ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Изобретение относится к области медицины, фармакологии и химико-фармацевтической промышленности и представляет собой новые формы производных азабициклогексана, в том числе, сольваты (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, а также включающие их фармацевтические композиции и лекарственные средства, которые проявляют профилактическую и/или терапевтическую противовирусную активность.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Одна из наиболее актуальных проблем современной медицины - это борьба с вирусными инфекциями. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), новые инфекционные вирусные заболевания возникают с угрожающей скоростью, так с 1970-х годов было обнаружено около 40 новых инфекционных вирусных заболеваний. Одними из самых опасных среди новых возникающих вирусов являются: коронавирус тяжелого острого респираторного синдрома (SARS-CoV) в 2002-2003 гг., грипп (свиной грипп) A/H1N1 в 2009 г., коронавирус ближневосточного респираторного синдрома (MERS) в 2012 году, эпидемия болезни, вызванной вирусом Эбола в 2013-2015 годах, пандемия вируса Зика в 2016-2017 годах, а теперь и SARS-CoV2, вызвавший пандемию COVID-19. В дополнение к этим недавно выявленным возбудителям такие ранее признанные вирусные инфекции, включая пандемический грипп, желтую лихорадку, корь и другие, продолжают представлять угрозу в связи с возникновением новых эпидемий (David A. Schwartz. Prioritizing the Continuing Global Challenges to Emerging and Reemerging Viral Infections // Front.Virol.- 2021).

Филогенетический анализ показал, что некоторые одноцепочечные (+)РНК-вирусы могут быть отнесены к пикорнавирусоподобному суперкластеру, который включает вирусы, принадлежащие к семействам Picornaviridae, Caliciviridae и Coronaviridae. Общей чертой вирусов пикорнавирусоподобного суперкластера является то, что они используют 3C или 3C-подобную протеазу (3Cpro или 3CLpro соответственно) в своем метаболизме. Консервативные сайты 3Cpro или 3CLpro могут служить привлекательными мишенями для разработки противовирусных препаратов широкого спектра действия для вирусов в пикорнавирусоподобном суперкластере. (Yunjeong Kim et al. Broad-Spectrum Antivirals against 3C or 3C-Like Proteases of Picornaviruses, Noroviruses, and Coronaviruses // J Virol.- 2012.- 86(21), p. 11754-11762).

Вирус SARS-CoV2 был идентифицирован как возбудитель COVID-19 - тяжёлого вирусного инфекционного заболевания, сопровождающегося острыми респираторными нарушениями. Коронавирусная пандемия стартовала в мировом масштабе в декабре 2019 года. Согласно статистике, ежедневно регистрируются сотни тысяч заболевших и тысячи летальных исходов. По данным на 11 октября 2021 года количество заболевших насчитывает 251 млн. человек, а летальные исходы пересекли рубеж в 5 млн. человек. С начала всемирной пандемии был нанесен тяжелый урон как глобальному человеческому здоровью, так и общемировой экономике. Пандемия послужила вызовом для современной медицины, сформировав острую необходимость в разработке эффективных стратегий профилактики и лечения вирусных заболеваний, а также создании государственных запасов целевых лекарственных средств. Отсутствие специальной терапии против нового вируса и его высокая изменчивость требует создания новых лекарственных средств. В дополнение к существующим средствам терапии необходимы специфические препараты, оказывающие непосредственное действие на вирус, приводящие к облегчению симптомов заболевания, ускоренному разрешению заболевания, блокированию передачи инфекции и уменьшению риска развития клинических осложнений.

Одним из перспективных путей блокирования вируса SARS-CoV2 является ингибирование протеазы SARS-CoV2, также называемой 3C-подобной протеазой (3CL или 3CLpro). Ингибирование протеазы 3CL приводит к предотвращению репликации вируса. Производное азабициклогексана, а именно, (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамид, которое характеризуется формулой (V), подавляет в протеазе активность остатка цистеина на стадии протеолиза. 3CLpro отвечает за процесс расщепления липопротеинов вируса, содержащих сам 3CLpro, PLpro (папаинподобную протеазу) и еще 14 прочих белков. Молекула показала высокую противовирусную активность в доклинических исследованиях на модели адаптированных к мышам SARS-CoV-2. Кроме того из уровня техники известно, что (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамид может проявлять способность ингибирования широкого спектра 3C-подобных протеаз не только SARS-CoV-2, что подчеркивает возможность использования для других вирусов человека.

Соединение формулы (V)

При разработке лекарственных средств важно, чтобы вещество, которое является активным агентом, находилось в форме с удовлетворительными физико-химическими и технологическими свойствами, при этом проявляло свою фармакологическую активность. Вещество, которое является активным агентом, фармацевтические композиции и лекарственные средства, включающие его, должны обладать способностью эффективно храниться при самых различных условиях в течение значительных периодов времени, не проявляя значительного изменения физико-химических свойств активного агента (например, его химического состава, гигроскопичности, растворимости, сыпучести).

Открытие новых форм активного агента открывает возможности улучшения профиля физико-химических, технологических и фармакологических характеристик фармацевтического продукта (лекарственного средства). Это расширяет спектр активных агентов, которые специалист по разработке препаратов имеет в своем распоряжении при разработке нового лекарственного средства с улучшенными характеристиками.

Таким образом, в настоящее время имеется постоянная потребность в разработке других, улучшенных форм противовирусных агентов.

Различные твердые формы одного и того же вещества могут обладать различными свойствами, такими, как растворимость, гигроскопичность, стабильность, биодоступность, сыпучесть, прессуемость, электризуемость и т.д. Данные свойства тщательно исследуют и учитывают при приготовлении лекарственных средств. В частности, гигроскопичность влияет на стабильность лекарственного средства, а плохие показатели сыпучести и прессуемости затрудняют получение твердых лекарственных средств.

Разнообразие твердых форм активных агентов включает, не ограничиваясь указанным, кристаллические, аморфные формы; со-кристаллы; сольваты, в том числе гидраты, соли, сольваты солей, в том числе, гидраты солей (указанные формы могут быть как в кристаллической или аморфной форме, так и в форме смеси кристаллической и аморфной формы).

В последние годы ученые много времени уделяют изучению сольватированных форм активных агентов из-за их большого разнообразия и различия в физико-химических свойствах. Иногда сольватированные активные агенты предпочтительнее для разработки лекарственного средства. Однако, субстанции, содержащие сольватированные вещества, обычно трудно получать из-за их возможного метастабильного состояния, при этом они часто имеют другие недостатки, такие как повышенная электростатичность, агломерация частиц и плохая текучесть порошка. Некоторые сольватированные вещества склонны подвергаться спонтанной десольватации и переходить в другие кристаллические или аморфные формы, что приводит к изменению фармакологических и физико-химических свойств лекарственного средства, как в лучшую, так и в худшую сторону (Ngilirabanga J. B., Samsodien H. Pharmaceutical co-crystal: An alternative strategy for enhanced physicochemical properties and drug synergy //Nano Select. - 2021. - Т. 2. - №. 3. - С. 512-526). Например, в уровне техники описан случай образования гидратированной формы карбамазепина, сопровождающееся ухудшением биологической активности вещества (Pinto M. A. L. et al. Thermoanalytical studies of carbamazepine: hydration/dehydration, thermal decomposition, and solid phase transitions //Brazilian Journal of Pharmaceutical Sciences. - 2014. - Т. 50. - С. 877-884.).

Преобразование активного вещества в определенную форму является средством изменения, а иногда и оптимизации его физико-химических свойств. Однако известно, что даже незначительное изменение молекулы фармацевтического активного вещества (например, получение его соли, основания, кислоты, эфира и др.) при полном сохранении его части, ответственной за фармакологическое действие, может существенно повлиять на его терапевтический эффект. Даже незначительное изменение структуры фармацевтического активного ингредиента может повысить или уменьшить его терапевтическую активность и стабильность, устранить или наоборот привести к появлению нежелательного побочного действия, а также серьезно повлиять на его фармакокинетику (А.И, Тихонов, Е.Е. Богуцкая, Т. Г. Ярных, А.М. Котенко. Практикум по биофармации // Харьков. Издательство НФаУ «Золотые страницы».- 2003.- С. 95. стр. 53).

Таким образом, при разработке лекарственных средств необходимо устанавливать и учитывать особенности твердых форм и различных модификаций активных агентов. Они должны, в частности, обладать способностью хорошо растворяться и храниться в течение длительных периодов времени, не проявляя значительного изменения в физико-химических и фармакологических свойствах.

Из уровня техники известна сольватированная метилтретбутиловым эфиром форма производного азабициклогексана, а именно, (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2- оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида.

В уровне техники (Owen D. R. et al. An oral SARS-CoV-2 Mpro inhibitor clinical candidate for the treatment of COVID-19 //Science. - 2021. - Т. 374. - №. 6575. - С. 1586-1593; WO2021250648) описаны способ получения и структура кристаллической формы метилтретбутилэфирового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-

3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3- азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, которая была взята в качестве прототипа. Все описанные в уровне техники способы получения метилтретбутилэфирового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2- [(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2- карбоксамида сводятся к перекристаллизации концентрата реакционной смеси после этапа экстракции. Оба источника (Owen D. R. et al. An oral SARS-CoV-2 Mpro inhibitor clinical candidate for the treatment of COVID-19 //Science. - 2021. - Т. 374. - №. 6575. - С. 1586-

1593; WO2021250648), приведенные выше, характеризуют абсолютно идентичную друг другу кристаллическую структуру полученных сольватов (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2- [(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2- трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида с метилтретбутиловым эфиром. Ниже приведена таблица и дифрактограмма (Фиг. 3) из статьи (Owen D. R. et al. An oral SARS-CoV-2 Mpro inhibitor clinical candidate for the treatment of COVID-19 //Science. - 2021. - Т. 374. - №. 6575. - С. 1586-1593) с перечислением пиков при углах 2θ на порошковой рентгеновской дифрактограмме что идентично данным, указанным в международной заявке (WO2021250648).

** Counts - интенсивность.

***2Theta - 2 тета.

****Angle (°2-theta) +/- 0.2° 2-Theta - Угол (°2-тета) +/- 0.2° 2-Тета.

*****Relative Intensity (%) - Относительная интенсивность (%).

РАСКРЫТИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Таким образом, задачей настоящего изобретения являлась разработка новых улучшенных форм производных азабициклогексана.

В результате продолжительного экспериментирования авторами настоящего изобретения были получены и исследованы новые формы производных азабициклогексана, в частности, фармацевтически приемлемые сольваты (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, обладающие улучшенной противовирусной активностью, а также повышенной эффективностью в отношении профилактики, в том числе постконтактной, вирусных инфекций. Исследования свойств новых форм производных азабициклогексана позволили установить их улучшенные физико-химические и фармакологические свойства.

Таким образом, техническими результатами настоящего изобретения являются:

- улучшенная противовирусная активность новых форм производных азабициклогексана по настоящему изобретению;

- улучшение физико-химических свойств (в том числе, улучшение растворимости) новых форм производных азабициклогексана по настоящему изобретению, в частности, фармацевтических композиций и лекарственных средств, которые их содержат;

- расширение арсенала противовирусных средств.

Ниже приведены определения терминов, которые используются в описании настоящего изобретения.

Если не указано иное, все технические и специальные термины, использованные в данном контексте, имеют общепринятое в данной области техники значение.

В контексте настоящего изобретения термин «эксципиент» характеризует вещества неорганического или органического происхождения, используемые в процессе производства, изготовления лекарственных средств или фармацевтических композиций для придания им необходимых физико-химических свойств.

Термин «фармацевтическая композиция» в контексте настоящего изобретения обозначает композицию, включающую в себя терапевтически активный агент или комбинацию активных агентов, и, по необходимости, по меньшей мере один из фармацевтически приемлемых и фармакологически совместимых эксципиентов, таких как, не ограничиваясь указанным, наполнителей, солюбилизаторов, растворителей, со-растворителей, антиоксидантов, буферных агентов, криопротекторов, разбавителей, консервантов, стабилизаторов, увлажнителей, эмульгаторов, лубрикантов, скользящих веществ, суспендирующих агентов, загустителей, связывающий агентов, подсластителей, отдушек, шипучих агентов, ароматизаторов, антибактериальных агентов, фунгицидов, регуляторов пролонгированной доставки, изотонических агентов, агентов, регулирующих рН, выбор и соотношение которых зависит от природы, назначения и дозировки терапевтически активного агента. К фармацевтическим композициям по настоящему изобретению относятся, в том числе, субстанции, содержащие активный агент или комбинацию активных агентов.

Неограничивающими примерами суспендирующих агентов являются этоксилированный изостеариловый спирт, полиоксиэтилен, сорбитол и сорбитовый эфир, а также смеси этих веществ. В качестве стабилизаторов могут быть использованы, не ограничиваясь указанным, маннитол, микрокристаллическая целлюлоза, натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, поливинилпирролидон, коллоидный диоксид кремния, полисорбат-80, кроскармелоза натрия, натрия лаурилсульфат.

В качестве антиоксидантов в фармацевтической композиции могут быть использованы, в том числе, не ограничиваясь указанным, маннитол, аскорбиновая кислота, токоферол, β-каротин, ликопин.

В качестве наполнителей в фармацевтической композиции могут быть использованы, в том числе, не ограничиваясь указанным, крахмал, глюкоза, сахароза, лактоза, магния окись, натрия хлорид, натрия гидрокарбонат, каолин, производные целлюлозы, кальция карбонат, декстрин, сорбит, кроскармеллоза натрия, гидроксипропилметилцеллюлоза, магния стеарат.

Защита фармацевтической композиции от действия микроорганизмов может быть обеспечена с помощью разнообразных антибактериальных и противогрибковых агентов, например, таких как, не ограничиваясь указанным, сорбиновая кислота, парабены (метилпарабен, пропилпарабен, этилпарабен, бутилпарабен, изобутилпарабен, изопропилпарабен, бензилпарабен, гептилпарабен и их смеси), хлорбутанол и подобные им соединения.

В качестве изотонических агентов фармацевтическая композиция может включать, не ограничиваясь указанным, сахара, хлорид натрия, гидрокарбонат натрия и др. Пролонгированное действие фармацевтической композиции может быть обеспечено, не ограничиваясь указанным, с помощью агентов, замедляющих абсорбцию активного агента (например, гидрофильные и гидрофобные полимерные замедлители высвобождения).

Неограничивающими (иллюстративными) примерами подходящих наполнителей являются лактоза, различные типы крахмала, маннитол, микрокристаллическая целлюлоза, карбонат и фосфат кальция и др.

В качестве растворителей и разбавителей могут быть использованы, не ограничиваясь указанным, вода, пригодные для парентеральных форм органические сложные эфиры, этанол, полиспирты, а также их смеси. Примерами лубрикантов могут быть, не ограничиваясь указанным, стеарат магния или кальция, тальк, лаурилсульфат натрия, стеарилфумарат натрия. В качестве скользящих веществ могут выступать, не ограничиваясь указанным, диоксид кремния, тальк, каолин, бентониты и др. Для регулирования рН могут быть использованы различные органические и неорганические кислоты или щелочи, такие как, не ограничиваясь указанным, соляная кислота, яблочная, аскорбиновая, лимонная, уксусная, янтарная, винная, фумаровая, молочная, аспарагиновая, глутаровая, глутаминовая, сорбиновая кислоты, гидроксид натрия и т.д. Примерами диспергирующих агентов и распределяющих средств являются, не ограничиваясь указанным, крахмал, альгиновая кислота и ее соли, силикаты.

Термин «фармацевтически приемлемый» в контексте настоящего изобретения означает, что данное вещество или композиция, в отношении которых применяется этот термин, должны быть совместимы с точки зрения химии и/или токсикологии с другими ингредиентами, входящими в состав фармацевтической композиции или лекарственного средства, и безопасны для того, кого лечат этим веществом или композицией.

«Фармацевтически приемлемая соль» в контексте настоящего изобретения означает относительно безопасные и нетоксичные органические и неорганические соли кислот и оснований, заявленных в настоящем изобретении.

Термин «лекарственное средство» в контексте настоящего изобретения характеризует вещества или смесь веществ синтетического или природного происхождения, вступающие в контакт с организмом человека или животного, проникающие в органы, ткани организма человека или животного, применяемые для профилактики или лечения заболеваний. К лекарственным средствам относятся лекарственные препараты в виде готовых дозированных лекарственных форм, включающие активный агент и по меньшей мере один эксципиент, предназначенных для введения в организм животного или человека различными способами, например, не ограничиваясь указанным, перорально, сублингвально, местно, в том числе, не ограничиваясь указанным, глазное, назальное введение и др., ректально, парентерально (внутрикожно, подкожно, внутримышечно, внутривенно, внутриартериально, в полости). Пригодные стандартные формы введения включают (без ограничения) пероральные формы: таблетки, капсулы, пеллеты, гранулы, порошки, растворы, растворы для распыления в полости рта и носа, сиропы, суспензии и др., пероральные: растворы, суспензии, эмульсии, концентраты для приготовления инъекционных и инфузионных лекарственных форм, аэрозоли и порошки для ингаляционного введения, порошки и лиофилизаты для приготовления инъекционных и инфузионных лекарственных форм; ректальные: суппозитории, капсулы и др.; глазные капли.

Количество введенного активного агента (дозировка) будет зависеть от субъекта, подлежащего лечению (индивидуальных особенностей пациента, не ограничиваясь указанным, возраста и массы тела), тяжести расстройства или состояния субъекта. Эффективная дозировка активного агента по настоящему изобретению находится в пределах примерно от 30 до 7000 мг в день, не вызывая никакого вредного побочного воздействия. При необходимости дозы, как правило, разделяют на несколько меньших доз для введения в течение дня.

Выражение «находится в твердой форме» в контексте настоящего изобретения характеризует фармацевтические субстанции, фармацевтические композиции и лекарственные средства твердой, плотной или вязкой консистенции, при этом частицы активно взаимодействуют между собой, позволяя веществу сохранять свой размер и форму.

Термин «…представляющая/ий собой по существу сольватированную форму…» в контексте настоящего изобретения, характеризует состав, который имеет менее чем примерно 25,00 масс.% от массы всего состава несольватированной формы производных азабициклогексана по настоящему изобретению (в частности, менее 20,00 масс.%, менее 15,00 масс.%, менее 10,00 масс.%, менее 5,00 масс.%, менее 2,00 масс.%, менее 1,00 масс.% или не содержит несольватированную форму вовсе). При этом общее содержание примесей в составе соответствует нормативной документации.

Термин «субстанция» в контексте настоящего изобретения означает технический продукт, представляющий собой по существу вещество синтетического или иного (биологического, биохимического, минерального, растительного, животного, микробного и прочего) происхождения, предназначенный для получения фармацевтических композиций и лекарственных средств, которое в процессе производства лекарственного средства (препарата) становится активным агентом этого лекарственного средства и определяет его эффективность и физико-химические свойства. Такие вещества предназначены для проявления фармакологической активности или другого прямого эффекта при диагностике, лечении, облегчении симптомов или профилактики болезни. По настоящему изобретению субстанция представляет собой по существу по меньшей мере одну сольватированную форму производного азабициклогексана по настоящему изобретению или смесь по меньшей мере одной сольватированной формы производного азабициклогексана по настоящему изобретению с его свободной формой.

Термин «включающий», «содержащий», «содержит» в контексте настоящего изобретения означает, что указанные фармацевтические субстанции, фармацевтические композиции и лекарственные средства включают перечисленные компоненты, но не исключают включение других компонентов.

Термин «эффективное количество» в контексте настоящего изобретения означает количество вещества (а также комбинации веществ), которое при ведении субъекту для лечения или предотвращения заболевания, или по меньшей мере одного из клинических симптомов заболевания или нарушения является достаточным для воздействия такого лечения и/или профилактики на заболевание, нарушение или симптом. «Эффективное количество» определяется в зависимости от заболевания, нарушения и/или симптомов заболевания или нарушения, тяжести заболевания, нарушения и/или симптомов заболевания или нарушения, клинической картины и общего состояния здоровья пациента, а также от возраста и/или веса субъекта, которому необходимо такое лечение и/или профилактика.

Термин «порошок», используемый здесь означает состояние вещества, при котором твердое вещество или вещества, входящие в его состав, находятся в свободной дисперсной системе без дисперсионной среды с дисперсионной фазой в виде твердых частиц различной формы.

Используемый в тексте термины «примерно», «около» обозначает приблизительно плюс или минус десять процентов от указанной величины.

Термин «сольват» в контексте настоящего изобретения, характеризует устойчивую структуру фиксированного состава, в которую одновременно входят молекулы активного агента и растворителя, которые прочно связаны между собой электростатическим взаимодействием. Также сольваты можно разделить на стехиометрические и нестехиометрические (Griesser U. J. The importance of solvates //Polymorphism: In the pharmaceutical industry. - 2006. - С. 211-233). Стехиометрические сольваты имеют фиксированное соотношение активного вещества и растворителя в их кристаллической решетке, тогда как нестехиометрические сольваты могут включать различные соотношения количеств активного вещества и растворителя.

Термин «примеси» в контексте настоящего изобретения представляет собой любой компонент субстанции, фармацевтической композиции и/или лекарственного средства, который не является активным агентом или эксципиентом. Показатель качества субстанции, фармацевтической композиции и/или лекарственного средства характеризует содержание в субстанции, фармацевтической композиции и/или лекарственном средстве примесей, в том числе остаточных, попавших в субстанцию, фармацевтическую композицию и/или лекарственное средство в процессе синтеза активного агента (агентов) (в том числе родственные примеси), в процессе производства субстанции, фармацевтической композиции/ лекарственного средства (технологические примеси), а также образующихся в ходе деградации компонентов субстанции, фармацевтической композиции и/или лекарственного средства при хранении, и выражается в процентах. Источником примесей могут являться используемые в синтезе исходных веществ реактивы, катализаторы, технологическое оборудование, остатки фильтрующих материалов, недостаточно очищенное исходное сырье, использующиеся для синтеза компонентов фармацевтической композиции и/или лекарственного средства и производства субстанции, фармацевтических композиций/ лекарственных средств.

«Структурные аналоги» (или химические аналоги, или аналоги, или структурнородственные соединения, или производные) в контексте настоящего изобретения характеризуют химические соединения, отличающиеся от целевого соединения на один или несколько атомов, например, не ограничиваясь указанным, изотопов атомов, функциональных групп, таких как алкильная (насыщенная или ненасыщенная), циклоалкильная, гетероциклическая, арильная (замещенная или незамещенная), спиртовая, алкоксильная, карбонильная (альдегидная или кетоновая), карбоксильная, сложноэфирная, аминогруппа (в том числе замещенная), нитрогруппа, нитрозогруппа, нитрильная, гидразинная, амидная, тиольная, сульфидная, дисульфидная, сульфоксидная, сульфонная, атомы галогенов; при этом любая из функциональных групп может быть замещена другой функциональной группой или атомом; изомеры данного химического соединения, включая структурные и пространственные (а именно геометрические, такие как цис/транс-изомеры, оптические, такие как R/S изомеры, D/L изомеры, энантиомеры, диастереомеры, динамические, такие как таутомеры, конформационные); различные твердые формы данного химического соединения, а именно соли (органических и неорганических кислот и оснований), комплексы, аморфные формы, кристаллические формы (а именно все полиморфные формы), полукристаллические формы, сольваты, в том числе гидраты, клатраты, сокристаллы, пролекарства, метаболиты.

Термин «алкил» в контексте настоящего изобретения относится к насыщенному алифатическому углеводородному радикалу, включающему группы с прямой цепью и разветвленной цепью из 1-20 атомов углерода, предпочтительно из 1-12 атомов углерода, более предпочтительно 1-8 атомов углерода, или 1-7 атомов углерода, или 1-6 атомов углерода, или 1-5 атомов углерода. «Низший алкил» относится конкретно к алкильной группе с 1-4 атомами углерода. Примеры алкильных групп включают метил, этил, пропил, 2-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, пентил, изопентил и т.п.

Термин «циклоалкил» относится к 3-10-членному углеродному моноциклическому кольцу, углеродному 4-членному/6-членному, 5-членному/6-членному или 6-членному/6-членному конденсированному бициклическому кольцу или к полициклической конденсированной группе («конденсированная» кольцевая система означает, что каждое кольцо в системе делит соседнюю пару атомов углерода с любым другим кольцом в системе), где одно или несколько колец могут содержать одну или несколько двойных связей, но ни одно из колец не имеет полностью сопряженной системы π-электронов. Примерами, не ограничиваясь указанным, циклоалкильных групп являются циклопропан, циклобутан, циклопентан, циклопентен, циклогексан, циклогексадиен, адамантан, циклогептан, циклогептатриен и т.п. Термин «арил» в контексте настоящего изобретения относится к углеродным моноциклическим группам или полициклическим группам с конденсированными кольцами из 6-12 атомов углерода, имеющим полностью сопряженную систему π-электронов. Примерами, без ограничения, арильных групп являются фенил, нафталенил и антраценил.

Термин «гетероцикл» или «гетероарил» в контексте настоящего изобретения относится, в частности, к моноциклической группе или группе с конденсированными кольцами из 5-12 кольцевых атомов, более предпочтительно 4-10 кольцевых атомов, содержащей один, два, три, четыре или пять кольцевых гетероатома, выбранных из N, О и S, остальные кольцевые атомы представляют собой С, и, в дополнение к этому, имеющей полностью сопряженную систему π-электронов. Примерами, не ограничиваясь указанным, незамещенных гетероарильных групп являются пиррол (пирролил), фуран (фуранил), тиофен (тиофенил), имидазол (имидазолил), оксазол (оксазолил), изоксазол (изоксазолил), тиазол (тиазолил), 1,2,3-триазол (1,2,3-триазолил), 1,3,4-триазол (1,3,4-триазолил), 1-окса-2,3-диазол (1-окса-2,3-диазолил), 1-окса-2,4-диазол (1-окса-2,4-диазолил), 1-окса-2,5-диазол (1-окса-2,5-диазолил), 1-окса-3,4-диазол (1-окса-3,4-диазолил), 1-тиа-2,3-диазол (1-тиа-2,3-диазолил), 1-тиа-2,4-диазол (1-тиа-2,4-диазолил), 1-тиа-2,5-диазол (1-тиа-2,5-диазолил), 1-тиа-3,4-диазол (1-тиа-3,4-диазолил), изотиазол (изотиазолил), пиразол (пиразолил), пиразин (пиразинил), пиридин (пиридинил), пиримидин (пиримидинил), пиридазин (пиридазинил) хинолин (хинолинил), изохинолин (изохинолинил), пурин (пуринил), тетразол (тетразолил), триазин (триазинил) и карбазол (карбазолил).

Примеры конденсированных кольцевых гетероциклов включают, не ограничиваясь указанным: бензофуран (бензофуранил), бензотиофен (бензотиофенил), индол (индолил), бензимидазол (бензимидахолил), индазол (индазолил), бензотриазол (бензотриазолил), пирроло[2,3-b]пиридин (пирроло[2,3-b]пиридинил), пирроло[2,3-с]пиридин (пирроло[2,3-с]пиридинил), пирроло[3,2-с]пиридин (пирроло[3,2-с]пиридинил), пирроло[3,2-b]пиридин (пирроло[3,2-b]пиридинил), имидазо[4,5-b]пиридин (имидазо[4,5-b]пиридинил), имидазо [4,5-с]пиридин (имидазо[4,5-с]пиридинил), пиразоло[4,3-d]пиридин (пиразоло[4,3-d]пиридинил), пиразоло[4,3-с]пиридин (пиразоло[4,3-с]пиридинил), пиразоло[3,4-с]пиридин (пиразоло[3,4-с]пиридинил), пиразоло[3,4-b]пиридин (пиразоло[3,4-b]пиридинил), изоиндол (изоиндолил), индазол (индазолил), пурин (пуринил), индолизин (индолизинил), имидазо[1,2-а]пиридин (имидазо[1,2-а]пиридинил), пиразоло[1,5-а]пиридин (пиразоло[1,5-а]пиридинил), пирроло[1,2-b]пиридазин (пирроло[1,2-b]пиридазинил), имидазо[1,2-с]пиримидин (имидазо[1,2-с]пиримидинил), хинолин (хинолинил), изохинолин (изохинолинил), циннолин (циннолинил), хиназолин (хиназолинил), хиноксалин (хиноксалинил), фталазин (фталазинил), 1,6-нафтиридин (1,6-нафтиридинил), 1,7-нафтиридин (1,7-нафтиридинил), 1,8-нафтиридин (1,8-нафтиридинил), 1,5-нафтиридин (1,5-нафтиридинил), 2,6-нафтиридин (2,6-нафтиридинил), 2,7-нафтиридин (2,7-нафтиридинил), пиридо[3,2-d]пиримидин (пиридо[3,2-d]пиримидинил), пиридо[4,3-d]пиримидин (пиридо[4,3-d]пиримидинил), пиридо[3,4-d]пиримидин (пиридо[3,4-d]пиримидинил), пиридо[2,3-d]пиримидин (пиридо[2,3-d]пиримидинил), пиридо[2,3-b]пиразин (пиридо[2,3-b]пиразинил), пиридо[3,4-b]пиразин (пиридо[3,4-b]пиразинил), пиримидо[5,4-d]пиримидин (пиримидо[5,4-d]пиримидинил), пиразино[2,3-b]пиразин (пиразино[2,3-b]пиразинил), пиримидо[4,5-d]пиримидин (пиримидо[4,5-d]пиримидинил).

Также «гетероцикл» в контексте настоящего изобретения может относиться к моноциклической группе или группе с конденсированными кольцами, имеющей в кольце (кольцах) от 3 до 12 кольцевых атомов, более предпочтительно от 4 до 10 кольцевых атомов, в которой от 1 до 5 кольцевых атома являются гетероатомами, выбранными из N, О и S(O)n (где n равно 0, 1 или 2), а остальные кольцевые атомы представляют собой С. Кольца могут также иметь одну или несколько двойных связей. Однако кольца могут не иметь полностью сопряженную систему π-электронов. Примеры гетероциклов также включают, не ограничиваясь указанным: оксиран (оксиранил), тиаран (тиаранил), азиридин (азиридинил), оксетан (оксетанил), тиатан (тиатанил), азетидин (азетидинил), тетрагидрофуран (тетрагидрофуранил), тетрагидротиофен (тетрагидротиофенил), пирролидин (пирролидинил), тетрагидропиран (тетрагидропиранил), тетрагидротиопиран (тетрагидротиопиранил), пиперидин (пиперидинил), 1,4-диоксан (1,4-диоксанил), 1,4-оксатиан (1,4-оксатианил), морфолин (морфолинил), 1,4-дитиан (1,4-дитианил), пиперазин (пиперазинил), 1,4-азатиан (1,4-азатианил), оксепан (оксепанил), тиепан (тиепанил), азепан (азепанил), 1,4-диоксепан (1,4-диоксепанил), 1,4-оксатиепан (1,4-оксатиепанил), 1,4- оксаазепан (1,4-оксаазепанил), 1,4-дитиепан (1,4-дитиепанил), 1,4-тиазепан (1,4-тиезапанил), 1,4-диазепан (1,4-диазепанил), 3,4-дигидро-2Н-пиран (3,4-дигидро-2Н-пиранил), 5,6-дигидро-2Н-пиран (5,6-дигидро-2Н-пиранил), 2Н-пиран (2Н-пиранил), 1,2,3,4-тетрагидропиридин (1,2,3,4-тетрагидропиридинил), 1,2,5,6- тетрагидропиридин (1,2,5,6-тетрагидропиридин).

При этом группа гетероцила необязательно замещена одним, двумя или тремя заместителями, выбранными (независимо друг от друга) из группы, не ограничиваясь указанным, С₁-С₇ алкилом, в том числе и разветвленным; галогеном, например, не ограничиваясь указанным, хлором, фтором, бромом, йодом; гидрокси группой, фенилом, бензилом, арилом, амино, оксо или циано группами.

«Гидрокси» в контексте настоящего изобретения относится к группе -ОН.

«Алкокси» в контексте настоящего изобретения относится как к -О-(С₁-С₈-алкильной), так и к -O-(незамещенной циклоалкильной) группе. В частности, не ограничиваясь указанным, метокси, этокси, пропокси, бутокси, циклопропилокси, циклобутилокси, циклопентилокси, циклогексилокси и т.п.

«Циано» в контексте настоящего изобретения относится к группе -C≡N.

«Амино» в контексте настоящего изобретения относится к группе -NН₂.

Производные азабициклогексана по настоящему изобретению, новые формы производных азабициклогексана, в частности, сольватированные формы производных азабициклогексана по настоящему изобретению, или их структурные аналоги могут быть введены в форме пролекарства. Пролекарство может включать ковалентно связанный носитель, который высвобождает активное исходное лекарственное средство при введении субъекту-млекопитающему. Пролекарства могут быть получены путем модификации функциональных групп, присутствующих в соединениях, таким образом, что модификации расщепляются, либо в ходе обычных манипуляций, либо in vivo, до исходных соединений. Пролекарства включают, например, соединения, в которых гидроксильная группа связана с любой группой, которая при введении субъекту расщепляется с образованием свободной гидроксильной группы. Примеры пролекарств включают, без ограничений, ацетатные, формиатные и бензоатные производные спиртовых функциональных групп в соединениях. Типичные пролекарства образуют активный метаболит путем превращения пролекарства гидролитическими ферментами, гидролиза амидов, лактамов, пептидов, сложных эфиров карбоновых кислот, эпоксидов или расщепления сложных эфиров неорганических кислот.

Термин «физико-химические свойства веществ» в контексте настоящего изобретения характеризует плотность, форму, размер и характер поверхности частиц, удельную поверхность частиц, силы адгезии (слипание на поверхности) и когезии (слипание частиц внутри тела), поверхностную активность, температуру плавления, растворимость, гигроскопичность, стабильность, реакционную способность веществ и тд.

Термин «технологические свойства веществ» в контексте настоящего изобретения характеризует объемную плотность, степень уплотнения, сыпучесть, влажность, фракционный состав, дисперсность, пористость, прессуемость веществ и др.

Для получения производных азабициклогексана по настоящему изобретению, новых форм производных азабициклогексана, в частности, сольватированных форм производных азабициклогексана по настоящему изобретению, могут быть использованы следующие известные в уровне техники растворители, их дейтеропроизводные или их смеси: спирты, такие как метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол, н-бутанол, 2-бутанол, изобутанол, третбутанол, амиловый спирт и его изомеры, циклогексанол, бензиловый спирт, этиленгликоль, 1,2-пропандиол, 1,3-пропандиол, кетоны, такие как ацетон, бутанон, метилизобутилкетон, 2-гексанон, циклопентанон, циклогексонон, эфиры, такие как этилформиат, метилацетат, этилацетат, н-пропилацетат, изопропилацетат, н-бутилацетат, изобутилацетат, этиленгликоль диацетат, пропиленгликоль диацетат, глицерол триацетат, диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, дибутиловый эфир, тетрагидрофуран, метилтетрагидрофуран, диоксан, анизол, метилтретбутиловый эфир, этилтретбутиловый эфир, циклопентилметиловый эфир, диметоксиэтан, диэтоксиметан, диглим, лактоны, такие как бутиролактон, валеролактон, углеводороды, такие как н-пентан, н-гексан, н-гептан, н-октан, циклогексан, метилциклогексан, бензол, толуол, ксилолы, кумол, тетралин, лимонен, терпентин, галогенуглеводороды, такие как дихлорметан, хлороформ, четыреххлористый углерод, 1,2-дихлорэтан, 1,1-дихлорэтилен, цис-дихлорэтилен, транс-дихлорэтилен, 1,1,2-трихлорэтилен, 1,1,1-трихлорэтан, 1-хлорбутан, хлорбензол, дихлорбензол, апротонные полярные растворители, такие как ацетонитрил, пропионитрил, диметилформамид, диметилацетамид, N-метилпирролидон, диметилолэтиленмочевина, диметилолпропиленмочевина, диметилсульфоксид, сульфолан, нитрометан, бифункциональные растворители, такие как метоксиэтанол, этоксиэтанол, 1-метоксипропан-2-ол, фурфуриловый спирт, тетрагидрофурфуриловый спирт, этиллактат, протонные растворители, такие как вода, кислоты, такие как муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, трифторуксксная кислота, метансульфоновая кислота, трифторметансульфоновая кислота, ангидриды, такие как уксусный ангидрид, амиак, амины, такие как пиридин, тиэтиламин, а также сверхкритические жидкости, такие как диоксид углерода, вода, метан, этан, пропан, этилен, пропилен, метанол, этанол, ацетон, оксиды азота, оксид серы; или их смеси.

краткое описание чертежей

Настоящее изобретение дополнительно проиллюстрировано посредством Фиг. 1 и Фиг. 2.

На Фиг.1 изображен титр вируса в легких в группах хомяков получавших терапию этилацетатным сольватом (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида (1); бутилацетатным сольватом (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида (2); тетрагидрофурановым сольватом (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида (3); изобутилацетатным сольватом (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида (4); пропилацетатным сольватом (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида (5); ацетоновым сольватом (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида (6); диметилформамидовым сольватом (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида (7); диметилсульфоксидовым сольватом (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида (8); этаноловым сольватом (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида (9); гидратом (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида (10); диэтилэфировым сольватом (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида (11), метилтретбутилэфировым сольватом (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида (16); микрокристаллической целлюлозой (17).

На Фиг.2 изображен титр вируса в легких в группах хомяков получавших терапию этаноловым сольватом (1R,2S,5S)-N-{(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3-[N-(трифторацетил)-L-валил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида (12); тетрагидрофурановым сольватом (1R,2S,5S)-N-{(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3- [N-(хлордифторацетил)-L-фенилаланил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида (13), этилацетатным сольватом (1R,2S,5S)-N-{(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3- [N- (трифторацетил)-L-фенилаланил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида (15), метил- третбутилэфировым сольватом (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3- ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил] -6,6-диметил-3- азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида (16); микрокристаллической целлюлозой (17).

На Фиг.3 изображена порошковая рентгеновская дифрактограмма сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2- [(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2- карбоксамида с метилтретбутиловым эфиром (Owen D. R. et al. An oral SARS-CoV-2 Mpro inhibitor clinical candidate for the treatment of COVID-19 //Science. - 2021. - Т. 374. - №.6575. - С. 1586-1593).

ОСУЩЕСТВЛЕНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Поставленная задача решается, а заявленные технические результаты достигаются за счет нового соединения, выбранного из группы, включающей соединения, охарактеризованные Формулой I, их стереоизомеры и структурные аналоги:

Формула I

где Х выбран из группы, включающей этилацетат, бутилацетат, тетрагидрофуран, изобутилацетат, этанол, вода, диэтиловый эфир, диметилформамид, диметилсульфоксид и пропилацетат, R1 и R2 независимо друг от друга представляют собой C1 - C7 алкил, R3 , R4 , R5 независимо друг от друга представляют собой хлор или фтор, R6 выбран из группы, состоящей из C1 - C8 алкила, в том числе разветвленного, C1 - C8 алкокси, С3 -С10 циклоалкила, фенила, арила, 4-10-членного гетероцикла, необязательно конденсированного с 4-10-членным гетероциклом, С4 -С10 циклоалкилом или арилом, где указанный гетероцикл содержит 1-5 гетероатома, выбранного из -N, -S и -O, при этом R6 необязательно замещен С1 -С7 алкилом, галогеном, гидрокси группой, фенилом, бензилом, арилом, амино, оксо или циано группами, m= 0,5-5,0, n= 1,0-3,0, где n целое число.

Поставленная задача решается, а заявленные технические результаты достигаются за счет нового соединения, выбранного из группы, включающей соединения, охарактеризованные Формулой I, их стереоизомеры и структурные аналоги:

Формула I

где Х выбран из группы, включающей этилацетат, бутилацетат, тетрагидрофуран, изобутилацетат, этанол, вода, диэтиловый эфир, диметилформамид, диметилсульфоксид и пропилацетат, R₁ и R₂ независимо друг от друга представляют собой метил, R₃, R₄, R₅ независимо друг от друга представляют собой хлор или фтор, R₆ выбран из группы, состоящей из C₁- C₈ алкила, в том числе разветвленного, C₁- C₈ алкокси, С₃-С₁₀ циклоалкила, фенила, арила, 4-10-членного гетероцикла, необязательно конденсированного с 4-10-членным гетероциклом, С₄-С₁₀ циклоалкилом или арилом, где указанный гетероцикл содержит 1-5 гетероатома, выбранного из -N, -S и -O, при этом R₆ необязательно замещен С₁-С₇ алкилом, галогеном, гидрокси группой, фенилом, бензилом, арилом, амино, оксо или циано группами, m= 0,5-5,0, n= 1,0, где n целое число.

Поставленная задача решается, а заявленные технические результаты достигаются за счет нового соединения, выбранного из группы, включающей соединения, охарактеризованные Формулой I, их стереоизомеры и структурные аналоги:

Формула I

где Х выбран из группы, включающей этилацетат, бутилацетат, тетрагидрофуран, изобутилацетат, этанол, вода, диэтиловый эфир, диметилформамид, диметилсульфоксид и пропилацетат, R₁ и R₂ независимо друг от друга представляют собой C₁- C₇ алкил, R₃, R₄, R₅ независимо друг от друга представляют собой хлор или фтор, R₆ выбран из группы, состоящей из C₁- C₈ алкила, в том числе разветвленного, C₁- C₈ алкокси, С₃-С₁₀ циклоалкила, фенила, арила, 4-10-членного гетероцикла, необязательно конденсированного с 4-10-членным гетероциклом, С₄-С₁₀ циклоалкилом или арилом, где указанный гетероцикл содержит 1-5 гетероатома, выбранного из -N, -S и -O, при этом R₆ необязательно замещен С₁-С₇ алкилом, галогеном, гидрокси группой, фенилом, бензилом, арилом, амино, оксо или циано группами, m= 0,5, 1,0, 1,5, 2,0, 2,5, 3,0, 3,5, 4,0, 5,0, n= 1,0-3,0, где n целое число.

Поставленная задача решается, а заявленные технические результаты достигаются путем получения и применения нового соединения, выбранного из группы, включающей соединения, охарактеризованные Формулой I, их стереоизомеры и структурные аналоги:

Формула I

где Х выбран из группы, включающей этилацетат, бутилацетат, тетрагидрофуран, изобутилацетат, этанол, вода, диэтиловый эфир, диметилформамид, диметилсульфоксид и пропилацетат, R₁ и R₂ независимо друг от друга представляют собой C₁- C₇ алкил, R₃, R₄, R₅ независимо друг от друга представляют собой хлор или фтор, R₆ выбран из группы, состоящей из C₁- C₈ алкила, в том числе разветвленного, C₁- C₈ алкокси, С₃-С₁₀ циклоалкила, фенила, арила, 4-10-членного гетероцикла, необязательно конденсированного с 4-10-членным гетероциклом, С₄-С₁₀ циклоалкилом или арилом, где указанный гетероцикл содержит 1-5 гетероатома, выбранного из -N, -S и -O, при этом R₆ необязательно замещен С₁-С₇ алкилом, галогеном, гидрокси группой, фенилом, бензилом, арилом, амино, оксо или циано группами, m= 0,5-3,0, n= 1,0-3,0, где n целое число.

Поставленная задача решается, а заявленные технические результаты достигаются путем получения и применения нового соединения, выбранного из группы, включающей соединения, охарактеризованные Формулой I, их стереоизомеры и структурные аналоги:

Формула I

где Х выбран из группы, включающей этилацетат, бутилацетат, тетрагидрофуран, изобутилацетат, этанол, вода, диэтиловый эфир, диметилформамид, диметилсульфоксид и пропилацетат, R₁ и R₂ независимо друг от друга представляют собой C₁- C₇ алкил, R₃, R₄, R₅ независимо друг от друга представляют собой хлор или фтор, R₆ выбран из группы, состоящей из C₁- C₈ алкила, в том числе разветвленного, C₁- C₈ алкокси, С₃-С₁₀ циклоалкила, фенила, арила, 4-10-членного гетероцикла, необязательно конденсированного с 4-10-членным гетероциклом, С₄-С₁₀ циклоалкилом или арилом, где указанный гетероцикл содержит 1-4 гетероатома, выбранного из -N, -S и -O, при этом R₆ необязательно замещен С₁-С₇ алкилом, галогеном, гидрокси группой, фенилом, бензилом, арилом, амино, оксо или циано группами, m= 0,5-5,0, n= 1,0-3,0, где n целое число.

Поставленная задача решается, а заявленные технические результаты достигаются путем получения и применения нового соединения, выбранного из группы, включающей соединения, охарактеризованные Формулой I, их стереоизомеры и структурные аналоги:

Формула I

где Х выбран из группы, включающей этилацетат, бутилацетат, тетрагидрофуран, изобутилацетат, этанол, вода, диэтиловый эфир, диметилформамид, диметилсульфоксид и пропилацетат, R₁ и R₂ независимо друг от друга представляют собой C₁- C₇ алкил, R₃, R₄, R₅ независимо друг от друга представляют собой хлор или фтор, R₆ выбран из группы, состоящей из C₁- C₈ алкила, в том числе разветвленного, C₁- C₈ алкокси, С₃-С₁₀ циклоалкила, фенила, арила, 4-10-членного гетероцикла, необязательно конденсированного с 4-10-членным гетероциклом, С₄-С₁₀ циклоалкилом или арилом, где указанный гетероцикл содержит 1-3 гетероатома, выбранного из -N, -S и -O, при этом R₆ необязательно замещен С₁-С₇ алкилом, галогеном, гидрокси группой, фенилом, бензилом, арилом, амино, оксо или циано группами, m= 0,5-5,0, n= 1,0-3,0, где n целое число.

Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является соединение, охарактеризованное Формулой I, где Х выбран из группы, включающей этилацетат, бутилацетат, тетрагидрофуран, изобутилацетат, этанол, вода, диэтиловый эфир, диметилформамид, диметилсульфоксид и пропилацетат, R₁ и R₂ независимо друг от друга представляют собой метил, R₃, R₄, R₅ независимо друг от друга представляют собой фтор, R₆ представляет собой трет-бутил, m= 0,5-5,0, n= 1,0.

Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является соединение, охарактеризованное Формулой I, где Х выбран из группы, включающей этилацетат, бутилацетат, тетрагидрофуран, изобутилацетат, этанол, вода, диэтиловый эфир, диметилформамид, диметилсульфоксид и пропилацетат, R₁ и R₂ независимо друг от друга представляют собой метил, R₃, R₄, R₅ независимо друг от друга представляют собой фтор, R₆ представляет собой трет-бутил, m= 0,5-3,0, n= 1,0.

Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является соединение, охарактеризованное Формулой I, где Х выбран из группы, включающей этилацетат, бутилацетат, тетрагидрофуран, изобутилацетат, этанол, вода, диэтиловый эфир, диметилформамид, диметилсульфоксид и пропилацетат, R₁ и R₂ независимо друг от друга представляют собой метил, R₃, R₄, R₅ независимо друг от друга представляют собой фтор, R₆ представляет собой трет-бутил, m= 1,0, n= 1,0.

Поставленная задача решается, а заявленные технические результаты достигаются за счет нового соединения, выбранного из группы, включающей соединения, охарактеризованные Формулой II

формула II

где Х выбран из группы, включающей этилацетат, бутилацетат, тетрагидрофуран, изобутилацетат, этанол, вода, диэтиловый эфир, диметилформамид, диметилсульфоксид и пропилацетат, R₁ и R₂ независимо друг от друга представляют собой C₁- C₇ алкил, R₃, R₄, R₅ независимо друг от друга представляют собой хлор или фтор, R₆ выбран из группы, состоящей из C₁- C₈ алкила, в том числе разветвленного, С₁-С₃-алкилгидрокси, фенила, при этом R₆ необязательно замещен гидрокси группой, m = 0,5-3,0, n = 1,0.