и D загружали в 10-мл шприцы для осуществления контролируемого внесения в эксплантаты примерно 2 мл составов. После промывки эксплантаты переносили в отдельные лунки 24-луночного планшета с последующим добавлением тестируемых составов. Затем планшеты помещали в термостат на 24 часа. Во втором раунде скрининга время обработки увеличивали до 72 часов с целью оценки, есть ли польза от увеличения продолжительности обработки. Все четыре состава и контрольный наполнитель лекарственной формы использовали при обработке одинаково. После назначенного времени обработки сохранившуюся микрофлору выделяли из всех эксплантатов и подсчитывали с помощью серийных разведений и посева.
Выделение выживших бактерий
[183] После инкубации в течение 24 или 72 часов выжившие бактерии и дрожжи выделяли из ткани и подсчитывали. Сначала из эксплантатов осторожно удаляли оставшиеся составы путем опрокидывания эксплантатов с последующими двумя промываниями в 2 мл стерильного PBS (каждый раз по 2 минуты) для удаления каких-либо оставшихся материалов. Затем промытые эксплантаты помещали в 15-мл центрифужную пробирку, содержащую 2 мл бульона Dey/Engley, общего нейтрализатора. Эксплантаты встряхивали на вортексе в течение 10 с и подвергали серии из 5 стадий обработки ультразвуком: 90-секундная обработка ультразвуком/60-секундные интервалы паузы. Образцы снова встряхивали на вортексе для обеспечения однородности, подвергали серийному разведению и пятнышками наносили на среду (10 мкл образца/пятнышко, в трех повторностях) до разведения -6 и при необходимости наносили штрихами на среду (200 мкл неразведенного раствора для выделения).
Данные об эффективности
[184] Данные сведены в таблице 7 и на фиг. 1-3.
[185] Эффективность составов для восстановления тканей против 3-суточных биопленок устойчивых к метициллину S. aureus кратко подытожена на фиг. 1. В целом, у составов A-D наблюдали сравнимую эффективность с примерно 5 log выживаемости после 24 часов обработки по сравнению с приблизительно 7,5 log у необработанных контролей. Увеличенное время обработки значимо снижало выживаемость до уровней ниже 1 log в случае составов А-С и приблизительно 1,5 log в случае состава D. Интересно отметить, что в случае наполнителя также наблюдали снижение микробной нагрузки на 24-часовой отметке обработки, почти 2 log уменьшение, но увеличенное время обработки уменьшало выживаемость S. aureus лишь приблизительно на 1 log, тогда как в случае тестируемых составов наблюдали значимо более высокую эффективность.
[186] Эффективность составов для восстановления тканей против 3-суточных биопленок P. aeruginosa кратко подытожена на фиг. 2. Аналогично тому, что было зарегистрировано для S. aureus, продленное время обработки увеличивало эффективность всех составов. Для всех составов A-D наблюдали уменьшение более чем на 5 log за 24 часа и менее 1 log выживаемости спустя 72 часа. Эти составы, по-видимому, обладали большей эффективностью против P. aeruginosa, чем S. aureus через 24 часа обработки; однако только у наполнителя также наблюдали зависящее от времени повышение эффективности против биопленок P. aeruginosa, при этом время обработки 72 часа приводило к 2 log выживаемости.
[187] Эффективность составов для восстановления тканей против 3-суточных биопленок С. albicans кратко подытожена на фиг. 3. Профиль общей эффективности против С. albicans аналогичен тому, который наблюдали для грамположительных S. aureus, где для всех составов наблюдали повышение эффективности при увеличении времени обработки (72 ч в сравнении с 24 ч обработки), а эффективность в момент времени 72 ч обработки была значимо выше, чем эффективность у отдельно наполнителя.
[188] В целом, у всех оцениваемых в данном исследовании составов наблюдали очень высокую эффективность против биопленок всех трех оцениваемых репрезентативных видов микроорганизмов: грамположительных S. aureus, грамотрицательных P. aeruginosa и дрожжей С. albicans. Продленное время обработки 72 часа приводило к общему увеличению эффективности у всех составов, что давало <1,5 log жизнеспособных бактерий для всех видов микроорганизмов. У отдельно наполнителя также наблюдали снижение микробной нагрузки приблизительно на 2-3 log спустя 24 часа и 72 часа обработки в случае S. aureus и С. albicans, и на 3 log через 24 часа и почти на 7 log через 72 часа в случае P. aeruginosa.
[189] В данном случае следует отметить несколько важных моментов, которые могут иметь отношение к объяснению наблюдаемой эффективности наполнителя:
• в данном исследовании подсчитывали общую микробную нагрузку, т.е. бактерии биопленки + планктонные бактерии. Это может объяснить частичную эффективность наполнителя, особенно в случае 24 ч обработки. Для справки, если 3-суточные эксплантаты с биопленкой обрабатывать в течение 24 часов в растворе антибиотика или противогрибкового средства в концентрациях >200× значения MIC, обычно мы увидим снижение микробной нагрузки на <2 log.
• P. aeruginosa производит биопленки с гораздо большей биомассой, чем другие виды. Если компоненты наполнителя разрушают биопленку P. aeruginosa, это может привести к увеличению наблюдаемой эффективности, хотя это может происходить не из-за уничтожения микроорганизмов, а из-за физического удаления биопленок из ткани.
Пример 7. Оценка заживления ран на свиной модели сквозной хирургической раны с гидрогелевыми составами, содержащими ингибиторы биопленки
[190] В данном примере описана оценка четырех гидрогелевых составов для заживления тканей, содержащих в различных концентрациях прополис, байкалин и андрографолид, на свиной модели заживления сквозной хирургической раны кожи.
[191] На свиной модели изучали лечебные свойства гидрогелей для восстановления тканей (например, гидрогелей, содержащих прополис) и три предиката для сквозных хирургических ран. Одного самца свиньи (большой белой) массой приблизительно 39,5 кг оставляли для акклиматизации на 3 суток и за 12 часов до операции ему не давали доступа к пище. Животному для седации вводили внутримышечный кетамин (5 мг/кг), мидазолам (0,5 мг/кг) и ацепромазин (0,05 мг/кг). После седации животное анестезировали внутривенной инъекцией пропофола (5 мг/кг) с одновременной ингаляцией изофлураном для поддержания седативного эффекта. В месте разреза производили анестезиологическую блокаду 2% лидокаином. Перед операцией дорсальную поверхность выбривали и стерилизовали 2% хлоргексидином. На спине свиньи с использованием шаблона из нержавеющей стали с помощью скальпеля №11 и ножниц симметрично в четыре ряда производили 16 сквозных операционных ран диаметром 2 см.
[192] На данных раневых участках тестировали восемь средств обработки для заживления тканей в двух повторностях: гидрогель для повязок InnovaCorium Dressing Hydrogel (IWD) - состав А, В, С и D, Plurogel® (PG - Medline, Нортхилл, Иллинойс), Medihoney® (МН- Derma Sciences, Торонто, Канада), Amerigel® (AMG - Amerx, Клируотер, Флорида) и солевой раствор (SAL). Для каждого средства обработки участки выбирали случайным образом согласно фиг. 4. Количества выбранных компонентов в составах А, В, С и D показаны в представленной ниже таблице 8.
[193] Каждый продукт в количестве 0,5 г вводили на ложе раны каждые 24 часа в течение 22 суток исследования. Раны сначала промывали стерильным солевым раствором с целью удаления остатков продукта от предыдущего применения. Затем область вокруг раны протирали стерильной марлей для лучшей фиксации новой повязки. Для уменьшения стресса и боли у животного во время смены повязки в течение первой недели внутримышечно седировали кетамином (10 мг/кг) и мидазоламом (0,5 мг/кг). Места ран закрывали прозрачной пленкой Curatec (Urgo Medical, Франция) и хирургической лентой 3М™ Micropore™ (3М, Мэйплвуд, Миннесота). После обработки очагов животное перевязывали чистой хлопчатобумажной повязкой для большего комфорта и защиты от случайных травм.
[194] Для оценки эффективности заживления ран раны фотографировали каждую неделю для оценки площади с помощью программного обеспечения Image J (NIH, США) с круглым шаблоном с известной площадью в качестве эталона. Для оценки гистологической стадии заживления ран из ложа раны на 15-е сутки (повторность 1) и 22-е сутки (повторность 2) брали биоптаты. Делали гистологические препараты с 3-микрометровыми срезами, а затем оставляли их на 30 минут в печи при температуре 75°С для слива парафина. Использовали окраску гематоксилином / эозином и трихромом по Массону. Вкратце: образцы депарафинизировали в 3 емкостях с ксилолом по 5 минут в каждой, затем гидратировали за 10 проходов в спирте с уменьшающимися концентрациями, т.е. 100%, 90%, 80%, 70%, и воде. Окрашивание ядер проводили гематоксилином по Гаррису в течение 3 минут с последующей промывкой в проточной воде в течение 1 минуты. Закрепление гематоксилина выполняли за 10 проходов в растворе Scoth и промыванием проточной водой в течение дополнительных 2 минут. Цитоплазму окрашивали эозином в течение 3 минут. Наконец, дегидратацию производили путем увеличения содержания спирта и осветления в 3 емкостях с ксилолом за 10 проходов в каждом для сборки в синтетической среде. Окрашивание трихромом по Массону проводили путем депарафинизации в 3 емкостях с ксилолом по 5 минут в каждой и окрашивания гематоксилином в течение 3 минут. Образцы закрепляли в растворе Scoth за 10 проходов. Затем образцы обрабатывали раствором алого бибриха - 15 минут, фосфорновольфрамовой кислотой/фосфолибденом - 10 минут, анилиновым синим - 5 минут и уксусной кислотой 1% - 2 мин. Дегидратация в возрастающих по концентрации спиртах, осветление и сборка в синтетической среде.
[195] На фиг. 5А-5Н представлены фотографии, на которых изображен процесс заживления сквозных хирургических ран на коже свиньи с различной обработкой и контролем. Спустя двадцать четыре после операции по созданию эксцизионных ран они были чистыми, без признаков кровотечения, инфекций, отеков и эритемы. После 7 суток обработки у всех ран, обработанных составом для восстановления тканей, независимо от того, был ли это состав А, В, С или D, наблюдали незначительную импрегнацию продукта на раневом ложе. В области вокруг раны была небольшая импрегнация продукта, которую трудно было смыть солевым раствором. Эти импрегнации были более выраженными в случае составов с наиболее высокой концентрацией прополиса (фиг. 5А и 5D). Раны, обработанные различными предикатами и контрольным солевым раствором, также имели импрегнации, но не такие темные и толстые, как в составах, содержащих прополис. Спустя 14 суток обработки на пораженных участках больше не было накопления продуктов раневого ложа. Среди составов состав С имел наибольшую площадь грануляционной ткани, связанную с наиболее низкой степенью уменьшения раны в процентах (фиг. 5С). Одна из ран, обработанных посредством МН, имела гипергрануляцию и отек, однако ни в одной из ран в течение всего периода исследования не наблюдали инфекции, экссудата и эритемы (фиг. 5G). Из данных видно, что в первую неделю обработки не наблюдали значимого уменьшения площади поражения ни при одном из типов обработки по сравнению с контрольным солевым раствором. Однако на второй неделе обработки у каждого состава наблюдали большую эффективность, чем у контрольного солевого раствора. В таблице 9 представлена площадь раны для каждого средства обработки и контроля за период наблюдения. К концу исследования у состава А наблюдали наиболее высокое процентное уменьшение раны (98,6%) по сравнению с контрольным солевым раствором (93,3%), как можно видеть на фиг. 6. Обработка посредством МН не приводила к заживлению ран во время данного исследования.
[196] Оценивали гистологические характеристики неповрежденной свиной кожи и всех ран, обработанных различными продуктами. В биоптатах, взятых из неповрежденной интактной ткани, наблюдали очень характерную дермальную структуру свиных покровов с неизмененной плотной соединительной тканью с пучками коллагеновых волокон, отсутствием инфильтрата атипичных и/или воспалительных клеток и небольшим количеством дермальных сосочков. В целом, наблюдаемые фрагменты были полностью эпителизированы тонким несжатым кератиновым слоем. На гистологических срезах биоптатов, взятых из ран, наблюдали, что эпидермальные структуры были не так организованы, как интактная кожа, и в основном характеризовались наличием воспалительных инфильтратов и рыхлых отложений соединительной ткани с более редкими и менее плотными волокнами. На биоптатах, собранных из ран, наблюдали, что, в целом, составы А и D имели больший тканевой метаболизм за 15 суток с образованием эпидермиса с инвагинацией и отложением кератина стратифицированными кератиноцитами. В случае состава С данная стадия достигалась дольше всего. Среди предикатов AMG был одним из тех, которые быстрее всех восстанавливали эпидермальные и дермальные структуры. С другой стороны, продукту МН требовалось больше всего времени для восстановления кожных слоев. Спустя 21 сутки на гистологических срезах биоптатов ран, обработанных композицией для восстановления ткани, наблюдали полную организацию и стратификацию эпидермальных структур с различием между различными слоями эпидермиса, даже в очагах поражениях, обработанных составом С.С другой стороны, к концу 21 суток обработки раны, обработанные посредством МН и SAL, характеризовались неполным формированием эпидермиса.
[197] Из описанных выше данных видно, что все составы для заживления тканей (например, А, В, С и D) демонстрировали эффективность заживления сквозных эксцизионных ран у свиней по сравнению с очагами поражения, обрабатываемыми солевым раствором. У продуктов PG и AMG также наблюдали заживляющую эффективность в ходе теста. Состав А и AMG давали наилучшие результаты, достигая за 21 сутки процент уменьшения раны свыше 98%. Для подтверждения реорганизации ткани в процессе восстановления кожи гистологическим методом изучали различия в стадиях заживления эксцизионных ран у свиней между различными средствами обработки и контролем. И в этот раз снова у состава А, состава D и AMG наблюдали продвинутую реструктуризацию эпидермального слоя спустя 15 суток обработки.
ЭКВИВАЛЕНТЫ
[198] Описав таким образом несколько аспектов по меньшей мере одного варианта осуществления настоящего изобретения, следует принять во внимание, что специалисты в настоящей области техники без труда внесут различные изменения, модификации и усовершенствования. Предполагается, что такие изменения, модификации и усовершенствования являются частью настоящего раскрытия и подпадают под суть и объем настоящего изобретения. Следовательно, приведенное выше описание и чертежи приведены лишь в качестве примера.
[199] Несмотря на то, что в настоящем документе были описаны и проиллюстрированы несколько вариантов осуществления настоящего изобретения, специалисты в настоящей области техники смогут легко представить себе множество других средств и/или структур для выполнения функций и/или получения результатов и/или одного или нескольких из описанные в настоящем документе преимуществ, и каждый из таких вариантов и/или каждая из таких модификаций считаются подпадающими в объем настоящего изобретения. В более общем смысле, специалисты в настоящей области техники легко поймут, что все параметры, размеры, материалы и конфигурации, описываемые в настоящем документе, подразумеваются как иллюстративные, и что фактические параметры, размеры, материалы и/или конфигурации будут зависеть от конкретной задачи или задач, для которых применяют идеи настоящего изобретения. Специалисты в настоящей области техники поймут или смогут установить с помощью постановки всего лишь стандартного эксперимента многие эквиваленты для конкретных вариантов осуществления настоящего изобретения, описываемых в настоящем документе. Следовательно, следует понимать, что вышеупомянутые варианты осуществления представлены лишь в качестве примера, и что в объеме пунктов прилагаемой формулы изобретения и их эквивалентов настоящее изобретение можно на практике реализовать иначе, чем конкретно описано и заявлено в настоящем документе. Настоящее изобретение относится к каждому отдельному признаку, системе, изделию, материалу и/или способу, которые описаны в настоящем документе. Кроме того, в объем настоящего изобретения входит любая комбинация из двух или более таких признаков, систем, изделий, материалов и/или способов, если такие признаки, системы, изделия, материалы и/или способы не являются взаимно несовместимыми.
[200] Применяемые в настоящем документе в описании и формуле изобретения формы единственного числа, если явно не указано иное, следует понимать как означающие «по меньшей мере один».
[201] Применяемую в настоящем документе в описании и формуле изобретения фразу «и/или» следует понимать как означающую «любой один или оба» из соединенных таким образом элементов, т.е. элементов, которые в некоторых случаях присутствуют совместно, а в других случаях - раздельно. При необходимости могут присутствовать и другие элементы, отличные от элементов, специально указанных формулировкой «и/или», независимо от того, связаны они или не связаны с теми элементами, которые конкретно указаны, если явно не сказано иное. Так, в качестве неограничивающего примера, отсылка к «А и/или В» при использовании в сочетании с открытой формулировкой, например, «содержащий», может отсылать в одном варианте осуществления к А без В (необязательно включая элементы, отличные от В); в другом варианте осуществления к В без А (необязательно включая элементы, отличные от А); в еще одном варианте осуществления как к А, так и к В (необязательно, включая другие элементы); и т.д.
[202] Применяемую в настоящем документе в описании и формуле изобретения формулировку «или» следует понимать как имеющую то же значение, что и «и/или», определение которой дано выше. Например, при разделении элементов в перечне «или» или «и/или» следует интерпретировать как включительную, т.е. с включением по меньшей мере одного, но также как включающую более одного, из числа или перечня элементов, и, необязательно, дополнительные элементы, не указанные в данном перечне. Лишь такие термины, явно указывающие на обратное, как «только один из» или «исключительно один из» или, при использовании в формуле изобретения, «состоящий из» будут отсылать к включению исключительно одного элемента из числа или перечня элементов. Как правило, применяемый в настоящем документе термин «или» следует интерпретировать только как указывающий на исключительные альтернативы (т.е. «один или другой, но не оба»), когда ему предшествуют термины исключительности, такие как «любой один из», «один из», «лишь один из» или «исключительно один из». Фраза «фактически состоящий из» при использовании в пунктах формулы изобретения имеет обычное значение, используемое в области патентного права.
[203] Применяемую в настоящем документе в описании и формуле изобретения фразу «по меньшей мере один» в отношении перечня из одного или нескольких элементов следует понимать как означающую по меньшей мере один элемент, выбранный из любого одного или нескольких элементов в перечне элементов, но не обязательно включая по меньшей мере один из всех без исключения элементов, конкретно перечисленных в перечне элементов, и не исключая любые комбинации элементов в перечне элементов. Данное определение также допускает, что необязательно могут присутствовать элементы, отличные от тех элементов, которые специально указаны в перечне элементов, к которым относится фраза «по меньшей мере один», независимо от того, связаны они или не связаны с этими конкретно указанными элементами. Так, в качестве неограничивающего примера, «по меньшей мере один из А и В» (или, что эквивалентно, «по меньшей мере один из А или В», или, что эквивалентно, «по меньшей мере один из А и/или В») может отсылать в одном варианте осуществления по меньшей мере к одному, необязательно включая более одного, A, при отсутствии В (и необязательно включая элементы, отличные от В); в другом варианте осуществления по меньшей мере к одному, необязательно включая более одного, B, при отсутствии А (и необязательно включая элементы, отличные от А); в еще одном варианте осуществления по меньшей мере к одному, необязательно включая более одного А, и по меньшей мере к одному, необязательно включая более одного В (и необязательно включая другие элементы); и т.д.
[204] В пунктах формулы изобретения, а также в приведенном выше описании все переходные фразы, такие как «охватывающий», «включающий», «несущий», «имеющий», «содержащий», «вовлекающий», «удерживающий» и т.д., следует понимать как открытые, т.е. означающие включающий без ограничения. Только переходные фразы «состоящий из» и «фактически состоящий из» должны быть закрытыми или полузакрытыми переходными фразами соответственно, как указано в Руководстве Патентного ведомства США по процедурам патентной экспертизы, раздел 2111.03.
[205] Использование порядковых терминов, таких как «первый», «второй», «третий» и т.д., в пунктах формулы изобретения для модификации элемента пункта формулы изобретения само по себе не означает какого-либо приоритета, преимущества или порядка одного элемента пункта формулы изобретения над другим или временный порядок, в котором выполняют действия способа, но их используют лишь в качестве меток, чтобы отличить один элемент пункта формулы изобретения, имеющий определенное название, от другого элемента, имеющего такое же название (но при использовании порядкового термина), чтобы различать такие элементы пункта формулы изобретения.
[206] Также следует понимать, что, если явно не указано иное, в любых заявляемых в настоящем документе способах, которые включают более одной стадии или более одного действия, порядок стадий или действий способа не обязательно ограничен таким порядком, в котором указаны стадии или действия данного способа.
| название | год | авторы | номер документа |
|---|---|---|---|
| КОМПОЗИЦИИ ДЛЯ УХОДА ЗА ПОЛОСТЬЮ РТА, СОДЕРЖАЩИЕ ПРОПОЛИС | 2006 |
|
RU2380084C1 |
| АНТИБАКТЕРИАЛЬНАЯ И ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ УХОДА ЗА ПОЛОСТЬЮ РТА | 2005 |
|
RU2388458C2 |
| КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ УХОДА ЗА ПОЛОСТЬЮ РТА | 2009 |
|
RU2526913C2 |
| ПЕРОРАЛЬНЫЕ КОМПОЗИЦИИ, СОДЕРЖАЩИЕ ОКИСЛЕННУЮ КАМЕЛИЮ | 2005 |
|
RU2390329C2 |
| КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ УХОДА ЗА ПОЛОСТЬЮ РТА | 2010 |
|
RU2537035C2 |
| ЗУБНАЯ ПАСТА С МАСЛОМ КЕДРОВОГО СТЛАНИКА | 2004 |
|
RU2280434C2 |
| КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ СНИЖЕНИЯ ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ ЗУБОВ | 2010 |
|
RU2536435C2 |
| КОМПОЗИЦИИ ДЛЯ УХОДА ЗА ПОЛОСТЬЮ РТА, СОДЕРЖАЩИЕ ФЛАВОНОИДЫ И ФЛАВАНЫ | 2005 |
|
RU2393899C2 |
| КОМПОЗИЦИИ ДЛЯ УХОДА ЗА ПОЛОСТЬЮ РТА | 2011 |
|
RU2552322C2 |
| ГЕЛИ ДЛЯ УХОДА ЗА ПОЛОСТЬЮ РТА | 2011 |
|
RU2591821C2 |
Настоящее изобретение относится к композициям и способам восстановления и регенерации кожи и слизистых оболочек. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления описываемые настоящим раскрытием композиции содержат натуральные продукты (например, экстракты) в комбинации с биотехнологическими вспомогательными системами, такими как биологические поверхностно-активные вещества, пригодными для восстановления поврежденной кожи, такой как слизистая оболочка (например, слизистой оболочки полости рта). 3 н. и 19 з.п. ф-лы, 6 ил., 9 табл., 7 пр.
1. Композиция для регенерации и заживления тканей кожи и слизистых оболочек, содержащая:
(i) систему для доставки лекарственных средств, содержащую бикарбонат натрия, по меньшей мере два биологических поверхностно-активных вещества, выбранных из рамнолипида и софоролипида, по меньшей мере одно гигроскопичное средство, выбранное из полиэтиленгликолевого полимера, пропиленгликолевого полимера, гидроксиэтилцеллюлозы, гиалуроновой кислоты, и по меньшей мере один антиоксидант, выбранный из бутилированного гидрокситолуола (ВНТ) и альфа-токоферола; и
(ii) по меньшей мере одно биологически активное средство, выбранное из: биологически активного экстракта, полученного из зеленого прополиса, биологически активного экстракта, полученного из бурого прополиса, биологически активного экстракта, полученного из Enteromorpha linza, биологически активного экстракта, полученного из Ulva lactuca, биологически активного экстракта, полученного из Porphyra haitanensis, биологически активного экстракта, полученного из Laminaria japonica, Aloe vera, андрографолида, байкалина, биологически активного экстракта, полученного из морковного масла, биологически активного экстракта, полученного из Melissa officinalis, метилкобаламина, цианокобаламина, декспантенола; и,
причем композиция имеет рН в диапазоне от приблизительно 7,5 до приблизительно 9,5.
2. Композиция по п. 1, причем общее количество биологических поверхностно-активных веществ в композиции находится в диапазоне от приблизительно 1,5% (мас./мас.) до приблизительно 10% (мас./мас.), и/или количество гигроскопичного средства в композиции находится в диапазоне от приблизительно 1% (мас./мас.) до приблизительно 10% (мас./мас.).
3. Композиция по п. 1 или 2, причем соотношение рамнолипида к софоролипиду находится в диапазоне от приблизительно 1:9 до приблизительно 9:1, необязательно причем соотношение составляет приблизительно 1:1 или приблизительно 7:3.
4. Композиция по п. 1, причем по меньшей мере одно биологически активное средство выбрано из биологически активного экстракта, полученного из зеленого прополиса, или биологически активного экстракта, полученного из бурого прополиса, или их комбинаций, необязательно причем зеленый прополис представляет собой прополис Baccharis dracunculifolia, и необязательно причем общее количество биологически активного экстракта, полученного из зеленого прополиса, и/или биологически активного экстракта, полученного из бурого прополиса, находится в диапазоне от приблизительно 5% (мас./мас.) до приблизительно 20% (мас./мас.).
5. Композиция по п. 1, причем по меньшей мере одно биологически активное средство выбрано из биологически активного экстракта, полученного из Enteromorpha linza, Ulva lactuca, Porphyra haitanensis and Laminaria japonica, и необязательно причем общее количество биологически активного экстракта находится в диапазоне от приблизительно 5% (мас./мас.) до приблизительно 20% (мас./мас.).
6. Композиция по п. 1, причем по меньшей мере одно биологически активное средство выбрано из биологически активного экстракта, полученного из морковного масла; и/или по меньшей мере одно биологически активное средство содержит декспантенол; и/или общее количество биологически активного экстракта находится в диапазоне от приблизительно 1% (мас./мас.) до приблизительно 5% (мас./мас.).
7. Композиция по п. 6, где биологически активный экстракт, полученный из морковного масла, содержит один или несколько каротиноидов и/или витамин А.
8. Композиция по п. 6, причем композиция дополнительно содержит один или несколько белков, причем к белку относится коллаген и/или альбумин.
9. Композиция по п. 1, причем по меньшей мере одно биологически активное средство выбрано из биологически активного экстракта, полученного из Melissa officinalis, и необязательно содержит метилкобаламин и/или цианокобаламин.
10. Композиция по п. 1, причем по меньшей мере одно биологически активное средство выбрано из биологически активного экстракта, полученного из Melissa officinalis, и дополнительно содержит декспантенол.
11. Композиция по п. 8 или 9, где общее количество биологически активного экстракта находится в диапазоне от приблизительно 1% (мас./мас.) до приблизительно 5% (мас./мас.).
12. Композиция по любому из пп. 1-11, причем композиция составлена в виде твердого вещества (например, порошка, такого как лиофилизированный порошок), жидкости, геля или пены; необязательно причем
жидкость представляет собой ополаскиватель для полости рта;
гель или пена составлены в виде аэрозольного спрея или гидрогеля; и/или
композиция представлена на твердой подложке или в ней, которая необязательно содержит хлопковые волокна и необязательно представляет собой повязку или тканевую маску.
13. Способ лечения очагов поражений в полости рта у субъекта, при этом способ предусматривает применение композиции по любому из пп. 1-9 на субъекте, имеющем один или несколько очагов поражений в полости рта.
14. Способ по п. 13, причем субъект:
имеет мукозит или подозревается в его наличии;
субъект ранее был подвергнут химиотерапии, лучевой терапии или комбинации химиотерапии и лучевой терапии; и/или
перенес челюстно-лицевую операцию, в частности процедуру стоматологической имплантации.
15. Способ по п. 13 или 14, причем композицию применяют непосредственно на полости рта субъекта, необязательно причем применение осуществляют с помощью спрея для полости рта или ополаскивателя для полости рта.
16. Способ по любому из пп. 13-15, причем на субъекте применяют композицию более одного раза в сутки (например, 2, 3, 4 или более раз в сутки), необязательно до еды, после еды или как до, так и после еды.
17. Способ по любому из пп. 13-16, причем применение композиции ингибирует образование и/или рост бактериальной биопленки.
18. Способ регенерации и заживления тканей кожи и слизистых оболочек, предусматривающий применение композиции по любому из пп. 1-12 на коже нуждающегося в том субъекта.
19. Способ по п. 18, причем кожа была подвергнута косметической процедуре, необязательно причем косметическая процедура представляет собой лазерный пилинг кожи, необязательно причем кожа субъекта повреждена, необязательно причем поврежденная кожа представляет собой рану, язву или волдырь.
20. Способ по п. 18 или 19, причем применение предусматривает приведение кожи субъекта в контакт с твердой подложкой, содержащей композицию, необязательно причем твердая подложка представляет собой неклейкую повязку или тканевую маску для лица.
21. Способ по п. 18 или 19, причем применение представляет собой местное применение, которое необязательно имеет место по меньшей мере 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 раз в сутки или в неделю.
22. Способ по любому из пп. 18-21, причем субъект:
имеет хроническую рану в результате сахарного диабета или подозревается в ее наличии или поврежденную кожу, что связано с недостаточным кровотоком (например, варикозное расширение вен, пролежни и т.д.); или
инфицирован или подозревается в инфицировании вирусом простого герпеса, необязательно причем вирус простого герпеса представляет собой простой губной герпес.
| WO 2018145966 A1, 2018.08.16 | |||
| WO 2018208530 A1, 2018.11.15 | |||
| US 10149816 B2, 2018.12.11 | |||
| KR 20090117081 A, 2009.11.12 | |||
| US 2009169489 A1, 2009.07.02 | |||
| WO 2017215526 A1, 2017.12.21 | |||
| WO 2016209880 A1, 29.12.2016. |
