СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2-[[5-(3-ХЛОРФЕНИЛ)-3-ГИДРОКСИПИРИДИН-2-КАРБОНИЛ]АМИНО]УКСУСНОЙ КИСЛОТЫ Российский патент 2025 года по МПК C07D213/81 

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННУЮ ЗАЯВКУ

[0001] Настоящая заявка испрашивает приоритет заявки на патент США № 62/669135, поданной 09 мая 2018 г., содержание которой полностью включено в настоящий документ посредством ссылки.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

[0002] Настоящее изобретение в целом относится к способам синтеза и химическим композициям и более конкретно - к способам и промежуточным соединениям, используемым в них, применимым в получении и изготовлении вададустата (2-[[5-(3-хлорфенил)-3-гидроксипиридин-2-карбонил]амино]уксусной кислоты).

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

[0003] Вададустат представляет собой титруемый пероральный ингибитор HIF(индуцированный гипоксией фактор)-пролилгидроксилазы, который индуцирует синтез эндогенного эритропоэтина и усиливает мобилизацию железа. Хотя способы синтеза вададустата были описаны, остается необходимость в улучшенных способах изготовления вададустата высокой чистоты или его фармацевтически приемлемой соли, по сути не содержащих примесей.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ

[0004] Настоящее изобретение отчасти основано на неожиданном обнаружении того, что вададустат высокой чистоты или его фармацевтически приемлемая соль, по сути не содержащие примесей, могут быть изготовлены с применением способов и композиций, описанных в данном документе.

[0005] В данном документе раскрыты способы и процессы получения вададустата и его фармацевтически приемлемых солей, а также промежуточные соединения и их соли, применимые в синтезе вададустата.

[0006] В одном аспекте в данном документе раскрыт способ получения соединения формулы (8),

(8),

или его соли, предусматривающий приведение соединения формулы (I) или его соли,

(I),

где R¹ представляет собой C_1-4алкил, CH₂Cl, фенил или бензил, при этом каждый из фенила и бензила может быть независимо замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из метила, метокси, нитро и галогена; и R² представляет собой C_1-4алкил, в контакт с гидролизующим средством.

[0007] В другом аспекте в данном документе раскрыто соединение формулы (I),

(I),

или его соль, где R¹ представляет собой C_1-4алкил, CH₂Cl, фенил или бензил, при этом каждый из фенила и бензила может быть независимо замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из метила, метокси, нитро и галогена; и R² представляет собой C_1-4алкил.

[0008] В другом аспекте в данном документе раскрыта композиция, содержащая:

80% или больше соединения формулы (I) или его соли,

(I),

где каждый из R¹ и R² независимо определен в данном документе; и

20% или меньше соединения формулы (IV) или его соли,

(IV),

где R² определен в данном документе, и где объединенное количество соединения формулы (I) или его соли и соединения формулы (IV) или его соли составляет от приблизительно 99% до приблизительно 100%.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ

[0009] Материалы, соединения, композиции, изделия и способы, описанные в данном документе, можно легче понять, обратившись к нижеследующему подробному описанию конкретных аспектов раскрытого объекта и включенным в него примерам.

[0010] Прежде чем представленные материалы, соединения, композиции, изделия, устройства и способы будут раскрыты и описаны, следует понимать, что аспекты, описанные ниже, не ограничены конкретными способами синтеза или конкретными реагентами, поскольку они, разумеется, могут варьироваться. Также должно быть понятно, что терминология, применяемая в данном документе, представлена лишь с целью описания конкретных аспектов и не рассматривается как ограничивающая.

[0011] Также по всему данному описанию приведены ссылки на различные публикации. Раскрытия данных публикаций во всей своей полноте, таким образом, включены посредством ссылки в данную заявку с целью более полного описания уровня техники, к которому относится раскрытый объект. Раскрытые ссылки также по отдельности и конкретно включены посредством ссылки в данный документ в отношении материала, содержащегося в них, который рассматривается в предложении, в котором используется ссылка.

Определения

[0012] Все значения температуры выражены в градусах Цельсия (°C), если не указано иное.

[0013] Если не указано иное, все значения чистоты и соответствующие числовые значения (%) измерены с помощью HPLC.

[0014] В контексте данного документа и в прилагаемой формуле изобретения формы единственного числа включают формы множественного числа определяемых объектов, если контекст явно не предусматривает иное. Таким образом, например, ссылка на «соединение» включает множество таких средств, а ссылка на «соль» включает ссылку на одну или более солей (или на множество солей) и их эквиваленты, известные специалистам в данной области техники, и т. д. Если в данном документе для физических свойств, таких как молекулярная масса, или химических свойств, таких как химические формулы, применяют диапазоны, все комбинации и подкомбинации диапазонов и конкретные варианты осуществления в них рассматриваются как включенные. Термин «приблизительно», когда речь идет о числе или числовом диапазоне, означает, что указанные число или числовой диапазон являются приблизительными от эксперимента к эксперименту (или в пределах статистической ошибки эксперимента), и, таким образом, число или числовой диапазон могут варьироваться от 1% до 15% от заданного числа или числового диапазона.

[0015] Если не указано обратное, применяемые в данном описании и прилагаемой формуле изобретения следующие термины имеют значение, определенное ниже.

[0016] Выделенный. В контексте данного документа термин «выделенный» относится к веществу и/или структуре, которые были (1) отделены от по меньшей мере некоторых из компонентов, с которыми оно было объединено при первоначальном получении (в природе и/или в условиях проведения эксперимента), и/или (2) извлечено, получено и/или изготовлено человеком. Выделенные вещества и/или структуры могут быть отделены от приблизительно 10%, приблизительно 20%, приблизительно 30%, приблизительно 40%, приблизительно 50%, приблизительно 60%, приблизительно 70%, приблизительно 80%, приблизительно 90%, приблизительно 91%, приблизительно 92%, приблизительно 93%, приблизительно 94%, приблизительно 95%, приблизительно 96%, приблизительно 97%, приблизительно 98%, приблизительно 99% или более чем приблизительно 99% других компонентов, с которыми они были первоначально объединены. В некоторых вариантах осуществления выделенные средства характеризуются чистотой приблизительно 80%, приблизительно 85%, приблизительно 90%, приблизительно 91%, приблизительно 92%, приблизительно 93%, приблизительно 94%, приблизительно 95%, приблизительно 96%, приблизительно 97%, приблизительно 98%, приблизительно 99% или более чем приблизительно 99%. В контексте данного документа вещество является «чистым», если оно по сути не содержит других компонентов. В контексте данного документа расчет чистоты в процентах выделенных веществ и/или соединений не должен включать вспомогательные вещества (например, буфер, растворитель, воду и т. д.).

[0017] Соединения, раскрытые в данном документе, могут содержать один или более центров асимметрии и могут, таким образом, обуславливать наличие энантиомеров, диастереомеров и других стереоизомерных форм, которые могут быть определены с учетом абсолютной стереохимии как (R)- или (S)-. Если не указано иное, предполагается, что все стереоизомерные формы соединений, раскрытых в данном документе, предусмотрены данным раскрытием. Если соединения, описанные в данном документе, содержат алкеновые двойные связи, и если не указано иное, предполагается, что данное раскрытие включает как E-, так и Z-геометрические изомеры (например, цис- или транс-). Аналогичным образом все возможные изомеры, а также их рацемические и оптически чистые формы и все таутомерные формы также рассматриваются как включенные. Термин «геометрический изомер» относится к E- или Z-геометрическим изомерам (например, цис- или транс-) алкеновой двойной связи. Термин «позиционный изомер» относится к структурным изомерам вокруг центрального кольца, таким как орто-, мета- и пара-изомеры вокруг бензольного кольца.

[0018] «Амино» относится к радикалу -NH₂.

[0019] «Алкил» относится к радикалу с прямой или разветвленной углеводородной цепью, состоящему исключительно из атомов углерода и водорода, не содержащему ненасыщенных связей, содержащему от одного до пятнадцати атомов углерода (например, C₁-₁₅алкил). В определенных вариантах осуществления алкил содержит от одного до тринадцати атомов углерода (например, C₁-₁₃алкил). В определенных вариантах осуществления алкил содержит от одного до десяти атомов углерода (например, C₁-₁₀алкил). В определенных вариантах осуществления алкил содержит от одного до восьми атомов углерода (например, C₁-₈алкил). В других вариантах осуществления алкил содержит от одного пяти атомов углерода (например, C₁-₅алкил). В других вариантах осуществления алкил содержит от одного до четырех атомов углерода (например, C₁-₄алкил). В других вариантах осуществления алкил содержит от одного до трех атомов углерода (например, C₁-₃алкил). В других вариантах осуществления алкил содержит от одного до двух атомов углерода (например, C₁-₂алкил). В других вариантах осуществления алкил содержит один атом углерода (например, C₁алкил). В других вариантах осуществления алкил содержит от пяти до пятнадцати атом углерода (например, C₅-₁₅алкил). В других вариантах осуществления алкил содержит от пяти до десяти атомов углерода (например, C₅-₁₀алкил). В других вариантах осуществления алкил содержит от пяти до восьми атомов углерода (например, C₅-₈алкил). В других вариантах осуществления алкил содержит от двух до пяти атомов углерода (например, C₂-₅алкил). В других вариантах осуществления алкил содержит от трех до пяти атомов углерода (например, C₃-₅алкил). В других вариантах осуществления алкильная группа выбрана из метила, этила, 1-пропила (н-пропила), 1-метилэтила (изопропила), 1-бутила (н-бутила), 1-метилпропила (втор-бутила), 2-метилпропила (изобутила), 1,1-диметилэтила (трет-бутила), 1-пентила (н-пентила). Алкил присоединен к остальной части молекулы посредством одинарной связи.

[0020] «Арил» относится к радикалу, полученному из ароматической моноциклической или полициклической углеводородной кольцевой системы удалением атома водорода от атома углерода кольца. Ароматическая моноциклическая или полициклическая углеводородная кольцевая система содержит исключительно атомы водорода и углерода, от пяти до восемнадцати атомов углерода, при этом по меньшей мере одно из колец в кольцевой системе является полностью ненасыщенным, т. е. оно содержит циклическую делокализованную (4n+2) π-электронную систему в соответствии с теорией Хюккеля. Кольцевая система, из которой получают арильные группы, включает без ограничения группы, такие как бензольная, флуореновая, индановая, инденовая, тетралиновая и нафталиновая. Если в описании конкретно не указано иное, термин «арил» или приставка «ар-» (например, в «аралкиле») предусмотрены для включения арильных радикалов, необязательно замещенных одним или более заместителями, независимо выбранными из алкила, алкенила, алкинила, галогена, фторалкила, циано, нитро, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного аралкила, необязательно замещенного аралкенила, необязательно замещенного аралкинила, необязательно замещенного карбоциклила, необязательно замещенного карбоциклилалкила, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного гетероциклилалкила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероарилалкила, -R^b-OR^a, -R^b-OC(O)-R^a, -R^b-OC(O)-OR^a, -R^b-OC(O)-N(R^a)₂, -R^b-N(R^a)₂, -R^b-C(O)R^a, -R^b-C(O)OR^a, -R^b-C(O)N(R^a)₂, -R^b-O-R^c-C(O)N(R^a)₂, -R^b-N(R^a)C(O)OR^a, -R^b-N(R^a)C(O)R^a, -R^b-N(R^a)S(O)_tR^a (где t равняется 1 или 2), -R^b-S(O)_tR^a (где t равняется 1 или 2), -R^b-S(O)_tOR^a (где t равняется 1 или 2) и -R^b-S(O)_tN(R^a)₂ (где t равняется 1 или 2), где каждый R^a независимо представляет собой водород, алкил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом), фторалкил, циклоалкил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом), циклоалкилалкил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом), арил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом), аралкил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом), гетероциклил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом), гетероциклилалкил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом), гетероарил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом) или гетероарилалкил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом), каждый R^b независимо представляет собой прямую связь или прямую или разветвленную алкиленовую или алкениленовую цепь, и R^c представляет собой прямую или разветвленную алкиленовую или алкениленовую цепь, и где каждый из вышеуказанных заместителей является незамещенным, если не указано иное.

[0021] «Галогено» или «галоген» относится к заместителям, представляющим собой бром, хлор, фтор или йод.

[0022] «Таутомер» относится к молекуле, где возможен сдвиг протона от одного атома молекулы к другому атому той же молекулы. Соединения, представленные в данном документе, могут в определенных вариантах осуществления присутствовать в виде таутомеров. В случаях, где возможна таутомеризация, будет возникать химическое равновесие таутомеров. Точное соотношение таутомеров зависит от нескольких факторов, включая физическое состояние, температуру, растворитель и pH. Некоторые примеры таутомерного равновесия включают следующее.

[0023] «Фармацевтически приемлемая соль» включает как соли присоединения кислоты, так и основания. Фармацевтически приемлемая соль любого из замещенных гетероциклических производных соединений, описанных в данном документе, рассматривается как охватывающая каждую и все фармацевтически пригодные формы солей. Иллюстративные фармацевтически приемлемые соли соединений, описанных в данном документе, представляют собой фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты и фармацевтически приемлемые соли присоединения основания.

[0024] «Фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты» относится к таковым солям, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства свободных оснований, которые не являются биологически или иным образом нежелательными и которые образованы с использованием неорганических кислот, таких как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, ортофосфорная кислота, йодистоводородная кислота, фтористоводородная кислота, фосфористая кислота и т. п. Также включены соли, которые образованы с использованием органических кислот, таких как алифатические моно- и дикарбоновые кислоты, фенил-замещенные алкановые кислоты, гидроксиалкановые кислоты, алкандиовые кислоты, ароматические кислоты, алифатические и ароматические сульфоновые кислоты и т. д., и которые включают, например, уксусную кислоту, трифторуксусную кислоту, пропионовую кислоту, гликолевую кислоту, пировиноградную кислоту, щавелевую кислоту, малеиновую кислоту, малоновую кислоту, янтарную кислоту, фумаровую кислоту, винную кислоту, лимонную кислоту, бензойную кислоту, коричную кислоту, миндальную кислоту, метансульфоновую кислоту, этансульфоновую кислоту, п-толуолсульфоновую кислоту, салициловую кислоту и т. п. Иллюстративные соли, таким образом, включают сульфаты, пиросульфаты, бисульфаты, сульфиты, бисульфиты, нитраты, фосфаты, моногидрофосфаты, дигидрофосфаты, метафосфаты, пирофосфаты, хлориды, бромиды, иодиды, ацетаты, трифторацетаты, пропионаты, каприлаты, изобутираты, оксалаты, малонаты, сукцинат субераты, себацаты, фумараты, малеаты, манделаты, бензоаты, хлорбензоаты, метилбензоаты, динитробензоаты, фталаты, бензолсульфонаты, толуолсульфонаты, фенилацетаты, цитраты, лактаты, малаты, тартраты, метансульфонаты и т. п. Также предусматриваются соли аминокислот, такие как аргинаты, глюконаты и галактуронаты (см., например, Berge S.M. et al., "Pharmaceutical Salts," Journal of Pharmaceutical Science, 66:1-19 (1997)). Соли присоединения кислоты основных соединений могут быть получены приведением форм свободного основания в контакт с достаточным количеством необходимой кислоты с получением соли в соответствии со способами и методиками, с которыми специалист в данной области техники хорошо знаком.

[0025] «Фармацевтически приемлемая соль присоединения основания» относится к таковым солям, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства свободных кислот, которые не являются биологически или иным образом нежелательными. Такие соли получают в результате добавления неорганического основания или органического основания к свободной кислоте. Фармацевтически приемлемые соли присоединения основания могут быть образованы металлами или аминами, такими как щелочные и щелочноземельные металлы или органические амины. Соли, полученные из неорганических оснований, включают без ограничения соли натрия, калия, лития, аммония, кальция, магния, железа, цинка, меди, марганца, алюминия и т. п. Соли, полученные из органических оснований, включают без ограничения соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов включая встречающиеся в природе замещенные амины, циклических аминов и основных ионообменных смол, например, изопропиламина, триметиламина, диэтиламина, триэтиламина, трипропиламина, этаноламина, диэтаноламина, 2-диметиламиноэтанола, 2-диэтиламиноэтанола, дициклогексиламина, лизина, аргинина, гистидина, кофеина, прокаина, N,N-дибензилэтилендиамина, хлорпрокаина, гидрабамина, холина, бетаина, этилендиамина, этилендианилина, N-метилглюкамина, глюкозамина, метилглюкамина, теoбромина, пуринов, пиперазина, пиперидина, N-этилпиперидина, полиаминных смол и т. п. См. Berge et al. supra.

[0026] Если не указано иное, структуры, изображенные в данном документе, рассматриваются как включающие соединения, которые отличаются только наличием одного или более изотопно обогащенных атомов. Например, соединения, характеризующиеся представленными структурами, за исключением замены водорода дейтерием или тритием или замены углерода ¹³C- или ¹⁴C-обогащенным углеродом, находятся в пределах объема настоящего изобретения.

[0027] Соединения по настоящему изобретению необязательно содержат неестественные доли атомных изотопов касательно одного или более атомов, которые составляют такие соединения. Например, соединения могут быть мечены изотопами, такими как, например, дейтерий (²H), тритий (³H), йод-125 (¹²⁵I) или углерод-14 (¹⁴C). Предусматривается изотопное замещение любыми из ²H, ¹¹C, ¹³C, ¹⁴C, ¹⁵C, ¹²N, ¹³N, ¹⁵N, ¹⁶N, ¹⁶O, ¹⁷O, ¹⁴F, ¹⁵F, ¹⁶F, ¹⁷F, ¹⁸F, ³³S, ³⁴S, ³⁵S, ³⁶S, ³⁵Cl, ³⁷Cl, ⁷⁹Br, ⁸¹Br, ¹²⁵I. Все изотопные вариации соединений по настоящему изобретению, как радиоактивные, так и нет, охватываются объемом настоящего изобретения.

[0028] В определенных вариантах осуществления в соединениях, раскрытых в данном документе, некоторые или все атомы ¹H заменены атомами ²H. Способы синтеза дейтерий-содержащих замещенных гетероциклических производных соединений известны из уровня техники и включают, в качестве неограничивающего примера, следующие способы синтеза.

[0029] «Защитная группа» относится к группе атомов, которые маскируют, снижают или блокируют реакционную способность функциональной группы, когда она присоединена к реакционноспособной функциональной группе в молекуле. Как правило, защитная группа может быть селективно удалена при необходимости в ходе синтеза. Примеры защитных групп можно найти в Wuts, "Greene's Protective Groups in Organic Synthesis," 5th Ed., Wiley (2014) и Harrison et al., Compendium of Synthetic Organic Methods, Vols. 1-8, 1971-1996, John Wiley & Sons, NY. Функциональные группы, которые могут иметь защитную группу, включают без ограничения гидрокси, амино и карбоксигруппы. Иллюстративные защитные группы аминов включают без ограничения формил, ацетил (Ac), трифторацетил, бензил (Bn), бензоил (Bz), карбамат, бензилоксикарбонил («CBZ»), п-метоксибензил карбонил (Moz или MeOZ), третбутоксикарбонил («Boc»), триметилсилил («TMS»), 2-триметилсилилэтансульфонил («SES»), тритил и замещенные тритильные группы, аллилоксикарбонил, 9-флуоренилметилоксикарбонил («FMOC»), нитровератрилоксикарбонил («NVOC»), п-метоксибензил (PMB), тозил (Ts) и т. п.

[0030] «Сольват» может включать без ограничения сольват, который сохраняет одно или более из форм активности и/или свойств соединения и который не является нежелательным. Примеры сольватов включают без ограничения соединение в комбинации с водой, изопропанолом, этанолом, метанолом, DMSO, этилацетатом, уксусной кислотой, этаноламином или их комбинациями.

[0031] «Соль» может включать без ограничения соли, которые сохраняют одно или более из форм активности и свойств свободных кислот и оснований и которые не являются нежелательными. Иллюстративные примеры солей включают без ограничения сульфаты, пиросульфаты, бисульфаты, сульфиты, бисульфиты, фосфаты, моногидрофосфаты, дигидрофосфаты, метафосфаты, пирофосфаты, хлориды, бромиды, иодиды, ацетаты, пропионaты, деканоаты, каприлаты, акрилaты, формиаты, изобутираты, капроаты, гептаноаты, пропиолаты, оксалаты, малонаты, сукцинаты, субераты, себацаты, фумараты, малеаты, бутин-l,4-диoaты, гексин-l,6-диoаты, бензоаты, хлорбензоаты, метилбензоаты, динитробензоаты, гидроксибензоаты, метоксибензоаты, фталаты, сульфонаты, ксилолсульфонаты, фенилацетаты, фенилпропионaты, фенилбутираты, цитраты, лактаты, y-гидроксибутираты, гликоляты, тартраты, метансульфонаты, пропансульфонаты, нафталин-l-сульфонаты, нафталин-2-сульфонаты и манделаты.

[0032] «Растворитель» может включать без ограничения неполярный, полярный апротонный и полярный протонный растворители. Иллюстративные примеры неполярных растворителей включают без ограничения пентан, циклопентан, гексан, циклогексан, бензол, толуол, 1,4-диоксан, хлороформ, диэтиловый эфир и дихлорметан (DCM). Иллюстративные примеры полярных апротонных растворителей включают без ограничения тетрагидрофуран (THF), этилацетат, ацетон, диметилформамид (DMF), ацетонитрил (MeCN), диметилсульфоксид (DMSO), нитрометан и пропиленкарбонат. Иллюстративные примеры полярных протонных растворителей включают без ограничения муравьиную кислоту, н-бутанол, изопропанол (IPA), н-пропанол, этанол, метанол, уксусную кислоту и воду.

[0033] «Кислота» относится к молекулам или ионам, способным быть донором гидрона (протона или иона водорода H+), или альтернативно способным к образованию ковалентной связи с электронной парой (например, кислота Льюиса). Кислоты могут включать без ограничения минеральные кислоты, сульфоновые кислоты, карбоновые кислоты, галогенированные карбоновые кислоты, винилoгические карбоновые кислоты и нуклеиновые кислоты. Иллюстративные примеры минеральных кислот включают без ограничения гидрогалогениды и их растворы: фтористоводородную кислоту (HF), хлористоводородную кислоту (HCl), бромистоводородную кислоту (HBr), йодистоводородную кислоту (HI); галогеноксокислоты: хлорноватистую кислоту (HClO), хлористую кислоту (HClO₂), хлорную кислоту (HClO₃), перхлорную кислоту (HClO₄) и соответствующие аналоги для брома и йода, а также гипофтористую кислоту (HFO); серную кислоту (H₂SO₄); фторсерную кислоту (HSO₃F); азотную кислоту (HNO₃); ортофосфорную кислоту (H₃PO₄); фторсурьмяную кислоту (HSbF₆); фторборную кислоту (HBF₄); гексафторфосфорную кислоту (HPF₆); хромовую кислоту (H₂CrO₄) и борную кислоту (H₃BO₃). Иллюстративные примеры сульфоновых кислот включают без ограничения метансульфоновую кислоту (или мезиловую кислоту, CH₃SO₃H), этансульфоновую кислоту (или эзиловую кислоту, CH₃CH₂SO₃H), бензолсульфоновую кислоту (или безиловую кислоту, C₆H₅SO₃H), п-толуолсульфоновую кислоту (или тозиловую кислоту, CH₃C₆H₄SO₃H), трифторметансульфоновую кислоту (или трифлатную кислоту, CF₃SO₃H) и полистиролсульфоновую кислоту (полистиролсульфат [CH₂CH(C₆H₄)SO₃H]_n). Иллюстративные примеры карбоновых кислот включают без ограничения уксусную кислоту (CH₃COOH), лимонную кислоту (C₆H₈O₇), муравьиную кислоту (HCOOH), глюконовую кислоту (HOCH₂-(CHOH)₄-COOH), молочную кислоту (CH₃-CHOH-COOH), щавелевую кислоту (HOOC-COOH) и винную кислоту (HOOC-CHOH-CHOH-COOH). Иллюстративные примеры галогенированных карбоновых кислот включают без ограничения фторуксусную кислоту, трифторуксусную кислоту, хлоруксусную кислоту, дихлоруксусную кислоту и трихлоруксусную кислоту. Иллюстративные примеры винилогических карбоновых кислот включают без ограничения аскорбиновую кислоту. Иллюстративные примеры нуклеиновых кислот включают без ограничения дезоксиррибонуклеиновую кислоту (ДНК) и рибонуклеиновую кислоту (РНК).

[0034] «Основание» относится к молекулам или ионам, способным к акцептированию протонов от донора протонов и/или образованию гидроксид-ионов (OH⁻). Иллюстративные примеры оснований включают без ограничения гидроксид алюминия (Al(OH)₃), гидроксид аммония (NH₄OH), гидроксид мышьяка (As(OH)₃), гидроксид бария (Ba(OH)₂), гидроксид бериллия (Be(OH)₂), гидроксид висмута(III)(Bi(OH)₃), гидроксид бора (B(OH)3), гидроксид кадмия (Cd(OH)₂), гидроксид кальция (Ca(OH)₂), гидроксид церия(III) (Ce(OH)₃), гидроксид цезия (CsOH), гидроксид хрома(II) (Cr(OH)₂), гидроксид хрома(III) (Cr(OH)₃), гидроксид хрома(V) (Cr(OH)₅), гидроксид хрома(VI) (Cr(OH)₆), гидроксид кобальта(II) (Co(OH)₂), гидроксид кобальта(III) (Co(OH)₃), гидроксид меди(I) (CuOH), гидроксид меди(II) (Cu(OH)₂), гидроксид галлия(II) (Ga(OH)₂), гидроксид галлия(III) (Ga(OH)₃), гидроксид золота(I) (AuOH), гидроксид золота(III) (Au(OH)₃), гидроксид индия(I) (InOH), гидроксид индия(II) (In(OH)₂), гидроксид индия(III) (In(OH)₃), гидроксид иридия(III) (Ir(OH)₃), гидроксид железа(II) (Fe(OH)₂), гидроксид железа(III) (Fe(OH)₃), гидроксид лантана (La(OH), гидроксид свинца(II) (Pb(OH)₂), гидроксид свинца(IV) (Pb(OH)₄), гидроксид лития (LiOH), гидроксид магния (Mg(OH)₂), гидроксид марганца(II) (Mn(OH)₂), гидроксид марганца(III) (Mn(OH)₃), гидроксид марганца(IV) (Mn(OH)₄), гидроксид марганца(VII) (Mn(OH)₇), гидроксид ртути(I) (Hg₂(OH)₂), гидроксид ртути(II) (Hg(OH)₂), гидроксид молибдена (Mo(OH)₃), гидроксид неодима (Nd(OH)₃), оксо-гидроксид никеля (NiOOH), гидроксид никеля(II) (Ni(OH)₂), гидроксид никеля(III) (Ni(OH)₃), гидроксид ниобия (Nb(OH)₃), гидроксид осмия(IV) (Os(OH)₄), гидроксид палладия(II) (Pd(OH)₂), гидроксид палладия(IV) (Pd(OH)₄), гидроксид платины(II) (Pt(OH)₂), гидроксид платины(IV) (Pt(OH)₄), гидроксид плутония(IV) (Pu(OH)₄), гидроксид калия (KOH), гидроксид радия (Ra(OH)₂), гидроксид рубидия (RbOH), гидроксид рутения(III) (Ru(OH)₃), гидроксид скандия (Sc(OH)₃), гидроксид кремния (Si(OH)₄), гидроксид серебра (AgOH), гидроксид натрия (NaOH), гидроксид стронция (Sr(OH)₂), гидроксид тантала(V) (Ta(OH)₅), гидроксид технеция(II) (Tc(OH)₂), гидроксид тетраметиламмония (C₄H₁₂NOH), гидроксид таллия(I) (TlOH), гидроксид таллия(III) (Tl(OH)₃), гидроксид тория (Th(OH)₄), гидроксид олова(II) (Sn(OH)₂), гидроксид олова(IV) (Sn(OH)₄), гидроксид титана(II) (Ti(OH)₂), гидроксид титана(III) (Ti(OH)₃), гидроксид титана(IV) (Ti(OH)₄), гидроксид вольфрама(II) (W(OH)₂), гидроксид уранила ((UO₂)₂(OH)₄), гидроксид ванадия(II) (V(OH)₂), гидроксид ванадия(III) (V(OH)₃), гидроксид ванадия(V) (V(OH)₅), гидроксид иттербия (Yb(OH)₃), гидроксид иттрия (Y(OH)₃), гидроксид цинка (Zn(OH)₂) и гидроксид циркония (Zr(OH)₄).

[0035] В определенных вариантах осуществления способы, раскрытые в данном документе, можно осуществлять одновременно, последовательно, как описано в данном документе, или в любом возможном их порядке.

[0036] В одном аспекте в данном документе раскрыт способ получения соединения формулы (8),

(8),

или его соли, предусматривающий приведение соединения формулы (I) или его соли,

(I),

где R¹ представляет собой C_1-4алкил, CH₂Cl, фенил или бензил, при этом каждый из фенила и бензила может быть

независимо замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из метила, метокси, нитро

и галогена; и R² представляет собой C_1-4алкил, в контакт с гидролизующим средством.

[0037] В некоторых вариантах осуществления R¹ представляет собой C_1-4алкил, CH₂Cl, фенил или бензил, при этом каждый из фенила и бензила может быть независимо замещен одним или двумя заместителями, выбранными из метила, метокси, нитро и галогена. В некоторых вариантах осуществления R¹ представляет собой C_1-4алкил, CH₂Cl, фенил или бензил, при этом каждый из фенила и бензила может быть независимо замещен одним или двумя заместителями, выбранными из метила, метокси и галогена. В некоторых вариантах осуществления R¹ представляет собой C_1-4алкил, CH₂Cl, фенил или бензил, при этом каждый из фенила и бензила может быть независимо замещен одним или двумя заместителями, выбранными из метокси и галогена. В некоторых вариантах осуществления R¹ представляет собой C_1-4алкил, CH₂Cl, фенил или бензил, при этом каждый из фенила и бензила может быть независимо замещен одним или двумя метоксизаместителями. В некоторых вариантах осуществления R¹ представляет собой C_1-4алкил, CH₂Cl, фенил или бензил. В некоторых вариантах осуществления R¹ представляет собой C_1-4алкил или CH₂Cl. В некоторых вариантах осуществления R¹ представляет собой C_1-4алкил. В некоторых вариантах осуществления R¹ представляет собой трет-бутил.

[0038] В некоторых вариантах осуществления R² представляет собой защитную группу, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, втор-бутил, изобутил или трет-бутил. В некоторых вариантах осуществления R² представляет собой метил, этил или трет-бутил. В некоторых вариантах осуществления R² представляет собой метил или трет-бутил. В некоторых вариантах осуществления R² представляет собой трет-бутил. В некоторых вариантах осуществления R² представляет собой метил.

[0039] В некоторых вариантах осуществления R¹ представляет собой C_1-4алкил, CH₂Cl, фенил или бензил, и R² представляет собой метил, этил, пропил, изопропил, бутил, втор-бутил, изобутил или трет-бутил. В некоторых вариантах осуществления R¹ представляет собой C_1-4алкил или бензил, и R² представляет собой метил, этил или трет-бутил. В некоторых вариантах осуществления R¹ представляет собой C_1-4алкил, и R² представляет собой метил или этил. В некоторых вариантах осуществления R¹ представляет собой трет-бутил, и R² представляет собой метил.

[0040] В некоторых вариантах осуществления R¹ представляет собой защитную группу, метилбензол, 1,2-диметилбензол, 1,3-диметилбензол, 1,4-диметилбензол, 1,2,3-триметилбензол, 1,2,4-триметилбензол, 1,3,5-триметилбензол, метоксибензол, 1,2-диметоксибензол, 1,3-диметоксибензол, 1,4-диметоксибензол, 1,2,3-триметоксибензол, 1,2,4-метоксибензол, 1,3,5-триметоксибензол, нитробензол, 1,2-динитробензол, 1,3-динитробензол, 1,4-динитробензол, 1,2,3-тринитробензол, 1,2,4-нитробензол, 1,3,5-тринитробензол, фторбензол, 1,2-дифторбензол, 1,3-дифторбензол, 1,4-дифторбензол, 1,2,3-трифторбензол, 1,2,4-фторбензол, 1,3,5-трифторбензол, хлорбензол, 1,2-дихлорбензол, 1,3-дихлорбензол, 1,4-дихлорбензол, 1,2,3-трихлорбензол, 1,2,4-трихлорбензол, 1,3,5-трихлорбензол, бромбензол, 1,2-дибромбензол, 1,3-дибромбензол, 1,4-дибромбензол, 1,2,3-трибромбензол, 1,2,4-трибромбензол, 1,3,5-трибромбензол, йодбензол, 1,2-дийодбензол, 1,3-дийодбензол, 1,4-дийодбензол, 1,2,3-трийодбензол, 1,2,4-трийодбензол, 1,3,5-трийодбензол, 2-метилбензил, 3-метилбензил, 4-метилбензил, 2,3-диметилбензил, 2,4-диметилбензил, 2,5-диметилбензил, 2,6-диметилбензил, 3,4-диметилбензил, 3,5-диметилбензил, 2,3-диметоксибензил, 2,4-диметоксибензил, 2,5-диметоксибензил, 2,6-диметоксибензил, 3,4-диметоксибензил, 3,5-диметоксибензил, 2,3-динитробензил, 2,4-динитробензил, 2,5-динитробензил, 2,6-динитробензил, 3,4-динитробензил, 3,5-динитробензил, 2,3-дифторбензил, 2,4-дифторбензил, 2,5-дифторбензил, 2,6-дифторбензил, 3,4-дифторбензил, 3,5-дифторбензил, 2,3-дихлорбензил, 2,4-дихлорбензил, 2,5-дихлорбензил, 2,6-дихлорбензил, 3,4-дихлорбензил, 3,5-дихлорбензил, 2,3-дибромбензил, 2,4-дибромбензил, 2,5-дибромбензил, 2,6-дибромбензил, 3,4-дибромбензил, 3,5-дибромбензил, 2,3-дийодбензил, 2,4-дийодбензил, 2,5-дийодбензил, 2,6-дийодбензил, 3,4-дийодбензил или 3,5-дийодбензил.

[0041] В некоторых вариантах осуществления R² представляет собой C₁-C₁₂линейный, C₃-C₁₂разветвленный или C₃-C₁₂циклический алкил; C₂-C₁₂линейный, C₃-C₁₂разветвленный или C₃-C₁₂циклический алкенил; или C₂-C₁₂линейный, C₃-C₁₂разветвленный или C₃-C₁₂циклический алкинил или бензил. В некоторых вариантах осуществления R² представляет собой C₁-C₁₂линейный или C₃-C₁₂разветвленный алкенил; C₂-C₁₂линейный или C₃-C₁₂разветвленный алкенил; C₂-C₁₂линейный или C₃-C₁₂алкинил или бензил. В некоторых вариантах осуществления R² представляет собой C₁-C₁₂линейный алкенил; C₂-C₁₂линейный алкенил или C₂-C₁₂линейный алкинил или бензил. В некоторых вариантах осуществления R² представляет собой C₁-C₁₂линейный алкенил; C₂-C₁₂линейный алкенил или бензил. В некоторых вариантах осуществления R² представляет собой C₁-C₁₂линейный алкенил или бензил. В некоторых вариантах осуществления R² представляет собой C₁-C₁₂линейный алкенил.

[0042] В некоторых вариантах осуществления гидролизующее средство предусматривает кислоту. В некоторых вариантах осуществления кислота представляет собой муравьиную кислоту, уксусную кислоту, пропионовую кислоту, масляную кислоту, валериановую кислоту, капроновую кислоту, щавелевую кислоту, молочную кислоту, яблочную кислоту, лимонную кислоту, бензойную кислоту, угольную кислоту, мочевую кислоту, таурин, п-толуолсульфоновую кислоту, трифторметансульфоновую кислоту, аминометилфосфоновую кислоту, трифторуксусную кислоту (TFA), фосфоновую кислоту, серную кислоту, азотную кислоту, ортофосфорную кислоту, хлористоводородную кислоту, этансульфоновую кислоту (ESA) или любую их комбинацию. В некоторых вариантах осуществления кислота представляет собой уксусную кислоту, п-толуолсульфоновую кислоту, трифторметансульфоновую кислоту, трифторуксусную кислоту (TFA), серную кислоту или хлористоводородную кислоту. В некоторых вариантах осуществления кислота представляет собой трифторуксусную кислоту (TFA) или хлористоводородную кислоту. В некоторых вариантах осуществления кислота представляет собой хлористоводородную кислоту.

[0043] В некоторых вариантах осуществления гидролизующее средство предусматривает основание. В некоторых вариантах осуществления основание представляет собой гидроксид щелочного металла, карбонат щелочного металла, Polymer-SK (см., например, MacCoss et al., Synlett, 675, 2004) или фторид тетрабутиламмония (TBAF) (см., например, Ren et al., J. Am. Chem. Soc., 129, 5381, 2007). В некоторых вариантах осуществления основание представляет собой гидроксид щелочного металла или фторид тетрабутиламмония (TBAF). В некоторых вариантах осуществления основание представляет собой гидроксид щелочного металла. В некоторых вариантах осуществления основание представляет собой гидроксид лития (LiOH), гидроксид натрия (NaOH), гидроксид калия (KOH) или гидроксид цезия (CsOH) и любую их комбинацию. В некоторых вариантах осуществления основание представляет собой гидроксид натрия (NaOH) или гидроксид калия (KOH). В некоторых вариантах осуществления основание представляет собой гидроксид калия (KOH). В некоторых вариантах осуществления основание представляет собой карбонат щелочного металла. В некоторых вариантах осуществления основание представляет собой карбонат лития (Li₂CO₃), карбонат натрия (Na₂CO₃), карбонат калия (K₂CO₃), карбонат цезия (Cs₂CO₃) и любую их комбинацию. В некоторых вариантах осуществления основание представляет собой карбонат калия (K₂CO₃) или карбонат цезия (Cs₂CO₃). В некоторых вариантах осуществления основание представляет собой карбонат цезия (Cs₂CO₃).

[0044] В некоторых вариантах осуществления приведение в контакт осуществляют в присутствии растворителя. В некоторых вариантах осуществления растворитель предусматривает N,N-диметилформамид (DMF), трет-бутанол, диметоксиэтан (DME), ацетонитрил, дихлорметан (DCM), тетрагидрофуран (THF), 2-метилтетрагидрофуран (ME-THF), изопропиловый спирт, метанол, этанол или любую их комбинацию. В некоторых вариантах осуществления растворитель предусматривает THF. В некоторых вариантах осуществления растворитель предусматривает N,N-диметилформамид (DMF), диметоксиэтан (DME), тетрагидрофуран (THF) или 2-метилтетрагидрофуран (ME-THF). В некоторых вариантах осуществления растворитель предусматривает 2-метилтетрагидрофуран (ME-THF).

[0045] В некоторых вариантах осуществления чистота соединения формулы (8) составляет по меньшей мере 50%, по меньшей мере 60%, по меньшей мере 70%, по меньшей мере 80%, по меньшей мере 85%, по меньшей мере 90%, по меньшей мере 91%, по меньшей мере 92%, по меньшей мере 93%, по меньшей мере 94%, по меньшей мере 95%, по меньшей мере 96%, по меньшей мере 97%, по меньшей мере 98%, по меньшей мере 99%, по меньшей мере 99,1%, по меньшей мере 99,2%, по меньшей мере 99,3%, по меньшей мере 99,4%, по меньшей мере 99,5%, по меньшей мере 99,6%, по меньшей мере 99,7%, по меньшей мере 99,8% или по меньшей мере 99,9%. В некоторых вариантах осуществления чистота соединения формулы (8) составляет по меньшей мере 90%, по меньшей мере 91%, по меньшей мере 92%, по меньшей мере 93%, по меньшей мере 94%, по меньшей мере 95%, по меньшей мере 96%, по меньшей мере 97%, по меньшей мере 98%, по меньшей мере 99%, по меньшей мере 99,1%, по меньшей мере 99,2%, по меньшей мере 99,3%, по меньшей мере 99,4%, по меньшей мере 99,5%, по меньшей мере 99,6%, по меньшей мере 99,7%, по меньшей мере 99,8% или по меньшей мере 99,9%. В некоторых вариантах осуществления чистота соединения формулы (8) составляет по меньшей мере 99%, по меньшей мере 99,1%, по меньшей мере 99,2%, по меньшей мере 99,3%, по меньшей мере 99,4%, по меньшей мере 99,5%, по меньшей мере 99,6%, по меньшей мере 99,7%, по меньшей мере 99,8% или по меньшей мере 99,9%. В некоторых вариантах осуществления чистота соединения формулы (8) составляет по меньшей мере 99%, по меньшей мере 99,1%, по меньшей мере 99,2%, по меньшей мере 99,3%, по меньшей мере 99,4%, по меньшей мере 99,5%, по меньшей мере 99,6%, по меньшей мере 99,7%, по меньшей мере 99,8% или по меньшей мере 99,9%. В некоторых вариантах осуществления чистота соединения формулы (8) составляет по меньшей мере 99%.

[0046] В некоторых вариантах осуществления, раскрытых в данном документе, представлен способ получения соединения формулы (I),

(I),

предусматривающий:

a) приведение соединения формулы (5) или его соли,

(5),

в контакт с соединением формулы (II) или его солью в присутствии основания,

(II),

где R¹ представляет собой C_1-4алкил, CH₂Cl, фенил или бензил, при этом каждый из фенила и бензила может быть независимо замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из метила, метокси, нитро и галогена;

b) приведение продукта, образованного на стадии a), в контакт с соединением формулы (III) или его солью в присутствии основания,

(III),

где R² представляет собой C_1-4алкил;

с получением соединения формулы (I) или его соли,

(I); и

c) необязательно промывание продукта, образованного на стадии b), растворителем, содержащим воду и основание.

[0047] В некоторых вариантах осуществления небольшое количество соединения формулы (IV) может быть образовано после стадии b) или стадии c). Соединение формулы (I) наряду с соединением формулы (IV) может быть преобразовано непосредственно в соединение формулы (8) посредством гидролиза, как описано в данном документе.

(IV)

[0048] В некоторых вариантах осуществления R¹ представляет собой C_1-4алкил, CH₂Cl, фенил или бензил, при этом каждый из фенила и бензила может быть независимо замещен одним или двумя заместителями, выбранными из метила, метокси, нитро и галогена. В некоторых вариантах осуществления R¹ представляет собой C_1-4алкил, CH₂Cl, фенил или бензил, при этом каждый из фенила и бензила может быть независимо замещен одним или двумя заместителями, выбранными из метила, метокси и галогена. В некоторых вариантах осуществления R¹ представляет собой C_1-4алкил, CH₂Cl, фенил или бензил, при этом каждый из фенила и бензила может быть независимо замещен одним или двумя заместителями, выбранными из метокси и галогена. В некоторых вариантах осуществления R¹ представляет собой C_1-4алкил, CH₂Cl, фенил или бензил, при этом каждый из фенила и бензила может быть независимо замещен одним или двумя метоксизаместителями. В некоторых вариантах осуществления R¹ представляет собой C_1-4алкил, CH₂Cl, фенил или бензил. В некоторых вариантах осуществления R¹ представляет собой C_1-4алкил или CH₂Cl. В некоторых вариантах осуществления R¹ представляет собой C_1-4алкил. В некоторых вариантах осуществления R¹ представляет собой трет-бутил.

[0049] В некоторых вариантах осуществления R² представляет собой защитную группу, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, втор-бутил, изобутил или трет-бутил. В некоторых вариантах осуществления R² представляет собой метил, этил или трет-бутил. В некоторых вариантах осуществления R² представляет собой метил или трет-бутил. В некоторых вариантах осуществления R² представляет собой метил. В некоторых вариантах осуществления R¹ представляет собой трет-бутил, и R² представляет собой метил.

[0050] В некоторых вариантах осуществления приведение в контакт осуществляют в присутствии основания. В некоторых вариантах осуществления основание независимо представляет собой органическое основание. В некоторых вариантах осуществления органическое основание представляет собой триэтиламин (TEA), триизопропиламин, диизопропиламин (DIPEA), пиридин, 2,6-ди-трет-бутилпиридин, 1,8-диазабициклоундец-7-ен (DBU), 1,5-диазабицикло(4.3.0)нон-5-ен (DBN) или любую их комбинацию. В некоторых вариантах осуществления органическое основание представляет собой триэтиламин (TEA), диизопропиламин (DIPEA), пиридин или 1,8-диазабициклоундец-7-ен (DBU). В некоторых вариантах осуществления органическое основание представляет собой триэтиламин (TEA) или диизопропиламин (DIPEA). В некоторых вариантах осуществления органическое основание представляет собой диизопропиламин (DIPEA).

[0051] В некоторых вариантах осуществления приведение в контакт осуществляют в присутствии растворителя. В некоторых вариантах осуществления растворитель предусматривает этанол, N,N-диметилформамид (DMF), диэтилформамид (DEF), диметилацетамид (DMA), диэтилацетамид (DEA), диметилсульфоксид (DMSO), диоксан, диметоксиэтан (DME), ацетонитрил, дихлорметан (DCM), тетрагидрофуран (THF), 2-метилтетрагидрофуран (ME-THF) или любую их комбинацию. В некоторых вариантах осуществления растворитель предусматривает этанол, N,N-диметилформамид (DMF), диметилацетамид (DMA), диметилсульфоксид (DMSO), дихлорметан (DCM), тетрагидрофуран (THF) или 2-метилтетрагидрофуран (ME-THF). В некоторых вариантах осуществления растворитель предусматривает N,N-диметилформамид (DMF), тетрагидрофуран (THF) или 2-метилтетрагидрофуран (ME-THF). В некоторых вариантах осуществления растворитель предусматривает N,N-диметилформамид (DMF) или тетрагидрофуран (THF). В некоторых вариантах осуществления растворитель предусматривает тетрагидрофуран (THF).

[0052] В некоторых вариантах осуществления требуется стадия c). В некоторых вариантах осуществления продукт, образованный на стадии c), содержит менее приблизительно 0,5% соединения формулы (5). В некоторых вариантах осуществления продукт, образованный на стадии c), содержит менее приблизительно 0,4% соединения формулы (5). В некоторых вариантах осуществления продукт, образованный на стадии c), содержит менее приблизительно 0,3% соединения формулы (5). В некоторых вариантах осуществления продукт, образованный на стадии c), содержит менее приблизительно 0,2% соединения формулы (5). В некоторых вариантах осуществления продукт, образованный на стадии c), содержит менее приблизительно 0,1% соединения формулы (5). В некоторых вариантах осуществления продукт, образованный на стадии c), содержит менее приблизительно 0,09% соединения формулы (5). В некоторых вариантах осуществления продукт, образованный на стадии c), содержит менее приблизительно 0,08% соединения формулы (5). В некоторых вариантах осуществления продукт, образованный на стадии c), содержит менее приблизительно 0,07% соединения формулы (5). В некоторых вариантах осуществления продукт, образованный на стадии c), содержит менее приблизительно 0,06% соединения формулы (5). В некоторых вариантах осуществления продукт, образованный на стадии c), содержит менее приблизительно 0,05% соединения формулы (5). В некоторых вариантах осуществления продукт, образованный на стадии c), содержит менее приблизительно 0,04% соединения формулы (5). В некоторых вариантах осуществления продукт, образованный на стадии c), содержит менее приблизительно 0,03% соединения формулы (5). В некоторых вариантах осуществления продукт, образованный на стадии c), содержит менее приблизительно 0,02% соединения формулы (5). В некоторых вариантах осуществления продукт, образованный на стадии c), содержит менее приблизительно 0,01% соединения формулы (5).

[0053] В некоторых вариантах осуществления растворитель, применяемый на стадии c), содержит воду и основание. В некоторых вариантах осуществления соотношение воды и основания (об./об.) составляет приблизительно 0,1%-1%, приблизительно 0,1%-5%, приблизительно 0,1-10%, приблизительно 0,1%-20%, приблизительно 0,5%-1%, приблизительно 0,5%-5%, приблизительно 0,5%-10%, приблизительно 0,5%-20%, приблизительно 1%-5%, приблизительно 1%-10%, приблизительно 1%-20%, приблизительно 5%-10%, приблизительно 5%-20%, приблизительно 10%-20%, приблизительно 10%-30%, приблизительно 20%-30%, приблизительно 20%-40%, приблизительно 30%-40%, приблизительно 30%-50%, приблизительно 40%-50%, приблизительно 40%-60%, приблизительно 50%-60%, приблизительно 50%-70%, приблизительно 60%-70%, приблизительно 60%-80%, приблизительно 70%-80%, приблизительно 70%-90%, приблизительно 80%-90%, приблизительно 80%-95%, приблизительно 90%-95%, приблизительно 90%-99% или приблизительно 95%-99%. В некоторых вариантах осуществления основание представляет собой органическое основание. В некоторых вариантах осуществления органическое основание представляет собой триэтиламин (TEA), триизопропиламин, диизопропиламин (DIPEA), пиридин, 2,6-ди-трет-бутилпиридин, 1,8-диазабициклоундец-7-ен (DBU), 1,5-диазабицикло(4.3.0)нон-5-ен (DBN) или любую их комбинацию. В некоторых вариантах осуществления органическое основание представляет собой триэтиламин (TEA), диизопропиламин (DIPEA), пиридин или 1,8-диазабициклоундец-7-ен (DBU). В некоторых вариантах осуществления органическое основание представляет собой триэтиламин (TEA) или диизопропиламин (DIPEA). В некоторых вариантах осуществления органическое основание представляет собой диизопропиламин (DIPEA).

[0054] В другом аспекте в данном документе раскрыто соединение формулы (I),

(I),

или его соль, где R¹ представляет собой C_1-4алкил, CH₂Cl, фенил или бензил, при этом каждый из фенила и бензила может быть независимо замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из метила, метокси, нитро и галогена; и R² представляет собой C_1-4алкил.

[0055] В некоторых вариантах осуществления чистота соединения формулы (I) составляет по меньшей мере 50%, по меньшей мере 60%, по меньшей мере 70%, по меньшей мере 80%, по меньшей мере 85%, по меньшей мере 90%, по меньшей мере 91%, по меньшей мере 92%, по меньшей мере 93%, по меньшей мере 94%, по меньшей мере 95%, по меньшей мере 96%, по меньшей мере 97%, по меньшей мере 98%, по меньшей мере 99%, по меньшей мере 99,1%, по меньшей мере 99,2%, по меньшей мере 99,3%, по меньшей мере 99,4%, по меньшей мере 99,5%, по меньшей мере 99,6%, по меньшей мере 99,7%, по меньшей мере 99,8% или по меньшей мере 99,9%. В некоторых вариантах осуществления чистота соединения формулы (I) составляет по меньшей мере 90%, по меньшей мере 91%, по меньшей мере 92%, по меньшей мере 93%, по меньшей мере 94%, по меньшей мере 95%, по меньшей мере 96%, по меньшей мере 97%, по меньшей мере 98%, по меньшей мере 99%, по меньшей мере 99,1%, по меньшей мере 99,2%, по меньшей мере 99,3%, по меньшей мере 99,4%, по меньшей мере 99,5%, по меньшей мере 99,6%, по меньшей мере 99,7%, по меньшей мере 99,8% или по меньшей мере 99,9%. В некоторых вариантах осуществления чистота соединения формулы (I) составляет по меньшей мере по меньшей мере 99%, по меньшей мере 99,1%, по меньшей мере 99,2%, по меньшей мере 99,3%, по меньшей мере 99,4%, по меньшей мере 99,5%, по меньшей мере 99,6%, по меньшей мере 99,7%, по меньшей мере 99,8% или по меньшей мере 99,9%. В некоторых вариантах осуществления чистота соединения формулы (I) составляет по меньшей мере 99%, по меньшей мере 99,1%, по меньшей мере 99,2%, по меньшей мере 99,3%, по меньшей мере 99,4%, по меньшей мере 99,5%, по меньшей мере 99,6%, по меньшей мере 99,7%, по меньшей мере 99,8% или по меньшей мере 99,9%. В некоторых вариантах осуществления чистота соединения формулы (I) составляет по меньшей мере 99%.

[0056] В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (I) содержит менее приблизительно 0,5% соединения формулы (5), т. е. соединение формулы (I) содержит менее приблизительно 0,5% примеси, которая представляет собой соединение формулы (5). По всей формуле изобретения и всему описанию выражение «соединение формулы (I) содержит менее приблизительно X% соединения формулы (5)» означает, что соединение формулы (I) содержит менее приблизительно X% примеси, которая представляет собой соединение формулы (5). В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (I) содержит менее приблизительно 0,4% соединения формулы (5). В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (I) содержит менее приблизительно 0,3% соединения формулы (5). В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (I) содержит менее приблизительно 0,2% соединения формулы (5). В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (I) содержит менее приблизительно 0,1% соединения формулы (5). В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (I) содержит менее приблизительно 0,09% соединения формулы (5). В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (I) содержит менее приблизительно 0,08% соединения формулы (5). В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (I) содержит менее приблизительно 0,07% соединения формулы (5). В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (I) содержит менее приблизительно 0,06% соединения формулы (5). В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (I) содержит менее приблизительно 0,05% соединения формулы (5). В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (I) содержит менее приблизительно 0,04% соединения формулы (5). В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (I) содержит менее приблизительно 0,03% соединения формулы (5). В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (I) содержит менее приблизительно 0,02% соединения формулы (5). В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (I) содержит менее приблизительно 0,01% соединения формулы (5).

[0057] В другом аспекте в данном документе раскрыта композиция, содержащая:

80% или больше соединения формулы (I) или его соли,

(I),

где R¹ представляет собой C_1-4алкил, CH₂Cl, фенил или бензил, при этом каждый из фенила и бензила может быть независимо замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из метила, метокси, нитро и галогена; и R² представляет собой C_1-4алкил;

20% или меньше соединения формулы (IV) или его соли,

(IV),

где R² представляет собой C_1-4алкил, и где объединенное количество соединения формулы (I) или его соли и соединения формулы (IV) или его соли составляет от приблизительно 99% до приблизительно 100%, например, приблизительно 99,1%, приблизительно 99,2%, приблизительно 99,3%, приблизительно 99,4%, приблизительно 99,5%, приблизительно 99,6%, приблизительно 99,7%, приблизительно 99,8% или приблизительно 99,9%.

[0058] В некоторых вариантах осуществления R² представляет собой защитную группу, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, втор-бутил, изобутил или трет-бутил. В некоторых вариантах осуществления R² представляет собой метил, этил или трет-бутил. В некоторых вариантах осуществления R² представляет собой метил или трет-бутил. В некоторых вариантах осуществления R² представляет собой метил.

[0059] В некоторых вариантах осуществления композиция содержит приблизительно 85% или больше соединения формулы (I) или его соли и приблизительно 15% или меньше соединения формулы (IV) или его соли. В некоторых вариантах осуществления композиция содержит приблизительно 90% или больше соединения формулы (I) или его соли и приблизительно 10% или меньше соединения формулы (IV) или его соли. В некоторых вариантах осуществления композиция содержит приблизительно 95% или больше соединения формулы (I) или его соли и приблизительно 5% или меньше соединения формулы (IV) или его соли. В некоторых вариантах осуществления композиция содержит 99% или больше соединения формулы (I) или его соли и приблизительно 1% или меньше соединения формулы (IV) или его соли.

[0060] В некоторых вариантах осуществления композиция содержит менее приблизительно 0,5% соединения формулы (5). В некоторых вариантах осуществления композиция содержит менее приблизительно 0,4% соединения формулы (5). В некоторых вариантах осуществления композиция содержит менее приблизительно 0,3% соединения формулы (5). В некоторых вариантах осуществления композиция содержит менее приблизительно 0,2% соединения формулы (5). В некоторых вариантах осуществления композиция содержит менее приблизительно 0,1% соединения формулы (5). В некоторых вариантах осуществления композиция содержит менее приблизительно 0,05% соединения формулы (5). В некоторых вариантах осуществления композиция содержит менее приблизительно 0,01% соединения формулы (5).

[0061] В другом аспекте в данном документе раскрыта композиция, содержащая соединение формулы (I) или его соль,

(I),

где R¹ представляет собой C_1-4алкил, CH₂Cl, фенил или бензил, при этом каждый из фенила и бензила может быть независимо замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из метила, метокси, нитро и галогена; R² представляет собой C_1-4алкил; и содержащая менее приблизительно 0,5% соединения формулы (5):

(5).

[0062] В некоторых вариантах осуществления композиция содержит менее приблизительно 0,4% соединения формулы (5). В некоторых вариантах осуществления композиция содержит менее приблизительно 0,3% соединения формулы (5). В некоторых вариантах осуществления композиция содержит менее приблизительно 0,2% соединения формулы (5). В некоторых вариантах осуществления композиция содержит менее приблизительно 0,1% соединения формулы (5). В некоторых вариантах осуществления композиция содержит менее 0,05% соединения формулы (5). В некоторых вариантах осуществления композиция содержит менее приблизительно 0,01% соединения формулы (5).

[0063] По всей формуле изобретения и описанию, если не указано иное, числовое значение в процентах (%) соединения относится к чистоте или загрязненности данного соединения, измеренной посредством HPLC.

Способы получения

[0064] Бороновую кислоту 1 вводят в реакцию сочетания с дихлорцианопиридином 2 с применением палладиевого катализатора с получением соединения 3. Хлорцианопиридин 3 обрабатывают метоксидом натрия с получением соединения 4. Соединение 4 превращают в кислоту 5 с применением водного раствора хлористоводородной кислоты. Соединение 5 обрабатывают пивалоилхлоридом с получением смешанного ангидрида 6, который превращают в соединение 7 в результате реакции с гидрохлоридом метилового сложного эфира глицина (может образоваться небольшое количество варианта соединения 7 без защитной группы в положении пиридин-3-ола, которое можно превратить непосредственно в Соединение 8 без дополнительной очистки). Соединение 7 превращают в соединение 8 с применением гидроксида калия.

ПРИМЕРЫ

[0065] Следующие примеры иллюстрируют некоторые варианты осуществления и аспекты настоящего изобретения. Специалистам в соответствующей области техники будет очевидно, что различные модификации, присоединения, замещения и т. п. могут быть выполнены без изменения сущности или объема настоящего изобретения, и такие модификации и вариации охватываются изобретением, как определено в формуле изобретения, которая представлена ниже. Настоящее изобретение, раскрытое в данном документе, дополнительно проиллюстрировано посредством следующих примеров, которые ни коим образом не должны толковаться как ограничивающие.

Пример 1. Получение 5-(3-хлорфенил)-3-хлор-2-цианопиридина (соединение 3)

[0066] В реактор объемом 20 л, оснащенный механической мешалкой, погружной трубкой, термометром и впускным отверстием для азота, загружали (3-хлорфенил)бороновую кислоту (550 г, 3,52 моль), 3,5-дихлор-2-цианопиридин (639 г, 3,69 моль), K₂CO₃ (5,5 г, 40 ммоль), [1,1’-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) [PdCl₂(dppf)] (11,5 г, 140 ммоль) и диметилформамид (3894 г, 4,125 л). Реакционный раствор перемешивали и продували азотом через погружную трубку в течение 30 минут. Дегазированную воду (413 г) затем загружали в реакционную смесь при поддержании температуры на уровне менее 50°C в течение 25 часов. Определяли окончание реакции по факту исчезновения 3,5-дихлор-2-цианопиридина, определенному посредством TLC-анализа с применением этилацетата/метанола (4:1) в качестве подвижной фазы и УФ 435 нм для визуализации реакционных компонентов. Реакционный раствор затем охлаждали до 5°C, и добавляли гептан (940 г, 1,375 л), и перемешивали в течение 30 минут. Загружали воду (5,5 л) и дополнительно перемешивали смесь в течение 1 часа, пока температура не поднималась до 15°C. Твердый продукт выделяли посредством фильтрации и промывали водой (5,5 л), а затем гептаном (18881 г, 2750 мл). Полученный осадок высушивали на воздухе под вакуумом в течение 18 часов и затем растирали со смесью 2-пропанола (6908 г, 8800 мл) и гептана (1 г, 2200 мл) при 50°C в течение 4 часов, охлаждали до температуры окружающей среды и затем перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 часа. Продукт затем выделяли посредством фильтрации и промывали холодным 2-пропанолом (3450 г, 4395 мл), а затем гептаном (3010 г, 4400 мл). Полученное твердое вещество высушивали под высоким вакуумом при 40°C в течение 64 часов с получением 565,9 г (выход 65%) необходимого продукта в виде бежевого твердого вещества. Чистота, измеренная посредством HPLC, составляла 98,3%. ¹H ЯМР (DMSO-d₆) δ 9,12 (d, 1H), 8,70 (d, 1H), 8,03 (t, 1H) 7,88 (m, 1H) и 7,58 (m, 2H).

Пример 2. Получение 5-(3-хлорфенил)-3-метокси-2-цианопиридина (соединение 4)

[0067] В реактор объемом 20 л, оснащенный механической мешалкой, конденсатором, термометром и впускным отверстием для азота, загружали 5-(3-хлорфенил)-3-хлор-2-цианопиридин, 1 (558 г, 2,24 моль), и метанол в необходимом количестве, а затем метоксид натрия (25% раствор в метаноле, 726,0 г, 3,36 моль). При перемешивании реакционный раствор нагревали до температуры образования флегмы в течение 24 часов, что обеспечивало образование суспензии бежевого цвета. Определяли окончание реакции по факту исчезновения 5-(3-хлорфенил)-3-хлор-2-цианопиридина, определенному посредством TLC-анализа с применением гексана/этилацетата (6:3) в качестве подвижной фазы и УФ 435 нм для визуализации реакционных компонентов. Реакционную смесь охлаждали до 5°C и затем добавляли воду (5580 мл). Полученную взвесь перемешивали в течение 3 часов при 5°C. Твердый продукт выделяли посредством фильтрации и промывали водой (5580 мл), пока фильтрат не стал характеризоваться pH, равным 7. Осадок на фильтре высушивали на воздухе под вакуумом в течение 16 часов. Осадок на фильтре затем загружали обратно в реактор и растирали в MeOH (2210 г, 2794 мл) в течение 1 часа при температуре окружающей среды. Твердое вещество собирали посредством фильтрации и промывали с помощью MeOH (882 г, 1116 мл, 5°C), а затем гептана (205 мл, 300 мл) и высушивали под высоким вакуумом при 45°C в течение 72 часов с получением 448 г (выход 82%) необходимого продукта в виде грязно-белого твердого вещества. Чистота, измеренная посредством HPLC, составляла 97,9%. ¹H ЯМР (DMSO-d₆) δ 8,68 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 8,01 (s, 1H) 7,86 (m, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,57 (s, 1H) и 4,09 (s, 3H).

Пример 3. Получение 5-(3-хлорфенил)-3-гидроксипиридин-2-карбоновой кислоты (соединение 5)

[0068] В реактор объемом 20 л, оснащенный механической мешалкой, конденсатором, термометром, впускным отверстием для азота и ловушкой в виде 25% водного раствора NaOH, загружали 5-(3-хлорфенил)-3-метокси-2-цианопиридин, 2 (440,6 г, 1,8 моль), и 37% водный раствор HCl (5302 г). При перемешивании реакционный раствор нагревали до 102°C в течение 24 часов. Добавляли дополнительное количество 37% водного раствора HCl (2653 г) с последующим перемешиванием в течение 18 часов при 104°C. Реакционное содержимое затем охлаждали до 5°C, добавляли воду (4410 г) и затем перемешивали при 0°C в течение 16 часов. Полученный осажденный продукт выделяли посредством фильтрации и промывали водой, пока фильтрат не стал характеризоваться pH, равным 6 (приблизительно 8000 л воды). Осадок на фильтре извлекали сухим при пониженном давлении в течение 2 часов. Осадок затем переносили обратно в реактор и растирали в THF (1958 г, 2201 мл) при температуре окружающей среды в течение 2 часов. Твердый продукт затем выделяли посредством фильтрации и промывали с помощью THF (778 г, 875 мл) и высушивали при пониженном давлении при 5°C в течение 48 часов с получением 385 г (выход 89%) необходимого продукта в виде грязно-белого твердого вещества. Чистота, измеренная посредством HPLC, составляла 96,2%. ¹H ЯМР (DMSO-d₆) δ 8,52 (d, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,95 (s, 1H) 7,81 (t, 1H), 7,57 (s, 1H) и 7,55 (s, 1H).

Пример 4a. Получение 5-(3-хлорфенил)-2-(метиловый-сложный-эфир-N-глицина-и-амида-карбоновой-кислоты)-3-(2,2-диметил-1-оксопропокси)пиридина (соединение 7)

[0069] В реактор загружали 3-гидрокси-5-(3-хлорфенил)-2-карбокси-пиридин (1,00 вес) и тетрагидрофуран (4,48 вес/вес), а затем N, N-диизопропилэтиламин (1,21 вес/вес). Добавляли пивалоилхлорид (1,05 вес/вес) при приблизительно 0°C и смесь перемешивали до тех пор, пока реакцию не считали завершенной. Добавляли тетрагидрофуран (2,59 вес/вес) и гидрохлорид метилового сложного эфира глицина (0,64 вес/вес) при приблизительно 0°C и добавляли N, N-диизопропилэтиламин (0,78 вес/вес) при приблизительно 0°C. Смесь перемешивали при приблизительно 0°C и при температуре окружающей среды до тех пор, пока реакцию не считали завершенной. Реакционный растворитель тетрагидрофуран заменяли этанолом при повышенной температуре под вакуумом. Добавляли воду (8,00 вес/вес) при приблизительно 40°C. Полученную суспензию перемешивали при температуре окружающей среды, фильтровали и промывали этанолом и водой. Выделенное соединение 7 содержало приблизительно 0,5% соединения 5, которое было сложно удалить.

Пример 4b. Получение 5-(3-хлорфенил)-2-(метиловый-сложный-эфир-N-глицина-и-амида-карбоновой-кислоты)-3-(2,2-диметил-1-оксопропокси)пиридина (соединение 7)

[0070] В реактор загружали 3-гидрокси-5-(3-хлорфенил)-2-карбокси-пиридин (1,00 вес) и тетрагидрофуран (4,48 вес/вес), а затем N, N-диизопропилэтиламин (1,21 вес/вес). Добавляли пивалоилхлорид (1,05 вес/вес) при приблизительно 0°C и смесь перемешивали до тех пор, пока реакцию не считали завершенной. Добавляли тетрагидрофуран (2,59 вес/вес) и гидрохлорид метилового сложного эфира глицина (0,64 вес/вес) при приблизительно 0°C и добавляли N, N-диизопропилэтиламин (0,78 вес/вес) при приблизительно 0°C. Смесь перемешивали при приблизительно 0°C и при температуре окружающей среды до тех пор, пока реакцию не считали завершенной. Реакционный растворитель тетрагидрофуран заменяли этанолом при повышенной температуре под вакуумом. Добавляли воду (8,00 вес/вес) при приблизительно 40°C, а затем дополнительное количество N, N-диизопропилэтиламина (0,077 вес/вес). Суспензию перемешивали при температуре окружающей среды, фильтровали и промывали этанолом и водой. Выделенное соединение 7 не содержало выявляемого количества соединения 5 или содержало менее 0,05% соединения 5 , как измерено посредством HPLC. Соединение 7 применяли для последующей стадии без дополнительной очистки. ¹H ЯМР (300 MГц, DMSO-d₆) δ 9,064 (t, j=6,1 Гц, 1H), 8,947 (d, j=2,0 Гц, 1H), 8,161 (d, j=2,0 Гц, 1H), 7,999 (m, 1H), 7,870 (m, 1H), 7,568 (m, 2H), 4,024 (d, j=6,1 Гц, 2H), 3,656 (s, 3H), 1,332 (s, 9H). Молекулярная масса соединения 7 составляет 404,11, что подтверждено его масс-спектром, демонстрирующим основной пик при массе 405,1, которая соответствует интенсивности [M+1] иона молекулы.

Пример 5. Получение 5-(3-хлорфенил)-2-(N-глицин-амид-карбоновой-кислоты)-3-гидроксипиридина (соединение 8)

[0071] В реактор загружали 5-(3-хлорфенил)-2-(метиловый-сложный-эфир-N-глицина-и-амида-карбоновой-кислоты)-3-(2,2-диметил-1-оксопропокси)пиридин, 2-метил-тетрагидрофуран (6,92 вес/вес) и воду (3,24 вес/вес). Добавляли примерно 45%-ный раствор гидроксида калия (1,50 вес/вес) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды до тех пор, пока реакцию не считали завершенной. Добавляли воду ((3,73 вес/вес) и смесь подкисляли концентрированной водной HCl (приблизительно 1,3 вес/вес) при температуре окружающей среды. Нижнюю водную фазу спускали и добавляли воду к органическому экстракту при приблизительно 45°C. Нижнюю водную фазу спускали и органическую фазу осветляли фильтрованием. Добавляли 2-метил-тетрагидрофуран (8,30 вес/вес) и смесь концентрировали при приблизительно 45°C под вакуумом до приблизительно 5 объемов. Добавляли н-гептан (0,99 вес/вес) и затравочные кристаллы 5-(3-хлорфенил)-2-(N-глицин-амид-карбоновой-кислоты)-3-гидроксипиридина (0,005 вес/вес) при приблизительно 45°C. Добавляли н-гептан (5,62 вес/вес) через приблизительно 2 ч. и суспензию перемешивали в течение приблизительно 1 ч. при приблизительно 45°C. Суспензию концентрировали до приблизительно 6,5 объемов при повышенной температуре под вакуумом с последующим перемешиванием при приблизительно 75°C. Суспензию охлаждали до температуры окружающей среды, перемешивали и фильтровали. Влажный осадок промывали н-гептаном (3,31 вес/вес) и высушивали при приблизительно 50°C под вакуумом с получением бело-бежевых кристаллов с выходом приблизительно 90% и чистотой приблизительно 100%, измеренной посредством HPLC, из загруженного количества 3-гидрокси 5-(3-хлорфенил)-2-карбокси-пиридина (соединение 5). ¹H ЯМР (DMSO-d₆) δ 12,84 (s, 1H), 12,39 (s, 1H), 9,39 (t, 1H), 8,56 (d, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,81 (m, 2H), 7,55 (q, 2H) и 4,02 (d, 2H).

Хотя варианты осуществления настоящего изобретения показаны и описаны в данном документе, для специалистов в данной области техники будет очевидно, что такие варианты осуществления предоставлены исключительно в качестве примера. Специалисты в данной области техники теперь будут осуществлять многочисленные вариации, изменения и замещения без отступления от настоящего изобретения. Следует понимать, что различные альтернативы вариантам осуществления настоящего изобретения, описанным в данном документе, могут использоваться в осуществлении на практике настоящего изобретения. Предполагается, что следующая формула изобретения определяет объем настоящего изобретения, и что таким образом охватываются способы и структуры в пределах объема данной формулы изобретения и их эквиваленты.

Изобретение относится к способу получения вададустата (2-[[5-(3-хлорфенил)-3-гидроксипиридин-2-карбонил]амино]уксусной кислоты) или его солям, а также к промежуточным соединениям формулы (I), где R₁ представляет собой С_1-4алкил и R₂ представляет собой С_1-4алкил, которые используют в способе. Способ позволяет получать вададустат высокой чистоты, по сути не содержащий примесей. 2 н. и 32 з.п. ф-лы, 5 пр.

(I)

1. Способ получения соединения формулы (8),

(8),

или его соли, включающий:

приведение соединения формулы (I) или его соли,

(I),

где

R¹ представляет собой C_1-4алкил; и

R² представляет собой C_1-4алкил,

в контакт с гидролизующим средством,

где соединение формулы (I) или его соль получают посредством способа, включающего:

а) приведение соединения формулы (5) или его соли,

(5),

в контакт с соединением формулы (II) или его солью в присутствии основания,

(II),

где R¹ представляет собой C_1-4алкил; и

b) приведение продукта, образованного на стадии a), в контакт с соединением формулы (III) или его солью в присутствии основания,

(III),

где R² представляет собой C_1-4алкил; и

с) промывание соединения формулы (I) со стадии b) растворителем, содержащим воду и основание,

с получением соединения формулы (I) или его соли,

(I).

2. Способ по п.1, где R¹ представляет собой трет-бутил и/или R² представляет собой метил.

3. Способ по п.1 или 2, где гидролизующее средство содержит кислоту или основание.

4. Способ по п.3, где основание представляет собой гидроксид щелочного металла, карбонат щелочного металла, Polymer-SK или фторид тетрабутиламмония (TBAF).

5. Способ по п.4, где основание представляет собой гидроксид щелочного металла, выбранный из гидроксида лития (LiOH), гидроксида натрия (NaOH), гидроксида калия (KOH), гидроксида цезия (CsOH) и любой их комбинации; или

где основание представляет собой карбонат щелочного металла, выбранный из карбоната лития (Li₂CO₃), карбоната натрия (Na₂CO₃), карбоната калия (K₂CO₃), карбоната цезия (Cs₂CO₃) и любой их комбинации.

6. Способ по п.5, где гидроксид щелочного металла представляет собой гидроксид калия (KOH).

7. Способ по любому из пп.1-6, который осуществляют в присутствии растворителя, содержащего N,N-диметилформамид (DMF), трет-бутанол, диметоксиэтан (DME), ацетонитрил, дихлорметан (DCM), тетрагидрофуран (THF), 2-метилтетрагидрофуран (ME-THF), изопропиловый спирт, метанол, этанол или любую их комбинацию.

8. Способ по п.7, где растворитель содержит 2-метилтетрагидрофуран (ME-THF).

9. Способ по любому из пп.1-8, где чистота соединения формулы (8) составляет по меньшей мере 99%.

10. Способ по п.1, где соединение формулы (I) содержит менее приблизительно 0,5% соединения формулы (5).

11. Способ по п.1, где соединение формулы (I) содержит менее приблизительно 0,3% соединения формулы (5).

12. Способ по п.1, где соединение формулы (I) содержит менее приблизительно 0,2% соединения формулы (5).

13. Способ по п.1, где соединение формулы (I) содержит менее приблизительно 0,1% соединения формулы (5).

14. Способ по п.1, где соединение формулы (I) содержит менее приблизительно 0,05% соединения формулы (5).

15. Способ по любому из пп.8-14, где каждое указанное основание независимо представляет собой органическое основание.

16. Способ по п.15, где каждое органическое основание независимо представляет собой триэтиламин (TEA), триизопропиламин, диизопропиламин (DIPEA), пиридин, 2,6-ди-трет-бутилпиридин, 1,8-диазабициклоундец-7-ен (DBU), 1,5-диазабицикло(4.3.0)нон-5-ен (DBN) или любую их комбинацию.

17. Способ по п.16, где каждое органическое основание независимо представляет собой диизопропиламин (DIPEA).

18. Способ по любому из пп.1-17, который осуществляют в присутствии растворителя, содержащего этанол, N,N-диметилформамид (DMF), диэтилформамид (DEF), диметилацетамид (DMA), диэтилацетамид (DEA), диметилсульфоксид (DMSO), диоксан, диметоксиэтан (DME), ацетонитрил, дихлорметан (DCM), тетрагидрофуран (THF), 2-метилтетрагидрофуран (ME-THF) или любую их комбинацию.

19. Способ по п.18, где растворитель представляет собой тетрагидрофуран (THF).

20. Способ по любому из пп.1-19, где чистота соединения формулы (I) или его соли составляет по меньшей мере приблизительно 80%.

21. Способ по любому из пп.1-19, где чистота соединения формулы (I) или его соли составляет по меньшей мере приблизительно 90%.

22. Соединение формулы (I),

(I),

или его соль, где

R¹ представляет собой C_1-4алкил; и

R² представляет собой C_1-4алкил.

23. Соединение по п.22 или его соль, где R¹ представляет собой трет-бутил.

24. Соединение по п.22 или 23 или его соль, где R² представляет собой метил.

25. Соединение по любому из пп.22-24 или его соль, которые характеризуются чистотой по меньшей мере приблизительно 80%.

26. Соединение по любому из пп.22-24 или его соль, которые характеризуются чистотой по меньшей мере приблизительно 85%.

27. Соединение по любому из пп.22-24 или его соль, которые характеризуются чистотой по меньшей мере приблизительно 90%.

28. Соединение по любому из пп.22-24 или его соль, которые характеризуются чистотой по меньшей мере приблизительно 95%.

29. Соединение по любому из пп.22-28 или его соль, где соединение содержит менее приблизительно 0,5% соединения формулы (5),

(5).

30. Соединение по п.29 или его соль, где соединение содержит менее приблизительно 0,3% соединения формулы (5).

31. Соединение по п.29 или его соль, где соединение содержит менее приблизительно 0,2% соединения формулы (5).

32. Соединение по п.29 или его соль, где соединение содержит менее приблизительно 0,1% соединения формулы (5).

33. Соединение по п.29 или его соль, где соединение содержит менее приблизительно 0,05% соединения формулы (5).

34. Соединение по любому из пп.22-33 или его соль, где соединение формулы (I) является выделенным.