СПОСОБ ОЧИСТКИ (4R,12AS)-N-(2,4-ДИФТОРБЕНЗИЛ)-7-ГИДРОКСИ-4-МЕТИЛ-6,8-ДИОКСО-3,4,6,8,12,12А-ГЕКСАГИДРО-2Н-ПИРИДО[1',2':4,5]ПИРАЗИНО[2,1-B][1,3]ОКСАЗИН-9-КАРБОКСАМИДА НАТРИЯ Российский патент 2024 года по МПК C07D498/14 C07B63/00 

Настоящее изобретение относится к области органической химии и фармацевтики, в частности к новым способам получения и очистки (4R,12aS)-N-(2,4-дифторбензил)-7-гидрокси-4-метил-6,8-диоксо-3,4,6,8,12,12а-гексагидро-2Н-пиридо[1',2':4,5]пиразино[2,1-b][1,3]оксазин-9-карбоксамида, его интермедиатов и солей.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Согласно статистике Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) ВИЧ остается одной из основных проблем глобального общественного здравоохранения и на сегодняшний день он унес более 35 млн человеческих жизней.

Эпидемическая картина ведет к значительным человеческим и экономическим потерям, что делает ВИЧ-инфекцию важнейшей медицинской и социальной проблемой. Тем не менее в настоящее время ВИЧ-инфекция стала управляемым процессом, превратившись из быстротекущего процесса в длительное хроническое заболевание [1].

Эпидемия ВИЧ-инфекции за весь период своего существования прошла значимые этапы. К четвертому десятилетию с момента выявления вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) и начала формирования клинических взглядов на ВИЧ-инфекцию сложились представления о закономерностях течения инфекционного процесса, определена значимость отдельных патогенетических и клинических факторов. Безусловно, ключевую роль сыграла эволюция антиретровирусной терапии от монотерапии до современной инновационной терапии, которая при своевременном назначении позволяет не только существенно увеличить продолжительность и качество жизни пациентов, но и стать основным средством профилактики и лечения тяжелых осложнений и сопутствующих заболеваний [2].

К настоящему времени синтезировано большое количество различных антиретровирусных препаратов, которые разделены на следующие группы:

1) нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ), блокирующие процесс обратной транскрипции - это измененные молекулы нуклеозидов или нуклеотидов, встраивающиеся в синтезируемую цепочку ДНК и прекращающие ее дальнейшую сборку;

2) ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ), блокирующие необходимый для осуществления обратной транскрипции вирусный фермент – обратную транскриптазу ВИЧ;

3) ингибиторы протеазы (ИП), блокирующие процесс формирования полноценных белков ВИЧ и в конечном счете сборку новых вирусов;

4) препараты, воздействующие на рецепторы, используемые вирусом для проникновения ВИЧ в клетку хозяина;

5) ингибиторы интегразы (ИИ), блокирующие процесс встраивания противовирусной ДНК в ДНК человека с помощью фермента интегразы [1].

В большинстве авторитетных международных рекомендаций по выбору схемы антиретровирусной терапии (АРВТ) у больных ВИЧ-инфекцией, ранее не получавших лечения, препараты из группы ингибиторов интегразы ВИЧ в сочетании с двумя препаратами из группы нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (НИОТ) включены в предпочтительные или рекомендуемые режимы терапии.

В клинической практике в настоящее время применяют 3 препарата из группы ингибиторов интегразы: ралтегравир (RAL), элвитегравир (EVG) и долутегравир (DTG).

Долутегравир (DTG) (4R,12aS)-N-(2,4-дифторбензил)-7-гидрокси-4-метил-6,8-диоксо-3,4,6,8,12,12а-гексагидро-2Н-пиридо[1',2':4,5]пиразино[2,1-b][1,3]оксазин-9-карбоксамид (соединение формулы (I)) представляет собой ингибитор интегразы ВИЧ, разработанный совместно GlaxoSmithKline (GSK) и Shinogi и одобренный Управлением по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) в 2013 году.

Долутегравир (соединение формулы (I))

Ингибитор интегразы ВИЧ долутегравир в сочетании с 2 нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы рекомендован в качестве препарата выбора в предпочтительных схемах АРВТ у больных ВИЧ-инфекцией, ранее не получавших лечения.

Клинические исследования, оценивающие безопасность и эффективность долутегравира, подтверждают его роль как одного из ключевых препаратов первой линии для лечения ВИЧ-инфицированных пациентов без опыта АРВТ. Среди препаратов класса ингибиторов интегразы долутегравир имеет преимущество – это однократный прием, как и элвитегравир, но прием долутегравира не требует фармакокинетического бустера и связан с относительно небольшим количеством межлекарственных взаимодействий, аналогичных ралтегравиру. Отсутствие значительных лекарственных взаимодействий и минимум нежелательных явлений позволяют считать долутегравир ценной и заслуживающей внимания опцией как для пациентов, так и для врачей [3].

Готовая лекарственная форма, поступившая в продажу («TIVICAY»), содержит долутегравир в виде натриевой соли (соединение формулы (II)), которая имеет следующее химическое наименование: (4R,12aS)-9-((2,4-дифторбензил)карбамоил)-4-Метил-6,8-диоксо-3. ,4,6,8,12,12a-гексагидро-2H-пиридо[1',2':4,5]пиразино[2,1-b][1,3] оксазин-7-алкилат натрия, представленный химической формулой:

Долутегравир натрия (соединение формулы (II))

При разработке лекарственных средств важно, чтобы вещество, которое является активным агентом, было доступным и соответствовало требованиям качества. Наиболее оптимальный способ увеличения доступности и контроля качества активного агента – это разработка уникального синтетического протокола. Синтез активного агента позволяет регулировать такие свойства субстанции, как форму активного агента, например, кристаллическую, аморфную или их соотношения; химическую чистоту, в частности, количество родственных примесей или реагентов, используемых в ходе химических превращений, стереоизомерную чистоту активного агента и интермедиатов. К тому же устойчивое развитие современных подходов к синтезу новых активных агентов позволяет внедрять в производства экологические, ресурсоэффективные, атомэкономные инновационные технологии, которые способствуют экономическому развитию и минимизации ущерба окружающей среде.

Химическая чистота реагентов и интермедиатов также имеет большое значение в производстве субстанций. Известно, что степень чистоты субстанций потенциально влияет на их безопасность и эффективность, как в медицине, так и в ветеринарии. Повышение химической чистоты субстанции обеспечивает улучшение ее исходных биологических свойств и снижение возможных побочных действий, связанных с наличием примесей.

Согласно определению трехстороннего руководства «ICH (Международного совета по гармонизации) примесей в новых лекарственных субстанциях», примесь, присутствующая в составе лекарственной субстанции, не считается компонентом лекарственного средства. Более того, безопасность лекарственного средства во многом зависит от количества и характера примесей, содержащихся в лекарственном средстве. К тому же известно, что примеси играют ключевую роль в наблюдаемых токсикологических свойствах исследуемого лекарственного средства.

В производстве субстанций и лекарственных средств необходимо минимизировать присутствие различных примесей в конечном продукте, поскольку они оказывают негативное влияние как на процесс приготовления, так и на качество конечного продукта.

Чтобы удовлетворить строгие требования к форме активных агентов в лекарственных средствах в этой области все еще необходимо разрабатывать новые эффективные способы синтеза и очистки активного агента и его интермедиатов (промежуточных соединений).

Разработка новых подходов к синтезу активного агента открывает возможности улучшения профиля физико-химических и технологических характеристик фармацевтического продукта. Это расширяет спектр активных агентов, которые специалист по разработке препаратов имеет в своем распоряжении при разработке нового лекарственного средства с повышенным профилем безопасности. Также устойчивое развитие современных подходов к синтезу активных агентов позволяет внедрять в производства экологические, ресурсоэффективные, атомэкономные инновационные технологии, которые способствуют экономическому развитию и минимизации ущерба окружающей среде.

Таким образом, в настоящее время имеется постоянная потребность в разработке новых улучшенных способов синтеза различных биологически активных соединений, в том числе, противовирусных средств.

В связи с указом Президента РФ от 7 мая 2018 г. № 204 «О национальных целях и стратегических задачах развития Российской Федерации на период до 2024 года» в рамках программы по импортозамещению «Фарма-2030» авторами настоящего изобретения были приложены усилия по созданию улучшенных оптимизированных способов получения долутегравира (соединения формулы (I)), его натриевой соли (соединения формулы (II)) и его интермедиатов.

Важными промежуточными продуктами в синтезе соединения формулы (I) являются соединения формул (III), (III'):

Соединение формулы (III)

Соединение формулы (III')

На данный момент в уровне техники известны несколько стратегий синтеза долутегравира и его солей.

В заявке [WO2015019310] раскрыт способ получения соли долутегравира (схема-I), предполагающий шестистадийный процесс. Первая стадия – взаимодействие диметилового эфира l-(2,2-диметокси-этил)-3-метокси-4-оксо-l,4-дигидро-пиридин-2,5-дикарбоксильной кислоты (соединения формулы (1)) с борной кислотой под действием уксусного ангидирида с получением борного комплекса диметилового эфира l-(2,2-диметокси-этил)-3-метокси-4-оксо-l,4-дигидро-пиридин-2,5-дикарбоновой кислоты (соединения формулы (2)). Вторая этап включает три стадии one-pot – борный комплекс диметилового эфира l-(2,2-диметокси-этил)-3-метокси-4-оксо-l,4-дигидро-пиридин-2,5-дикарбоновой кислоты под действием кислоты преобразуют в интермедиат (соединением формулы (3)), далее взаимодействующий с (3R)-3-аминобутан-l-олом, с последующим кислотным гидролизом с получением (3S,llaR)-3-метил-6-(метилокси)-5,7-диоксо-2,3,5,7,ll,Ha-гексагидро[l,3]оксазоло[3,2-a]пиридо[l,2-d]пиразин-8-карбоновой кислоты (соединения формулы (III')). Третий этап предполагает взаимодействие (3S,llaR)-3-метил-6-(метилокси)-5,7-диоксо-2,3,5,7,ll,Ha-гексагидро[l,3]оксазоло[3,2-a]пиридо[l,2-d]пиразин-8-карбоновой кислоты с 2,4- дифторбензиламином (соединением формулы (5)) с получением (3S,llaR)-N-[(2,4-дифторфенил)метил]-3-метил-6-(метилокси)-5,7-диоксо-2,3,5,7,11,11a-гексагидро[1,3]оксазоло[3,2-a]пиридо[1,2-d]пиразин-8-карбоксамида (соединения формулы (III)). Четвертый этап предполагает превращение (3S,llaR)-N-[(2,4-дифторфенил)метил]-3-метил-6-(метилокси)-5,7-диоксо-2,3,5,7,11,11a-гексагидро[1,3]оксазоло[3,2-a]пиридо[1,2-d]пиразин-8-карбоксамида в соль долутегравира под действием магния бромида гексагидрата и гидроксида натрия в метаноле.

Схема I

В источнике [WO2015177537] описано два способа получения Долутегравира натрия (схема-II, схема-III). Согласно первому способу вначале синтеза происходит взаимодействие 4-хлороацетоэтилацетата (соединение формулы (6)) с этилатом натрия с получением этилового эфира 4-этокси-3-оксо-бутановой кислоты (соединение формулы (7)), у которого при взаимодействии с этиленгликолем карбонильная группа преобразуется в 1,3-диоксалановую группу, после чего на следующей стадии удаляют заместитель при карбонильной группе в условиях щелочного гидролиза. Далее происходит взаимодействие 2-(этоксиметил)-1,3-диоксолан-2-уксусной кислоты (соединение формулы (9)) с 2,4-дифторбензиламином в основных условиях с получением N-[(2,4-дифторторфенил)метил]-2-(этоксиметил)-1,3-диоксолан-2-ацетамида (соединение формулы (10)), у которого удаляют диоксолановую группу с образованием N-[(2,4-дифторфенил)метил]-4-этокси-3-оксобутанамида (соединение формулы (11)) с последующим его преобразованием в N-[(2,4-дифторфенил)метил]-2-[(диметиламино)метилен]-4-этокси-3-оксобутанамид (соединение формулы (12)) с помощью 1,1-диметокси-N,N-диметилметанамина. Далее соединение формулы (12) взаимодействует с диметилацетатом аминоацетальдегида с образованием N-[(2,4-дифторфенил)метил]-2-[[(2,2-диметоксиэтил)амино]метилен]-4-этокси-3-оксобутанамида (соединение формулы (13)), который при взаимодействии с диэтилоксалатом образует этил-5-[[[(2,4-дифторфенил)метил]амино]карбонил]-1-(2,2-диметоксиэтил)-3-этокси-1,4-дигидро-4-оксо-2-пиридинкарбоксилат (соединение формулы (14)). Далее стадии направлены на получение этилированного предшественника долутегравира, и включают взаимодействие этил-5-[[[(2,4-дифторфенил)метил]амино]карбонил]-1-(2,2-диметоксиэтил)-3-этокси-1,4-дигидро-4-оксо-2-пиридинкарбоксилата с муравьиной кислотой, затем взаимодействие полученного интермедиата с 3R-амино-1-бутанолом под действием уксусной кислоты. Финальные стадии предполагают удаление этила в интермедиате долутегравира с образованием долутегравира (соединение формулы (I)) и дальнейшее преобразование долутегравира в натриевую соль под действием гидроксида натрия.

Схема II

Вторая схема синтеза предполагает пятистадийный процесс. Первая стадия включает взаимодействие 2-метил-1-(2,2-диметоксиэтил)-1,4-дигидро-3-метокси-4-оксо-2,5-пиридиндикарбоксилата (соединение формулы (17)) с 2,4-дифторбензиамином под действием карбонилдиимидазола. Вторя стадия предполагает взаимодействие полученного метил-5-[[[(2,4-дифторфенил)метил]амино]карбонил]-1-(2,2-диметоксиэтил)-1,4-дигидро-3-метокси-4-оксо-2-пиридинкарбоксилата (соединение формулы (18)) с (R)-3-аминобутан-l-олом в кислых условиях. После чего полученный метилированный предшественник долутегравира ((4R,12AS)-N-(2,4-дифторбензил)-7-метокси-4-метил-6,8-диоксо-3,4,6,8,12,12a-гексагидро-2H-[1,3]оксазино[3,2-d]пиридо[1,2-a]пиразин-9-карбоксамид) (соединение формулы (III)) преобразуют в натриевую соль долутегравира с помощью описанных в первой схеме способов.

Схема III

Многостадийный синтез долутегравира также показан в [CN109293675], где на первой стадии метил-4-метоксиацетоацетат взаимодействует с диметокси-N,N-диметилметиламином, метил-4-метокси-2-диметиламинометиленом-3-оксобутаноатом, 2,2-диметоксиэтанамином, метил-2-[[(2,2-диметоксиэтил)амино]метилен]-4-метокси-3-оксобутаноатом и диметилоксалатом с образованием 2,5-диметил-1-(2,2-диметоксиэтил)-1,4-дигидро-3-метокси-4-оксо-2,5-пиридиндикарбоксилата, с последующим удалением метила и образованием 2,5-диметил-1-(2,2-диметоксиэтил)-1,4-дигидро-3-метокси-4-оксо-2,5-пиридиндикарбоксилата. Далее при взаимодействии полученного 2,5-диметил-1-(2,2-диметоксиэтил)-1,4-дигидро-3-метокси-4-оксо-2,5-пиридиндикарбоксилата и (3R)-3-амино-1-бутанола образуется (4R,12aS)-3,4,6,8,12,12a-гексагидро-7-метокси-4-метил-6,8-диоксо-2H-пиридо[1′,2′:4,5]пиразино[2,1-b][1,3]оксазин-9-карбоксильная кислота. Полученный интермедиат взаимодействует с 2,4-дифторбензиламином с образованием метилированного предшественника долутегравира (4R,12aS)-N-[(2,4-дифторфенил)метил]-3,4,6,8,12,12a-гексагидро-7-метокси-4-метил-6,8-диоксо-2H-пиридо[1′,2′:4,5]пиразино[2,1-b][1,3]оксазин-9-карбоксамида (соединения формулы (III)), который дополнительно перекристаллизовывают из системы растворителей. Метильную группу предшественника долутегравира удаляли бромидом магния с получением долутегравира. Далее перекристаллизацию Долутегравира проводят из этанола с этилацетатом, достигая при этом чистоты конечного продукта по ВЭЖХ 98,5%.

В документе [WO2012018065] на первой стадии происходит взаимодействие этил-4-хлоро-3-оксобутаноата (соединения формулы (22)) с диметилацеталь-N,N-диметилформамидом с образованием этил-4-хлоро-2-((диметиламино)метилен)-3-оксобутаноата (соединения формулы (23)). На второй стадии этил-4-хлоро-2-((диметиламино)метилен)-3-оксобутаноат преобразуют в диэтил-3-хлоро-4-оксо-4H-пиран-2,5-дикарбоксилат (соединение формулы (24)) с помощью этилоксалилхлорида. Далее полученный ключевой интермедиат диэтил-3-хлоро-4-оксо-4H-пиран-2,5-дикарбоксилат взаимодействует с диметилацетальаминоацетальдегидом с образованием диэтил-3-хлоро-1-(2,2-диметоксиэтил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-2,5-дикарбоксилата (соединения формулы (25)). На четвертой стадии синтеза диэтил-3-хлоро-1-(2,2-диметоксиэтил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-2,5-дикарбоксилат в кислых условиях преобразуют в диэтил-3-хлоро-4-оксо-1-(2-оксоэтил)-1,4-дигидропиридин-2,5-дикарбоксилат (соединение формулы (26)). На пятой стадии диэтил-3-хлоро-4-оксо-1-(2-оксоэтил)-1,4-дигидропиридин-2,5-дикарбоксилат (соединение формулы (26)) взаимодействует с уксусной кислотой и (3R)-3-амино-1-бутанолом с образованием этил-7-хлоро-4-метил-6,8-диоксо-3,4,6,8,12,12a-гексагидро-2H-пиридо[1',2':4,5]пиразино[2,1-b][1,3]оксазин-9-карбоксилата (соединение формулы (27)). На шестой стадии удаляют этильную группу этил-7-хлоро-4-метил-6,8-диоксо-3,4,6,8,12,12a-гексагидро-2H-пиридо[1',2':4,5]пиразино[2,1-b][1,3]оксазин-9-карбоксилата (соединения формулы (27)) с образованием 7-гидрокси-4-метил-6,8-диоксо-3,4,6,8,12,12a-гексагидро-2H-пиридо[1',2':4,5]пиразино[2,1-b][1,3]оксазин-9-карбоксильной кислоты (соединения формулы (28)). Финальная стадия предполагает взаимодействие 7-гидрокси-4-метил-6,8-диоксо-3,4,6,8,12,12a-гексагидро-2H-пиридо[1',2':4,5]пиразино[2,1-b][1,3]оксазин-9-карбоксильной кислоты (соединение формулы (28)) с 2,4-дифторбензиламином с образованием N-(2,4-дифторбензил)-7-гидрокси-4-метил-6,8-диоксо-3,4,6,8,12,12a-гексагидро-2H-пиридо[1',2':4,5]пиразин[2,1-b][1,3]оксазин-9-карбоксамида (долутегравир) (схема -IV).

Схема IV

В документе [CN111620891] описан способ очистки интермедиата долутегравира (соединение формулы (III)). На первом этапе очистки смешивают интермедиат с органическим растворителем при 0-70°C; на втором этапе к полученному раствору по каплям добавляют антирастворитель для осаждения. В результате получают дихлорметановый сольват долутегравира. Который в дальнейшем используют для получения долутегравира. При этом указанный способ не демонстрирует возможность полного избавления от стериоизомерной примеси интермедиата долутегравира.

В документе [WO2016125192] показаны два способа получения долутегравира. 1 способ (схема -V) на первой стадии включает взаимодействие метил-4-метокси-3-оксобутаноата (соединения формулы (29)) с 1,1-диметокси-N,N-диметилметанамином с образованием метил-4-метокси-2-диметиламинометилен-3-оксобутаноата (соединения формулы (30)), который при взаимодействии с 2-пропенамином образует метил-4-метокси-3-оксо-2-[(2-пропен-1-иламино)метилен]бутаноат (соединение формулы (31)). Далее соединение формулы (31) взаимодействует с диметилоксалатом с образованием соединение формулы (32), который под действием бороацетата преобразуется в соединение формулы (3). Далее в условиях кислотного гидролиза соединение формулы (3) преобразуется в 2-метил-1,4-дигидро-3-метокси-4-оксо-1-(2-пропен-1-ил)-2,5-пиридиндикарбоксилат (соединение формулы (33)), который далее взаимодействует с 2,4-дифторбензиламином с образованием соединения формулы (34). Под действием рутения хлорида моногидрата или озона соединения формулы (34) переходит в метил-5-[[[(2,4-дифторфенил)метил]амино]карбонил]-1,4-дигидро-3-метокси-4-оксо-1-(2-оксоэтил)-2-пиридинкарбоксилат, который путем взаимодействия с (R)-3-аминобутанолом и дальнейшем удалении метильной группы образует долутегравир (соединение формулы (I)).

Схема V

2 способ (схема-VI) включает циклизацию метил-(E)-2-(((диметоксиметил)амино)метилен)-4-метокси-3-оксобутаноата (соединения формулы (35)) с диметилоксалатом с образованием диметил-1-(2,2-диметоксиэтил)-3-метокси-4-оксо-1,4-дигидропиридин-2,5-дикарбоксилата (соединения формулы (1)), который при взаимодействии с борной кислотой образует соединение формулы (2). Далее соединение формулы (2) в кислых условиях преобразуется в 1-(2,2-диметоксиэтил)-5-метокси-6-(метоксикарбонил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоксильную кислоту (соединение формулы (17)). Полученное посредством преобразования соединения формулы (17) соединение формулы (36) взаимодействует с (R)-3-аминобутанолом с образованием соединения формулы (37), которое при взаимодействии с 2,2-дифторбензальдегидом и последующим снятием защитной метильной группы образует соединение формулы (I).

Схема VI

В уровне техники широко известны различные методы очистки долутегравира, например, метод перекристаллизации и хроматографический метод. Для осуществления хроматографического разделения требуется большое количество растворителей, так как подлежащие отделению соединения должны находиться в очень разбавленной форме для достижения желаемого эффекта разделения. Кроме того, хроматографическое разделение не может осуществляться посредством простого аппарата в непрерывном процессе, поэтому наиболее актуально в масштабах именно лаборатории. Непрерывный процесс разделения до сих пор был связан с чрезвычайно большими затратами на аппаратуру, вследствие чего такая очистка не может осуществляться экономично.

Исходя из вышесказанного, описанные в уровне техники способы получения долутегравира, его интермедиатов и солей, за счет сложности технологических процессов, невысоких выходов и чистоты целевого продукта требуют значительных временных и экономических затрат для их осуществления. Кроме того, использование описанных синтезов и способов очистки интермедиатов в синтезах долутегравира, долутегравира и его солей обременяется возможностью образования нежелательных примесей на различных стадиях синтеза. Помимо перечисленного описанные синтезы имеют множество сложных стадий, низкий выход целевого продукта по всем стадиям синтеза, что является нецелесообразным для промышленного производства.

РАСКРЫТИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Задачей настоящего изобретения является разработка новых улучшенных, экологически безвредных, безопасных способов очистки долутегравира, его интермедиатов и солей, а также способов получения интермедиатов долутегравира, долутегравира и его солей, с высоким выходом и чистотой целевого продукта, в том числе, стереоизомерной (энантиомерной и диастереомерной), в которых используются легко доступные реактивы и условия реакции, при помощи которых можно воспроизвести синтез в промышленном масштабе. При этом перед Авторами настоящего изобретения стояли задачи сократить этапы синтеза долутегравира, уменьшить временные и экономически затраты на его осуществление.

Образование примесей в синтезе долутегравира или его солей, в том числе, энантиомеров (4S, 12aR) и изомеров (например, соединения формул (IV), (V) и (VI)), примесей «с незамкнутым циклом» (соединения формул (VII)) и (IX)), примесей гидролиза, других продуктов распада (соединения формул (VIII) и (X)), часто происходит на этапах, предполагающих, в том числе, получение интермедиатов долутегравира, например, соединения формулы (III), деметилирование указанного интермедиата, а также на этапе солеобразования долутегравира.

Примеси в синтезе долутегравира

В результате исследований авторами настоящего изобретения были разработаны новые улучшенные по сравнению с известными в уровне техники способы очистки долутегравира (соединение формулы (I)), его интермедиатов, в том числе соединений формул (III) и (III'), и натриевой соли долутегравира (соединение формулы (II)), а также новые способы получения долутегравира, его интермедиатов, и его натриевой соли. При этом, авторами изобретения было неожиданно обнаружено, что новые этапы очистки и получения долутегравира, его интермедиатов и его солей позволяют получать целевые продукты с общим выходом по всем стадиям, выходом и/или чистотой, в том числе, стереоизомерной, по отдельным стадиям, превышающим выход и/или чистоту в описанных в уровне техники способах получения долутегравира.

Таким образом, способы получения и очистки долутегравира, его интермедиатов, и его солей по настоящему изобретению позволяют достичь высокого выхода и/или чистоты целевого продукта в синтезе.

Ниже приведены определения терминов, которые используются в описании настоящего изобретения.

Если не указано иное, все технические и специальные термины, использованные в данном контексте, имеют общепринятое в данной области техники значение.

Термин «содержащий», «содержит», «включающий» в контексте настоящего изобретения означает, что указанные составы, смеси, продукты, композиции и лекарственные средства включают перечисленные компоненты, но не исключают включение других компонентов, а также указанные способы получения соединений включают перечисленные этапы синтеза, но не исключают включение других.

Используемый в тексте термины «примерно», «около» обозначает приблизительно плюс или минус десять процентов от указанной величины.

Термин «интермедиат» или «промежуточное соединение» в контексте настоящего изобретения обозначает вещество, образующееся в ходе химического синтеза, претерпевающее химические превращения, приводящие к целевому продукту.

Термин «примеси» в контексте настоящего изобретения представляет собой любой компонент в продукте синтеза, который не является целевым веществом. Примеси в продукте синтеза включают: неорганические примеси, органические примеси (в том числе остаточные растворители, используемые в синтезе соединений). В перечисленные группы также входят родственные и технологические примеси. Источником примесей могут являться используемые в синтезе исходных веществ реактивы, побочные продукты, продукты разложения или полимеризации, реагенты, лиганды, структурные или пространственные изомеры, катализаторы, технологическое оборудование, остатки фильтрующих материалов, недостаточно очищенное исходное сырье, использующиеся для синтеза активного агента.

Термин «чистота», «химическая чистота» в контексте настоящего изобретения характеризует содержание (в %) целевого вещества в образце по отношению к общему количеству образца.

Термин «энантиомеры» (оптический изомер, зеркальный изомер) в контексте настоящего изобретения характеризует пары оптических антиподов — веществ, характеризующихся противоположными по знаку и одинаковыми по величине вращения плоскости поляризации света при идентичности всех других физических и химических свойств (за исключением реакций с др. оптически активными веществами и физических свойств в хиральной среде).

Термин «диастереомер» в контексте настоящего изобретения характеризует любые комбинации пространственных изомеров, не составляющие пару оптических антиподов. Различают σ и π-диастереомеры. σ-диастереомеры отличаются друг от друга конфигурацией части имеющихся в них элементов хиральности.

Термин «метиленхлорид» обозначает двукратно замещённый галогеналкан, производное метана, прозрачная легкоподвижная и легколетучая жидкость с характерным для галогенпроизводных запахом. Синонимами являются: метилен хлористый, дихлорметан, метилендихлорид, хлорид метилена, метилен дихлорид.

ОСУЩЕСТВЛЕНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В рамках настоящего изобретения поставленная задача решается, а заявленный технический результат достигается посредством нового способа очистки (4R,12aS)-N-(2,4-дифторбензил)-7-гидрокси-4-метил-6,8-диоксо-3,4,6,8,12,12а-гексагидро-2Н-пиридо[1',2':4,5]пиразино[2,1-b][1,3]оксазин-9-карбоксамида (соединения формулы (I)), который осуществляют посредством перекристаллизации соединения формулы (I) из смеси растворителей, состоящей из трет-бутилметилового эфира и изопропилацетата и изобутанола (2-метил-1-пропанола), где массовое соотношение трет-бутилметилового эфира к изопропилацетату к изобутанолу составляет от 10,00:5,00:1,00 до 100,00:50,00:1,00, соответственно.

В рамках настоящего изобретения поставленная задача решается, а заявленный технический результат достигается посредством нового способа очистки (4R,12aS)-N-(2,4-дифторбензил)-7-гидрокси-4-метил-6,8-диоксо-3,4,6,8,12,12а-гексагидро-2Н-пиридо[1',2':4,5]пиразино[2,1-b][1,3]оксазин-9-карбоксамида (соединения формулы (I)), который осуществляют посредством перекристаллизации соединения формулы (I) из смеси растворителей, состоящей из трет-бутилметилового эфира и изопропилацетата и изобутанола, где массовое соотношение трет-бутилметилового эфира к изопропилацетату к изобутанолу составляет (10,00-100,00):(5,00-50,00):1,00, соответственно.

Одним из вариантов исполнения настоящего изобретения является способ перекристаллизации соединения формулы (I), характеризующийся тем, что смесь растворителей состоит из трет-бутилметилового эфира, изопропилацетата и изобутанола, где массовое соотношение трет-бутилметилового эфира к изопропилацетату к изобутанолу составляет 100,00:5,00:1,00 соответственно.

Одним из вариантов исполнения настоящего изобретения является способ перекристаллизации соединения формулы (I), характеризующийся тем, что смесь растворителей состоит из трет-бутилметилового эфира, изопропилацетата и изобутанола, где массовое соотношение трет-бутилметилового эфира к изопропилацетату к изобутанолу составляет от 15,00:5,00:1,00 до 100,00:50,00:1,00, от 20,00:5,00:1,00 до 100,00:50,00:1,00, от 25,00:5,00:1,00 до 100,00:50,00:1,00, от 30,00:5,00:1,00 до 100,00:50,00:1,00, от 35,00:5,00:1,00 до 100,00:50,00:1,00, от 40,00:5,00:1,00 до 100,00:50,00:1,00, от 45,00:5,00:1,00 до 100,00:50,00:1,00, от 50,00:5,00:1,00 до 100,00:50,00:1,00, от 55,00:5,00:1,00 до 100,00:50,00:1,00, от 60,00:5,00:1,00 до 100,00:50,00:1,00, от 65,00:5,00:1,00 до 100,00:50,00:1,00, от 70,00:5,00:1,00 до 100,00:50,00:1,00, от 75,00:5,00:1,00 до 100,00:50,00:1,00, от 80,00:5,00:1,00 до 100,00:50,00:1,00, от 85,00:5,00:1,00 до 100,00:50,00:1,00, от 90,00:5,00:1,00 до 100,00:50,00:1,00 или от 95,00:5,00:1,00 до 100,00:50,00:1,00, соответственно.

Одним из вариантов исполнения настоящего изобретения является способ перекристаллизации соединения формулы (I), характеризующийся тем, что смесь растворителей состоит из трет-бутилметилового эфира, изопропилацетата и изобутанола, где массовое соотношение трет-бутилметилового эфира к изопропилацетату к изобутанолу составляет от 10,00:5,00:1,00 до 95,00:50,00:1,00, от 10,00:5,00:1,00 до 90,00:50,00:1,00, от 10,00:5,00:1,00 до 85,00:50,00:1,00, от 10,00:5,00:1,00 до 80,00:50,00:1,00, от 10,00:5,00:1,00 до 75,00:50,00:1,00, от 10,00:5,00:1,00 до 70,00:50,00:1,00, от 10,00:5,00:1,00 до 65,00:50,00:1,00, от 10,00:5,00:1,00 до 60,00:50,00:1,00, от 10,00:5,00:1,00 до 55,00:50,00:1,00, от 10,00:5,00:1,00 до 50,00:50,00:1,00, от 10,00:5,00:1,00 до 45,00:50,00:1,00, от 10,00:5,00:1,00 до 40,00:50,00:1,00, от 10,00:5,00:1,00 до 35,00:50,00:1,00, от 10,00:5,00:1,00 до 30,00:50,00:1,00, от 10,00:5,00:1,00 до 25,00:50,00:1,00, от 10,00:5,00:1,00 до 20,00:50,00:1,00 или от 10,00:5,00:1,00 до 15,00:50,00:1,00, соответственно.

Одним из вариантов исполнения настоящего изобретения является способ перекристаллизации соединения формулы (I), характеризующийся тем, что смесь растворителей состоит из трет-бутилметилового эфира, изопропилацетата и изобутанола, где массовое соотношение трет-бутилметилового эфира к изопропилацетату к изобутанолу составляет от 10,00:10,00:1,00 до 100,00:50,00:1,00, от 10,00:15,00:1,00 до 100,00:50,00:1,00, от 10,00:20,00:1,00 до 100,00:50,00:1,00, от 10,00:25,00:1,00 до 100,00:50,00:1,00, от 10,00:30,00:1,00 до 100,00:50,00:1,00, от 10,00:35,00:1,00 до 100,00:50,00:1,00, от 10,00:40,00:1,00 до 100,00:50,00:1,00 или от 10,00:45,00:1,00 до 100,00:50,00:1,00, соответственно.

Одним из вариантов исполнения настоящего изобретения является способ перекристаллизации соединения формулы (I), характеризующийся тем, что смесь растворителей состоит из трет-бутилметилового эфира, изопропилацетата и изобутанола, где массовое соотношение трет-бутилметилового эфира к изопропилацетату к изобутанолу составляет от 10,00:5,00:1,00 до 100,00:45,00:1,00, от 10,00:5,00:1,00 до 100,00:40,00:1,00, от 10,00:5,00:1,00 до 100,00:35,00:1,00, от 10,00:5,00:1,00 до 100,00:30,00:1,00, от 10,00:5,00:1,00 до 100,00:25,00:1,00, от 10,00:5,00:1,00 до 100,00:20,00:1,00, от 10,00:5,00:1,00 до 100,00:15,00:1,00 или от 10,00:5,00:1,00 до 100,00:10,00:1,00, соответственно.

Одним из вариантов исполнения настоящего изобретения является способ перекристаллизации соединения формулы (I), характеризующийся тем, что смесь растворителей состоит из трет-бутилметилового эфира, изопропилацетата и изобутанола, где массовое соотношение трет-бутилметилового эфира к изопропилацетату к изобутанолу составляет (10,00-100,00):(5,00-50,00):1,00, соответственно.

Одним из вариантов исполнения настоящего изобретения является способ перекристаллизации соединения формулы (I), характеризующийся тем, что смесь растворителей состоит из трет-бутилметилового эфира, изопропилацетата и изобутанола, где массовое соотношение трет-бутилметилового эфира к изопропилацетату к изобутанолу составляет (15,00-100,00):(10,00-50,00):1,00, (20,00-100,00):(15,00-50,00):1,00, (25,00-100,00):(15,00-50,00):1,00, (30,00-100,00):(20,00-50,00):1,00, (35,00-100,00):(25,00-50,00):1,00, (40,00-100,00):(30,00-50,00):1,00, (45,00-100,00):(35,00-50,00):1,00, (50,00-100,00):(40,00-50,00):1,00, (55,00-100,00):(45,00-50,00):1,00, (60,00-100,00):(10,00-50,00):1,00, (65,00-100,00):(10,00-50,00):1,0, (70,00-100,00):(10,00-50,00):1,0, (75,00-100,00):(10,00-50,00):1,0, (80,00-100,00):(10,00-50,00):1,0, (85,00-100,00):(10,00-50,00):1,0, (90,00-100,00):(10,00-50,00):1,0 или (95,00-100,00):(10,00-50,00):1,0, соответственно.

Одним из вариантов исполнения настоящего изобретения является способ очистки (4R,12aS)-N-(2,4-дифторбензил)-7-гидрокси-4-метил-6,8-диоксо-3,4,6,8,12,12а-гексагидро-2Н-пиридо[1',2':4,5]пиразино[2,1-b][1,3]оксазин-9-карбоксамида, характеризующийся тем, что стадия перекристаллизации дополнительно включает следующие стадии:

a) выделение продукта и/или

b) промывка выделенного продукта и/или;

c) сушка продукта.

Одним из вариантов исполнения настоящего изобретения является способ очистки (4R,12aS)-N-(2,4-дифторбензил)-7-гидрокси-4-метил-6,8-диоксо-3,4,6,8,12,12а-гексагидро-2Н-пиридо[1',2':4,5]пиразино[2,1-b][1,3]оксазин-9-карбоксамида, характеризующийся тем, что стадию а) проводят методом фильтрования.

Одним из вариантов исполнения настоящего изобретения является способ очистки (4R,12aS)-N-(2,4-дифторбензил)-7-гидрокси-4-метил-6,8-диоксо-3,4,6,8,12,12а-гексагидро-2Н-пиридо[1',2':4,5]пиразино[2,1-b][1,3]оксазин-9-карбоксамида, характеризующийся тем, что стадию b) проводят сначала смесью растворителей, состоящей из трет-бутилметилового эфира, изопропилацетата и изобутанола, где массовое соотношение трет-бутилметилового эфира к изопропилацетату к изобутанолу составляет от 10,00:5,00:1,00 до 100,00:50,00:1,00, соответственно, затем трет-бутилметиловым эфиром.

Одним из вариантов исполнения настоящего изобретения является способ очистки (4R,12aS)-N-(2,4-дифторбензил)-7-гидрокси-4-метил-6,8-диоксо-3,4,6,8,12,12а-гексагидро-2Н-пиридо[1',2':4,5]пиразино[2,1-b][1,3]оксазин-9-карбоксамида, характеризующийся тем, что стадию b) проводят сначала охлажденной до 10,0°С смесью растворителей, состоящей из трет-бутилметилового эфира, изопропилацетата и изобутанола, где массовое соотношение трет-бутилметилового эфира к изопропилацетату к изобутанолу составляет от 10,00:5,00:1,00 до 100,00:50,00:1,00, соответственно, затем трет-бутилметиловым эфиром.

Одним из вариантов исполнения настоящего изобретения является способ очистки (4R,12aS)-N-(2,4-дифторбензил)-7-гидрокси-4-метил-6,8-диоксо-3,4,6,8,12,12а-гексагидро-2Н-пиридо[1',2':4,5]пиразино[2,1-b][1,3]оксазин-9-карбоксамида, характеризующийся тем, что стадию b) проводят сначала охлажденной до 10,0°С смесью растворителей, состоящей из трет-бутилметилового эфира, изопропилацетата и изобутанола, где массовое соотношение трет-бутилметилового эфира к изопропилацетату к изобутанолу составляет от (10,00-100,00):(5,00:50,00):1,00, соответственно, затем трет-бутилметиловым эфиром.

В рамках настоящего изобретения поставленная задача решается, а заявленный технический результат достигается посредством применения способа очистки (4R,12aS)-N-(2,4-дифторбензил)-7-гидрокси-4-метил-6,8-диоксо-3,4,6,8,12,12а-гексагидро-2Н-пиридо[1',2':4,5]пиразино[2,1-b][1,3]оксазин-9-карбоксамида (соединения формулы (I)) по настоящему изобретению для периодического химического промышленного производства, полунепрерывного промышленного производства или непрерывного промышленного производства соединения формулы (I).

В рамках настоящего изобретения поставленная задача решается, а заявленный технический результат достигается посредством нового способа очистки соединения (4R,12aS)-N-(2,4-дифторбензил)-7-метокси-4-метил-6,8-диоксо-3,4,6,8,12,12а-гексагидро-2Н-пиридо[1',2':4,5]пиразино[2,1-b][1,3]оксазин-9-карбоксамида (соединения формулы (III)), который осуществляют посредством перекристаллизации соединения формулы (III) из смеси растворителей, состоящей из трет-бутилметилового эфира, изопропилацетата и изобутанола, где массовое соотношение трет-бутилметилового эфира к изопропилацетату к изобутанолу составляет от 10,00:5,00:1,00 до 100,00:50,00:1,00, соответственно.

В рамках настоящего изобретения поставленная задача решается, а заявленный технический результат достигается посредством нового способа очистки (4R,12aS)-N-(2,4-дифторбензил)-7-метокси-4-метил-6,8-диоксо-3,4,6,8,12,12а-гексагидро-2Н-пиридо[1',2':4,5]пиразино[2,1-b][1,3]оксазин-9-карбоксамида (соединения формулы (III)), который осуществляют посредством перекристаллизации соединения формулы (III) из смеси растворителей, состоящей из трет-бутилметилового эфира и изопропилацетата и изобутанола, где массовое соотношение трет-бутилметилового эфира к изопропилацетату к изобутанолу составляет (10,00-100,00):(5,00-50,00):1,00, соответственно.

Одним из вариантов исполнения настоящего изобретения является способ перекристаллизации соединения формулы (III), характеризующийся тем, что смесь растворителей состоит из трет-бутилметилового эфира, изопропилацетата и изобутанола, где массовое соотношение трет-бутилметилового эфира к изопропилацетату к изобутанолу составляет 100,00:5,00:1,00, соответственно.

Одним из вариантов исполнения настоящего изобретения является способ перекристаллизации соединения формулы (III), характеризующийся тем, что смесь растворителей состоит из трет-бутилметилового эфира, изопропилацетата и изобутанола, где массовое соотношение трет-бутилметилового эфира к изопропилацетату к изобутанолу составляет 30,00:5,00:1,00, соответственно.

Одним из вариантов исполнения настоящего изобретения является способ перекристаллизации соединения формулы (III), характеризующийся тем, что смесь растворителей состоит из трет-бутилметилового эфира, изопропилацетата и изобутанола, где массовое соотношение трет-бутилметилового эфира к изопропилацетату к изобутанолу составляет от 15,00:5,00:1,00 до 100,00:50,00:1,00, от 20,00:5,00:1,00 до 100,00:50,00:1,00, от 25,00:5,00:1,00 до 100,00:50,00:1,00, от 30,00:5,00:1,00 до 100,00:50,00:1,00, от 35,00:5,00:1,00 до 100,00:50,00:1,00, от 40,00:5,00:1,00 до 100,00:50,00:1,00, от 45,00:5,00:1,00 до 100,00:50,00:1,00, от 50,00:5,00:1,00 до 100,00:50,00:1,00, от 55,00:5,00:1,00 до 100,00:50,00:1,00, от 60,00:5,00:1,00 до 100,00:50,00:1,00, от 65,00:5,00:1,00 до 100,00:50,00:1,00, от 70,00:5,00:1,00 до 100,00:50,00:1,00, от 75,00:5,00:1,00 до 100,00:50,00:1,00, от 80,00:5,00:1,00 до 100,00:50,00:1,00, от 85,00:5,00:1,00 до 100,00:50,00:1,00, от 90,00:5,00:1,00 до 100,00:50,00:1,00 или от 95,00:5,00:1,00 до 100,00:50,00:1,00, соответственно.

Одним из вариантов исполнения настоящего изобретения является способ перекристаллизации соединения формулы (III), характеризующийся тем, что смесь растворителей состоит из трет-бутилметилового эфира, изопропилацетата и изобутанола, где массовое соотношение трет-бутилметилового эфира к изопропилацетату к изобутанолу составляет от 10,00:5,00:1,00 до 95,00:50,00:1,00, от 10,00:5,00:1,00 до 90,00:50,00:1,00, от 10,00:5,00:1,00 до 85,00:50,00:1,00, от 10,00:5,00:1,00 до 80,00:50,00:1,00, от 10,00:5,00:1,00 до 75,00:50,00:1,00, от 10,00:5,00:1,00 до 70,00:50,00:1,00, от 10,00:5,00:1,00 до 65,00:50,00:1,00, от 10,00:5,00:1,00 до 60,00:50,00:1,00, от 10,00:5,00:1,00 до 55,00:50,00:1,00, от 10,00:5,00:1,00 до 50,00:50,00:1,00, от 10,00:5,00:1,00 до 45,00:50,00:1,00, от 10,00:5,00:1,00 до 40,00:50,00:1,00, от 10,00:5,00:1,00 до 35,00:50,00:1,00, от 10,00:5,00:1,00 до 30,00:50,00:1,00, от 10,00:5,00:1,00 до 25,00:50,00:1,00, от 10,00:5,00:1,00 до 20,00:50,00:1,00 или от 10,00:5,00:1,00 до 15,00:50,00:1,00, соответственно.

Одним из вариантов исполнения настоящего изобретения является способ перекристаллизации соединения формулы (III), характеризующийся тем, что смесь растворителей состоит из трет-бутилметилового эфира, изопропилацетата и изобутанола, где массовое соотношение трет-бутилметилового эфира к изопропилацетату к изобутанолу составляет от 10,00:10,00:1,00 до 100,00:50,00:1,00, от 10,00:15,00:1,00 до 100,00:50,00:1,00, от 10,00:20,00:1,00 до 100,00:50,00:1,00, от 10,00:25,00:1,00 до 100,00:50,00:1,00, от 10,00:30,00:1,00 до 100,00:50,00:1,00, от 10,00:35,00:1,00 до 100,00:50,00:1,00, от 10,00:40,00:1,00 до 100,00:50,00:1,00 или от 10,00:45,00:1,00 до 100,00:50,00:1,00, соответственно.

Одним из вариантов исполнения настоящего изобретения является способ перекристаллизации соединения формулы (III), характеризующийся тем, что смесь растворителей состоит из трет-бутилметилового эфира, изопропилацетата и изобутанола, где массовое соотношение трет-бутилметилового эфира к изопропилацетату к изобутанолу составляет от 10,00:5,00:1,00 до 100,00:45,00:1,00, от 10,00:5,00:1,00 до 100,00:40,00:1,00, от 10,00:5,00:1,00 до 100,00:35,00:1,00, от 10,00:5,00:1,00 до 100,00:30,00:1,00, от 10,00:5,00:1,00 до 100,00:25,00:1,00, от 10,00:5,00:1,00 до 100,00:20,00:1,00, от 10,00:5,00:1,00 до 100,00:15,00:1,00 или от 10,00:5,00:1,00 до 100,00:10,00:1,00, соответственно.

Одним из вариантов исполнения настоящего изобретения является способ перекристаллизации соединения формулы (III), характеризующийся тем, что смесь растворителей состоит из трет-бутилметилового эфира, изопропилацетата и изобутанола, где массовое соотношение трет-бутилметилового эфира к изопропилацетату к изобутанолу составляет (10,00-100,00):(5,00-50,00):1,00, соответственно.

Одним из вариантов исполнения настоящего изобретения является способ перекристаллизации соединения формулы (III), характеризующийся тем, что смесь растворителей состоит из трет-бутилметилового эфира, изопропилацетата и изобутанола, где массовое соотношение трет-бутилметилового эфира к изопропилацетату к изобутанолу составляет (15,00-100,00):(10,00-50,00):1,00, (20,00-100,00):(15,00-50,00):1,00, (25,00-100,00):(15,00-50,00):1,00, (30,00-100,00):(20,00-50,00):1,00, (35,00-100,00):(25,00-50,00):1,00, (40,00-100,00):(30,00-50,00):1,00, (45,00-100,00):(35,00-50,00):1,00, (50,00-100,00):(40,00-50,00):1,00, (55,00-100,00):(45,00-50,00):1,00, (60,00-100,00):(10,00-50,00):1,00, (65,00-100,00):(10,00-50,00):1,0, (70,00-100,00):(10,00-50,00):1,0, (75,00-100,00):(10,00-50,00):1,0, (80,00-100,00):(10,00-50,00):1,0, (85,00-100,00):(10,00-50,00):1,0, (90,00-100,00):(10,00-50,00):1,0 или (95,00-100,00):(10,00-50,00):1,0, соответственно.

Одним из вариантов исполнения настоящего изобретения является способ перекристаллизации соединения формулы (III), характеризующийся тем, что смесь растворителей состоит из трет-бутилметилового эфира, изопропилацетата и изобутанола, где массовое соотношение трет-бутилметилового эфира к изопропилацетату к изобутанолу составляет 30,00:5,00:1,00, соответственно.

Одним из вариантов исполнения настоящего изобретения является способ очистки соединения (4R,12aS)-N-(2,4-дифторбензил)-7-метокси-4-метил-6,8-диоксо-3,4,6,8,12,12а-гексагидро-2Н-пиридо[1',2':4,5]пиразино[2,1-b][1,3]оксазин-9-карбоксамида, характеризующийся тем, что стадия перекристаллизации дополнительно включает следующие стадии:

a) выделение продукта и/или

b) промывка выделенного продукта и/или;

c) сушка продукта.

Одним из вариантов исполнения настоящего изобретения является способ очистки соединения (4R,12aS)-N-(2,4-дифторбензил)-7-метокси-4-метил-6,8-диоксо-3,4,6,8,12,12а-гексагидро-2Н-пиридо[1',2':4,5]пиразино[2,1-b][1,3]оксазин-9-карбоксамида, характеризующийся тем, что стадию а) проводят методом фильтрования.

Одним из вариантов исполнения настоящего изобретения является способ очистки соединения (4R,12aS)-N-(2,4-дифторбензил)-7-метокси-4-метил-6,8-диоксо-3,4,6,8,12,12а-гексагидро-2Н-пиридо[1',2':4,5]пиразино[2,1-b][1,3]оксазин-9-карбоксамида, характеризующийся тем, что стадию b) проводят сначала смесью растворителей, состоящей из трет-бутилметилового эфира, изопропилацетата и изобутанола, где массовое соотношение трет-бутилметилового эфира к изопропилацетату к изобутанолу составляет от 10,00:5,00:1,00 до 100,00:50,00:1,00, соответственно, затем трет-бутилметиловым эфиром.

Одним из вариантов исполнения настоящего изобретения является способ очистки соединения (4R,12aS)-N-(2,4-дифторбензил)-7-метокси-4-метил-6,8-диоксо-3,4,6,8,12,12а-гексагидро-2Н-пиридо[1',2':4,5]пиразино[2,1-b][1,3]оксазин-9-карбоксамида, характеризующийся тем, что стадию b) проводят сначала охлажденной до 10,0°С смесью растворителей, состоящей из трет-бутилметилового эфира, изопропилацетата и изобутанола, где массовое соотношение трет-бутилметилового эфира к изопропилацетату к изобутанолу составляет от 10,00:5,00:1,00 до 100,00:50,00:1,00, соответственно, затем трет-бутилметиловым эфиром.

Одним из вариантов исполнения настоящего изобретения является способ очистки соединения (4R,12aS)-N-(2,4-дифторбензил)-7-метокси-4-метил-6,8-диоксо-3,4,6,8,12,12а-гексагидро-2Н-пиридо[1',2':4,5]пиразино[2,1-b][1,3]оксазин-9-карбоксамида, характеризующийся тем, что стадию b) проводят сначала смесью растворителей, состоящей из трет-бутилметилового эфира, изопропилацетата и изобутанола, где массовое соотношение трет-бутилметилового эфира к изопропилацетату к изобутанолу составляет от (10,00-100,00):(5,00-50,00):1,00, соответственно, затем трет-бутилметиловым эфиром.

В рамках настоящего изобретения поставленная задача решается, а заявленный технический результат достигается посредством применения способа очистки соединения формулы (III) по настоящему изобретению для периодического химического промышленного производства, полунепрерывного промышленного производства или непрерывного промышленного производства соединения формулы (III).

В рамках настоящего изобретения поставленная задача решается, а заявленный технический результат достигается посредством нового способа очистки соединения (4R,12aS)-N-(2,4-дифторбензил)-7-метокси-4-метил-6,8-диоксо-3,4,6,8,12,12а-гексагидро-2Н-пиридо[1',2':4,5]пиразино[2,1-b][1,3]оксазин-9-карбоксамида (соединения формулы (III)), который осуществляют посредством перекристаллизации соединения формулы (III) из смеси растворителей, состоящей из трет-бутилметилового эфира и изопропилацетата или изобутанола, где массовое соотношение трет-бутилметилового эфира к изопропилацетату или изобутанолу составляет от 2,00:1,00 до 80,00:1,00, соответственно.

В рамках настоящего изобретения поставленная задача решается, а заявленный технический результат достигается посредством нового способа очистки соединения (4R,12aS)-N-(2,4-дифторбензил)-7-метокси-4-метил-6,8-диоксо-3,4,6,8,12,12а-гексагидро-2Н-пиридо[1',2':4,5]пиразино[2,1-b][1,3]оксазин-9-карбоксамида (соединения формулы (III)), который осуществляют посредством перекристаллизации соединения формулы (III) из смеси растворителей, состоящей из трет-бутилметилового эфира и одного из двух: изопропилацетата или изобутанола, где массовое соотношение трет-бутилметилового эфира к изопропилацетату или изобутанолу составляет от 2,00:1,00 до 80,00:1,00, соответственно.

Одним из вариантов исполнения настоящего изобретения является способ перекристаллизации соединения формулы (III), характеризующийся тем, что смесь растворителей состоит из трет-бутилметилового эфира и изопропилацетата или изобутанола, где массовое соотношение трет-бутилметилового эфира к изопропилацетату или изобутанолу составляет 30,00:1,00, соответственно.

Одним из вариантов исполнения настоящего изобретения является способ перекристаллизации соединения формулы (III), характеризующийся тем, что смесь растворителей состоит из трет-бутилметилового эфира и одного из двух: изопропилацетата или изобутанола, где массовое соотношение трет-бутилметилового эфира к изопропилацетату или изобутанолу составляет (2,00-80,00):1,00, соответственно.

Одним из вариантов исполнения настоящего изобретения является способ перекристаллизации соединения формулы (III), характеризующийся тем, что смесь растворителей состоит из трет-бутилметилового эфира и одного из двух: изопропилацетата или изобутанола, где массовое соотношение трет-бутилметилового эфира к изопропилацетату или изобутанолу составляет от 5,00:1,00 до 80,00:1,00, от 10,00:1,00 до 80,00:1,00, от 15,00:1,00 до 80,00:1,00, от 20,00:1,00 до 80,00:1,00, от 25,00:1,00 до 80,00:1,00, от 30,00:1,00 до 80,00:1,00, от 35,00:1,00 до 80,00:1,00, от 40,00:1,00 до 80,00:1,00, от 45,00:1,00 до 80,00:1,00, от 50,00:1,00 до 80,00:1,00, от 55,00:1,00 до 80,00:1,00, от 60,00:1,00 до 80,00:1,00, от 65,00:1,00 до 80,00:1,00, от 70,00:1,00 до 80,00:1,00 или от 75,00:1,00 до 80,00:1,00, соответственно.

Одним из вариантов исполнения настоящего изобретения является способ перекристаллизации соединения формулы (III), характеризующийся тем, что смесь растворителей состоит из трет-бутилметилового эфира и одного из двух: изопропилацетата или изобутанола, где массовое соотношение трет-бутилметилового эфира к изопропилацетату или изобутанолу составляет от 2,00:1,00 до 75,00:1,00, от 2,00:1,00 до 70,00:1,00, от 2,00:1,00 до 65,00:1,00, от 2,00:1,00 до 60,00:1,00, от 2,00:1,00 до 55,00:1,00, от 2,00:1,00 до 50,00:1,00, от 2,00:1,00 до 45,00:1,00, от 2,00:1,00 до 40,00:1,00, от 2,00:1,00 до 35,00:1,00, от 2,00:1,00 до 30,00:1,00, от 2,00:1,00 до 25,00:1,00, от 2,00:1,00 до 20,00:1,00, от 2,00:1,00 до 15,00:1,00, от 2,00:1,00 до 10,00:1,00 или от 2,00:1,00 до 5,00:1,00, соответственно.

Одним из вариантов исполнения настоящего изобретения является способ очистки соединения формулы (III), характеризующийся тем, что стадия перекристаллизации дополнительно включает следующие стадии:

a) выделение продукта и/или

b) промывка выделенного продукта и/или;

c) сушка продукта.

Одним из вариантов исполнения настоящего изобретения является способ очистки соединения формулы (III), характеризующийся тем, что стадию а) проводят методом фильтрования.

Одним из вариантов исполнения настоящего изобретения является способ очистки соединения формулы (III), характеризующийся тем, что стадию b) проводят сначала смесью растворителей, состоящей из трет-бутилметилового эфира и одного из двух: изопропилацетата или изобутанола, где массовое соотношение трет-бутилметилового эфира к изопропилацетату или изобутанолу составляет от 2,00:1,00 до 80,00:1,00, соответственно, затем трет-бутилметиловым эфиром.

Одним из вариантов исполнения настоящего изобретения является способ очистки соединения формулы (III), характеризующийся тем, что стадию b) проводят сначала смесью растворителей, состоящей из трет-бутилметилового эфира и одного из двух: изопропилацетата или изобутанола, где массовое соотношение трет-бутилметилового эфира к изопропилацетату или изобутанолу составляет (2,00-80,00):1,00, соответственно, затем трет-бутилметиловым эфиром.

Одним из вариантов исполнения настоящего изобретения является способ очистки соединения формулы (III), характеризующийся тем, что стадию b) проводят сначала охлажденной до 10,0°С смесью растворителей, состоящей из трет-бутилметилового эфира и одного из двух: изопропилацетата или изобутанола, где массовое соотношение трет-бутилметилового эфира к изопропилацетату или изобутанолу составляет от 2,00:1,00 до 80,00:1,00, соответственно, затем трет-бутилметиловым эфиром.

В рамках настоящего изобретения поставленная задача решается, а заявленный технический результат достигается посредством применения способа очистки соединения формулы (III) для периодического химического промышленного производства, полунепрерывного промышленного производства или непрерывного промышленного производства соединения формулы (III).

В рамках настоящего изобретения поставленная задача решается, а заявленный технический результат достигается посредством нового способа очистки соединения (4R,12aS)-N-(2,4-дифторбензил)-7-гидрокси-4-метил-6,8-диоксо-3,4,6,8,12,12а-гексагидро-2Н-пиридо[1',2':4,5]пиразино[2,1-b][1,3]оксазин-9-карбоксамида (соединения формулы (I)), который осуществляют посредством перекристаллизации соединения формулы (I) из смеси растворителей, состоящей из трет-бутилметилового эфира и изопропилацетата или изобутанола, где массовое соотношение трет-бутилметилового эфира к изопропилацетату или изобутанолу составляет от 2,00:1,00 до 80,00:1,00, соответственно.

В рамках настоящего изобретения поставленная задача решается, а заявленный технический результат достигается посредством нового способа очистки соединения (4R,12aS)-N-(2,4-дифторбензил)-7-гидрокси-4-метил-6,8-диоксо-3,4,6,8,12,12а-гексагидро-2Н-пиридо[1',2':4,5]пиразино[2,1-b][1,3]оксазин-9-карбоксамида (соединения формулы (I)), который осуществляют посредством перекристаллизации соединения формулы (I) из смеси растворителей, состоящей из трет-бутилметилового эфира и одного из двух изопропилацетата или изобутанола, где массовое соотношение трет-бутилметилового эфира к изопропилацетату или изобутанолу составляет от 2,00:1,00 до 80,00:1,00, соответственно.

Одним из вариантов исполнения настоящего изобретения является способ очистки соединения (4R,12aS)-N-(2,4-дифторбензил)-7-гидрокси-4-метил-6,8-диоксо-3,4,6,8,12,12а-гексагидро-2Н-пиридо[1',2':4,5]пиразино[2,1-b][1,3]оксазин-9-карбоксамида, характеризующийся тем, что смесь растворителей состоит из трет-бутилметилового эфира и одного из двух: изопропилацетата или изобутанола, где массовое соотношение трет-бутилметилового эфира к изопропилацетату или изобутанолу составляет 40,00:1,00, соответственно.

Одним из вариантов исполнения настоящего изобретения является способ перекристаллизации соединения формулы (I), характеризующийся тем, что смесь растворителей состоит из трет-бутилметилового эфира и одного из двух: изопропилацетата или изобутанола, где массовое соотношение трет-бутилметилового эфира к изопропилацетату или изобутанолу составляет (2,00-80,00):1,00, соответственно.

Одним из вариантов исполнения настоящего изобретения является способ перекристаллизации соединения формулы (I), характеризующийся тем, что смесь растворителей состоит из трет-бутилметилового эфира и одного из двух: изопропилацетата или изобутанола, где массовое соотношение трет-бутилметилового эфира к изопропилацетату или изобутанолу составляет от 5,00:1,00 до 80,00:1,00, от 10,00:1,00 до 80,00:1,00, от 15,00:1,00 до 80,00:1,00, от 20,00:1,00 до 80,00:1,00, от 25,00:1,00 до 80,00:1,00, от 30,00:1,00 до 80,00:1,00, от 35,00:1,00 до 80,00:1,00, от 40,00:1,00 до 80,00:1,00, от 45,00:1,00 до 80,00:1,00, от 50,00:1,00 до 80,00:1,00, от 55,00:1,00 до 80,00:1,00, от 60,00:1,00 до 80,00:1,00, от 65,00:1,00 до 80,00:1,00, от 70,00:1,00 до 80,00:1,00 или от 75,00:1,00 до 80,00:1,00, соответственно.

Одним из вариантов исполнения настоящего изобретения является способ перекристаллизации соединения формулы (I), характеризующийся тем, что смесь растворителей состоит из трет-бутилметилового эфира и одного из двух: изопропилацетата или изобутанола, где массовое соотношение трет-бутилметилового эфира к изопропилацетату или изобутанолу составляет от 2,00:1,00 до 75,00:1,00, от 2,00:1,00 до 70,00:1,00, от 2,00:1,00 до 65,00:1,00, от 2,00:1,00 до 60,00:1,00, от 2,00:1,00 до 55,00:1,00, от 2,00:1,00 до 50,00:1,00, от 2,00:1,00 до 45,00:1,00, от 2,00:1,00 до 40,00:1,00, от 2,00:1,00 до 35,00:1,00, от 2,00:1,00 до 30,00:1,00, от 2,00:1,00 до 25,00:1,00, от 2,00:1,00 до 20,00:1,00, от 2,00:1,00 до 15,00:1,00, от 2,00:1,00 до 10,00:1,00 или от 2,00:1,00 до 5,00:1,00, соответственно.

Одним из вариантов исполнения настоящего изобретения является способ очистки соединения (4R,12aS)-N-(2,4-дифторбензил)-7-гидрокси-4-метил-6,8-диоксо-3,4,6,8,12,12а-гексагидро-2Н-пиридо[1',2':4,5]пиразино[2,1-b][1,3]оксазин-9-карбоксамида, характеризующийся тем, что стадия перекристаллизации соединения (4R,12aS)-N-(2,4-дифторбензил)-7-гидрокси-4-метил-6,8-диоксо-3,4,6,8,12,12а-гексагидро-2Н-пиридо[1',2':4,5]пиразино[2,1-b][1,3]оксазин-9-карбоксамида дополнительно включает следующие стадии:

a) выделение продукта и/или

b) промывка выделенного продукта и/или;

c) сушка продукта.

Одним из вариантов исполнения настоящего изобретения является способ очистки соединения (4R,12aS)-N-(2,4-дифторбензил)-7-гидрокси-4-метил-6,8-диоксо-3,4,6,8,12,12а-гексагидро-2Н-пиридо[1',2':4,5]пиразино[2,1-b][1,3]оксазин-9-карбоксамида, характеризующийся тем, что стадию а) проводят методом фильтрования.

Одним из вариантов исполнения настоящего изобретения является способ очистки соединения (4R,12aS)-N-(2,4-дифторбензил)-7-гидрокси-4-метил-6,8-диоксо-3,4,6,8,12,12а-гексагидро-2Н-пиридо[1',2':4,5]пиразино[2,1-b][1,3]оксазин-9-карбоксамида, характеризующийся тем, что стадию b) проводят сначала смесью растворителей, состоящей из трет-бутилметилового эфира и одного из двух: изопропилацетата или изобутанола, где массовое соотношение трет-бутилметилового эфира к изопропилацетату или изобутанолу составляет от 2,00:1,00 до 80,00:1,00, соответственно, затем трет-бутилметиловым эфиром.

Одним из вариантов исполнения настоящего изобретения является способ очистки соединения (4R,12aS)-N-(2,4-дифторбензил)-7-гидрокси-4-метил-6,8-диоксо-3,4,6,8,12,12а-гексагидро-2Н-пиридо[1',2':4,5]пиразино[2,1-b][1,3]оксазин-9-карбоксамида, характеризующийся тем, что стадию b) проводят сначала смесью растворителей, состоящей из трет-бутилметилового эфира и одного из двух: изопропилацетата или изобутанола, где массовое соотношение трет-бутилметилового эфира к изопропилацетату или изобутанолу составляет (2,00-80,00):1,00, соответственно, затем трет-бутилметиловым эфиром.

Одним из вариантов исполнения настоящего изобретения является способ очистки соединения (4R,12aS)-N-(2,4-дифторбензил)-7-гидрокси-4-метил-6,8-диоксо-3,4,6,8,12,12а-гексагидро-2Н-пиридо[1',2':4,5]пиразино[2,1-b][1,3]оксазин-9-карбоксамида, характеризующийся тем, что стадию b) проводят сначала охлажденной до 10,0°С смесью растворителей, состоящей из трет-бутилметилового эфира и одного из двух: изопропилацетата или изобутанола, где массовое соотношение трет-бутилметилового эфира к изопропилацетату или изобутанолу составляет от 2,00:1,00 до 80,00:1,00, соответственно, затем трет-бутилметиловым эфиром.

В рамках настоящего изобретения поставленная задача решается, а заявленный технический результат достигается посредством применения способа очистки (4R,12aS)-N-(2,4-дифторбензил)-7-гидрокси-4-метил-6,8-диоксо-3,4,6,8,12,12а-гексагидро-2Н-пиридо[1',2':4,5]пиразино[2,1-b][1,3]оксазин-9-карбоксамида (соединения формулы (I)) по настоящему изобретению для периодического химического промышленного производства, полунепрерывного промышленного производства или непрерывного промышленного производства соединения формулы (I).

В рамках настоящего изобретения поставленная задача решается, а заявленный технический результат достигается посредством нового способа очистки (4R,12aS)-N-(2,4-дифторбензил)-7-гидрокси-4-метил-6,8-диоксо-3,4,6,8,12,12а-гексагидро-2Н-пиридо[1',2':4,5]пиразино[2,1-b][1,3]оксазин-9-карбоксамида натрия (соединения формулы (II)), который осуществляют посредством перекристаллизации соединения формулы (II) из смеси растворителей, состоящей из трет-бутилметилового эфира и изопропилацетата или изобутанола, где массовое соотношение трет-бутилметилового эфира к изопропилацетату или изобутанолу составляет от 2,00:1,00 до 80,00:1,00, соответственно.

В рамках настоящего изобретения поставленная задача решается, а заявленный технический результат достигается посредством нового способа очистки (4R,12aS)-N-(2,4-дифторбензил)-7-гидрокси-4-метил-6,8-диоксо-3,4,6,8,12,12а-гексагидро-2Н-пиридо[1',2':4,5]пиразино[2,1-b][1,3]оксазин-9-карбоксамида натрия (соединения формулы (II)), который осуществляют посредством перекристаллизации соединения формулы (II) из смеси растворителей, состоящей из трет-бутилметилового эфира и одного из двух: изопропилацетата или изобутанола, где массовое соотношение трет-бутилметилового эфира к изопропилацетату или изобутанолу составляет от 2,00:1,00 до 80,00:1,00, соответственно.

Одним из вариантов исполнения настоящего изобретения является способ очистки соединения формулы (II), характеризующийся тем, что смесь растворителей состоит из трет-бутилметилового эфира и одного из двух: изопропилацетата или изобутанола, где массовое соотношение трет-бутилметилового эфира к изопропилацетату или изобутанолу составляет 40,00:1,00, соответственно.

Одним из вариантов исполнения настоящего изобретения является способ перекристаллизации соединения формулы (II), характеризующийся тем, что смесь растворителей состоит из трет-бутилметилового эфира и одного из двух: изопропилацетата или изобутанола, где массовое соотношение трет-бутилметилового эфира к изопропилацетату или изобутанолу составляет (2,00-80,00):1,00, соответственно.

Одним из вариантов исполнения настоящего изобретения является способ перекристаллизации соединения формулы (II), характеризующийся тем, что смесь растворителей состоит из трет-бутилметилового эфира и одного из двух: изопропилацетата или изобутанола, где массовое соотношение трет-бутилметилового эфира к изопропилацетату или изобутанолу составляет от 5,00:1,00 до 80,00:1,00, от 10,00:1,00 до 80,00:1,00, от 15,00:1,00 до 80,00:1,00, от 20,00:1,00 до 80,00:1,00, от 25,00:1,00 до 80,00:1,00, от 30,00:1,00 до 80,00:1,00, от 35,00:1,00 до 80,00:1,00, от 40,00:1,00 до 80,00:1,00, от 45,00:1,00 до 80,00:1,00, от 50,00:1,00 до 80,00:1,00, от 55,00:1,00 до 80,00:1,00, от 60,00:1,00 до 80,00:1,00, от 65,00:1,00 до 80,00:1,00, от 70,00:1,00 до 80,00:1,00 или от 75,00:1,00 до 80,00:1,00, соответственно.

Одним из вариантов исполнения настоящего изобретения является способ перекристаллизации соединения формулы (II), характеризующийся тем, что смесь растворителей состоит из трет-бутилметилового эфира и одного из двух: изопропилацетата или изобутанола, где массовое соотношение трет-бутилметилового эфира к изопропилацетату или изобутанолу составляет от 2,00:1,00 до 75,00:1,00, от 2,00:1,00 до 70,00:1,00, от 2,00:1,00 до 65,00:1,00, от 2,00:1,00 до 60,00:1,00, от 2,00:1,00 до 55,00:1,00, от 2,00:1,00 до 50,00:1,00, от 2,00:1,00 до 45,00:1,00, от 2,00:1,00 до 40,00:1,00, от 2,00:1,00 до 35,00:1,00, от 2,00:1,00 до 30,00:1,00, от 2,00:1,00 до 25,00:1,00, от 2,00:1,00 до 20,00:1,00, от 2,00:1,00 до 15,00:1,00, от 2,00:1,00 до 10,00:1,00 или от 2,00:1,00 до 5,00:1,00, соответственно.

Одним из вариантов исполнения настоящего изобретения является способ очистки соединения формулы (II), характеризующийся тем, что стадия перекристаллизации соединения формулы (II) дополнительно включает следующие стадии:

a) выделение продукта и/или

b) промывка выделенного продукта и/или;

c) сушка продукта.

Одним из вариантов исполнения настоящего изобретения является способ очистки соединения формулы (II), характеризующийся тем, что стадию а) проводят методом фильтрования.

Одним из вариантов исполнения настоящего изобретения является способ очистки соединения формулы (II), характеризующийся тем, что стадию b) проводят сначала смесью растворителей, состоящей из трет-бутилметилового эфира и одного из двух: изопропилацетата или изобутанола, где массовое соотношение трет-бутилметилового эфира к изопропилацетату или изобутанолу составляет от 2,00:1,00 до 80,00:1,00, соответственно, затем трет-бутилметиловым эфиром.

Одним из вариантов исполнения настоящего изобретения является способ очистки соединения формулы (II), характеризующийся тем, что стадию b) проводят сначала смесью растворителей, состоящей из трет-бутилметилового эфира и одного из двух: изопропилацетата или изобутанола, где массовое соотношение трет-бутилметилового эфира к изопропилацетату или изобутанолу составляет (2,00-80,00):1,00, соответственно, затем трет-бутилметиловым эфиром.

Одним из вариантов исполнения настоящего изобретения является способ очистки соединения формулы (II), характеризующийся тем, что стадию b) проводят сначала охлажденной до 10,0°С смесью растворителей, состоящей из трет-бутилметилового эфира и одного из двух: изопропилацетата или изобутанола, где массовое соотношение трет-бутилметилового эфира к изопропилацетату или изобутанолу составляет от 2,00:1,00 до 80,00:1,00, соответственно, затем трет-бутилметиловым эфиром.

В рамках настоящего изобретения поставленная задача решается, а заявленный технический результат достигается посредством применения способа очистки соединения формулы (II) по настоящему изобретению для периодического химического промышленного производства, полунепрерывного промышленного производства или непрерывного промышленного производства соединения формулы (II).

В рамках настоящего изобретения поставленная задача решается, а заявленный технический результат достигается посредством нового способа очистки (4R,12aS)-N-(2,4-дифторбензил)-7-гидрокси-4-метил-6,8-диоксо-3,4,6,8,12,12а-гексагидро-2Н-пиридо[1',2':4,5]пиразино[2,1-b][1,3]оксазин-9-карбоксамида натрия (соединения формулы (II)), который осуществляют посредством перекристаллизации соединения формулы (II) из смеси растворителей, состоящей из трет-бутилметилового эфира и изопропилацетата и изобутанола (2-метил-1-пропанола), где массовое соотношение трет-бутилметилового эфира к изопропилацетату к изобутанолу составляет от 10,00:5,00:1,00 до 100,00:50,00:1,00, соответственно.

В рамках настоящего изобретения поставленная задача решается, а заявленный технический результат достигается посредством нового способа очистки (4R,12aS)-N-(2,4-дифторбензил)-7-гидрокси-4-метил-6,8-диоксо-3,4,6,8,12,12а-гексагидро-2Н-пиридо[1',2':4,5]пиразино[2,1-b][1,3]оксазин-9-карбоксамида (соединения формулы (II)), который осуществляют посредством перекристаллизации соединения формулы (II) из смеси растворителей, состоящей из трет-бутилметилового эфира и изопропилацетата и изобутанола, где массовое соотношение трет-бутилметилового эфира к изопропилацетату к изобутанолу составляет (10,00-100,00):(5,00-50,00):1,00, соответственно.

Одним из вариантов исполнения настоящего изобретения является способ перекристаллизации соединения формулы (II), характеризующийся тем, что смесь растворителей состоит из трет-бутилметилового эфира, изопропилацетата и изобутанола, где массовое соотношение трет-бутилметилового эфира к изопропилацетату к изобутанолу составляет 100,00:5,00:1,00, соответственно.

Одним из вариантов исполнения настоящего изобретения является способ перекристаллизации соединения формулы (II), характеризующийся тем, что смесь растворителей состоит из трет-бутилметилового эфира, изопропилацетата и изобутанола, где массовое соотношение трет-бутилметилового эфира к изопропилацетату к изобутанолу составляет от 15,00:5,00:1,00 до 100,00:50,00:1,00, от 20,00:5,00:1,00 до 100,00:50,00:1,00, от 25,00:5,00:1,00 до 100,00:50,00:1,00, от 30,00:5,00:1,00 до 100,00:50,00:1,00, от 35,00:5,00:1,00 до 100,00:50,00:1,00, от 40,00:5,00:1,00 до 100,00:50,00:1,00, от 45,00:5,00:1,00 до 100,00:50,00:1,00, от 50,00:5,00:1,00 до 100,00:50,00:1,00, от 55,00:5,00:1,00 до 100,00:50,00:1,00, от 60,00:5,00:1,00 до 100,00:50,00:1,00, от 65,00:5,00:1,00 до 100,00:50,00:1,00, от 70,00:5,00:1,00 до 100,00:50,00:1,00, от 75,00:5,00:1,00 до 100,00:50,00:1,00, от 80,00:5,00:1,00 до 100,00:50,00:1,00, от 85,00:5,00:1,00 до 100,00:50,00:1,00, от 90,00:5,00:1,00 до 100,00:50,00:1,00 или от 95,00:5,00:1,00 до 100,00:50,00:1,00, соответственно.

Одним из вариантов исполнения настоящего изобретения является способ перекристаллизации соединения формулы (II), характеризующийся тем, что смесь растворителей состоит из трет-бутилметилового эфира, изопропилацетата и изобутанола, где массовое соотношение трет-бутилметилового эфира к изопропилацетату к изобутанолу составляет от 10,00:5,00:1,00 до 95,00:50,00:1,00, от 10,00:5,00:1,00 до 90,00:50,00:1,00, от 10,00:5,00:1,00 до 85,00:50,00:1,00, от 10,00:5,00:1,00 до 80,00:50,00:1,00, от 10,00:5,00:1,00 до 75,00:50,00:1,00, от 10,00:5,00:1,00 до 70,00:50,00:1,00, от 10,00:5,00:1,00 до 65,00:50,00:1,00, от 10,00:5,00:1,00 до 60,00:50,00:1,00, от 10,00:5,00:1,00 до 55,00:50,00:1,00, от 10,00:5,00:1,00 до 50,00:50,00:1,00, от 10,00:5,00:1,00 до 45,00:50,00:1,00, от 10,00:5,00:1,00 до 40,00:50,00:1,00, от 10,00:5,00:1,00 до 35,00:50,00:1,00, от 10,00:5,00:1,00 до 30,00:50,00:1,00, от 10,00:5,00:1,00 до 25,00:50,00:1,00, от 10,00:5,00:1,00 до 20,00:50,00:1,00 или от 10,00:5,00:1,00 до 15,00:50,00:1,00, соответственно.

Одним из вариантов исполнения настоящего изобретения является способ перекристаллизации соединения формулы (II), характеризующийся тем, что смесь растворителей состоит из трет-бутилметилового эфира, изопропилацетата и изобутанола, где массовое соотношение трет-бутилметилового эфира к изопропилацетату к изобутанолу составляет от 10,00:10,00:1,00 до 100,00:50,00:1,00, от 10,00:15,00:1,00 до 100,00:50,00:1,00, от 10,00:20,00:1,00 до 100,00:50,00:1,00, от 10,00:25,00:1,00 до 100,00:50,00:1,00, от 10,00:30,00:1,00 до 100,00:50,00:1,00, от 10,00:35,00:1,00 до 100,00:50,00:1,00, от 10,00:40,00:1,00 до 100,00:50,00:1,00 или от 10,00:45,00:1,00 до 100,00:50,00:1,00, соответственно.

Одним из вариантов исполнения настоящего изобретения является способ перекристаллизации соединения формулы (II), характеризующийся тем, что смесь растворителей состоит из трет-бутилметилового эфира, изопропилацетата и изобутанола, где массовое соотношение трет-бутилметилового эфира к изопропилацетату к изобутанолу составляет от 10,00:5,00:1,00 до 100,00:45,00:1,00, от 10,00:5,00:1,00 до 100,00:40,00:1,00, от 10,00:5,00:1,00 до 100,00:35,00:1,00, от 10,00:5,00:1,00 до 100,00:30,00:1,00, от 10,00:5,00:1,00 до 100,00:25,00:1,00, от 10,00:5,00:1,00 до 100,00:20,00:1,00, от 10,00:5,00:1,00 до 100,00:15,00:1,00 или от 10,00:5,00:1,00 до 100,00:10,00:1,00, соответственно.

Одним из вариантов исполнения настоящего изобретения является способ перекристаллизации соединения формулы (II), характеризующийся тем, что смесь растворителей состоит из трет-бутилметилового эфира, изопропилацетата и изобутанола, где массовое соотношение трет-бутилметилового эфира к изопропилацетату к изобутанолу составляет (10,00-100,00):(5,00-50,00):1,00, соответственно.

Одним из вариантов исполнения настоящего изобретения является способ перекристаллизации соединения формулы (II), характеризующийся тем, что смесь растворителей состоит из трет-бутилметилового эфира, изопропилацетата и изобутанола, где массовое соотношение трет-бутилметилового эфира к изопропилацетату к изобутанолу составляет (15,00-100,00):(10,00-50,00):1,00, (20,00-100,00):(15,00-50,00):1,00, (25,00-100,00):(15,00-50,00):1,00, (30,00-100,00):(20,00-50,00):1,00, (35,00-100,00):(25,00-50,00):1,00, (40,00-100,00):(30,00-50,00):1,00, (45,00-100,00):(35,00-50,00):1,00, (50,00-100,00):(40,00-50,00):1,00, (55,00-100,00):(45,00-50,00):1,00, (60,00-100,00):(10,00-50,00):1,00, (65,00-100,00):(10,00-50,00):1,00, (70,00-100,00):(10,00-50,00):1,00, (75,00-100,00):(10,00-50,00):1,00, (80,00-100,00):(10,00-50,00):1,00, (85,00-100,00):(10,00-50,00):1,00, (90,00-100,00):(10,00-50,00):1,00 или (95,00-100,00):(10,00-50,00):1,00, соответственно.

Одним из вариантов исполнения настоящего изобретения является способ очистки соединения формулы (II), характеризующийся тем, что стадия перекристаллизации дополнительно включает следующие стадии:

a) выделение продукта и/или

b) промывка выделенного продукта и/или;

c) сушка продукта.

Одним из вариантов исполнения настоящего изобретения является способ очистки (соединения формулы (II), характеризующийся тем, что стадию а) проводят методом фильтрования.

Одним из вариантов исполнения настоящего изобретения является способ очистки соединения формулы (II), характеризующийся тем, что стадию b) проводят сначала смесью растворителей, состоящей из трет-бутилметилового эфира, изопропилацетата и изобутанола, где массовое соотношение трет-бутилметилового эфира к изопропилацетату к изобутанолу составляет от 10,00:5,00:1,00 до 100,00:50,00:1,00, соответственно, затем трет-бутилметиловым эфиром.

Одним из вариантов исполнения настоящего изобретения является способ очистки соединения формулы (II), характеризующийся тем, что стадию b) проводят сначала охлажденной до 10,0°С смесью растворителей, состоящей из трет-бутилметилового эфира, изопропилацетата и изобутанола, где массовое соотношение трет-бутилметилового эфира к изопропилацетату к изобутанолу составляет от 10,00:5,00:1,00 до 100,00:50,00:1,00, соответственно, затем трет-бутилметиловым эфиром.

Одним из вариантов исполнения настоящего изобретения является способ очистки соединения формулы (II), характеризующийся тем, что стадию b) проводят сначала охлажденной до 10,0°С смесью растворителей, состоящей из трет-бутилметилового эфира, изопропилацетата и изобутанола, где массовое соотношение трет-бутилметилового эфира к изопропилацетату к изобутанолу составляет от (10,00-100,00):(5,00:50,00):1,00, соответственно, затем трет-бутилметиловым эфиром.

В рамках настоящего изобретения поставленная задача решается, а заявленный технический результат достигается посредством применения способа очистки (4R,12aS)-N-(2,4-дифторбензил)-7-гидрокси-4-метил-6,8-диоксо-3,4,6,8,12,12а-гексагидро-2Н-пиридо[1',2':4,5]пиразино[2,1-b][1,3]оксазин-9-карбоксамида натрия (соединения формулы (II)) по настоящему изобретению для периодического химического промышленного производства, полунепрерывного промышленного производства или непрерывного промышленного производства соединения формулы (II).

В рамках настоящего изобретения поставленная задача решается, а заявленный технический результат достигается посредством нового способа получения (4R,12aS)-N-(2,4-дифторбензил)-7-гидрокси-4-метил-6,8-диоксо-3,4,6,8,12,12а-гексагидро-2Н-пиридо[1',2':4,5]пиразино[2,1-b][1,3]оксазин-9-карбоксамида натрия (соединения формулы (II)), включающего взаимодействие (4R,12aS)-N-(2,4-дифторбензил)-7-гидрокси-4-метил-6,8-диоксо-3,4,6,8,12,12а-гексагидро-2Н-пиридо[1',2':4,5]пиразино[2,1-b][1,3]оксазин-9-карбоксамида с гидроксидом натрия в смеси растворителей, состоящей из метиленхлорида, спирта и трет-бутилметилового эфира в объемных соотношениях 2,00:1,00:1,00 - 10,00:10,00:1,00, соответственно

соединение формулы (II).

В рамках настоящего изобретения поставленная задача решается, а заявленный технический результат достигается посредством нового способа получения (4R,12aS)-N-(2,4-дифторбензил)-7-гидрокси-4-метил-6,8-диоксо-3,4,6,8,12,12а-гексагидро-2Н-пиридо[1',2':4,5]пиразино[2,1-b][1,3]оксазин-9-карбоксамида натрия (соединения формулы (II)), включающего взаимодействие (4R,12aS)-N-(2,4-дифторбензил)-7-гидрокси-4-метил-6,8-диоксо-3,4,6,8,12,12а-гексагидро-2Н-пиридо[1',2':4,5]пиразино[2,1-b][1,3]оксазин-9-карбоксамида с гидроксидом натрия в смеси растворителей, состоящей из метиленхлорида, спирта и трет-бутилметилового эфира в объемных соотношениях (2,0-10,00):(1,0-10,00):1,00, соответственно.

Одним из вариантов исполнения настоящего изобретения является способ получения соединения формулы (II), характеризующийся тем, что спирт представляет собой одноатомный спирт.

Одним из вариантов исполнения настоящего изобретения является способ получения соединения формулы (II), характеризующийся тем, что смесь растворителей состоит из метиленхлорида, спирта и трет-бутилметилового эфира в объемных соотношениях 4,00:1,00:1,00, соответственно.

Одним из вариантов исполнения настоящего изобретения является способ получения соединения формулы (II), характеризующийся тем, что смесь растворителей состоит из метиленхлорида, спирта и трет-бутилметилового эфира в объемных соотношениях от 2,00:1,00:1,00 до 8,00:10,00:1,00, от 2,00:1,00:1,00 до 6,00:10,00:1,00 или от 2,00:1,00:1,00 до 4,00:10,00:1,00, соответственно.

Одним из вариантов исполнения настоящего изобретения является способ получения соединения формулы (II), характеризующийся тем, что смесь растворителей состоит из метиленхлорида, спирта и трет-бутилметилового эфира в объемных соотношениях от 4,00:1,00:1,00 до 10,00:10,00:1,00, от 6,00:1,00:1,00 до 10,00:10,00:1,00 или от 8,00:1,00:1,00 до 10,00:10,00:1,00, соответственно.

Одним из вариантов исполнения настоящего изобретения является способ получения соединения формулы (II), характеризующийся тем, что смесь растворителей состоит из метиленхлорида, спирта и трет-бутилметилового эфира в объемных соотношениях от 2,00:2,00:1,00 до 10,00:10,00:1,00, от 2,00:4,00:1,00 до 10,00:10,00:1,00, от 2,00:6,00:1,00 до 10,00:10,00:1,00 или от 2,00:8,00:1,00 до 10,00:10,00:1,00, соответственно.

Одним из вариантов исполнения настоящего изобретения является способ получения соединения формулы (II), характеризующийся тем, что смесь растворителей состоит из метиленхлорида, спирта и трет-бутилметилового эфира в объемных соотношениях от 2,00:1,00:1,00 до 10,00:8,00:1,00, от 2,00:1,00:1,00 до 10,00:6,00:1,00, от 2,00:1,00:1,00 до 10,00:4,00:1,00 или от 2,00:1,00:1,00 до 10,00:2,00:1,00, соответственно.

Одним из вариантов исполнения настоящего изобретения является способ получения соединения формулы (II), характеризующийся тем, что одноатомный спирт выбран из группы, включающей метанол, этанол, 1-пропанол, 2-пропанол, 1-бутанол, 2-бутанол и изобутанол.

Одним из вариантов исполнения настоящего изобретения является способ получения соединения формулы (II), характеризующийся тем, что он дополнительно включает следующие стадии:

a) выделение продукта и/или

b) промывка выделенного продукта и/или;

c) сушка продукта.

Одним из вариантов исполнения настоящего изобретения является способ получения соединения формулы (II), характеризующийся тем, что стадию b) проводят при помощи органического растворителя.

В рамках настоящего изобретения поставленная задача решается, а заявленный технический результат достигается посредством применения способа получения (4R,12aS)-N-(2,4-дифторбензил)-7-гидрокси-4-метил-6,8-диоксо-3,4,6,8,12,12а-гексагидро-2Н-пиридо[1',2':4,5]пиразино[2,1-b][1,3]оксазин-9-карбоксамида натрия (соединения формулы (II)) по настоящему изобретению для периодического химического промышленного производства, полунепрерывного промышленного производства или непрерывного промышленного производства соединения формулы (II).

В рамках настоящего изобретения поставленная задача решается, а заявленный технический результат достигается посредством нового способа получения (4R,12aS)-N-(2,4-дифторбензил)-7-гидрокси-4-метил-6,8-диоксо-3,4,6,8,12,12а-гексагидро-2Н-пиридо[1',2':4,5]пиразино[2,1-b][1,3]оксазин-9-карбоксамида натрия (соединения формулы (II)), включающего взаимодействие (4R,12aS)-N-(2,4-дифторбензил)-7-гидрокси-4-метил-6,8-диоксо-3,4,6,8,12,12а-гексагидро-2Н-пиридо[1',2':4,5]пиразино[2,1-b][1,3]оксазин-9-карбоксамида с гидроксидом натрия в смеси растворителей, состоящей из метиленхлорида и спирта в объемных соотношениях 1,00:2,00 - 1,00:10,00, соответственно.

В рамках настоящего изобретения поставленная задача решается, а заявленный технический результат достигается посредством нового способа получения (4R,12aS)-N-(2,4-дифторбензил)-7-гидрокси-4-метил-6,8-диоксо-3,4,6,8,12,12а-гексагидро-2Н-пиридо[1',2':4,5]пиразино[2,1-b][1,3]оксазин-9-карбоксамида натрия (соединения формулы (II)), включающего взаимодействие (4R,12aS)-N-(2,4-дифторбензил)-7-гидрокси-4-метил-6,8-диоксо-3,4,6,8,12,12а-гексагидро-2Н-пиридо[1',2':4,5]пиразино[2,1-b][1,3]оксазин-9-карбоксамида с гидроксидом натрия в смеси растворителей, состоящей из метиленхлорида и спирта в объемных соотношениях 1,00:0,25 - 1,00:10,00, соответственно.

В рамках настоящего изобретения поставленная задача решается, а заявленный технический результат достигается посредством нового способа получения (4R,12aS)-N-(2,4-дифторбензил)-7-гидрокси-4-метил-6,8-диоксо-3,4,6,8,12,12а-гексагидро-2Н-пиридо[1',2':4,5]пиразино[2,1-b][1,3]оксазин-9-карбоксамида натрия (соединения формулы (II)), включающего взаимодействие (4R,12aS)-N-(2,4-дифторбензил)-7-гидрокси-4-метил-6,8-диоксо-3,4,6,8,12,12а-гексагидро-2Н-пиридо[1',2':4,5]пиразино[2,1-b][1,3]оксазин-9-карбоксамида с гидроксидом натрия в смеси растворителей, состоящей из метиленхлорида и спирта в объемных соотношениях 1,00:2,00 - 1,00:10,00, соответственно.

В рамках настоящего изобретения поставленная задача решается, а заявленный технический результат достигается посредством нового способа получения (4R,12aS)-N-(2,4-дифторбензил)-7-гидрокси-4-метил-6,8-диоксо-3,4,6,8,12,12а-гексагидро-2Н-пиридо[1',2':4,5]пиразино[2,1-b][1,3]оксазин-9-карбоксамида натрия (соединения формулы (II)), включающего взаимодействие (4R,12aS)-N-(2,4-дифторбензил)-7-гидрокси-4-метил-6,8-диоксо-3,4,6,8,12,12а-гексагидро-2Н-пиридо[1',2':4,5]пиразино[2,1-b][1,3]оксазин-9-карбоксамида с гидроксидом натрия в смеси растворителей, состоящей из метиленхлорида и спирта в объемных соотношениях 1,00:(2,00-10,00), соответственно.

В рамках настоящего изобретения поставленная задача решается, а заявленный технический результат достигается посредством нового способа получения (4R,12aS)-N-(2,4-дифторбензил)-7-гидрокси-4-метил-6,8-диоксо-3,4,6,8,12,12а-гексагидро-2Н-пиридо[1',2':4,5]пиразино[2,1-b][1,3]оксазин-9-карбоксамида натрия (соединения формулы (II)), включающего взаимодействие (4R,12aS)-N-(2,4-дифторбензил)-7-гидрокси-4-метил-6,8-диоксо-3,4,6,8,12,12а-гексагидро-2Н-пиридо[1',2':4,5]пиразино[2,1-b][1,3]оксазин-9-карбоксамида с гидроксидом натрия в смеси растворителей, состоящей из метиленхлорида и спирта в объемных соотношениях 1,00:(0,25-10,00), соответственно.

Одним из вариантов исполнения настоящего изобретения является способ получения соединения формулы (II), характеризующийся тем, что спирт представляет собой одноатомный спирт.

Одним из вариантов исполнения настоящего изобретения является способ получения соединения формулы (II), характеризующийся тем, что смесь растворителей состоит из метиленхлорида и спирта в объемных соотношениях 1,00:10,0, соответственно.

Одним из вариантов исполнения настоящего изобретения является способ получения соединения формулы (II), характеризующийся тем, что смесь растворителей состоит из метиленхлорида и спирта в объемных соотношениях от 1,00:0,25 до 1,00:10,00, от 1,00:0,30 до 1,00:10,00, от 1,00:0,35 до 1,00:10,00, от 1,00:0,40 до 1,00:10,00, от 1,00:0,45 до 1,00:10,00, от 1,00:0,50 до 1,00:10,00, от 1,00:0,55 до 1,00:10,00, от 1,00:0,60 до 1,00:10,00, от 1,00:0,65 до 1,00:10,00, от 1,00:0,70 до 1,00:10,00, от 1,00:0,75 до 1,00:10,00, от 1,00:0,80 до 1,00:10,00, от 1,00:0,85 до 1,00:10,00, от 1,00:0,90 до 1,00:10,00 и от 1,00:0,95 до 1,00:10,00, соответственно.

Одним из вариантов исполнения настоящего изобретения является способ получения соединения формулы (II), характеризующийся тем, что смесь растворителей состоит из метиленхлорида и спирта в объемных соотношениях от 1,50:1,00 до 1,00:10,00, соответственно.

Одним из вариантов исполнения настоящего изобретения является способ получения соединения формулы (II), характеризующийся тем, что смесь растворителей состоит из метиленхлорида и спирта в объемных соотношениях от 1,50:1,00 до 4,00:1,00, соответственно.

Одним из вариантов исполнения настоящего изобретения является способ получения соединения формулы (II), характеризующийся тем, что смесь растворителей состоит из метиленхлорида и спирта в объемных соотношениях от 1,00:3,00 до 1,00:10,00, от 1,00:4,00 до 1,00:10,00, от 1,00:5,00 до 1,00:10,00, от 1,00:6,00 до 1,00:10,00, от 1,00:7,00 до 1,00:10,00, от 1,00:8,00 до 1,00:10,00 и от 1,00:9,00 до 1,00:10,00, соответственно.

Одним из вариантов исполнения настоящего изобретения является способ получения соединения формулы (II), характеризующийся тем, что смесь растворителей состоит из метиленхлорида и спирта в объемных соотношениях от 1,00:2,00 до 1,00:3,00, соответственно.

В рамках настоящего изобретения поставленная задача решается, а заявленный технический результат достигается посредством применения способов получения (4R,12aS)-N-(2,4-дифторбензил)-7-гидрокси-4-метил-6,8-диоксо-3,4,6,8,12,12а-гексагидро-2Н-пиридо[1',2':4,5]пиразино[2,1-b][1,3]оксазин-9-карбоксамида натрия (соединения формулы (II)) по настоящему изобретению для периодического химического промышленного производства, полунепрерывного промышленного производства или непрерывного промышленного производства соединения формулы (II).

В рамках настоящего изобретения поставленная задача решается, а заявленный технический результат достигается посредством нового способа получения (4R,12aS)-N-(2,4-дифторбензил)-7-гидрокси-4-метил-6,8-диоксо-3,4,6,8,12,12а-гексагидро-2Н-пиридо[1',2':4,5]пиразино[2,1-b][1,3]оксазин-9-карбоксамида натрия (соединения формулы (II)), включающего взаимодействие (4R,12aS)-N-(2,4-дифторбензил)-7-метокси-4-метил-6,8-диоксо-3,4,6,8,12,12а-гексагидро-2Н-пиридо[1',2':4,5]пиразино[2,1-b][1,3]оксазин-9-карбоксамида (соединения формулы (III)) с лития бромидом в присутствии лимонной кислоты с последующим добавлением гидроксида натрия.

В рамках настоящего изобретения поставленная задача решается, а заявленный технический результат достигается посредством нового способа получения (4R,12aS)-N-(2,4-дифторбензил)-7-гидрокси-4-метил-6,8-диоксо-3,4,6,8,12,12а-гексагидро-2Н-пиридо[1',2':4,5]пиразино[2,1-b][1,3]оксазин-9-карбоксамида натрия (соединения формулы (II)), включающего взаимодействие (4R,12aS)-N-(2,4-дифторбензил)-7-метокси-4-метил-6,8-диоксо-3,4,6,8,12,12а-гексагидро-2Н-пиридо[1',2':4,5]пиразино[2,1-b][1,3]оксазин-9-карбоксамида (соединения формулы (III)) с лития бромидом в присутствии лимонной кислоты или ее гидрата с последующим добавлением гидроксида натрия.

В рамках настоящего изобретения поставленная задача решается, а заявленный технический результат достигается посредством нового способа получения (4R,12aS)-N-(2,4-дифторбензил)-7-гидрокси-4-метил-6,8-диоксо-3,4,6,8,12,12а-гексагидро-2Н-пиридо[1',2':4,5]пиразино[2,1-b][1,3]оксазин-9-карбоксамида натрия (соединения формулы (II)), включающего взаимодействие (4R,12aS)-N-(2,4-дифторбензил)-7-метокси-4-метил-6,8-диоксо-3,4,6,8,12,12а-гексагидро-2Н-пиридо[1',2':4,5]пиразино[2,1-b][1,3]оксазин-9-карбоксамида (соединения формулы (III)) с лития бромидом в присутствии лимонной кислоты с последующим добавлением спирта и гидроксида натрия.

В рамках настоящего изобретения поставленная задача решается, а заявленный технический результат достигается посредством нового способа получения (4R,12aS)-N-(2,4-дифторбензил)-7-гидрокси-4-метил-6,8-диоксо-3,4,6,8,12,12а-гексагидро-2Н-пиридо[1',2':4,5]пиразино[2,1-b][1,3]оксазин-9-карбоксамида натрия (соединения формулы (II)), включающего взаимодействие (4R,12aS)-N-(2,4-дифторбензил)-7-метокси-4-метил-6,8-диоксо-3,4,6,8,12,12а-гексагидро-2Н-пиридо[1',2':4,5]пиразино[2,1-b][1,3]оксазин-9-карбоксамида (соединения формулы (III)) с лития бромидом в присутствии лимонной кислоты в апротонном органическом растворителе с последующим добавлением гидроксида натрия.

В рамках настоящего изобретения поставленная задача решается, а заявленный технический результат достигается посредством нового способа получения (4R,12aS)-N-(2,4-дифторбензил)-7-гидрокси-4-метил-6,8-диоксо-3,4,6,8,12,12а-гексагидро-2Н-пиридо[1',2':4,5]пиразино[2,1-b][1,3]оксазин-9-карбоксамида натрия (соединения формулы (II)), включающего взаимодействие (4R,12aS)-N-(2,4-дифторбензил)-7-метокси-4-метил-6,8-диоксо-3,4,6,8,12,12а-гексагидро-2Н-пиридо[1',2':4,5]пиразино[2,1-b][1,3]оксазин-9-карбоксамида (соединения формулы (III)) с лития бромидом в присутствии лимонной кислоты или ее гидрата в апротонном органическом растворителе с последующим добавлением спирта и гидроксида натрия.

В рамках настоящего изобретения поставленная задача решается, а заявленный технический результат достигается посредством нового способа получения (4R,12aS)-N-(2,4-дифторбензил)-7-гидрокси-4-метил-6,8-диоксо-3,4,6,8,12,12а-гексагидро-2Н-пиридо[1',2':4,5]пиразино[2,1-b][1,3]оксазин-9-карбоксамида натрия (соединения формулы (II)), включающего взаимодействие (4R,12aS)-N-(2,4-дифторбензил)-7-метокси-4-метил-6,8-диоксо-3,4,6,8,12,12а-гексагидро-2Н-пиридо[1',2':4,5]пиразино[2,1-b][1,3]оксазин-9-карбоксамида (соединения формулы (III)) с лития бромидом в присутствии лимонной кислоты или ее гидрата с последующим добавлением спирта или смеси растворителей, и гидроксида натрия.

В рамках настоящего изобретения поставленная задача решается, а заявленный технический результат достигается посредством нового способа получения (4R,12aS)-N-(2,4-дифторбензил)-7-гидрокси-4-метил-6,8-диоксо-3,4,6,8,12,12а-гексагидро-2Н-пиридо[1',2':4,5]пиразино[2,1-b][1,3]оксазин-9-карбоксамида натрия (соединения формулы (II)), включающего взаимодействие (4R,12aS)-N-(2,4-дифторбензил)-7-метокси-4-метил-6,8-диоксо-3,4,6,8,12,12а-гексагидро-2Н-пиридо[1',2':4,5]пиразино[2,1-b][1,3]оксазин-9-карбоксамида (соединения формулы (III)) с лития бромидом в присутствии лимонной кислоты или ее гидрата в апротонном органическом растворителе с последующим добавлением спирта или смеси растворителей, и гидроксида натрия.

В рамках настоящего изобретения поставленная задача решается, а заявленный технический результат достигается посредством нового способа получения (4R,12aS)-N-(2,4-дифторбензил)-7-гидрокси-4-метил-6,8-диоксо-3,4,6,8,12,12а-гексагидро-2Н-пиридо[1',2':4,5]пиразино[2,1-b][1,3]оксазин-9-карбоксамида натрия (соединения формулы (II)), включающего взаимодействие (4R,12aS)-N-(2,4-дифторбензил)-7-метокси-4-метил-6,8-диоксо-3,4,6,8,12,12а-гексагидро-2Н-пиридо[1',2':4,5]пиразино[2,1-b][1,3]оксазин-9-карбоксамида (соединения формулы (III)) с лития бромидом в присутствии лимонной кислоты или ее гидрата с последующим добавлением спирта или смеси спирта и по меньшей мере одного апротонного органического растворителя, и гидроксида натрия.

В рамках настоящего изобретения поставленная задача решается, а заявленный технический результат достигается посредством нового способа получения (4R,12aS)-N-(2,4-дифторбензил)-7-гидрокси-4-метил-6,8-диоксо-3,4,6,8,12,12а-гексагидро-2Н-пиридо[1',2':4,5]пиразино[2,1-b][1,3]оксазин-9-карбоксамида натрия (соединения формулы (II)), включающего взаимодействие (4R,12aS)-N-(2,4-дифторбензил)-7-метокси-4-метил-6,8-диоксо-3,4,6,8,12,12а-гексагидро-2Н-пиридо[1',2':4,5]пиразино[2,1-b][1,3]оксазин-9-карбоксамида (соединения формулы (III)) с лития бромидом в присутствии лимонной кислоты или ее гидрата в апротонном органическом растворителе с последующим добавлением спирта или смеси спирта и по меньшей мере одного апротонного органического растворителя, и гидроксида натрия.

В рамках настоящего изобретения поставленная задача решается, а заявленный технический результат достигается посредством нового способа получения (4R,12aS)-N-(2,4-дифторбензил)-7-гидрокси-4-метил-6,8-диоксо-3,4,6,8,12,12а-гексагидро-2Н-пиридо[1',2':4,5]пиразино[2,1-b][1,3]оксазин-9-карбоксамида натрия (соединения формулы (II)), включающего взаимодействие (4R,12aS)-N-(2,4-дифторбензил)-7-метокси-4-метил-6,8-диоксо-3,4,6,8,12,12а-гексагидро-2Н-пиридо[1',2':4,5]пиразино[2,1-b][1,3]оксазин-9-карбоксамида (соединения формулы (III)) с лития бромидом в присутствии лимонной кислоты или ее гидрата в апротонном органическом растворителе с последующим добавлением смеси, содержащей спирт и гидроксид натрия, или смеси, содержащей спирт, по меньшей мере один апротонный органический растворитель и гидроксид натрия.

В рамках настоящего изобретения поставленная задача решается, а заявленный технический результат достигается посредством нового способа получения (4R,12aS)-N-(2,4-дифторбензил)-7-гидрокси-4-метил-6,8-диоксо-3,4,6,8,12,12а-гексагидро-2Н-пиридо[1',2':4,5]пиразино[2,1-b][1,3]оксазин-9-карбоксамида натрия (соединения формулы (II)), включающего взаимодействие (4R,12aS)-N-(2,4-дифторбензил)-7-метокси-4-метил-6,8-диоксо-3,4,6,8,12,12а-гексагидро-2Н-пиридо[1',2':4,5]пиразино[2,1-b][1,3]оксазин-9-карбоксамида (соединения формулы (III)) с лития бромидом в присутствии лимонной кислоты или ее гидрата в апротонном органическом растворителе с последующим добавлением спирта и гидроксида натрия, где объемное соотношение апротонного органического растворителя к спирту составляет 1,50:1,00-10,00:1,00.

В рамках настоящего изобретения поставленная задача решается, а заявленный технический результат достигается посредством нового способа получения (4R,12aS)-N-(2,4-дифторбензил)-7-гидрокси-4-метил-6,8-диоксо-3,4,6,8,12,12а-гексагидро-2Н-пиридо[1',2':4,5]пиразино[2,1-b][1,3]оксазин-9-карбоксамида натрия (соединения формулы (II)), включающего взаимодействие (4R,12aS)-N-(2,4-дифторбензил)-7-метокси-4-метил-6,8-диоксо-3,4,6,8,12,12а-гексагидро-2Н-пиридо[1',2':4,5]пиразино[2,1-b][1,3]оксазин-9-карбоксамида (соединения формулы (III)) с лития бромидом в присутствии лимонной кислоты или ее гидрата в апротонном органическом растворителе с последующим добавлением спирта и гидроксида натрия, где объемное соотношение апротонного органического растворителя к спирту составляет 1,50:1,00-4,00:1,00.

В рамках настоящего изобретения поставленная задача решается, а заявленный технический результат достигается посредством нового способа получения соединения формулы (II), включающего взаимодействие соединения формулы (III) с лития бромидом в присутствии лимонной кислоты или ее гидрата в апротонном органическом растворителе с последующим добавлением спирта и гидроксида натрия, где объемное соотношение апротонного органического растворителя к спирту составляет 1,75:1,00-4,00:1,00, 2,00:1,00- 4,00:1,00, 2,25:1,00- 4,00:1,00, 2,50:1,00- 4,00:1,00, 2,75:1,00- 4,00:1,00, 3,00:1,00- 4,00:1,00, 3,25:1,00- 4,00:1,00, 3,50:1,00- 4,00:1,00 или 3,75:1,00-4,00:1,00.

В рамках настоящего изобретения поставленная задача решается, а заявленный технический результат достигается посредством нового способа получения (4R,12aS)-N-(2,4-дифторбензил)-7-гидрокси-4-метил-6,8-диоксо-3,4,6,8,12,12а-гексагидро-2Н-пиридо[1',2':4,5]пиразино[2,1-b][1,3]оксазин-9-карбоксамида натрия (соединения формулы (II)), включающего взаимодействие (4R,12aS)-N-(2,4-дифторбензил)-7-метокси-4-метил-6,8-диоксо-3,4,6,8,12,12а-гексагидро-2Н-пиридо[1',2':4,5]пиразино[2,1-b][1,3]оксазин-9-карбоксамида (соединения формулы (III)) с лития бромидом в присутствии лимонной кислоты или ее гидрата в метиленхлориде с последующим добавлением этанола и гидроксида натрия.

В рамках настоящего изобретения поставленная задача решается, а заявленный технический результат достигается посредством нового способа получения (4R,12aS)-N-(2,4-дифторбензил)-7-гидрокси-4-метил-6,8-диоксо-3,4,6,8,12,12а-гексагидро-2Н-пиридо[1',2':4,5]пиразино[2,1-b][1,3]оксазин-9-карбоксамида натрия (соединения формулы (II)), включающего взаимодействие (4R,12aS)-N-(2,4-дифторбензил)-7-метокси-4-метил-6,8-диоксо-3,4,6,8,12,12а-гексагидро-2Н-пиридо[1',2':4,5]пиразино[2,1-b][1,3]оксазин-9-карбоксамида (соединения формулы (III)) с лития бромидом в присутствии лимонной кислоты или ее гидрата в метиленхлориде с последующим добавлением смеси этанола и гидроксида натрия.

В рамках настоящего изобретения поставленная задача решается, а заявленный технический результат достигается посредством нового способа получения (4R,12aS)-N-(2,4-дифторбензил)-7-гидрокси-4-метил-6,8-диоксо-3,4,6,8,12,12а-гексагидро-2Н-пиридо[1',2':4,5]пиразино[2,1-b][1,3]оксазин-9-карбоксамида натрия (соединения формулы (II)), включающего взаимодействие (4R,12aS)-N-(2,4-дифторбензил)-7-метокси-4-метил-6,8-диоксо-3,4,6,8,12,12а-гексагидро-2Н-пиридо[1',2':4,5]пиразино[2,1-b][1,3]оксазин-9-карбоксамида (соединения формулы (III)) в метиленхлориде с лития бромидом в присутствии лимонной кислоты или ее гидрата с последующим добавлением смеси этанола и гидроксида натрия.

В рамках настоящего изобретения поставленная задача решается, а заявленный технический результат достигается посредством нового способа получения (4R,12aS)-N-(2,4-дифторбензил)-7-гидрокси-4-метил-6,8-диоксо-3,4,6,8,12,12а-гексагидро-2Н-пиридо[1',2':4,5]пиразино[2,1-b][1,3]оксазин-9-карбоксамида натрия (соединения формулы (II)), включающего взаимодействие (4R,12aS)-N-(2,4-дифторбензил)-7-метокси-4-метил-6,8-диоксо-3,4,6,8,12,12а-гексагидро-2Н-пиридо[1',2':4,5]пиразино[2,1-b][1,3]оксазин-9-карбоксамида (соединения формулы (III)) с лития бромидом в присутствии лимонной кислоты или ее гидрата в апротонном органическом растворителе с последующим добавлением спирта и гидроксида натрия, где объемное соотношение апротонного растворителя к спирту составляет от 0,25:1,00 до 10,00:1,00, соответственно.

В рамках настоящего изобретения поставленная задача решается, а заявленный технический результат достигается посредством нового способа получения (4R,12aS)-N-(2,4-дифторбензил)-7-гидрокси-4-метил-6,8-диоксо-3,4,6,8,12,12а-гексагидро-2Н-пиридо[1',2':4,5]пиразино[2,1-b][1,3]оксазин-9-карбоксамида натрия (соединения формулы (II)), включающего взаимодействие (4R,12aS)-N-(2,4-дифторбензил)-7-метокси-4-метил-6,8-диоксо-3,4,6,8,12,12а-гексагидро-2Н-пиридо[1',2':4,5]пиразино[2,1-b][1,3]оксазин-9-карбоксамида (соединения формулы (III)) с лития бромидом в присутствии лимонной кислоты или ее гидрата в апротонном органическом растворителе с последующим добавлением спирта и гидроксида натрия, где объемное соотношение апротонного растворителя к спирту составляет от (0,50-10,00):1,00, соответственно.

В рамках настоящего изобретения поставленная задача решается, а заявленный технический результат достигается посредством нового способа получения (4R,12aS)-N-(2,4-дифторбензил)-7-гидрокси-4-метил-6,8-диоксо-3,4,6,8,12,12а-гексагидро-2Н-пиридо[1',2':4,5]пиразино[2,1-b][1,3]оксазин-9-карбоксамида натрия (соединения формулы (II)), включающего взаимодействие (4R,12aS)-N-(2,4-дифторбензил)-7-метокси-4-метил-6,8-диоксо-3,4,6,8,12,12а-гексагидро-2Н-пиридо[1',2':4,5]пиразино[2,1-b][1,3]оксазин-9-карбоксамида (соединения формулы (III)) с лития бромидом в присутствии лимонной кислоты или ее гидрата в апротонном органическом растворителе с последующим добавлением спирта и гидроксида натрия, где объемное соотношение апротонного растворителя к спирту составляет от 1,50:1,00 до 10,00:1,00, соответственно.

В рамках настоящего изобретения поставленная задача решается, а заявленный технический результат достигается посредством нового способа получения (4R,12aS)-N-(2,4-дифторбензил)-7-гидрокси-4-метил-6,8-диоксо-3,4,6,8,12,12а-гексагидро-2Н-пиридо[1',2':4,5]пиразино[2,1-b][1,3]оксазин-9-карбоксамида натрия (соединения формулы (II)), включающего взаимодействие (4R,12aS)-N-(2,4-дифторбензил)-7-метокси-4-метил-6,8-диоксо-3,4,6,8,12,12а-гексагидро-2Н-пиридо[1',2':4,5]пиразино[2,1-b][1,3]оксазин-9-карбоксамида (соединения формулы (III)) с лития бромидом в присутствии лимонной кислоты или ее гидрата в апротонном органическом растворителе с последующим добавлением спирта и гидроксида натрия, где объемное соотношение апротонного растворителя к спирту составляет (1,50-10,00):1,00, соответственно.

Одним из вариантов исполнения настоящего изобретения является способ получения соединения формулы (II), характеризующийся тем, что мольное соотношение бромида лития к лимонной кислоте или ее гидрату составляет 1,00:1,00-1,00:4,00, соответственно.

Одним из вариантов исполнения настоящего изобретения является способ получения соединения формулы (II), характеризующийся тем, что мольное соотношение бромида лития к лимонной кислоте или ее гидрату составляет 1,00:1,25-1,00:4,00, 1,00:1,50-1,00:4,00, 1,00:1,75-1,00:4,00, 1,00:2,00-1,00:4,00, 1,00:2,25-1,00:4,00, 1,00:2,50-1,00:4,00, 1,00:2,75-1,00:4,00, 1,00:3,00-1,00:4,00, 1,00:3,25-1,00:4,00, 1,00:3,50-1,00:4,00 или 1,00:3,75-1,00:4,00, соответственно.

Одним из вариантов исполнения настоящего изобретения является способ получения соединения формулы (II), характеризующийся тем, что мольное соотношение бромида лития к лимонной кислоте или ее гидрату составляет 1,00:1,00-1,00:3,75, 1,00:1,00-1,00:3,50, 1,00:1,00-1,00:3,25, 1,00:1,00-1,00:3,00, 1,00:1,00-1,00:2,75, 1,00:1,00-1,00:2,50, 1,00:1,00-1,00:2,25, 1,00:1,00-1,00:2,00, 1,00:1,00-1,00:1,75, 1,00:1,00-1,00:1,50 или 1,00:1,00-1,00:1,25, соответственно.

Одним из вариантов исполнения настоящего изобретения является способ получения соединения формулы (II), характеризующийся тем, что лимонную кислоту или ее гидрат используют в виде водного раствора, в котором массовое соотношение лимонной кислоты или ее гидрата к воде очищенной составляет 1,00:3,00- 1,00:20,00, соответственно.

Одним из вариантов исполнения настоящего изобретения является способ получения соединения формулы (II), характеризующийся тем, что лимонную кислоту или ее гидрат используют в виде водного раствора, в котором массовое соотношение лимонной кислоты или ее гидрата к воде очищенной составляет 1,00:4,00- 1,00:20,00, 1,00:5,00- 1,00:20,00, 1,00:6,00- 1,00:20,00, 1,00:7,00- 1,00:20,00, 1,00:8,00- 1,00:20,00, 1,00:9,00- 1,00:20,00, 1,00:10,00- 1,00:20,00, 1,00:11,00- 1,00:20,00, 1,00:12,00- 1,00:20,00, 1,00:13,00- 1,00:20,00, 1,00:14,00- 1,00:20,00, 1,00:15,00- 1,00:20,00, 1,00:16,00- 1,00:20,00, 1,00:17,00- 1,00:20,00, 1,00:18,00- 1,00:20,00 или 1,00:19,00- 1,00:20,00 соответственно.

Одним из вариантов исполнения настоящего изобретения является способ получения соединения формулы (II), характеризующийся тем, что лимонную кислоту или ее гидрат используют в виде водного раствора, в котором массовое соотношение лимонной кислоты или ее гидрата к воде очищенной составляет 1,00:3,00- 1,00:19,00, 1,00:3,00- 1,00:18,00, 1,00:3,00- 1,00:17,00, 1,00:3,00- 1,00:16,00, 1,00:3,00- 1,00:15,00, 1,00:3,00- 1,00:14,00, 1,00:3,00- 1,00:13,00, 1,00:3,00- 1,00:12,00, 1,00:3,00- 1,00:12,00, 1,00:3,00- 1,00:11,00, 1,00:3,00- 1,00:10,00, 1,00:3,00- 1,00:9,00, 1,00:3,00- 1,00:8,00, 1,00:3,00- 1,00:7,00, 1,00:3,00- 1,00:6,00, 1,00:3,00- 1,00:5,00 или 1,00:3,00- 1,00:4,00 соответственно.

Одним из вариантов исполнения настоящего изобретения является способ получения соединения формулы (II), характеризующийся тем, что апротонный органический растворитель выбран из группы, включающей метиленхлорид, ацетонитрил, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, диметилсульфоксид, ацетон, толуол, хлороформ, циклогексан, 1,2-дихлорэтан, 1,4-диоксан, этилацетат, диэтиловый эфир, гептан, гексан, изооктан, трет-бутилметиловый эфир, метилэтилкетон, пентан, тетрагидрофуран, ксилол, N-метилпирролидон и 1,2-диметоксиэтан, или их смеси.

Одним из вариантов исполнения настоящего изобретения является способ получения соединения формулы (II), характеризующийся тем, что смесь растворителей состоит из метиленхлорида, спирта и трет-бутилметилового эфира.

Одним из вариантов исполнения настоящего изобретения является способ получения соединения формулы (II), характеризующийся тем, что смесь растворителей состоит из метиленхлорида, спирта и трет-бутилметилового эфира в объемных соотношениях 2,00:1,00:1,00 - 10,00:10,00:1,00, соответственно.

Одним из вариантов исполнения настоящего изобретения является способ получения соединения формулы (II), характеризующийся тем, что смесь растворителей состоит из метиленхлорида, спирта и трет-бутилметилового эфира в объемных соотношениях (2,00-10,00):(1,00-10,00):1,00, соответственно.

Одним из вариантов исполнения настоящего изобретения является способ получения соединения формулы (II), характеризующийся тем, что смесь растворителей состоит из метиленхлорида, спирта и трет-бутилметилового эфира в объемных соотношениях от 2,00:1,00:1,00 до 8,00:10,00:1,00, от 2,00:1,00:1,00 до 6,00:10,00:1,00 или от 2,00:1,00:1,00 до 4,00:10,00:1,00, соответственно.

Одним из вариантов исполнения настоящего изобретения является способ получения соединения формулы (II), характеризующийся тем, что смесь растворителей состоит из метиленхлорида, спирта и трет-бутилметилового эфира в объемных соотношениях от 4,00:1,00:1,00 до 10,00:10,00:1,00, от 6,00:1,00:1,00 до 10,00:10,00:1,00 или от 8,00:1,00:1,00 до 10,00:10,00:1,00, соответственно.

Одним из вариантов исполнения настоящего изобретения является способ получения соединения формулы (II), характеризующийся тем, что смесь растворителей состоит из метиленхлорида, спирта и трет-бутилметилового эфира в объемных соотношениях от 2,00:2,00:1,00 до 10,00:10,00:1,00, от 2,00:4,00:1,00 до 10,00:10,00:1,00, от 2,00:6,00:1,00 до 10,00:10,00:1,00 или от 2,00:8,00:1,00 до 10,00:10,00:1,00, соответственно.

Одним из вариантов исполнения настоящего изобретения является способ получения соединения формулы (II), характеризующийся тем, что смесь растворителей состоит из метиленхлорида, спирта и трет-бутилметилового эфира в объемных соотношениях от 2,00:1,00:1,00 до 10,00:8,00:1,00, от 2,00:1,00:1,00 до 10,00:6,00:1,00, от 2,00:1,00:1,00 до 10,00:4,00:1,00 или от 2,00:1,00:1,00 до 10,00:2,00:1,00, соответственно.

Одним из вариантов исполнения настоящего изобретения является способ получения соединения формулы (II), характеризующийся тем, что гидроксид натрия добавляют вместе со спиртом.

Одним из вариантов исполнения настоящего изобретения является способ получения соединения формулы (II), характеризующийся тем, что спирт представляет собой одноатомный спирт.

Одним из вариантов исполнения настоящего изобретения является способ получения соединения формулы (II), характеризующийся тем, что одноатомный спирт представляет собой метанол, этанол, 1-пропанол, 2-пропанол, 1-бутанол, 2-бутанол или изобутанол.

Одним из вариантов исполнения настоящего изобретения является способ получения соединения формулы (II), характеризующийся тем, что одноатомный спирт представляет собой этанол или метанол.

Одним из вариантов исполнения настоящего изобретения является способ получения соединения формулы (II), характеризующийся тем, что апротонный органический растворитель добавляют при температуре 20,0-30,0°С.

Одним из вариантов исполнения настоящего изобретения является способ получения соединения формулы (II), характеризующийся тем, что лимонную кислоту или ее гидрат добавляют при температуре 20,0-30,0°С.

Одним из вариантов исполнения настоящего изобретения является способ получения соединения формулы (II), характеризующийся тем, что он дополнительно включает следующие стадии:

a) выделение продукта и/или

b) промывка выделенного продукта и/или;

c) сушка продукта.

Одним из вариантов исполнения настоящего изобретения является способ получения соединения формулы (II), характеризующийся тем, что стадию b) проводят при помощи органического растворителя.

Одним из вариантов исполнения настоящего изобретения является способ получения соединения формулы (II), характеризующийся тем, что органический растворитель представляет собой спирт.

Одним из вариантов исполнения настоящего изобретения является способ получения соединения формулы (II), характеризующийся тем, что спирт представляет собой метанол, этанол, 1-пропанол, 2-пропанол, 1-бутанол, 2-бутанол или изобутанол.

Одним из вариантов исполнения настоящего изобретения является способ получения соединения формулы (II), характеризующийся тем, что органический растворитель представляет собой трет-бутилметиловый эфир.

В рамках настоящего изобретения поставленная задача решается, а заявленный технический результат достигается посредством применения способа получения (4R,12aS)-N-(2,4-дифторбензил)-7-гидрокси-4-метил-6,8-диоксо-3,4,6,8,12,12а-гексагидро-2Н-пиридо[1',2':4,5]пиразино[2,1-b][1,3]оксазин-9-карбоксамида натрия (соединения формулы (II)) по настоящему изобретению для периодического химического промышленного производства, полунепрерывного промышленного производства или непрерывного промышленного производства соединения формулы (II).

В рамках настоящего изобретения поставленная задача решается, а заявленный технический результат достигается посредством способа получения соединения формулы (I), согласно следующей схеме двухстадийного синтеза без выделения промежуточных продуктов:

где 1 стадия включает в себя взаимодействие соединения формулы (III') с 2,4-дифторбензиламином в присутствии N-метилморфолина и изобутилхлорформиата; 2 стадия заключается в том, что без выделения промежуточного продукта в получившуюся реакционную смесь добавляют бромид лития и кислоту, выбранную из соляной кислоты, лимонной кислоты или ее гидрата.

Одним из вариантов исполнения настоящего изобретения является способ получения соединения формулы (I), характеризующийся тем, что взаимодействие соединения формулы (III') с 2,4-дифторбензиламином проходит в среде растворителя, выбранного из метиленхлорида, этилацетата или изопропилацетата.

Одним из вариантов исполнения настоящего изобретения является способ получения соединения формулы (I), характеризующийся тем, что мольное соотношение бромида лития к кислоте может составлять 1,00:0,10-1,00:4,00, соответственно.

Одним из вариантов исполнения настоящего изобретения является способ получения соединения формулы (I), характеризующийся тем, что мольное соотношение бромида лития к кислоте может составлять 1,00:1,00-1,00:4,00, соответственно.

Одним из вариантов исполнения настоящего изобретения является способ получения соединения формулы (I), характеризующийся тем, что мольное соотношение бромида лития к кислоте составляет 1,00:0,25-1,00:4,00, 1,00:0,50-1,00:4,00, 1,00:0,75-1,00:4,00, 1,00:1,00-1,00:4,00, 1,00:1,25-1,00:4,00, 1,00:1,50-1,00:4,00, 1,00:1,75-1,00:4,00, 1,00:2,00-1,00:4,00, 1,00:2,25-1,00:4,00, 1,00:2,50-1,00:4,00, 1,00:2,75-1,00:4,00, 1,00:3,00-1,00:4,00, 1,00:3,25-1,00:4,00, 1,00:3,50-1,00:4,00 или 1,00:3,75-1,00:4,00, соответственно.

Одним из вариантов исполнения настоящего изобретения является способ получения соединения формулы (II), характеризующийся тем, что мольное соотношение бромида лития к кислоте составляет 1,00:0,10-1,00:3,75, 1,00:0,10-1,00:3,50, 1,00:0,10-1,00:3,25, 1,00:0,10-1,00:3,00, 1,00:0,10-1,00:2,75, 1,00:0,10-1,00:2,50, 1,00:0,10-1,00:2,25, 1,00:0,10-1,00:2,00, 1,00:0,10-1,00:1,75, 1,00:0,10-1,00:1,50 или 1,00:0,10-1,00:1,25, соответственно.

Одним из вариантов исполнения настоящего изобретения является способ получения соединения формулы (II), характеризующийся тем, что мольное соотношение бромида лития к кислоте составляет 1,00:1,00-1,00:3,75, 1,00:1,00-1,00:3,50, 1,00:1,00-1,00:3,25, 1,00:1,00-1,00:3,00, 1,00:1,00-1,00:2,75, 1,00:1,00-1,00:2,50, 1,00:1,00-1,00:2,25, 1,00:1,00-1,00:2,00, 1,00:1,00-1,00:1,75, 1,00:1,00-1,00:1,50 или 1,00:1,00-1,00:1,25, соответственно.

В рамках настоящего изобретения поставленная задача решается, а заявленный технический результат достигается посредством способа получения соединения формулы (III), согласно следующей схеме:

которая включает взаимодействие соединения формулы (III') с 2,4-дифторбензиламином в присутствии 1,1'-карбонилдиимидазола.

Одним из вариантов исполнения настоящего изобретения является способ получения соединения формулы (III), характеризующийся тем, что мольное соотношение 1,1'-карбонилдиимидазола к 2,4-дифторбензиламину составляет 1,00:0,50-1,00:4,00, соответственно.

Одним из вариантов исполнения настоящего изобретения является способ получения соединения формулы (III), характеризующийся тем, что мольное 1,00:0,50-1,00:4,00, 1,00:0,75-1,00:4,00, 1,00:1,00-1,00:4,00, 1,00:1,25-1,00:4,00, 1,00:1,50-1,00:4,00, 1,00:1,75-1,00:4,00, 1,00:2,00-1,00:4,00, 1,00:2,25-1,00:4,00, 1,00:2,50-1,00:4,00, 1,00:2,75-1,00:4,00, 1,00:3,00-1,00:4,00, 1,00:3,25-1,00:4,00, 1,00:3,50-1,00:4,00 или 1,00:3,75-1,00:4,00, соответственно.

Одним из вариантов исполнения настоящего изобретения является способ получения соединения формулы (III), характеризующийся тем, что мольное соотношение 1,1'-карбонилдиимидазола к 2,4-дифторбензиламину составляет 1,00:0,50-1,00:3,75, 1,00:0,50-1,00:3,50, 1,00:0,50-1,00:3,25, 1,00:0,50-1,00:3,00, 1,00:0,50-1,00:2,75, 1,00:0,50-1,00:2,50, 1,00:0,50-1,00:2,25, 1,00:0,50-1,00:2,00, 1,00:0,50-1,00:1,75, 1,00:0,50-1,00:1,50, 1,00:0,50-1,00:1,25, 1,00:0,50-1,00:1,00, 1,00:0,50-1,00:0,74, соответственно.

Одним из вариантов исполнения настоящего изобретения является способ получения соединения формулы (III), характеризующийся тем, что мольное соотношение 1,1'-карбонилдиимидазола к 2,4-дифторбензиламину составляет 1,00:0,90-1,00:2,50, соответственно.

Одним из вариантов исполнения настоящего изобретения является способ получения соединения формулы (III), характеризующийся тем, что соединение формулы (III') взаимодействует с 2,4-дифторбензиламином в среде апротонного органического растворителя.

Одним из вариантов исполнения настоящего изобретения является способ получения соединения формулы (III), характеризующийся тем, что соединение формулы (III') взаимодействует с 2,4-дифторбензиламином в среде органического растворителя, выбранного из группы, включающей метиленхлорид, ацетонитрил, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, диметилсульфоксид, ацетон, толуол, хлороформ, циклогексан, 1,2-дихлорэтан, 1,4-диоксан, этилацетат, диэтиловый эфир, гептан, гексан, изооктан, трет-бутилметиловый эфир, метилэтилкетон, пентан, тетрагидрофуран, ксилол, N-метилпирролидон и 1,2-диметоксиэтан.

В рамках настоящего изобретения поставленная задача решается, а заявленный технический результат достигается посредством способа получения соединения формулы (III), согласно следующей схеме:

которая включает взаимодействие соединения формулы (III') с 2,4-дифторбензиламином в присутствии N-метилморфолина и изобутилхлорформиата.

Одним из вариантов исполнения настоящего изобретения является способ получения соединения формулы (III), характеризующийся тем, что мольное соотношение N-метилморфолина к изобутилхлорформиату к 2,4-дифторбензиламину по настоящему изобретению составляет (1,00-3,00):(1,00-3,00):(1,00-3,00), соответственно.

Одним из вариантов исполнения настоящего изобретения является способ получения соединения формулы (III), характеризующийся тем, что мольное соотношение N-метилморфолина к изобутилхлорформиату к 2,4-дифторбензиламину по настоящему изобретению составляет (1,00-2,50):(1,00-2,50):(1,00-2,50), соответственно.

Одним из вариантов исполнения настоящего изобретения является способ получения соединения формулы (III), характеризующийся тем, что мольное соотношение N-метилморфолина к изобутилхлорформиату к 2,4-дифторбензиламину по настоящему изобретению составляет (1,00-2,00):(1,00-2,00):(1,00-2,00), соответственно.

Одним из вариантов исполнения настоящего изобретения является способ получения соединения формулы (III), характеризующийся тем, что мольное соотношение N-метилморфолина к изобутилхлорформиату к 2,4-дифторбензиламину по настоящему изобретению составляет (1,00-1,50):(1,00-1,50):(1,00-1,50), соответственно.

Одним из вариантов исполнения настоящего изобретения является способ получения соединения формулы (III), характеризующийся тем, что мольное соотношение N-метилморфолина к изобутилхлорформиату к 2,4-дифторбензиламину по настоящему изобретению составляет 1,00:1,00:1,00- 3,00:1,00:1,00, соответственно.

Одним из вариантов исполнения настоящего изобретения является способ получения соединения формулы (III), характеризующийся тем, что мольное соотношение N-метилморфолина к изобутилхлорформиату к 2,4-дифторбензиламину по настоящему изобретению составляет 1,00:1,00:1,00- 1,00:3,00:1,00, соответственно.

Одним из вариантов исполнения настоящего изобретения является способ получения соединения формулы (III), характеризующийся тем, что мольное соотношение N-метилморфолина к изобутилхлорформиату к 2,4-дифторбензиламину по настоящему изобретению составляет 1,00:1,00:1,00- 1,00:1,00:3,00, соответственно.

Одним из вариантов исполнения настоящего изобретения является способ получения соединения формулы (III), характеризующийся тем, что мольное соотношение N-метилморфолина к изобутилхлорформиату к 2,4-дифторбензиламину по настоящему изобретению составляет 1,00:1,00:1,00- 3,00:3,00:1,00, соответственно.

Одним из вариантов исполнения настоящего изобретения является способ получения соединения формулы (III), характеризующийся тем, что мольное соотношение N-метилморфолина к изобутилхлорформиату к 2,4-дифторбензиламину по настоящему изобретению составляет 1,00:1,00:1,00- 1,00:3,00:3,00, соответственно.

Одним из вариантов исполнения настоящего изобретения является способ получения соединения формулы (III), характеризующийся тем, что мольное соотношение N-метилморфолина к изобутилхлорформиату к 2,4-дифторбензиламину по настоящему изобретению составляет 1,00:1,00:1,00- 3,00:1,00:3,00, соответственно.

Одним из вариантов исполнения настоящего изобретения является способ получения соединения формулы (III), характеризующийся тем, что соединение формулы (III') взаимодействует с 2,4-дифторбензиламином в среде апротонного органического растворителя.

Одним из вариантов исполнения настоящего изобретения является способ получения соединения формулы (III), характеризующийся тем, что соединение формулы (III') взаимодействует с 2,4-дифторбензиламином в среде органического растворителя, выбранного из группы, включающей метиленхлорид, ацетонитрил, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, диметилсульфоксид, ацетон, толуол, хлороформ, циклогексан, 1,2-дихлорэтан, 1,4-диоксан, этилацетат, изопропилацетат, диэтиловый эфир, гептан, гексан, изооктан, трет-бутилметиловый эфир, метилэтилкетон, пентан, тетрагидрофуран, ксилол, N-метилпирролидон и 1,2-диметоксиэтан.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Предложенные способы очистки долутегравира, его интермедиата (соединения формулы (III)) и его натриевой соли (соединения формулы (II)) по одному из вариантов исполнения настоящего изобретения предусматривают растворение соединения формулы (I), соединения формулы (II) или соединения формулы (III) в смеси растворителей, состоящей из трет-бутилметилового эфира и одного из двух: изопропилацетата или изобутанола, где массовое соотношение трет-бутилметилового эфира к изопропилацетату или изобутанолу составляет от 2,00:1,00 до 80,00:1,00, соответственно, а массовое соотношение соединения формулы (I), соединения формулы (II) или соединения формулы (III) к смеси растворителей от составляет 1,00:1,00 до 1,00:30,00, соответственно, при температуре от 30,0°С до температуры кипения смеси. Далее медленное охлаждение полученного раствора со скоростью (1,0-10,0)° С/мин при перемешивании до комнатной температуры. Последующее перемешивание полученной суспензии 1,5-3,0 часа при комнатной температуре, с дальнейшим охлаждением (при необходимости) до примерно 5,0°С и повторным выдерживание только уже при 5,0°С при перемешивании в течение 7,0-9,0 часов. Полученную суспензию при необходимости фильтруют, промывают сначала холодной (10,0°С) смесью указанных растворителей, а затем чистым трет-бутилметиловым эфиром. Далее полученный продукт сушат.

По одному из вариантов исполнения настоящего изобретения предложенные способы очистки долутегравира (соединения формулы (I)), его интермедиата (соединения формулы (III)) и его натриевой соли (соединения формулы (II)) предусматривают растворение соединения формулы (I), соединения формулы (II) или соединения формулы (III) в смеси растворителей, состоящей из трет-бутилметилового эфира, изопропилацетата и изобутанола, где массовое соотношение трет-бутилметилового эфира к изопропилацетату и изобутанолу составляет от 10,00:5,00:1,00 до 100,00:50,00:1,00, соответственно, а массовое соотношение соединения формулы (I), соединения формулы (II) или соединения формулы (III) к смеси растворителей составляет от 1,00:1,00 до 1,00:30,00, соответственно, при температуре от 30,0°С до температуры кипения смеси. Далее медленное охлаждение полученного раствора со скоростью (1,0-10,0)°С/мин при перемешивании до комнатной температуры. Последующее перемешивание полученной суспензии 1,5-3,0 часа при комнатной температуре, с дальнейшим охлаждением (при необходимости) до 5,0°С и повторным выдерживанием только уже при 5,0°С при перемешивании в течение 7,0-9,0 часов. Полученную суспензию при необходимости фильтруют, промывают сначала холодной (10,0°С) смесью указанных растворителей, а затем чистым трет-бутилметиловым эфиром. Далее полученный продукт сушат.

Предложенный способ получения долутегравира натрия (соединения формулы (II)) по одному из вариантов исполнения настоящего изобретения предусматривает растворение при перемешивании соединения формулы (I) в смеси растворителей, состоящей из метиленхлорида, этанола и трет-бутилметилового эфира (в объемных соотношениях 2,00:1,00:1,00 - 10,00:10,00:1,00, соответственно) или смеси растворителей, состоящей из метиленхлорида и спирта (в объемных соотношениях 1,00:0,25 - 1,0:10,00, соответственно, более предпочтительно в объемных соотношениях 1,00:2,00 - 1,00:10,00, соответственно), при температуре 30,0±10,0°С, при необходимости с дальнейшим повышением температуры до 50,0-60,0°С, и добавлением NaOH (гидроксида натрия), в частном случае исполнения настоящего изобретения в виде водного или спиртового раствора, при перемешивании. Последующее охлаждение реакционной смеси до комнатной температуры и, при необходимости, упаривание трети объема смеси на роторном испарителе и при необходимости фильтрование с последующим промыванием смеси охлажденным до 10°С спиртом, например, не ограничиваясь указанным, одноатомным спиртом, таким как, не ограничиваясь указанным, метанол, этанол, 1-пропано, 2-пропанол, 1-бутанол, 2-бутанол, изобутанол. Далее полученный продукт сушат.

Также в рамках настоящего изобретения долутегравир можно получить посредством процесса one-pot, который включает в себя двухстадийный химический синтез без выделения соединения формулы (III), которое используется во второй стадии в виде раствора. Данный способ позволяет исключить дорогостоящие промежуточные этапы выделения и очистки интермедиатов, ускорить процесс и получить долутегравир с высоким выходом и чистотой, в том числе стереоизомерной, целевого продукта:

Указанный процесс предусматривает растворение при перемешивании рассчитанного количества соединения формулы (III') в метиленхлориде (можно также использовать этилацетат или изопропилацетат) при температуре 25,0 ± 5,0°C. Далее реакционную массу охлаждают до -20,0 ± 5,0°С и добавляют N-метилморфолин при перемешивании. В полученную реакционную смесь медленно добавляют изобутилхлорформиат (в частном случае исполнения раствор изобутилхлорформиата с метиленхлоридом или с этилацетатом, или с изопропилацетатом) при температуре -20,0 ± 5,0°C и выдерживают 20,0 ± 5,0 мин при установленной температуре.

Далее медленно добавляют 2,4-дифторбензиламин (в частном случае раствор 2,4-дифторбензиламина с метиленхлоридом или с этилацетатом, или с изопропилацетатом) при температуре -20,0 ± 5,0°C. После перемешивания температуру полученной реакционной смеси повышают до 25,0 ± 5,0 °С и продолжают процесс перемешивания примерно 3,0 – 6,0 ч. При установленной температуре добавляют рассчитанное количество водного раствора карбонат калия и перемешивают. Далее отделяют органический слой реакционной массы, водный слой утилизируют. При температуре 25,0 ± 5,0°С в органической слой добавляют водный раствор лимонной кислоты с последующим отделением образовавшегося водного слоя реакционной массы.

Далее при температуре 35,0 ± 5,0°С в образовавшийся органической слой добавляют рассчитанное количество бромида лития и выдерживают 7,0-10,0 ч при установленной температуре. После окончания реакции реакционную массу охлаждают до 25,0 ± 5,0°С и медленно добавляют водный раствор соляной кислоты (или лимонной кислоты или ее гидрата) с последующим отделением органического слоя (мольное соотношение бромида лития к кислоте может составлять 1,00:0,10-1,00:4,00, соответственно). Промывают образовавшийся органический слой водой, отгоняют метиленхлорид. Далее при необходимости добавляют рассчитанное количество спирта, например, метанола, поднимают температуру реакционной массы до температуры 60,0 ± 5,0 °С, выдерживают в течение часа, охлаждают до 15,0 ± 5,0 °С, фильтруют, промывают спиртом и сушат.

Также в рамках настоящего изобретения долутегравир натрия можно получить посредством процесса one-pot, который включает в себя двухстадийный химический синтез без выделения долутегравира, который используется во второй стадии в виде раствора. Данный способ позволяет исключить промежуточные этапы выделения и очистки интермедиатов, ускорить процесс, и, получить долутегравир натрия с высоким выходом и чистотой целевого продукта (в том числе стереоизомерной):

Указанный процесс предусматривает растворение (4R,12aS)-N-(2,4-дифторбензил)-7-метокси-4-метил-6,8-диоксо-3,4,6,8,12,12а-гексагидро-2Н-пиридо[1',2':4,5]пиразино[2,1-b][1,3]оксазин-9-карбоксамида (соединения формулы (III)) в апротонном органическом растворителе, например, метиленхлориде при перемешивании и температуре 20,0-30,0^оС с последующим добавлением в раствор при постоянном перемешивании отмеренного количества лития бромида. После этого реакционную массу нагревают до температуры 35,0-50,0°С и перемешивают в течение 35,0-50,0 ч. По окончании выдержки реакционную массу при постоянном перемешивании охлаждают до температуры 20,0-25,0°С. После добавляют отмеренное количество 5-25% водного раствора лимонной кислоты или ее гидрата (мольное соотношение бромида лития к лимонной кислоте или ее гидрату может составлять 1,00:1,00-1,00:4,00, соответственно). В частном случае исполнения водный раствор лимонной кислоты или ее гидрата (массовое соотношение лимонной кислоты или ее гидрата к воде очищенной составляет 1,0:3,0- 1,0:20,0) добавляют в три приема. Далее реакционную смесь перемешивают и при достижении значения рН 3,0-5,0 реакционную массу выдерживают от 1,0 до 2,5 ч при перемешивании и температуре 20,0-25,0^оС. Перемешивание останавливают для расслоения реакционной массы на 20,0-40,0 мин. Полученный органический слой отделяют и фильтруют. Далее в полученный раствор долутегравира в апротонном органическом растворителе, например, метиленхлориде добавляют отмеренное количество этилового спирта (в частном случае 95% этилового спирта), при этом объемное соотношение спирта и метиленхлорида в частном случае исполнения настоящего изобретения составляет 1,00:0,25 - 1,0:10,00, соответственно, или смесь растворителей, состоящую, например, не ограничиваясь указанным, из метиленхлорида, спирта и трет-бутилметилового эфира в объемных соотношениях 2,0:1,0:1,0 - 10,0:10,0:1,0 соответственно, и гидроксида натрия (в частном случае исполнения в раствор долутегравира в метиленхлориде добавляют раствор гидроксида натрия в спирте, например, в этаноле) при температуре 20,0-25,0^оС. Полученную суспензию центрифугируют, при необходимости промывают органическим растворителем, например, спиртом, выбранным из группы, не ограничиваясь указанным, метанолом, этанолом, 1-пропанолом, 2-пропанолом, 1-бутанолом, 2-бутанолом, изобутанолом, и сушат.

Также в рамках настоящего изобретения соединение формулы (III) можно получить согласно следующей схеме синтеза:

1 способ: указанный процесс предусматривает растворение 1,1'-карбонилдиимидазола в апротонном органическом растворителе, например, ацетонитриле, этилацетате при температуре 25,0 ± 5,0°С с последующим добавлением соединения формулы (III'). Реакционную массу выдерживают в течение 10,0 ± 5,0 мин. при установленной ранее температуре. После выдерживания реакционную массу нагревают до температуры 45,0 ± 5,0°С и выдерживают еще в течение 2,0–3,0 часов.

Далее смесь охлаждают до температуры 25,0 ± 5,0°С, добавляют отмеренное количество 2,4-дифторбензиламина (мольные соотношения 1,1'-карбонилдиимидазола к 2,4-дифторбензиламину по настоящему изобретению составляют от 1,00:0,50 до 1,00:4,00, более предпочтительно от 1,00:0,90 до 1,00:2,50, соответственно) и выдерживают 5,0–6,0 ч при температуре 25,0 ± 5,0 °С.

После проводят отгонку ацетонитрила. При необходимости проводят процесс выделения, очистки соединения формулы (III), в частном случае, перекристаллизации соединения формулы (III), фильтруют, полученный осадок при необходимости промывают органическим растворителем, например, спиртом, выбранным из группы, не ограничиваясь указанным, метанолом, этанолом, 1-пропанолом, 2-пропанолом, 1-бутанолом, 2-бутанолом, изобутанолом, или трет-бутилметиловым эфиром, и сушат.

2 способ: указанный процесс предусматривает растворение при перемешивании рассчитанного количества соединения формулы (III') в метиленхлориде (можно также использовать этилацетат или изопропилацетат) при температуре 25,0 ± 5,0°C. Далее реакционную массу охлаждают до -20,0 ± 5,0°С и добавляют N-метилморфолин при перемешивании. В полученную реакционную смесь медленно вливают изобутилхлорформиат (в частном случае исполнения раствор изобутилхлорформиата с метиленхлоридом или с этилацетатом, или с изопропилацетатом) в течение 1,0-2,0 ч при температуре -20,0 ± 5,0°C и выдерживают 20,0 ± 5,0 мин при установленной температуре.

Далее медленно добавляют 2,4-дифторбензиламин (в частном случае раствор 2,4-дифторбензиламина с метиленхлоридом или с этилацетатом, или с изопропилацетатом) в течение 1,0-2,0 ч при температуре -20,0 ± 5,0°C (мольное соотношение N-метилморфолина к изобутилхлорформиату к 2,4-дифторбензиламину по настоящему изобретению составляет (1,00-3,00):(1,00-3,00):(1,00-3,00), соответственно). После перемешивания температуру полученной реакционной смеси повышают до 25,0 ± 5,0°С и продолжают процесс перемешивания примерно 3,0-6,0 ч. При установленной температуре добавляют рассчитанное количество водного раствора карбонат калия и перемешивают. Далее отделяют органический слой реакционной массы, водный слой утилизируют. При температуре 25,0 ± 5,0°С в органической слой добавляют водный раствор лимонной кислоты с последующим отделением образовавшегося водного слоя реакционной массы.

Далее приводятся примеры осуществления изобретения, которые иллюстрируют изобретение, но не охватывают все возможные варианты его осуществления и не ограничивают изобретение.

Специалисту в данной области понятно, что возможны и другие частные варианты осуществления изобретения.

Примеры

Пример 1. Способы очистки соединения формулы (I), соединения формулы (II) и соединения формулы (III)

Все реакции проводили в растворителях, очищенных по стандартным методикам. Для проведения реакций использовали лабораторное оборудование.

Для взвешивания компонентов использовали весы электронные «VIBRA» (предел взвешивания 220 г, Min 0.01 g; e = 0.001 g; d = 0.0001 g).

Приготовление растворов осуществляли в стеклянных емкостях, колбах и стаканах. Перемешивание и проведение химических реакций в малых объемах осуществляли на магнитной мешалке LLG с регулируемой скоростью вращения и нагревом рабочей поверхности или механической мешалкой.

Для отгонки растворителей использовали роторный испаритель RE100-Pro с контроллером вакуума VC100 и вакуумным насосом C410.

Измерение pH растворов проводили с помощью pH метра Metler Toledo FiveEasy с электродом Mettler Toledo LE438.

В рамках настоящего изобретения соединения формул (I), (III) в частном случае исполнения можно получить согласно следующей схеме синтеза:

1 способ:

Реакция 1,00 кг 1-(2,2-диметоксиэтил)-5-метокси-6-(метоксикарбонил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты со смесью метансульфокислоты 50,00 г /уксусной кислоты 1,00 кг в растворе 10,00 кг ацетонитрила с 1,00 кг изобутанола (альтернативно можно использовать 10 мас.% раствор уксусной кислоты в изобутаноле) дает промежуточный альдегид, который далее конденсируется с (R)-3-аминобутан-1-олом 0,50 кг в 2,00 кг метанола с получением (4R,12aS)-7-метокси-4-метил-6,8-диоксо-3,4,6,8,12,12а-гексагидро-2Н-пиридо[1',2':4,5]пиразино[2,1-b][1,3]оксазин-9-карбоновой кислоты. Для выделения из раствора может применяться трет-бутилметиловый эфир.

Сочетание 1,00 кг (4R,12aS)-7-метокси-4-метил-6,8-диоксо-3,4,6,8,12,12a-гексагидро-2H-пиридо[1',2':4,5]- пиразино[2,1-b][1,3]оксазин-9-карбоновой кислоты с 0,60 кг 2,4-дифторбензиламина в присутствии 0,45 кг изобутилхлорформиата и 0,33 кг N-метилморфолина в среде 10,00 л метиленхлорида (альтернативно можно использовать этилацетат или изопропилацетат) дает (4R,12aS)-N-(2,4-дифторбензил)-7-метокси-4-метил-6,8-диоксо-3,4,6,8,12,12а-гексагидро-2Н-пиридо[1',2':4,5]пиразино[2,1-b][1,3]оксазин-9-карбоксамид (соединение формулы (III)). Деметилирование дополнительно очищенного способами по настоящему изобретению соединение формулы (III) действием 0,40 кг бромида лития с добавлением лимонной кислоты приводит к получению (4R,12aS)-N-(2,4-дифторбензил)-7-гидрокси-4-метил-6,8-диоксо-3,4,6,8,12,12a-гексагидро-2H-пиридо[1',2':4,5]пиразино[2,1-b][1,3]оксазин-9-карбоксамида (соединения формулы (I)).

В рамках настоящего изобретения соединение формулы (I) в частном случае исполнения можно получить согласно следующей схеме синтеза:

2 способ:

В 525,0 мл метиленхлорида растворяли 52,0 г соединения формулы (III') при температуре 25,0°C. Далее реакционную массу охлаждали до -20,0°С и добавляли 18,9 г N-метилморфолина при перемешивании. В полученную реакционную смесь медленно добавляли 24,4 г изобутилхлорформиата при температуре -20,0°C и выдерживали 20,0 мин при установленной температуре.

Далее в полученную реакционную смесь медленно добавляли 26,8 г 2,4-дифторбензиламина. После перемешивания температуру полученной реакционной смеси повышали до 25,0°С и продолжали процесс перемешивания. При установленной температуре добавляли 5% водный раствор карбоната калия (9,2 г карбоната калия) и перемешивали. Далее отделяли органический слой реакционной массы, водный слой утилизировали. При температуре 25,0°С в органической слой добавляли 10% водный раствор лимонной кислоты моногидрата (7,5 г лимонной кислоты моногидрата) с последующим отделением образовавшегося водного слоя реакционной массы.

Далее при температуре 30,0°С в образовавшийся органической слой добавляли 44,3 г бромида лития и выдерживали при установленной температуре. После окончания реакции реакционную массу охлаждали до 25,0 °С и медленно добавляли 60,0 мл 0,5% водного раствора соляной кислоты с последующим отделением органического слоя. Образовавшийся органический слой промывали водой с последующей отгонкой метиленхлорида. Полученную реакционную массу фильтровали, промывали метанолом и сушили. В результате получали продукт соединение формулы (I) в виде порошка.

Авторы изобретения отмечали высокий выход и чистоту целевого продукта, в том числе стереоизомерную. При этом примеси, в том числе, соединения формул (IV), (V) (VI), (VII) и (IX), не фиксировались в целевом продукте соединения формулы (I), полученного указанным способом по настоящему изобретению.

В частном случае исполнения настоящего изобретения, соединение формулы (I) очищали следующим способом:

1 способ:

1000,0 г порошка соединения формулы (I) при перемешивании помещали в реактор, снабженный мешалкой, рубашкой, обратным холодильником, термометром и манометром, в атмосфере азота, где предварительно было загружено 5000,0 мл смеси трет-бутилметилового эфира и изопропилацетата в массовом соотношении 40,0:1,0 соответственно. По окончанию загрузки полученную суспензию перемешивали при температуре 45,0°С 1,5 часа и охлаждали при перемешивании до комнатной температуры со скоростью (1,0-10,0)°С/мин. Спустя 2,0 часа смесь подавали в кристаллизатор, снабженный рубашкой, термометром, мешалкой, обратным холодильником, охлаждали до 5,0°С и повторно выдерживали при установленной температуре при перемешивании в течение 7,0 часов для полного осаждения соединения формулы (I), после чего полученную суспензию передавали на стадию центрифугирования. Полученный осадок соединения формулы (I) промывали сначала холодной (10,0°С) смесью указанных растворителей, а затем чистым трет-бутилметиловым эфиром с последующей сушкой в конусной вакуумной сушилке при температуре 40,0°С и остаточном давлении 7 мбар в течение 5,0 ч. Далее полученный порошок загружали в бункер мельницы для измельчения. В результате получали продукт в виде порошка, содержащего соединение (I), с химической чистотой более 99,9%.

2 способ:

1000,0 г порошка соединения формулы (I) при перемешивании помещали в реактор, снабженный мешалкой, рубашкой, обратным холодильником, термометром и манометром, в атмосфере азота, где предварительно было загружено 5000,0 мл смеси трет-бутилметилового эфира, изопропилацетата и изобутанола в массовом соотношении 30,0:10,0:1,0 соответственно. По окончанию загрузки полученную суспензию перемешивали при температуре 45,0°С 1,5 часа и охлаждали при перемешивании до комнатной температуры со скоростью (1,0-10,0)°С/мин. Спустя 2,0 часа смесь подавали в кристаллизатор, снабженный рубашкой, термометром, мешалкой, обратным холодильником, охлаждали до 5,0°С и повторно выдерживали при установленной температуре при перемешивании в течение 7,0 часов для полного осаждения соединения формулы (I), после чего полученную суспензию передавали на стадию центрифугирования. Полученный осадок соединения формулы (I) промывали сначала холодной (10,0°С) смесью указанных растворителей, а затем чистым трет-бутилметиловым эфиром с последующей сушкой в конусной вакуумной сушилке при температуре 40,0°С и остаточном давлении 7 мбар в течение 5,0 ч. Далее полученный порошок загружали в бункер мельницы для измельчения. В результате получали продукт в виде порошка, содержащего соединение (I), с химической чистотой более 99,9%.

В частном случае исполнения настоящего изобретения, соединение формулы (II) очищали следующим способом:

1 способ:

1000,0 г порошка соединения формулы (II) при перемешивании помещали в реактор, снабженный мешалкой, рубашкой, обратным холодильником, термометром и манометром, в атмосфере азота, где предварительно было загружено 5000,0 мл смеси трет-бутилметилового эфира и изопропилацетата в массовом соотношении 40,0:1,0 соответственно. По окончанию загрузки полученную суспензию перемешивали при температуре 45,0°С 1,5 часа и охлаждали при перемешивании до комнатной температуры со скоростью (1,0-10,0)°С/мин. Спустя 2,0 часа смесь подавали в кристаллизатор, снабженный рубашкой, термометром, мешалкой, обратным холодильником, охлаждали до 5,0°С и повторно выдерживали при установленной температуре при перемешивании в течение 7,0 часов для полного осаждения соединения формулы (II), после чего полученную суспензию передавали на стадию центрифугирования. Полученный осадок соединения формулы (II) промывали сначала холодной (10,0°С) смесью указанных растворителей, а затем чистым трет-бутилметиловым эфиром с последующей сушкой в конусной вакуумной сушилке при температуре 40,0°С и остаточном давлении 7 мбар в течение 5,0 ч. Далее полученный порошок загружали в бункер мельницы для измельчения. В результате получали продукт в виде порошка, содержащего соединение (II), с химической чистотой более 99,9%.

2 способ:

1000,0 г порошка соединения формулы (II) при перемешивании помещали в реактор, снабженный мешалкой, рубашкой, обратным холодильником, термометром и манометром, в атмосфере азота, где предварительно было загружено 5000,0 мл смеси трет-бутилметилового эфира, изопропилацетата и изобутанола в массовом соотношении 30,0:10,0:1,0 соответственно. По окончанию загрузки полученную суспензию перемешивали при температуре 45,0°С 1,5 часа и охлаждали при перемешивании до комнатной температуры со скоростью (1,0-10,0)°С/мин. Спустя 2,0 часа смесь подавали в кристаллизатор, снабженный рубашкой, термометром, мешалкой, обратным холодильником, охлаждали до 5,0°С и повторно выдерживали при установленной температуре при перемешивании в течение 7,0 часов для полного осаждения соединения формулы (II), после чего полученную суспензию передавали на стадию центрифугирования. Полученный осадок соединения формулы (II) промывали сначала холодной (10,0°С) смесью указанных растворителей, а затем чистым трет-бутилметиловым эфиром с последующей сушкой в конусной вакуумной сушилке при температуре 40,0°С и остаточном давлении 7 мбар в течение 5,0 ч. Далее полученный порошок загружали в бункер мельницы для измельчения. В результате получали продукт в виде порошка, содержащего соединение (II), с химической чистотой более 99,9%.

В частном случае исполнения настоящего изобретения, соединение формулы (III) очищали следующим способом:

1 способ:

1000,0 г порошка соединения формулы (III) при перемешивании помещали в реактор, снабженный мешалкой, рубашкой, обратным холодильником, термометром и манометром, в атмосфере азота, где предварительно было загружено 5000,0 мл смеси трет-бутилметилового эфира и изопропилацетата в массовом соотношении 30,0:1,0 соответственно. По окончанию загрузки полученную суспензию перемешивали при температуре 45,0°С 1,5 часа до образования прозрачного раствора и охлаждали при перемешивании до комнатной температуры со скоростью (1,0-10,0)°С /мин. Спустя 2,0 часа смесь подавали в кристаллизатор, снабженный рубашкой, термометром, мешалкой, обратным холодильником, охлаждали до 5,0°С и повторно выдерживали при установленной температуре при перемешивании в течение 7,0 часов для полного осаждения соединения формулы (III), после чего полученную суспензию передавали на стадию центрифугирования. Полученный осадок соединения формулы (III) промывали сначала холодной (10,0°С) смесью указанных растворителей, а затем чистым трет-бутилметиловым эфиром с последующей сушкой в конусной вакуумной сушилке при температуре 40,0°С и остаточном давлении 7 мбар в течение 5,0 ч. Далее полученный порошок загружали в бункер мельницы для измельчения. В результате получали продукт в виде порошка, содержащего соединение (III), с химической чистотой более 99,9%.

2 способ:

1000,0 г порошка соединения формулы (III) при перемешивании помещали в реактор, снабженный мешалкой, рубашкой, обратным холодильником, термометром и манометром, в атмосфере азота, где предварительно было загружено 5000,0 мл смеси трет-бутилметилового эфира, изопропилацетата и изобутанола в массовом соотношении 30,0:5,0:1,0 соответственно. По окончанию загрузки полученную суспензию перемешивали при температуре 45,0°С 1,5 часа до образования прозрачного раствора и охлаждали при перемешивании до комнатной температуры со скоростью (1,0-10,0)°С/мин. Спустя 2,0 часа смесь подавали в кристаллизатор, снабженный рубашкой, термометром, мешалкой, обратным холодильником, охлаждали до 5,0°С и повторно выдерживали при установленной температуре при перемешивании в течение 7,0 часов для полного осаждения соединения формулы (III), после чего полученную суспензию передавали на стадию центрифугирования. Полученный осадок соединения формулы (III) промывали сначала холодной (10,0°С) смесью указанных растворителей, а затем чистым трет-бутилметиловым эфиром с последующей сушкой в конусной вакуумной сушилке при температуре 40°С и остаточном давлении 7 мбар в течение 5,0 ч. Далее полученный порошок загружали в бункер мельницы для измельчения. В результате получали продукт в виде порошка, содержащего соединение (III), с химической чистотой более 99,9%.

Следует также отметить, что в уровне техники в настоящее время существует несколько подходов очистки (в том числе, посредством перекристаллизации) соединения формулы (I), соединения формулы (II) и соединения формулы (III).

Посредством указанных подходов получают продукты с низким выходом и/или чистотой целевого продукта (см. Табл. 1, Табл. 2 и Табл. 3).

Авторы в рамках настоящего изобретения неожиданно обнаружили, что выход и чистота целевого продукта соединения формулы (I), а также соединений формул (II) и (III), полученных посредством очистки соединений по настоящему изобретению, превышают выход и чистоту (в том числе стереоизомерную) соединений формул (I), (II) и (III), полученных (в т.ч. и очищенных) способами, описанными в уровне техники. При этом примеси, в том числе соединения формул (IV), (V) (VI), (VII) и (IX), не фиксировались в продуктах соединений формул (I), (II) и (III), очищенных способами по настоящему изобретению.

Некоторые усредненные результаты экспериментов представлены в Табл. 1, Табл. 2, Табл. 3.

Таблица 1. Оптимизация условий очистки соединения формулы (III)

Источник Условия реакции Выход реакции (%) Чистота (%) CN109293675 Этилацетат + петролейный эфир 4,00:1,00 78,00% - WO2016125192 Изопропиловый спирт+н-гептан (объемное соотношение 1,00:1,00 -1,00:2,10) не более 60,00% - Другие условия Трет-бутилметиловый эфир + изопропилацетат (массовое соотношение 1,00:1,00) 77,00% 78,60% Другие условия Трет-бутилметиловый эфир + изопропилацетат + изобутанол (массовое соотношение 1,00:5,00:1,00) 57,40% 70,00% По настоящему изобретению Трет-бутилметиловый эфир + изопропилацетат (массовое соотношение 2,00:1,00) 93,10% 99,91% По настоящему изобретению Трет-бутилметиловый эфир + изопропилацетат (массовое соотношение 80,00:1,00) 96,00% 99,97% По настоящему изобретению Трет-бутилметиловый эфир + изобутанол (массовое соотношение 2,00:1,00) 94,80% 99,90% По настоящему изобретению Трет-бутилметиловый эфир + изобутанол (массовое соотношение 80,00:1,00) 96,45% 99,94% По настоящему изобретению Трет-бутилметиловый эфир + изопропилацетат + изобутанол (массовое соотношение 10,00:5,00:1,00) 95,40% 99,90% По настоящему изобретению Трет-бутилметиловый эфир + изопропилацетат + изобутанол (массовое соотношение 100,00:50,00:1,00) 95,50% 99,90%

Таблица 2. Оптимизация условий очистки соединения формулы (I)

Источник Условия реакции Выход реакции (%) Чистота CN109293675 Этилацетат+этанол 38,80% 98,50% CN108299466 Этанол 75,00% 99,00% WO2016125192 Метанол до 69,20% - Другие условия Трет-бутилметиловый эфир + изопропилацетат (массовое соотношение 1,00:1,00) 78,40% 79,20% Другие условия Трет-бутилметиловый эфир + изопропилацетат + изобутанол (массовое соотношение 1,00:5,00:1,00) 60,00% 65,50% По настоящему изобретению Трет-бутилметиловый эфир + изопропилацетат (массовое соотношение 2,00:1,00) 95,00% 99,85% По настоящему изобретению Трет-бутилметиловый эфир + изопропилацетат (массовое соотношение 80,00:1,00) 96,10% 99,90% По настоящему изобретению Трет-бутилметиловый эфир + изобутанол (массовое соотношение 2,00:1,00) 94,80% 99,90% По настоящему изобретению Трет-бутилметиловый эфир + изобутанол (массовое соотношение 80,00:1,00) 96,60% 99,92% По настоящему изобретению Трет-бутилметиловый эфир + изопропилацетат + изобутанол (массовое соотношение 10,00:5,00:1,00) 95,80% 99,92% По настоящему изобретению Трет-бутилметиловый эфир + изопропилацетат + изобутанол (массовое соотношение 100,00:50,00:1,00) 96,10% 99,92%

Таблица 3. Оптимизация условий очистки соединения формулы (II)

Источник Условия реакции Выход реакции (%) Чистота IN2015CH02700 Этанол 80,00% - Другие условия Трет-бутилметиловый эфир + изопропилацетат (массовое соотношение 1,00:1,00) 70,00% 64,50% Другие условия Трет-бутилметиловый эфир + изопропилацетат + изобутанол (массовое соотношение 1,00:5,00:1,00) 76,60% 70,30% По настоящему изобретению Трет-бутилметиловый эфир + изопропилацетат (массовое соотношение 2,00:1,00) 96,10% 99,91% По настоящему изобретению Трет-бутилметиловый эфир + изопропилацетат (массовое соотношение 80,00:1,00) 97,50% 99,89% По настоящему изобретению Трет-бутилметиловый эфир + изобутанол (массовое соотношение 2,00:1,00) 95,50% 99,91% По настоящему изобретению Трет-бутилметиловый эфир + изобутанол (массовое соотношение 80,00:1,00) 98,10% 99,91% По настоящему изобретению Трет-бутилметиловый эфир + изопропилацетат + изобутанол (массовое соотношение 10,00:5,00:1,00) 97,50% 99,92% По настоящему изобретению Трет-бутилметиловый эфир + изопропилацетат + изобутанол (массовое соотношение 100,00:50,00:1,00) 98,00% 99,93%

В частном случае исполнения настоящего изобретения, соединение формулы (II) получали следующим способом:

1 способ:

К смеси растворителей, состоящей из метиленхлорида, этанола, трет-бутилметилового эфира (в объемном соотношении 4,00:1,00:1,00, соответственно) 200,0 мл добавляли долутегравир (соединение формулы (I)) 20,0 г при перемешивании и температуре 35,0°С. Спустя час температуру повышали до 55,0°С, добавляли 132,0 мл этанольного раствора 0,4М гидроксида натрия и перемешивали 1,0 час. Далее реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, упаривали треть объема смеси на роторном испарителе, фильтровали. Фильтрат промывали охлажденным до 10,0°С этанолом и сушили. В результате получали 21,1 г долутегравира натрия (соединения формулы (II)). Выход реакции количественный.

К 20,0 г соединение формулы (I) добавляли 100,0 мл метиленхлорида при перемешивании и температуре 30,0°С. К полученной смеси добавляли 300,0 мл метанольного раствора 0,4М гидроксида натрия и перемешивали до окончания реакции. Далее реакционную смесь фильтровали, промывали метанолом и сушили. В результате получали долутегравир натрия (соединения формулы (II)). Выход реакции количественный.

Авторами настоящего изобретения был проделан ряд экспериментов по изучению влияния условий реакции на выход и чистоту целевого продукта (соединение формулы (II)). Ряд наиболее показательных экспериментов проиллюстрирован в Табл. 4 и 5.

Таблица 4. Оптимизация условий реакции образования соединения общей формулы (II)

Источник Условия реакции Выход реакции (%) Чистота (%) IN201641037221 Этилен гликоль; NaOH 68,00% 99,00% WO2015177537 Этанол или метанол; или смесь этанол/ тетрагидрофуран; NaOH до 86,00% - WO2015019310 Метанол/ н-бутанол (объемное соотношение около 1,00:3,00); NaOH 89,00% - WO2020161742 Метанол/ вода/ изопропанол (объемное соотношение 10,00:1,00:14,00); NaOH до 80,00%. - Другие условия Метиленхлорид/ метиловый спирт (объемное соотношение 5,00:1,00); NaOH 89,00% Более 99,00% Другие условия Метиленхлорид/ этанол/ трет-бутилметиловый эфир (объемное соотношение 4,00:1,00:3,00); NaOH 79,00% До 98,10% По настоящему изобретению Метиленхлорид/ этанол (объемное соотношение 1,00:10,00); NaOH 100,00% Более 99,80% По настоящему изобретению Метиленхлорид/ этанол (объемное соотношение 1,00:2,00); NaOH 100,00% Более 99,91% По настоящему изобретению Метиленхлорид/ этанол/ трет-бутилметиловый эфир (объемное соотношение 2,00:1,00:1,00); NaOH 100,00% Более 99,80% По настоящему изобретению Метиленхлорид/ этанол/ трет-бутилметиловый эфир (объемное соотношение 10,00:10,00:1,00); NaOH 100,00% Более 99,70%

Авторами изобретения было также неожиданно обнаружено, что при использовании смеси растворителей, состоящей из метиленхлорида и спирта в объемных соотношениях 1,00:0,25 - 1,00:10,00, соответственно, более предпочтительно в объемных соотношениях 1,00:2,00 - 1,00:10,00, соответственно, в реакции солеобразования соединения формулы (II), выход и/или чистота целевого продукта выше, чем в описанных в уровне техники способах получения.

2 способ:

К 20,0 г соединения формулы (III) добавляли 250,0 мл метиленхлорида и перемешивали при 25,0°С до получения прозрачного раствора. Далее при постоянном перемешивании в раствор добавляли 8,0 г лития бромида. После этого реакционную массу нагревали до температуры 40,0°С и перемешивали в течение 40,0 ч. По окончании времени выдержки полученную смесь при постоянном перемешивании охлаждали до температуры 20,0°С. После чего добавляли 200,0 мл свежеприготовленного водного раствора лимонной кислоты (в данном случае использовали 10 мас. % водный раствор лимонной кислоты). Далее смесь перемешивали при температуре 20,0°С и при достижении значения рН смеси в интервале 3,0-5,0 реакционную массу выдерживали 2,0 ч при постоянном перемешивании и температуре 20,0°С. После перемешивание прекращали на 30,0 мин для расслоения реакционной массы. Полученный органический слой отделяли и фильтровали. Далее в полученный раствор долутегравира в метиленхлориде добавляли 200,0 мл 95,0% этилового спирта и 2,0 г гидроксида натрия. Полученную реакционную смесь перемешивали при 25,0°С до полного растворения, после чего полученную суспензию центрифугировали, промывали этанолом и сушили. В результате получали долутегравир натрия (соединения формулы (II)). Выход реакции количественный.

Таблица 5. Оптимизация условий реакции образования соединения общей формулы (II)

Источник Условия реакции Выход реакции (%) Чистота (%) WO2015019310 Гексагидрат бромида магния, соляная кислота; NaOH До 89,00% - WO2019159199 Бромид лития; соляная кислота; NaOH До 85,00%, До 99,00% WO2015177537 Соляная кислота; NaOH До 40,00% - WO2019048808 Бромид лития; уксусная кислота; NaOH До 82,00% - По настоящему изобретению Бромид лития; лимонная кислота; NaOH 95,00 - 100,00% Более 99,80%

При этом следует отметить, что при варьировании условий способов получения соединения формулы (II) по настоящему изобретению выход и/или чистота целевого продукта уменьшаются.

Соединение формулы (III) согласно настоящему изобретению в частном случае исполнения можно получить согласно следующей схеме синтеза:

К 70,0 мл ацетонитрила при температуре 27,0°С добавляли 4,0 г 1,1'-карбонилдиимидазола, перемешивали до полного растворения и в полученный раствор загружали 7,0 г соединения формулы (III'). Реакционную массу выдерживали 10,0 мин при установленной ранее температуре, после чего нагревали до температуры 45,0°С и выдерживали еще в течение 3,0 часов.

Далее смесь охлаждали до температуры 25,0°С и добавляли 3,5 мл 2,4-дифторбензиламина и выдерживали 5,0 ч при установленной температуре.

После проводили отгонку ацетонитрила. В получившуюся реакционную смесь добавляли 70,0 мл этилацетата, 35,0 мл воды очищенной и выдерживали 20,0 мин. По окончании выдержки и разделении слоев реакционной массы водный слой утилизировали, органический слой отделяли и добавляли в него 5%-ный раствор натрия гидрокарбоната (1,85 г натрия гидрокарбоната и 35,0 мл воды очищенной), перемешивали до полного растворения натрия гидрокарбонат и выдерживали в течение 30,0 мин. По окончании выдержки в полученную реакционную смесь добавляли 10%-ный раствор лимонной кислоты (3,9 г лимонной кислоты и 35,0 мл воды очищенной), перемешивали до полного растворения и выдерживали реакционную массу 35,0 мин.

Полученную суспензию фильтровали, отгоняли этилацетат и сушили.

При этом авторы изобретения обнаружили, что в случае объединения двух этапов в синтезе соединения формулы (II) по настоящему изобретению, а именно, получения соединения формулы (III) из соединения формулы (III') с последующим получением соединения формулы (II), суммарный выход синтеза целевого продукта по двум стадиям превышал суммарные выходы других синтезов, известных из уровня техники. При этом целевые продукты по каждому этапу обладали высокой чистотой (в том числе, стереоизомерной) и были энантиомерно чистыми.

В результате обширной экспериментальной работы были неожиданно обнаружены уникальные способы проведения стадий солеобразования долутегравира, в результате которых образуется натриевая соль долутегравира с высоким выходом и чистотой целевого продукта (в том числе, образуются стереоизомерно чистые продукты). При этом характерные для указанной реакции родственные примеси долутегравира (соединения формул (VIII) и (X)) в целевом продукте соединения формулы (II) не фиксировались.

Приведенные выше примеры являются лишь конкретными примерами реализации настоящего изобретения. Очевидно, что настоящее изобретение не ограничивается вышеописанными вариантами осуществления, и возможны различные модификации. Все модификации, которые специалист в данной области техники может непосредственно извлечь или связать с раскрытием настоящего изобретения, следует рассматривать как находящиеся в пределах объема притязания настоящего изобретения.

[1] ВИЧ-инфекция: иммуногенез, диагностика, лечение и профилактика: учебное пособие / сост.: Л.Ф. Скляр, С.Н. Бениова, Е.В. Маркелова, Н.А. Боровская, В.С. Елисеева. – Владивосток: Изд-во Дальневост. федерал. ун-та. - 2017. - С. 96.

[2] Беляков Н.А., Рассохин В.В., Степанова Е.В., Леонова О.Н., Боева Е.В. ВИЧ-ИНФЕКЦИЯ: АЛГОРИТМ ФОРМИРОВАНИЯ РАЗВЕРНУТОГО КЛИНИЧЕСКОГО ДИАГНОЗА. ВИЧ-инфекция и иммуносупрессии.- 2018.- 10(1), стр. 7-24.

[3] Patients. A.V. Kravchenko, S.L. Maksimov. New HIV integrase inhibitor dolutegravir – based antiretroviral therapy in previously untreated // Central Research Institute of Epidemiology, Moscow. - 2015.

Изобретение относится к области медицины, фармакологии и химико-фармацевтической промышленности, а именно к новому усовершенствованному способу очистки (4R,12aS)-N-(2,4-дифторбензил)-7-гидрокси-4-метил-6,8-диоксо-3,4,6,8,12,12а-гексагидро-2Н-пиридо[1',2':4,5]пиразино[2,1-b][1,3]оксазин-9-карбоксамида натрия (соединения формулы (II)). Способ осуществляют посредством перекристаллизации соединения формулы (II) из смеси растворителей, состоящей из трет-бутилметилового эфира и изопропилацетата и изобутанола, где массовое соотношение трет-бутилметилового эфира к изопропилацетату к изобутанолу составляет от 10,00:5,00:1,00 до 100,00:50,00:1,00 соответственно. Предложенный способ позволяет достичь высокого выхода и/или чистоты целевого продукта. 4 з.п. ф-лы, 5 табл., 1 пр.

1. Способ очистки (4R,12aS)-N-(2,4-дифторбензил)-7-гидрокси-4-метил-6,8-диоксо-3,4,6,8,12,12а-гексагидро-2Н-пиридо[1',2':4,5]пиразино[2,1-b][1,3]оксазин-9-карбоксамида натрия (соединения формулы (II)), который осуществляют посредством перекристаллизации соединения формулы (II) из смеси растворителей, состоящей из трет-бутилметилового эфира и изопропилацетата и изобутанола, где массовое соотношение трет-бутилметилового эфира к изопропилацетату к изобутанолу составляет от 10,00:5,00:1,00 до 100,00:50,00:1,00 соответственно.

2. Способ по п. 1, характеризующийся тем, что смесь растворителей состоит из трет-бутилметилового эфира, изопропилацетата и изобутанола, где массовое соотношение трет-бутилметилового эфира к изопропилацетату к изобутанолу составляет 100,00:5,00:1,00 соответственно.

3. Способ по п. 1, характеризующийся тем, что стадия перекристаллизации дополнительно включает следующие стадии:

a) выделение продукта и/или

b) промывка выделенного продукта и/или;

c) сушка продукта.

4. Способ по п. 3, характеризующийся тем, что стадию а) проводят методом фильтрования.

5. Способ по п. 3, характеризующийся тем, что стадию b) проводят сначала смесью растворителей, состоящей из трет-бутилметилового эфира, изопропилацетата и изобутанола, где массовое соотношение трет-бутилметилового эфира к изопропилацетату к изобутанолу составляет от 10,00:5,00:1,00 до 100,00:50,00:1,00 соответственно, затем трет-бутилметиловым эфиром.