НАСЫЩЕННЫЙ КИСЛОРОДОМ ТЕПЛЫЙ ЩЕЛОЧНОЙ РАСТВОР ПЕРЕКИСИ ВОДОРОДА ДЛЯ ВНУТРИЛЕГОЧНОЙ ИНЪЕКЦИИ Российский патент 2024 года по МПК A61K33/40 A61K33/10 A61P11/00 

Изобретение относится к фармации, фармакологии и неотложной медицинской помощи и может быть использовано в качестве альтернативы ЭКМО для немедленного устранения удушья и гипоксемии, вызванных бронхиальной астмой, COVID-19, гнойным обструктивным бронхитом, утоплением или ингаляционной травмой, с целью предотвращения гипоксического повреждения клеток головного мозга и смерти человека.

Отличительной особенностью известных лекарственных препаратов, готовых для применения в неотложной медицине с целью устранения удушья и тяжелой гипоксемии при бронхиальной астме, обструктивном гнойном бронхите и COVID-19, является то, что лекарства являются дыхательными газами, содержат газ кислород и вводятся в дыхательные пути посредством дыхательных масок и/или интубационных трубок посредством технологии искусственной вентиляции легких [1-3].

Приступ удушья и тяжелая гипоксемия (гипоксия) требуют неотложной медицинской помощи из-за того, что любая задержка с началом оксигенотерапии может завершиться гипоксическим повреждением клеток головного мозга пациента обратимого или необратимого характера [4, 5]. Суть оксигенотерапии заключается в обеспечении сатурации крови пациентов до 88-92%. В критической ситуации из-за тяжелой астмы, асфиксии новорожденного, гнойного обструктивного бронхита и/или атипичной пневмонии, вызванной COVID-19, инвазивная механическая вентиляция легких (иначе - искусственная вентиляция легких - ИВЛ) нередко малоэффективна из-за закупорки дыхательных путей мокротой, слизью, гноем или мекониальными водами. Поэтому в таких случаях для сатурации крови используется экстракорпоральная мембранная оксигенация (ЭКМО) [6].

В ситуации, когда обструкция дыхательных путей вызвана их закупоркой густой мокротой, слизью, гноем и/или кровью, искусственная вентиляция легких не обеспечивает немедленную сатурацию крови кислородом из-за того, что применяемые до настоящего времени в комплексной терапии отхаркивающие, муколитические, пиолитические и гемолитические лекарственные препараты содержат перекись водорода, но они не газируются кислородом под повышенным давлением. В связи с этим известные лекарства увеличивают содержание газа кислорода в дыхательных путях и крови пациента с опозданием, с низкой интенсивностью и эффективностью. Дело в том, что в известных лекарствах вместо газа кислорода используется перекись водорода, которая может превращаться в кислород и воду, но не вмиг, а только в результате биохимической реакции расщепления, которая протекает под действием фермента каталазы, присутствующего в таких биологических тканях, как мокрота, слизь, гной, кровь меконий [7-9]. Поэтому для появления газа кислорода требуется некоторое время.

Известен раствор для внутрилегочной инъекции объемом 1 мл, содержащий 3% перекиси водорода и 1,8% гидрокарбоната натрия при температуре +42°С [10].

Недостатком известного средства является низкая скорость, эффективность, безопасность и точность, поскольку известное лекарственное средство не газировано кислородом под повышенным давлением, не имеет максимально допустимую высокую концентрацию перекиси водорода при уровне 4,5%, максимально допустимую высокую температуру с уровнем +45°С, величину объема не менее 31 мл, а также не имеет осмотическую активность в пределах 280-300 мОсмоль/л воды и щелочную активность в пределах рН 8.4-8,5.

Отсутствие в растворе газа кислорода, растворенного под повышенным давлением, исключает при внутрилегочной инъекции немедленное и интенсивное выделение газа кислорода, опережающего процесс каталазного расщепления перекиси водорода на воду и газ кислород. В связи с этим известное средство при внутрилегочной инъекции не обеспечивает немедленное и бурное выделение кислорода в большом объеме. Поэтому средство не способно немедленно устранить тяжелую гипоксемию и немедленно остановить процесс гипоксического повреждения клеток головного мозга у взрослого пациента.

Максимально допустимой концентрацией перекиси водорода для безопасного локального применения является концентрация 4,5%, поскольку показано, что концентрация 4,5% перекиси водорода безопасна для локального взаимодействия с тканями продолжительностью контакта до 10 минут и давно уже приобрела распространение «…среди медицинских учреждений, поскольку он (гель с 4,5% перекисью водорода) не имеет запаха, не выделяет летучих газов, не вызывает раздражения и не вызывает коррозии в разведениях, используемых в медицинских учреждениях» [11-13].

Максимально допустимый безопасный для тканей организма человека уровень гипертермии является нагревание их до температуры +42°С. Поэтому максимально высокая безопасная температура растворов для инъекций обычно ограничивается уровнем температуры +42°С. Однако этот показатель относится только к растворам, лишенным способности к интенсивному холодному кипению, выделению газа и не предназначенным для инъекций в легкие. Дело в том, что интенсивное выделение газа из раствора в процессе холодного кипения, равно как и интенсивное испарение воды из раствора, снижает температуру раствора [14]. Это становится причиной того, что при внутрилегочной инъекции интенсивное выделение газа кислорода из раствора, имеющего первоначальную температуру +42°С, снижает температуру этого раствора на несколько градусов (до +39°С и ниже). В связи с этим растворы, насыщенные газом кислородом под повышенным (избыточным) давлением, могут при нормализации давления «вскипать» в процессе холодного кипения, выделять газ кислород и уменьшать температуру раствора на несколько градусов. Описанная физико-химическая активность растворов, насыщенных кислородом под повышенным давлением, дает возможность повышать их первоначальную температуру до уровня +45°С в случаях, когда они предназначены для внутрилегочных инъекций. Дело в том, что раствор при температуре +45°С сразу после инъекции в ткань легкого начинает охлаждаться из-за испарения воды и начавшегося в нем процесса холодного кипения, который сопровождается немедленным выделением газа кислорода и понижением температуры растворов на несколько градусов (на 3°С и более), то есть до уровня +42°С и ниже.

Максимальный объем раствора, допустимый для однократной инъекции, ограничивается величиной 30 мл, поскольку именно такой объем имеет самый большой стандартный шприц, предназначенный для инъекций [15]. В то же время, при заборе раствора в шприц на стенках емкости с раствором остается около 0,5 мл раствора, затем около 0,25 мл раствора будет удалено наружу из инъекционной иглы и еще 0,25 мл раствора останется после инъекции внутри шприца и инъекционной иглы. Поэтому для заполнения шприца объемом 30 мл раствор в емкости должен находиться в объеме не менее 31 мл.

Наличие изотонической активности в пределах 280-300 мОсмоль/л воды является условием безопасности для растворов, предназначенных для инъекций, а наличие щелочности в пределах рН 8.4-8,5 является условием потенцирования пиолитического действия растворов перекиси водорода при локальном взаимодействии с коллоидными биологическими массами, содержащими фермент каталазу [16, 17].

В связи с этим известное средство не обеспечивает при первой внутрилегочной инъекции немедленное бурное выделение газообразного кислорода в дыхательные пути в объеме, достаточном для немедленного и значительного увеличения объема легких и устранения гипоксемии у пациентов с удушьем, вызванным тяжелым приступом бронхиальной астмы, обструктивным гнойным бронхитом или двухсторонней пневмонией при COVID-19. Поэтому известное средство не обеспечивает немедленное устранение тяжелой степени гипоксемии, остановку развития процесса гипоксического повреждения клеток головного мозга и предотвращение смерти пациентов с тяжелой степенью гипоксемии при обструкции дыхательных путей.

Известен раствор для внутрилегочной инъекции, содержащий 0,3-0,5% перекиси водорода и 1,2-10%) бикарбоната натрия [18].

Недостатком известного средства является низкая скорость, эффективность, безопасность и точность, так как известное лекарственное средство не насыщено газом кислородом под избыточным давлением, не имеет уровень концентрации перекиси водорода 4,5%, уровень температуры +45°С, величину объема для инъекции не менее 31 мл и изотоническую активность. Дело в том, что известное лекарственное средство допускает использование раствора в объеме менее 1 мл, что при внутрилегочной инъекции взрослым пациентам исключает немедленное интенсивное образование газа кислорода в дыхательных путях в объемах, достаточных для полного заполнения дыхательных путей и значительного расправления легких не только у детей младшего возраста, но и у взрослых. Поэтому известное лекарство не обеспечивает немедленное выделение газообразного кислорода в объеме, который гарантирует немедленное и полное устранение тяжелой степени гипоксемии у пациентов всех возрастных групп и с различной массой тела.

Известен раствор 0,3-0,5% перекиси водорода с добавлением бикарбоната натрия в концентрации 1,2% или 2-10% для ингаляционного введения в легкие в виде аэрозоля при температуре +37 - +55°С с размерами микрочастиц в диапазоне 0,5-2 мкм (такие микрочастицы образуются путем разбрызгивания или дисперсного распыления жидкости с использованием ультразвуковых, компрессионных и струйных ингаляторов и небулайзеров) (RU 2735502; RU 2742505) [19-23].

Недостатком известного средства является низкая скорость, эффективность, безопасность и точность, так как средство не предназначено для внутрилегочной инъекции. Кроме этого, средство не насыщено газом кислородом под избыточным давлением, имеет низкую концентрацию перекиси водорода, не имеет температуру +45°С, не обеспечивает оптимальную для инъекции величину объема раствора и изотоническую активность. Дело в том, что известное лекарственное средство допускает использование раствора в объеме как менее 1 мл, так и более 1 л, что при внутрилегочной инъекции не обеспечивает эффективность и безопасность у пациентов всех возрастных групп.

Известен лимфозаменитель для локального сохранения жизнеспособности органов и тканей при гипоксии и ишемии, предназначенный для внутритканевого инъекционного введения, представляющий собой раствор, содержащий 0,88% натрия хлорид, 0,06-0,1% глюкозу, 0,01-0,02% перекись водорода при осмотической активности 280 мОсмоль/л воды, в котором растворителем является вода бидистиллированная для инъекций при рН 7,4 (RU 2586292 С1) [24].

Недостатком известного средства является низкая скорость, эффективность, безопасность и точность, так как известное лекарственное средство не содержит газ кислород под избыточным давлением, не имеет концентрацию перекиси водорода на уровне 4,5%, температуру на уровне +45°С, величину объема не менее 31 мл и изотоническую активность. Более того, состав средства исключает немедленное выделение газообразного кислорода в тканях в местах инъекций. В связи с этим известное средство исключает при внутрилегочной инъекции немедленное выделение газообразного кислорода в дыхательные пути, срочное устранение гипоксемии и предотвращение смерти взрослого пациента от гипоксического повреждения клеток головного мозга.

Известен отбеливатель кровоподтеков для внутрикожных и подкожных инъекций, представляющий собой водный раствор 1,8% натрия гидрокарбоната, 0,25% этилендиаминтетраацетата натрия и 0,03-0,01%) перекиси водорода (RU 2539380 С1) [25].

Недостатком известного средства является низкая скорость, эффективность, безопасность и точность, так как известное лекарственное средство не содержит газ кислород под избыточным давлением, не имеет уровень концентрации перекиси водорода 4,5%, уровень температуры +45°С и объем не менее 31 мл. Более того, состав средства исключает немедленное выделение газообразного кислорода в тканях после инъекции в них. В связи с этим при внутрилегочной инъекции известное средство исключает немедленное интенсивное высвобождение газообразного кислорода в дыхательные пути, немедленное устранение гипоксемии и предотвращение смерти от гипоксического повреждения клеток головного мозга.

Известно средство для повышения устойчивости к гипоксии, предназначенное для перорального введения, характеризующееся тем, что включает 0,3-0,5% перекись водорода, кислород до создания избыточного давления 0,2 атм при +8°С и воду питьевую (RU 2604129 С2) [26].

Недостатком известного средства является низкая скорость, эффективность, безопасность и точность, так как известное лекарственное средство не предназначено для внутрилегочной инъекции.

Известен раствор для удаления зубного налета с помощью ирригатора, хранящийся в герметично закрытой емкости, включающий 2,0-10,0% натрия гидрокарбоната, 2,7-3,3% перекись водорода, воду для инъекций, газ аргон при равновесном давлении 3-4 атм и нагреваемый перед использованием до температуры +43 - +65°С (RU 2723138) [27].

Недостатком известного средства является низкая скорость, эффективность, безопасность и точность, так как известное лекарственное средство не предназначено для внутрилегочной инъекции.

Задачей изобретения является повышение скорости, эффективности, безопасности и точности за счет нагревания раствора до максимально допустимой температуры с учетом его охлаждения в процессе «холодного кипения» немедленно после внутрилегочной инъекции, использования раствора в объеме, обеспечивающем полное заполнение самого большого шприца для инъекции, насыщения раствора газом кислородом под повышенным давлением и содержания максимально большой концентрации перекиси водорода, лишенной прижигающего действия. Заявленный раствор обеспечивает при внутрилегочной инъекции немедленное бурное выделение газа кислорода в дыхательные пути за счет процесса холодного кипения, начинающегося из-за устранения избыточного давления немедленно после инъекции и поддерживаемого затем процессом расщепления перекиси водорода на воду и газ кислород под влиянием фермента каталазы при одновременном отсутствии прижигающего действия.

Иными словами, заявленное средство обеспечивает газированному кислородом теплому щелочному раствору перекиси водорода (ТЩРПВ) при внутрилегочной инъекции немедленное устранение удушья и гипоксемии независимо от закупорки дыхательных путей мокротой, слизью, гноем, кровью, меконием и другими коллоидными жидкостями. Именно поэтому заявленный раствор является альтернативой ЭКМО при тяжелой гипоксемии, вызванной закупоркой дыхательных путей мокротой, слизью, гноем, кровью, меконием и прочими жидкостями и предметами. Дело в том, что заявленное лекарственное средство при внутрилегочной инъекции обеспечивает немедленное заполнение дыхательных путей кислородом не со стороны трахеи, а со стороны периферических отделов дыхательных путей, и расправление легких независимо от поступления воздуха через трахею. Поэтому средство обеспечивает немедленное заполнение дыхательных путей кислородом и поступление кислорода в кровь через легкие.

Заявленное лекарственное средство при внутрилегочной инъекции обеспечивает всасывание кислорода в кровь через легкие у реанимационных пациентов, находящихся в состоянии удушья и тяжелой гипоксемии. Поэтому заявленное средство предотвращает смерть от гипоксического повреждения клеток головного мозга.

Поставленная цель достигается за счет ТЩРПВ, газированного кислородом под повышенным давлением, объемом не менее 31 мл, хранящегося в герметичной емкости, содержащего 4,5% перекись водорода и нагретого перед применением до температуры +45°С.

Техническим результатом является бурное заполнение дыхательных путей со стороны их периферических участков газом кислорода немедленно после внутрилегочной инъекции, немедленное интенсивное всасывание кислорода в кровь через легкие, устранение удушья и гипоксемии и восстановление утраченного сознания без прижигающего действия на слизистые оболочки дыхательных путей.

Сущность насыщенного кислородом теплого щелочного раствора перекиси водорода, предназначенного для внутрилегочной инъекции с целью немедленного устранения удушья и гипоксемии при закупорке дыхательных путей мокротой, слизью, гноем, кровью или меконием, включающего перекись водорода, бикарбонат натрия, газ кислород до создания избыточного давления и воду для инъекции, имеющего определенную величину объема, изотоническую активность и щелочность при рН 8,4-8,5, хранящегося в герметично закрытой емкости и нагретого перед использованием, заключается в том, что раствор объемом не менее 31 мл нагрет до температуры +45°С, а указанные ингредиенты содержатся в нем в следующих соотношениях (мас. %):

Перекись водорода 4,5 Бикарбонат натрия 1,8 Кислород до создания избыточного давления 0,3 атм при +8°С Вода для инъекций Остальное

Наличие заявленного раствора в объеме не менее 31 мл и нагретого перед применением до температуры +45°С увеличивает скорость, эффективность, точность и безопасность. Дело в том, что самый большой шприц для инъекций имеет объем 30 мл [15]. Поэтому раствор способен заполнит собой весь объем такого большого шприца только при условии, что раствор будет иметь объем не менее 31 мл. Дело в том, что часть раствора остается за пределами шприца: около 0,5 мл раствора остается в первичной емкости после забора раствора шприцем, около 0,25 мл раствора заполняет собой канал инъекционной иглы и выливается наружу из инъекционной иглы, а еще около 0,25 мл раствора остается внутри шприца неиспользованными. В связи с этим заявленный раствор объемом не менее 31 мл обеспечивает незамедлительное осуществление набора раствора в шприц при однократном заборе раствора из емкости, в которой хранится раствор, а затем выполнение серии внутрилегочных инъекций по 6 мл в каждую долю обоих легких, либо по 7 мл в верхнюю и нижнюю доли обоих легких. При этом температура ТЩРПВ +45°С является максимальной допустимой температурой раствора, готового к немедленному охлаждению в процессе холодного кипения при внутрилегочной инъекции, поскольку немедленно начинающееся холодное кипение охлаждает раствор до +42°С. В свою очередь, температура +42°С является безопасно для тканей легкого и, в то же время, обеспечивает температурную стимуляцию (по закону Аррениуса) процесса каталазного расщепления перекиси водорода на воду и кислород, процесса холодного кипения и процесса превращения коллоидных масс в кислородную пену, что лежит в основе срочной реканализации дыхательных путей и оксигенации крови через легкие при удушье, вызванном гнойным обструктивным бронхитом, приступом астмы или неспецифической пневмонией при COVID-19.

Наличие в растворе 4,5% перекиси водорода обеспечивает раствору надежную антисептическую активность и максимально эффективное обеззараживающее действие без прижигающего действия на слизистые оболочки. Поэтому заявленный раствор исключает инфекционное заражение при внутрилегочных инъекциях. Раствор 4,5% перекиси водорода обладает эффективной и безопасной окислительной и оксигенирующей активностью, а также выраженной активностью холодного кипения при взаимодействии с биологическими тканями, содержащими фермент каталазу.

При этом указанная концентрация 4,5% перекиси водорода является оптимальной для эффективного и безопасного разрыхления густой массы мокроты, слизи, гноя, мекония и/или крови, а также для удаления этих биологических жидкостей с внутренней поверхности дыхательных путей. Дело в том, что в концентрации менее 4,5% раствор имеет низкую активность холодного кипения, а в концентрации выше 4,5% раствор приобретает чрезмерно сильное местное раздражающее действие, которое может стать причиной прижигающего действия на слизистые оболочки дыхательных путей, усугубления и/или провоцирования бронхита, усиления выделения слизи в просвет дыхательных путей, а также может стать причиной повреждения альвеол из-за чрезмерно сильного местного раздражающего действия.

Кроме этого, перекись водорода в концентрации 4,5% давно приобрела распространение «…медицинских учреждений, поскольку он (гель с 4,5% перекисью водорода) не имеет запаха, не выделяет летучих газов, не вызывает раздражения и не вызывает коррозии в разведениях, используемых в медицинских учреждениях» [11-13]. При этом, в случае внутрилегочной инъекции процесс взаимодействия раствора с мокротой, слизью, гноем, меконием и/или кровью внутри дыхательных путей, необходимый для начала каталазного расщепления перекиси водорода на воду и кислород, достигает своего максимума через 10-15 секунд, после чего концентрация перекиси водорода начинает интенсивно уменьшаться.

Наличие в заявленном растворе натрия бикарбоната (который в России часто называют натрием гидрокарбонатом) в концентрации 1,8% обеспечивает раствору щелочную активность при рН 8,4-8,5 и изотоническую активность в диапазоне 280-300 мОсмоль/л воды из-за осмотических, защелачивающих и буферных свойств гидрокарбоната (бикарбоната) натрия. Изотоническая активность необходима для осмотической безопасности раствора при локальном взаимодействии с целью исключения локальных постинъекционных осложнений, которые в противном случае могут возникнуть в виде постинъекционного асептического некроза и абсцесса. Изотоническая и щелочная активность раствора обеспечивают надежное и эффективное превращение мокроты, слизи, гноя, сгустков крови и/или мекония в кислородную пену и отклеивания этих липких коллоидных тканей от поверхности дыхательных путей без чрезмерного защелачивания и без повреждающего щелочного гидролиза живых тканей. При этом указанный уровень щелочности является оптимальным и безопасным. Указанная щелочная активность раствора перекиси водорода обеспечивает химическое омыление липидных и белково-липидных комплексов, составляющих основу указанных коллоидных жидкостей на границе разделения сред и диффузионное проникновение раствора внутрь этих масс без повреждения слизистого слоя дыхательных путей.

Натрия гидрокарбонат (бикарбонат натрия или питьевая сода) относится к съедобным, то есть к безопасным веществам. Безопасность бикарбоната натрия расширяет показания к применению заявленного раствора. В частности, реанимационным беременным женщинам, а также новорожденным с внутриутробной асфиксией тоже можно применять для внутрилегочных инъекций ТЩРПВ, газированный кислородом.

Нагретый до температуры +45°С раствор 4,5% перекиси водорода, 1,8% бикарбоната натрия (гидрокарбоната натрия), газированный газом кислородом под избыточным давлением 0,3 атм при +8°С обеспечивает высокую скорость и эффективность образования кислорода в дыхательных путях немедленно после внутрилегочной инъекции прежде всего из-за немедленного выделения газа кислорода при уменьшении повышенного давления до нормы (до 1 атм). В результате этого немедленно после внутрилегочной инъекции раствор обеспечивает высокую и безопасную скорость заполнения дыхательных путей кислородом, выталкивания биологических масс в сторону трахеи, полости носа и полости рта, всасывания кислорода в кровь через легкие, устранения гипоксемии и последующее разрыхление густой мокроты, слизи, гноя, крови и других коллоидных жидкостей за счет омыляющего, разрушающего, флотационного и суспензионного действия на густые массы, содержащие фермент каталазу. Оптимальные щелочные свойства обеспечивают химическое омыление биологической массы на границе разделения сред и диффузионное проникновение раствора внутрь коллоидных масс без повреждения слизистой оболочки. Наличие перекиси водорода обеспечивает внутритканевое высвобождение молекулярного кислорода, образование пузырьков газа в толще разжиженного сгустка гноя и/или слизи с прожилками крови, разрушение их «монолитной» структуры, адгезию пузырьков с разжиженными и размельченными частицами, отрыв этих частиц от слизистой оболочки, превращение густых коллоидных масс в пушистую кислородную пену, что облегчает отхаркивание и удаление их наружу потоком выдыхаемого воздуха.

Использование воды для инъекции в качестве растворителя обеспечивает стерильность и высокое качество раствора, стандартизирует физико-химические свойства и факторы локального взаимодействия раствора при внутрилегочной инъекции.

При этом применение раствора при температуре +45°С обеспечивает повышение эффективности и безопасности процесса бронхиального лаважа за счет немедленного уменьшения температуры раствора при внутрилегочной инъекции до +42°С вследствие испарения воды и бурного выделения кислорода из-за интенсивного процесса холодного кипения. Безопасный уровень гипертермии ускоряет и усиливает реканализацию дыхательных путей вследствие температурной зависимости скорости химических, физико-химических и биохимических реакций по закону Аррениуса. Выбранный высокий температурный диапазон является максимально допустимым, так как температура выше этого уровня опасна термическим повреждением клеток слизистой оболочки.

При внутрилегочной инъекции заявленного раствора тут же начинается бурное выделение газа кислорода, который находится в растворе под избыточным давлением. Процесс выделения кислорода происходит по типу холодного кипения, проявляющегося появлением в растворе пузырьков газа, которые, в свою очередь, превращают коллоидные массы в кислородную пену. Через 10-12 секунд после инъекции указанный процесс дополняется процессом каталазного расщепления перекиси водорода на воду и газ кислород и процессом щелочного омыления липидных и белково-липидных комплексов. За счет беспрерывного газообразования и флотации обеспечивается диспергирование разжиженной мокроты, слизи, гноя, мекония и прожилок (сгустков) крови и их суспензирование, что в итоге ведет к превращению коллоидных масс в пушистую кислородную пену.

Разработанный газированный кислородом теплый щелочной раствор перекиси водорода предназначен для внутрилегочной инъекции в качестве резервной альтернативы ЭКМО при тяжелом удушье и гипоксемии, угрожающих жизни пациента из-за гипоксического повреждения клеток головного мозга. Указанная ситуация возможна при удушье, вызванном утоплением в коллоидных жидкостях, включая утопление плода в околоплодной мекониальных водах (при асфиксии новорожденного), приступом астмы, закупоркой дыхательных путей мокротой, слизью, гноем и/или кровью при гнойном обструктивном бронхите, туберкулезе, гельминтозе, травме легкого, а также атипичной пневмонией, возникшей вследствие COVID-19.

Нами были проведены 2 серии экспериментальных исследований динамика оксигенации крови у беспородных овец массой 25-35 кг до, после внутритрахеального введения им по 100 мл искусственной мокроты, содержащей гемолизированную кровь, и последующих внутрилегочных инъекций известного ТЩРПВ и заявленного ТЩРПВ, газированного кислородом. Внутрилегочные инъекции осуществлялись через 3 минуты после наступления удушья. Исследование динамики оксигенации крови осуществлялось с использованием пульсоксиметра напалечного марки MD300C2 ChoiceMMed, который устанавливался на правое ухо животного за 10 минут до начала введения в его трахею искусственной мокроты. Искусственная мокрота вводилась эндотрахеально посредством предварительной трахеостомии и установки в трахею интубационной трубки в условиях локальной инфильтрационной анестезии раствором 0,25% новокаина по описанной методике [9].

Результаты. Серия №1. В этой серии экспериментов животным, находящимся в состоянии удушья, вызванного введением в трахею каждой овцы по 100 мл искусственной мокроты, были осуществлены внутрилегочные инъекции известного теплого щелочного раствора перекиси водорода, а именно - раствора 3% перекиси водорода и 1,8% гидрокарбоната натрия при температуре +42°С в объеме по 1 мл.

Исходные показатели оксигенации крови у всех овец составили 95%. Затем после внутритрахеального введения им по 100 мл искусственной мокроты при температуре +37°С показатели оксигенации крови у овец имели следующие значения: через 1 минуту - 86±4,5%, через 2 минуты - 83±4,3%, через 3 минуты 82±4,2% (n=5, Р≤0,05). Сразу после этого в период остановки дыхания и дыхательных движений грудной клетки и диафрагмы у животных каждому их них были осуществлены внутрилегочные инъекции в правое и левое легкое в области проекции верхних и нижних долей по 1 мл раствора 3% перекиси водорода и 1,8% гидрокарбоната натрия при температуре +42°С. При этом мягкие ткани прокалывались в межреберьях вплоть до введения конца инъекционной иглы в плевральную полость, после чего дополнительно прокалывалась висцеральная оболочка плевры, затем игла продвигалась на 3 мм в ткань легкого и в нее вводился 1 мл раствора. Для осуществления 4-х инъекций потребовалось в среднем 11±0,4 секунд (n=5, Р≤0,05). Через 33±1,5 секунд (n=5, Р≤0,05) после завершения внутрилегочных инъекций в ноздрях всех овец начинала появляться белая пена, которая затем начинала медленно выталкивалась наружу через ноздри животных. Затем через 7 секунд полости ноздрей животных были очищены от пены искусственно путем отсасывания, после чего у животных восстанавливалось самостоятельное дыхание, но животные оставались без сознания. Показатель оксигенации крови увеличивался и достигал значений 88% в среднем через 23±1,1 секунд (n=5, Р≤0,05), а 92% - через 90±3,5 секунд (n=5, Р≤0,05) после внутрилегочных инъекций. Значения оксигенации крови у овец сохранялись на уровне 90% на протяжении 10 минут, но сознание у овец отсутствовало. Животные умерщвлялись, производилось вскрытие грудной клетки с целью исследования у них сердца, магистральных сосудов, легких плевральных полостей. Результаты вскрытия показали, что ткань правого и левого легкого у всех животных имела однотонный светло-розовый цвет, была воздушной, легкие у всех животных обладали плавучестью при опускании в воду. В плевральных полостях отсутствовал газ. Полости сердца и магистральных сосудов были заполнены кровью и кровяными сгустками темно- вишневого цвета. В них отсутствовал газ.

Серия №2. В этой серии экспериментов животным, находящимся в состоянии удушья, вызванного введением в трахею каждой овцы по 100 мл искусственной мокроты, были осуществлены внутрилегочные инъекции заявленного раствора, а именно - раствора 4,5% перекиси водорода и 1,8% гидрокарбоната натрия, насыщенного кислородом до создания избыточного давления 0,3 атм при +8°С, имеющего объем 31 мл и нагретого до температуры +45°С перед внутрилегочной инъекцией.

Исходные показатели оксигенации крови у всех овец составили 95%. Затем после внутритрахеального введения каждой овце по 100 мл искусственной мокроты при температуре+37°С показатели оксигенации крови у овец начали снижаться. При этом были получены следующие значения: через 1 минуту - 85,4±4,3%, через 2 минуты - 82±4,2%, через 3 минуты 81,5±4,1%) (n=5, Р≤0,05). Затем в период остановки дыхания и дыхательных движений грудной клетки и диафрагмы у животных каждой овце были осуществлены внутрилегочные инъекции в правое и левое легкое в области проекции верхних и нижних долей по 7 мл (в каждую указанную долю легкого) заявленного раствора. Внутрилегочные инъекции осуществлялись с помощью шприца объемом 30 мл. При этом мягкие ткани прокалывались в межреберьях вплоть до введения конца инъекционной иглы в плевральную полость, затем дополнительно прокалывалась висцеральная оболочка, игла продвигалась на 3 мм в ткань легкого, после чего в нее вводилось при каждой инъекции по 7 мл раствора. Для осуществления 4-х инъекций потребовалось 6±0,2 секунд (n=5, Р≤0,05). При этом сразу после последней инъекции из ноздрей всех овец начинала выталкиваться наружу пена белого цвета. Через 4 секунды ноздри освобождались от пены путем ее отсасывания, после чего у животных восстанавливалось самостоятельное дыхание и восстанавливалось сознание. При этом показатель оксигенации крови достигал значений 88% в среднем через 7±0,3 секунд (n=5, Р≤0,05), а 90% - через 11±0,4 секунд (n=5, Р≤0,05) и 92% - через 17±0,4 секунд (n=5, Р≤0,05) после внутрилегочных инъекций. При этом сознание восстанавливалось через 11-13 секунд после внутрилегочных инъекций. Затем значения оксигенации крови у овец сохранялись на уровне 92% стабильно на протяжении 10 минут. После этого животные умерщвлялись и у каждой овцы производилось вскрытие грудной клетки с целью исследования сердца, магистральных сосудов, легких и плевральных полостей. Результаты вскрытия показали, что ткань правого и левого легкого у всех животных имела однотонный светло-розовый цвет, была воздушной, легкие у всех животных обладали плавучестью при опускании в воду. В плевральных полостях отсутствовал газ. Слизистые оболочки трахеи и бронхов имели нормальную окраску, симптомы прижигающего действия на них отсутствовали. Полости сердца и магистральных сосудов были заполнены кровью и кровяными сгустками темно-вишневого цвета. В них отсутствовал газ.

Следовательно, полученные результаты подтверждают реализацию указанного заявителем назначения изобретения и возможность достижения технического результата, а именно - внутрилегочная инъекция заявленного средства обеспечивала немедленное заполнение дыхательных путей газом кислорода, интенсивное всасывание кислорода в кровь через легкие, устранение гипоксемии и восстановление утраченного сознания без прижигающего действия на слизистые оболочки дыхательных путей.

Литература

1. Мæhlen, J.O., Mikalsen, R., Heimdal, H.J. et al. Pre-hospital critical care management of severe hypoxemia in victims of Covid-19: a case series. Scand J Trauma Resusc Emerg Med 2021; 29: 16. Doi: 10.1186/s13049-021-00831-3.

2. Rehn M., Heyerdahl F., Osbakk S.A., Andresen А.E, Hagemo J. Challenges and Risks in Out-of-Hospital Transport of Patients During the Coronavirus Disease 2019 Pandemic. Air Med J. 2023; 42(3): 191-195. doi:10.1016/j.amj.2023.02.002.

3. Duprez F., de Terwangne C., Bellemans V., et al. High-flow nasal cannula therapy, factors affecting effective inspired oxygen fraction: an experimental adult bench model. J Clin Monit Comput. 2022; 36(5): 1441-1448. doi:10.1007/s10877-021-00784-z.

4. Urakov A., Muhutdinov N., Yagudin I., Suntsova D., Svetova M. Brain hypoxia caused by respiratory obstruction wich should not be forgotten in COVID-19 disease. Turkish Journal of Medical Science. 2022; 52(5): 1504-1505. doi: 10.55730/1300-0144.5489.

5. Shabanov P.D., Fisher E.L., Urakov A.L. Hydrogen peroxide formulations and methods of their use for blood oxygen saturation. Journal of Medical Pharmaceutical and Allied Science. 2022; 11(6): 5489-5493. Doi: 10.55522/jmpas.V11I6.4604.

6. Badulak J., Antonini M.V., Stead C.M., et al. Extracorporeal Membrane Oxygenation for COVID-19: Updated 2021 Guidelines from the Extracorporeal Life Support Organization. ASAIO J. 2021; 67(5): 485-495. doi:10.1097/MAT.0000000000001422.

7. Urakov A.L., Urakova N.A. COVID-19: intrapulmonary injection of hydrogen peroxide solution eliminates hypoxia and normalizes respiratory biomechanics. Russian Journal of Biomechanics. 2021; 25(4): 350-356. DOI: 10.15593/RJBiomech/2021.4.06.

8. Urakov A.L., Stolyarenko A.P., Kopitov M.V., Bashirov I.I. Dynamics of the local temperature of blood, pus, mucus and catalase solution when they interact with a solution of hydrogen peroxide in vitro. Thermology International. 2021;31(3):150-152.

9. Urakov A.L., Urakova N.A., Yagudin I.I., Svetova M.D., Suntsova D.O. COVID-19: Artificial sputum, respiratory obstruction method and screening of pyolitic and antihypoxic drugs. BioImpacts. 2022; 12(4): 393-394. doi: 10.34172/bi.2022.23877.

10. Urakov A.L., Urakova N.A. COVID-19: intrapulmonary injection of hydrogen peroxide solution eliminates hypoxia and normalizes respiratory biomechanics. Russian Journal of Biomechanics. 2021; 25(4):350-356. DOI: 10.15593/RJBiomech/2021.4.06.

11. Omidbakhsh N. Evaluation of sporicidal activities of selected environmental surface disinfectants: carrier tests with the spores of Clostridium difficile and its surrogates [published correction appears in Am J Infect Control. 2011 Feb;39(l):81]. Am J Infect Control. 2010; 38(9): 718-722. doi:10.1016/j.ajic.2010.02.009.

12. Alfa M.J., Lo E., Wald A., Dueck C., DeGagne P., Harding G.K. Improved eradication of Clostridium difficile spores from toilets of hospitalized patients using an accelerated hydrogen peroxide as the cleaning agent. BMC Infect Dis. 2010; 10: 268. Published 2010 Sep 15. doi:10.1186/1471-2334-10-268.

13. Howie R., Alfa M.J., Coombs K. Survival of enveloped and non-enveloped viruses on surfaces compared with other micro-organisms and impact of suboptimal disinfectant exposure [published correction appears in J Hosp Infect. 2009 Mar; 71(3): 294]. J Hosp Infect. 2008; 69(4): 368-376. doi:10.1016/j.jhin.2008.04.024.

14. Расчет процесса испарительного охлаждения воды в открытых оборотных циклах: практикум / Сост.: А.Г. Лаптев, Е.С. Дремичева, Г.Г. Сафина. Казань: Казан, гос. энерг. ун-т, 2018. 28 с.

15. Классификация медицинских шприцев. https://novamed.shop/articles/klassifikatsiya-meditsinskikh-shpritsev/ (Найдено в Интернете 03.04.2023).

16. Ураков А.Л., Уракова Н.А., Шубина З.В., Ловцова Л.В., Самородов А.В., Гуревич К.Г., Столяренко А.П., Корунас В.И., Липатов Д.О., Муминов Д.Д. Гипертоническая активность растворов для инъекций может являться причиной постинъекционных осложнений. Разработка и регистрация лекарственных средств. 2023; 12(2): 164-173. https://doi.org/10.33380/2305-2066-2023-12-2-164-173.

17. Urakov A., Urakova N., Fisher Е., Shchemeleva A., Stolyarenko A., Martiusheva V., et al. Antiseptic pyolytics and warming wet compresses improve the prospect of healing chronic wounds. Explor Med. 2023; 4: 747-54. https://doi.org/10.37349/emed.2023.00175.

18. Urakov A., Shabanov P., Gurevich K., Fisher E., Stolyarenko A., Suntsova D., Yagudin I., Muhutdinov N. Intrapulmonary use of hydrogen peroxide in respiratory obstruction: Initial results demonstrate the possibility of airway recanalization and blood reoxygenation through the lungs: An update. Journal of Pharmaceutical Research International. 2023; 35(9): 33-37. doi: 10.9734/jpri/2023/v35i97348.

19. Самылина И.А., Альес М.Ю., Ураков А.Л., Уракова Н.А., Нестерова Н.В., Марков В.Н., Столяренко А.П. Аэрозоль для ингаляции при обструктивном бронхите. RU патент №2735502. 03.11.2020.

20. Ураков А.Л., Уракова Н.А. Аэрозоль для инвазивной механической вентиляции легких при COVID-19. RU Патент №2742505. 08.02.2021.

21. Ураков А.Л., Уракова Н.А. COVID-19: Оптимизация биомеханики дыхания аэрозолем растворителя гноя. Российский журнал биомеханики. 2021. Т. 25, №1, С. 99-104. Doi: 10.15593/RZhBiomeh/2021.1.07.

22. Ураков А.Л. Уракова Н.А. COVID-19: Применение внутрилегочной инъекции раствора перекиси водорода для устранения гипоксии и нормализации биомеханики дыхания при респираторной обструкции. Российский журнал биомеханики. 2021; 25(4): 406-413. DOI: 10.15593/RZhBiomeh/2021.4.06.

23. Urakov A., Urakova N., Shabanov P., Rozov R., Osipov A., Samorodov A., Yagudin I., Suntsova D., Muhundinov N., Stolyarenko A. Suffocation in asthma and COVID-19: Supplementation of inhaled corticosteroids with alkaline hydrogen peroxide as an alternative to ECMO. Preprints.org 2023, 2023070627. https://doi.org/10.20944/preprints202307.0627.v1

24. Ураков А.Л. Лимфозаменитель для локального сохранения жизнеспособности органов и тканей при гипоксии и ишемии. RU патент №2586292, 10.06.2016.

25. Ураков А.Л., Уракова Н.А., Чернова Л.В., Фишер Е.Л. Отбеливатель кровоподтеков. RU патент №2539380, 20.01.2015.

26. Ураков А.Л., Уракова Н.А., Никитюк Д.Б. Средство для повышения устойчивости к гипоксии. RU Патент №2604129. 10.12.2016.

27. Ураков А.Л., Адьес М.Ю., Шабанов П.Д. Способ применения раствора для удаления зубного налета с помощью ирригатора. RU патент №2723138, 09.06.2020.

Изобретение относится к фармации, фармакологии и неотложной медицинской помощи и может быть использовано в качестве альтернативы ЭКМО для немедленного устранения удушья и гипоксемии, вызванных бронхиальной астмой, COVID-19, гнойным обструктивным бронхитом, утоплением или ингаляционной травмой, с целью предотвращения гипоксического повреждения клеток головного мозга и смерти человека. Изобретение заключается в том, что раствор имеет объем не менее 31 мл, нагрет до температуры +45°С, содержит 4,5% перекись водорода, 1,8% бикарбонат натрия и кислород до создания избыточного давления 0,3 атм при +8°С. Предложенное средство обеспечивает бурное заполнение дыхательных путей газом кислорода немедленно после внутрилегочной инъекции, немедленное интенсивное всасывание кислорода в кровь через легкие, устранение гипоксемии и восстановление утраченного сознания без прижигающего действия на слизистые оболочки дыхательных путей.

Насыщенный кислородом теплый щелочной раствор перекиси водорода, предназначенный для внутрилегочной инъекции с целью немедленного устранения удушья и гипоксемии при закупорке дыхательных путей мокротой, слизью, гноем, кровью или меконием, включающий перекись водорода, бикарбонат натрия, газ кислород до создания избыточного давления и воду для инъекции, заключается в том, что раствор объемом не менее 31 мл нагрет до температуры +45°С, а указанные ингредиенты содержатся в нем в следующих соотношениях, мас. %:

Перекись водорода4,5 водорода4,5 Бикарбонат натрия1,8 натрия1,8 Кислород до создания избыточного давления 0,3 атм при +8°С Вода для инъекций Остальное