УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Область техники
Настоящее изобретение относится к способу получения кристаллов лекарственного средства с определенным распределением размера и морфологией частиц, которые особенно пригодны для покрытия для получения составов с замедленным высвобождением.
Описание связанной области
Кристаллы лекарственного средства могут быть полностью покрытыми или инкапсулированы в тонкую полимерную мембрану и медленно высвобождаться замедленным образом. В патенте США № 9987233 описаны покрытые поливиниловым спиртом кристаллы флутиказона пропионата, которые могут быть инъецированы в суставы или другие отделы тела, где флутиказона пропионат высвобождается локально на протяжении длительного периода времени, не вызывая клинически значимого подавления оси HPA вследствие низкой системной экспозиции.
Оборудование с псевдоожиженным слоем часто используется для покрытия или инкапсулирвоания дискретных твердых частиц, включая кристаллы лекарственного средства. В таком оборудовании используется дифференциальный поток воздуха для обеспечения колебания твердых частиц, в то время как насадка распыляет распыляемый материал покрытия (например, капли раствора полимера) для индивидуального покрытия твердых частиц.
Оборудование с псевдоожиженным слоем наиболее оптимально функционирует, когда кристаллы лекарственного средства, подлежащие нанесению покрытия, имеют контролируемое, воспроизводимое и однородное распределение размера частиц. Неоднородное распределение размера частиц влияет на процесс оптимизации параметров колебания. Например, когда параметры нанесения покрытия оптимизированы для колебания частиц меньшего размера, более крупные частицы остаются неподвижными. Напротив, когда параметры оптимизированы для частиц большего размера, меньшие частицы могут дробится вследствие высокого сильного столкновения с боковыми стенками и/или становятся агломерированными с неравным охватом покрытия. Тонкие частицы ("мелкие частицы"), например, частицы, которые имеют диаметр, составляющий менее 15% от среднего диаметра, могут вызывать дополнительные проблемы вследствие забивания фильтров оборудования и/ или изменения качестве покрытия вследствие агломерации. Форма частиц также влияет на качество покрытия, поскольку они влияют на плавучесть частиц и их способность колебаться.
Таким образом, в данной области существует потребность в воспроизводимом получении кристаллов лекарственного средства с желаемым и контролируемым распределением размера частиц и морфологией.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В рамках настоящего описания предусматривается совокупность или множество кристаллов лекарственного средства, имеющих желаемый размер, форму и распределение размера, пригодные для однородного покрытия способом с псевдоожиженным слоем. Также описаны способ их получения.
В конкретном варианте осуществления кристаллы лекарственного средства представляют собой кристаллы флутиказона пропионата (FP) с кубовидной морфологией (т.е. сходным размером во всех измерениях) и узким распределением размера частиц в диапазоне 50-250 мкм.
Следует отметить, что способ и процесс, описанные в настоящем описании, не ограничиваются сложными эфирами флутиказона, такими как флутиказона пропионат. Скорее, другие лекарственные вещества, особенно малорастворимые лекарственные средства (такие как кортикостероиды), которые способствует росту кристаллов в длину, могут быть перекристаллизованы и подвергнуты изменению размера в соответствии с одним или несколькими вариантами осуществления.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ НЕСКОЛЬКИХ ЧЕРТЕЖЕЙ
На фиг.1 представлена блок-схема процесса получения совокупности кристаллов лекарственного средства, подвергнутых изменению размера, в соответствии с одним вариантом осуществления.
На фиг.2A-2C представлен исходный материал лекарственного средства или активный фармацевтический ингредиент (API) непосредственно после получения, который перекристаллизован в толстые удлиненные столбчатые кристаллы перед изменением размера до кристаллов лекарственного средства заданных размеров.
На фиг.3 представлена моноклиническая форма I кристаллов флутиказона пропионата (FP).
На фиг.4 схематически представлен механизм роста кристаллов для получения толстых удлиненных кристаллов.
На фиг.5-6 представлены изображения SEM (сканирующий электронный микроскоп) перекристаллизованных кристаллов FP, полученных в изотермических условиях в мелком и крупном масштабе, соответственно.
На фиг.7-8 представлены изображения SEM перекристаллизованных кристаллов FP, полученные в других изотермических условиях в мелком и крупном масштабе, соответственно.
На фиг.9 представлен рентгенодифрактограммы исходного материала лекарственного средства (коммерческий источник) и перекристаллизованных кристаллов FP в соответствии с одним вариантом осуществления.
На фиг.10 представлен настольный роторный/статорный гомогенизатор.
На фиг.11 представлено изображение SEM подвергнутых изменению размера (помол с последующим просеиванием) кристаллов лекарственного средства.
На фиг.12 представлено распределение размера частиц подвергнутых изменению размера кристаллов лекарственного средства в соответствии с одним вариантом осуществления.
На фиг.13 представлено параллельное сравнение коммерческого источника кристаллов FP и подвергнутых изменению размера кристаллов лекарственного средства, полученных согласно варианту осуществления настоящего изобретения.
Подробное описание
Настоящее описание включает способ предоставления массы кристаллов с определенным заданным распределением размера и морфологией. Способ включает (1) предоставление перекристаллизованных столбчатых кристаллов, имеющих соотношение сторон более 1 и менее 20, причем соотношение сторон данного столбчатого кристалла представляет собой соотношение наибольшего размера вдоль продольной оси относительно наиболее короткого размера поперечной плоскости, перпендекулярной продольной оcи; и (2) изменение размера перекристаллизованных столбчатых кристаллов с получением множества подвергнутых изменению размера кристаллов, имеющих определенные заданные размеры, где изменение размера включает сегментацию по меньшей мере части перекристаллизованных столбчатых кристаллов вдоль соответствующей продольной оси с сохранением размеров поперечной плоскости, перпендикулярной продольной оси.
Хотя способ применим к любым кристаллам, он особенно пригоден для получения массы кристаллов лекарственного средства, т.е. множества измененных по размеру кристаллов лекарственного средства монодисперсного размера, формы и распределения массы, что делает их особенно пригодными для покрытия в типе оборудования для нанесения покрытия с псевдоожиженным слоем.
На фиг.1 схематически представлен способ согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения. В способе (100) используется исходное лекарственное вещество, такое как API, из коммерческого источника (110), которое, как правило, представляет собой микронизированные кристаллы (например, менее 5 микрометров). Затем API (110) непосредственно после получения перекристаллизовывают (120) с получением столбчатых кристаллов, имеющих соотношение сторон более 1 и менее 20, причем соотношение сторон данного столбчатого кристалла представляет собой соотношение наибольшего размера вдоль продольной очи относительно наиболее короткого размера поперечной плоскости, перпендекулярной продольной оcи. После этого перекристаллизованные столбчатые кристаллы подвергают изменению размера (130) с получением массы кристаллов лекарственного средства с заданными размерами. Стадия изменения размера включает помол, посредством которого по меньшей мере часть перекристаллизованных столбчатых кристаллов предпочтительно сегментируется вдоль продольной оси, т.е. размер поперечной плоскости, перпендикулярной продольной оси, сохраняется. Сегментированные кристаллы просеивают, и кристаллы, которые удовлетворяют определенным заданным размерам, собирают. Полученная масса кристаллов лекарственного средства (140) содержит множество подвергнутых изменению размера кристаллов, имеющих узкое распределение размера частиц, как определено в настоящем описании. В частности, масса кристаллов лекарственного средства имеет по существу однородную форму, размер и распределение массы и пригодна для покрытия в псевдоожиженном слое.
В определенных вариантах осуществления подвергнутый изменению размера кристалл укорочен относительно перекристаллизованного столбчатого кристалла, но, тем не менее, сохраняет размеры поперечной плоскости, перпендикулярной продольной оси перекристаллизованного столбчатого кристалла. В определенных вариантах осуществления подвергнутые изменению размера кристаллы имеют соотношение сторон в диапазоне 1-3. В более конкретных вариантах осуществления подвергнутые изменению размера кристаллы лекарственного средства имеют кубовидную форму и имеют соотношение сторон приблизительно 1. Как используют в рамках изобретения, "по существу такой же" или "по существу однородный" относится к не более чем 25%, или предпочтительно не более чем 15%, или предпочтительно не более чем 5% различию.
На фиг.2A-2C представлен конкретный вариант осуществления, посредством которого исходный материал лекарственного средства (например, коммерчески доступный кристаллический флутиказона пропионат, представленный на фиг.2A) сначала перекристаллизовывали до больших столбчатых кристаллов (фиг.2B), с последующим изменением размера (например, укорочением перекристаллизованных столбчатых кристаллов и просеиванием) на подвергнутые изменению размера кристаллы до узкого распределения размера, как определено в настоящем описании (фиг.2C).
Для эффективного проведения процесса изменения размера важно, чтобы перекристаллизованные столбчатые кристаллы, подлежащие изменению размера, сначала удовлетворяли определенным заданным размерам. В более конкретных вариантах осуществления заданные размеры перекристаллизованных столбчатых кристаллов лекарственного средства удовлетворяют одному или нескольким из следующих критериев: (i) 90% общей массы не превышает 1200 микрометров (D90); (ii) 50% общей массы имеют размер менее 350 ± 180 микрометров (D50); (iii) не более 10% общей массы имеют размер менее 50 микрометров (D10); (iv) 75% или более от общего количества по объему кристаллов лекарственного средства имеют соотношение сторон 1-5.
В более конкретных вариантах осуществления перекристаллизованные столбчатые кристаллы имеют размер по меньшей мере 10-500 микрометров в их наиболее коротком измерении.
Как используют в рамках изобретения, лазерная дифракция представляет собой методологию, используемую для измерения и анализа размера частиц и распределения размера в образце или множестве частиц (например, прекристаллизованные столбчатые кристаллы и подвергнутые изменению размера кристаллы). Более конкретно, величина D10 относится к диаметру, когда 10% массы образца состоит из частиц с диаметром, меньшим чем эта величина. Аналогично, величина D50 представляет собой диаметр частиц, когда 50% массы образца меньше этой величины и 50% массы образца больше нее.
На гистограмме, D10, D50 и D90 являются отсечениями для 10%, 50% и 90% совокупной массы для данного размера частиц. Поскольку плотность является одинаковой для всех частиц, масса и объем линейно взаимосвязаны, то % остается одинаковым. Используемый способ также определяет совокупное распределение по объему.
В следующих более конкретных вариантах осуществления стадия изменения размера включает помол столбчатых кристаллов в роторном/статорном гомогенизаторе. Как правило, роторный/статорный гомогенизатор включает вращающийся внутренний ротор, стационарный наружный корпус, жидкую среду носителя и твердую среду (например, перекристаллизованные столбчатые кристаллы).
В еще более конкретных вариантах осуществления стадия изменения размера, кроме того, включает стадию просеивания кристаллов лекарственного средства.
В определенных вариантах осуществления полученные подвергнутые изменению кристаллы имеют размеры, которые удовлетворяют одному или нескольким из следующих критериев: (i) 90% от общей массы (D90) имеют размер не более 190 микрометров; (ii) 50% от общей массы (D50) имеют размер менее 90 ± 20 микрометров; (iii) не более 10% от общей массы (D10) имеют размер менее 30 микрометров; (iv) 75% или более от общего количества по объему совокупности или множества кристаллов лекарственного средства имеют соотношение сторон 1-3.
Способ, описанный в настоящем описании, является особенно пригодным для перекристаллизации и изменения размера кристаллов API (т.е. кристаллы лекарственного средства), на которые может быть нанесено покрытие способом с псевдоожиженным слоем.
Таким образом, следующий вариант осуществления относится к множеству покрытых кристаллов лекарственного средства, каждый из которых покрыт тонкой мембраной из полимера. Подходящие полимеры включают поливиниловый спирт и биодеградируемые полиэфиры, такие как полимолочная кислота (PLA), сополимер молочной и гликолевой кислоты (PLGA), поликапролактон (PCL) и поли(триметиленкарбонат) (pTMC). Предпочтительным полимером для нанесения покрытия является поливиниловый спирт. Тонкая мембрана имеет толщину приблизительно 1-10 микрометров.
Конкретные признаки более подробно описаны ниже.
Перекристаллизация
Перекристаллизация представляет собой необходимую стадию, осуществляемую посредством получения сначала сверхкрупных кристаллов, которые могут быть далее подвергнуты изменению размера (например, укорочены) с получением подвергнутых изменению кристаллов заданных размеров. В подходящем случае кристаллы увеличенного размера имеют столбчатую форму кристалла (также называемую "столбчатым кристаллом") посредством предпочтительного роста кристаллов в длину. Как используют в рамках изобретения, "столбчатые кристаллы" в широком значении относятся к формам кристаллов, которые напоминают столб, т.е. кристаллы имеют преобладающие оси и поперечные плоскости (например, перпендикулярных преобладающим осям), которые имеют по существу ту же форму и размеры вдоль преобладающих осей.
Как описано в настоящем описании, большинство (по меньшей мере 90%) столбчатых кристаллов имеют толщину (т.е. наиболее короткое измерение поперечной плоскости, перпендикулярной продольной оси) в диапазоне 50-250 микрометров, и соотношение сторон в диапазоне более 1 и менее 20. Столбчатые кристаллы могут иметь длину вплоть до миллиметров или даже сантиметра. Эти столбчатые кристаллы называют сверхкрупными, поскольку они как толстые, так и удлиненные, и их можно подвергать изменению размера до кубовидной заданной морфологии, имеющей целевые размеры в диапазоне 50-250 микрометров.
Сверхкрупные кристаллы нелегко достигаются общепринятыми способами перекристаллизации вследствие замедления роста кристаллов. На фиг.3 представлена моноклиническая форма I флутиказона пропионата (FP). Структура кристалла указывает на предпочтительный рост кристаллов вдоль оси c (продольной) по сравнению с плоскостью a-b (поперечная плоскость). Однако этот предпочтительный рост имеет тенденцию к замедлению до того, как плоскость a-b может вырасти более чем до 10-15 микрометров в ширину. Действительно, известные способы перекристаллизации, которые, как правило, вовлекают сорастворители, антирастворители (прямо и обратный способ), поверхностные/межповерхностные модифицирующие агенты для нуклеации и роста, медленного и быстрого охлаждения и т.д. способны только обеспечивать тонкие иглоподобные кристаллы, в которых по меньшей мере не удовлетворяет заданному размеру.
В противоположность общепринятой перекристаллизации и в соответствии с одним вариантом осуществления настоящего изобретения коммерчески доступные кристаллы FP могут быть перекристаллизованы из метанола в сверхкрупные кристаллы. Посредством контроля времени и условий (например, температура) в ходе перекристаллизации, кристаллам позволяют расти более толстыми вдоль плоскости a-b даже после замедления роста по оси c. На фиг.4 схематически представлен механизм роста. Полученный сверхкрупный кристалл (200) имеет наибольший размер (L) вдоль продольной оси и наиболее короткий размер (D) поперечной плоскости. Соотношение сторон представляет собой L/D. В подходящем случае наиболее короткий размер (D) может быть по существу таким же, как по меньшей мере один заданный размер подвергнутого изменению размера кристалла лекарственного средства, таким образом, облегчая изменение размера в основном путем разделения вдоль длины сверхкрупных кристаллов.
В определенных вариантах осуществления, целевые размеры перекристаллизованных столбчатых кристаллов лекарственного средства удовлетворяют одному или нескольким из следующих критериев: (i) 90% от общей массы составляют не более 1200 микрометров (D90); (ii) 50% от общей массы составляют менее 350 ± 180 микрометров (D50); (iii) не более 10% от общей массы составляют менее 50 микрометров (D10); (iv) 75% или более от общего количества по объему кристаллов лекарственного средства имеют соотношение сторон 1-5.
Изменение размера
Для достижения целевых размеров сверхкрупные кристаллы в подходящем случае подвергают изменению размера путем помола в роторном/статорном гомогенизаторе с необязательными дополнительными стадиями просеивания и ополаскивания.
Обычно крупные кристаллы подвергают изменению размера посредством струйной или штифтовой мельницы. Однако они имеют тенденцию к образованию неоднородных кристаллов с большим количеством мелких частиц. Кристаллы, которые имеют эпитаксиальный рост по оси c (например, кристаллы FP), являются чрезвычайно хрупкими и традиционный струйный или штифтовой помол неизбежно приводят к очень тонкому порошку, который не удовлетворяет заданным размерам.
Согласно одному варианту осуществления, используют гомогенизатор роторного/статорного типа, который устраняет техническое ограничение общепринятого процесса изменения размера. Роторный/статорный гомогенизатор, как правило, содержит вращающийся внутренний ротор и стационарный наружный корпус, жидкую среду носителя и твердую среду. Этот тип гомогенизатора обычно используется для получения тонких частиц или эмульсий.
Неожиданно было открыто, что посредством контроля операционных параметров сверхкрупные кристаллы, полученные на стадии перекристаллизации, могут быть однородно разделены по продольной оси (например, оси c), в то время как наиболее короткий размер (ширина) по существу не изменяется. В частности, посредством оптимизации конфигурации головки ротора (любая комбинация из тонкой, средней или грубой), скорости вращения (диапазон 3000-26000 об/мин), содержания твердых веществ (5-50% масс./об. перекристаллизованных столбчатых кристаллов), типов жидкого носителя и количества прогонов через ротор/статор (1-10 прогонов), толщины, удлиненные кристаллы, как правило, разделяются (укорачиваются) в основном вдоль оси c с минимальными потерями на образование очень мелких частиц.
Жидкость носителя может включать воду, один или несколько полярных органических растворителей (например, ацетон), один или несколько протонных растворителей (например, метанол, этанол или изопропанол), или их комбинацию. Необязательно поверхностно-активное вещество может присутствовать в жидкости носителя. Подходящие поверхностно-активные вещества включают неионные поверхностно-активные вещества, такие как полисорбаты, в более конкретных вариантах осуществления, полисорбат 80 (например, 0,1-0,5% масс./об.).
При необходимости изменение размера, кроме того, может включать просеивание измельченных (например, укороченных) кристаллов для дальнейшего сужения распределения размеров. В различных вариантах осуществления измельченные кристаллы могут быть просеяны через одно или несколько сит для устранения мелких частиц или остаточных крупных кристаллов. Как правило, две отдельных стадии просеивания способны обеспечивать узкое распределение размера частиц в масштабе, который также является воспроизводимым.
Кроме того, просеянные кристаллы можно ополаскивать для дальнейшего удаления мелких частиц. Как правило, просеянные кристаллы ополаскивают один или несколько раз жидкостью для ополаскивания, содержащей поверхностно-активное вещество, воду и необязательно один или несколько смешивающихся с водой растворителей, таких как метанол, этанол, изопропанол и т.п. Подходящие поверхностно-активные вещества включают полисорбаты, такие как полисорбат 80. В определенных вариантах осуществления поверхностно-активное вещество присутствует в количестве от 0,05 до 1,0% жидкости для ополаскивания. Например, жидкость для ополаскивания может представлять собой 0,5% раствор полисорбата 80.
В определенных вариантах осуществления подвергнутые изменению размера кристаллы лекарственного средства, полученные посредством процесса, описанного в настоящем описании, представляют собой множество кристаллов лекарственного средства, которые удовлетворяют одному или нескольким из следующих статистических критериев: (i) 90% общей массы (D90) составляют не более 190 микрометров; (ii) 50% общей массы (D50) составляют менее 90 ± 20 микрометров; (iii) не более 10% общей массы (D10) составляют менее 30 микрометров; (iv) 75% или более от общего количества по объему совокупности или множества кристаллов лекарственного средства имеют соотношение сторон 1-3.
В определенных вариантах осуществления перекристаллизованные столбчатые кристаллы дополнительно удовлетворяют одному или нескольким из следующих критериев: (i) 50% по массе перекристаллизованных столбчатых кристаллов находятся в диапазоне от 80 до 600 микрометров; (ii) 75% по массе перекристаллизованных столбчатых кристаллов находятся в диапазоне от 50 до 800 микрометров; и (ii) 90% по массе перекристаллизованных столбчатых кристаллов находятся в диапазоне от 20 до 1100 микрометров.
В определенных вариантах осуществления множество подвергнутых изменению размера кристаллов удовлетворяет одному или нескольким из следующих целевых размеров: (i) 50% по массе подвергнутых изменению размера кристаллов находятся в диапазоне от 35 до 130 микрометров; (ii) 75% по массе подвергнутых изменению размера кристаллов находятся в диапазоне от 30 до 145 микрометров; и (ii) 90% по массе подвергнутых изменению размера кристаллов находятся в диапазоне от 25 до 170 микрометров.
ПРИМЕРЫ
ПРИМЕР 1
ПЕРЕКРИСТАЛЛИЗАЦИЯ ФЛУТИКАЗОНА ПРОПИОНАТА
МЕДЛЕННОЕ УПАРИВАНИЕ, ИЗОТЕРМА ПРИ 45°C
Флутиказона пропионат перекристаллизовывали из концентрации 10-15 мг/мл в метаноле как в малом, так и в крупном масштабе. В ходе медленного упаривания, например, в течение 72 часов, температура удерживали ровно на 45°C. Мелкий масштаб осуществляли в растворах 20 мл-2 л; в то время как крупный масштаб осуществляли в объеме 20-100 л. На фиг.5 представлено изображение SEM для перекристаллизованных частиц мелкого масштаба, в то время как на фиг.6 представлено крупномасштабное изображение. Как показано, как мелкий, так и крупный масштаб обеспечивал толстые удлиненные кристаллы, которые пригодны для дальнейшего изменения размера.
ПРИМЕР 2
ПЕРЕКРИСТАЛЛИЗАЦИЯ ФЛУТИКАЗОНА ПРОПИОНАТА
МЕДЛЕННОЕ ВЫПАРИВАНИЕ, ИЗОТЕРМА ПРИ 25°C
Флутиказона пропионат перекристаллизовывали из концентрации 10-15 мг/мл в метаноле как в мелком масштабе 20 мл-2 л, так и в крупном масштабе 20-100 л. В ходе медленного упаривания, например, в течение 20 часов, температуру постоянно поддерживали на уровне 25°C. На фиг.7 представлено изображение SEM частиц, продуцированных в мелком масштабе, и на фиг.8 представлено изображение SEM для крупного масштаба.
Различные крупномасштабные партии прогоняли для демонстрации воспроизводимости способа перекристаллизации. Результаты анализа размера частиц с использованием лазерной дифракции для четырех крупномасштабных партий представлены ниже:
Способ лазерной дифракции предполагает эквивалентную сферу при вычислении результатов. Соотношение сторон в визуализирующем анализе демонстрирует диапазон соотношения сторон от 3 до 50, в то время как в большинстве случаев соотношение сторон находится в диапазоне 5-20.
Перекристаллизованный флутиказона пропионат соответствует спецификациям USP, и было подтверждено, что он представлял собой ту же полиморфную кристаллическую форму I, что и исходная коммерчески доступная форма флутиказона пропионата. На фиг.9 сравниваются профили рентгенодиффракции непосредственно при получении (форма I) и перекристаллизованных кристаллов FP. Как показано, полиморф формы I не изменялся после перекристаллизации.
ПРИМЕР 3
ИЗМЕНЕНИЕ РАЗМЕРА ПЕРЕКРИСТАЛЛИЗОВАННОГО ФЛУТИКАЗОНА ПРОПИОНАТА
Перекристаллизованные кристаллы флутиказона пропионата, полученные согласно примеру 1 или 2, перемалывали на роторном/статорном гомогенизаторе. На фиг.10 представлена настольная модель роторного/статорного гомогенизатора.
Иллюстративный набор операционных параметров является следующим:
5-10% твердая среда;
Жидкость носителя: 0,1%-0,5% полисорбат 80 (поверхностно-активное вещество) в воде USP
Скорость ротора: 15000-20000 об./мин. (мельница способна работать в диапазоне 3000-26000 об/мин).
Конфигурация ротора, включающая грубую, среднюю или тонкую или комбинацию 2 или более роторов;
Количество прогонов через этот цикл: вплоть до 5 раз
Затем измельченные кристаллы просеивали через два отдельных сита для устранения мелких частиц или оставшихся крупных кристаллов. На фиг.11 представлено изображение SEM подвергнутых изменению размера (помол с последующим просеиванием) кристаллов лекарственного средства.
На фиг.12 представлено полное распределение размера частиц с использованием анализатора размера частиц Malvern. Как показано, полученный кристалл лекарственного средства имеет относительно узкое распределение и минимальное количество мелкого материала и отсутствие очень мелкого материала (отсутствие частиц менее 9 мкм).
На фиг.13 представлено параллельное сравнение коммерческого источника кристаллов FP, демонстрирующее значительное варьирование размеров частиц и кристаллов лекарственного средства FP, имеющих заданные размеры, полученных согласно одному из вариантов осуществления настоящего изобретения.
ПРИМЕР 4
ПОВЕДЕНИЕ ВЫСВОБОЖДЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА
Узкое распределение размера кристаллов лекарственного средства улучшало процесс нанесения покрытия и, в свою очередь, профиль высвобождения инкапсулированного лекарственного средства. В частности, путем удаления мелких частиц из кристаллов лекарственного средства перед нанесением покрытия улучшалось как качество покрытия, так и эффективность нанесения покрытия. Тестирование in vivo поведения высвобождения лекарственного средства продемонстрировало, что высвобождение из покрытых частиц с узким распределением размера (например, D50 находится в диапазоне 50-250 микрометров) было более медленным и устойчивым по сравнению с покрытыми частицами, имеющими более широкое распределение размера частиц.
Различные варианты осуществления, описанные выше, можно комбинировать с получением дополнительных вариантов осуществления. Все патенты США, публикации патентных заявок США, патентные заявки США, иностранные патенты, иностранные патентные заявки и непатентные публикации, упоминаемые в настоящем описании и/или приведенные в информационном листке заявки, включая, но не ограничиваясь этим, [добавить список], включены в настоящее описание в качестве ссылок в полном объеме. Аспекты вариантов осуществления могут быть модифицированы при необходимости для использования концепций различных патентов США, заявок и публикаций для обеспечения дополнительных вариантов осуществления.
Эти и другие изменения могут быть внесены в варианты осуществления ввиду приведенного выше подробного описания. Как правило, в приведенной ниже формуле изобретения используемые термины не должны истолковываться как ограничивающие формулу изобретения конкретными вариантами осуществления, описанного в описании и формуле изобретения, а должны истолковываться как включающие все возможные варианты осуществления вместе с полным объемом эквивалентов, на которые такая формула изобретения дает право. Таким образом, формула изобретения не ограничивается описанием.
Настоящей заявке испрашивается приоритет по предварительной заявке США № 62/832179, поданной 10 апреля 2019 года, полное содержание которой включено в настоящее описание в качестве ссылки.
Настоящее изобретение относится к способу предоставления кристаллов флутиказона пропионата с желаемым распределением размера и морфологией, причем способ включает: предоставление перекристаллизованных столбчатых кристаллов увеличенного размера, имеющих соотношение сторон более 1 и менее 20, причем соотношение сторон данного столбчатого кристалла представляет собой соотношение наиболее длинного размера вдоль продольной оси и наиболее короткого размера поперечной плоскости, перпендикулярной продольной оси, где по меньшей мере 90% по массе столбчатых кристаллов увеличенного размера имеют наиболее короткий размер в диапазоне 50-250 мкм; и укорачивание перекристаллизованных столбчатых кристаллов увеличенного размера с получением множества кристаллов с измененным размером, имеющих заданные размеры, где укорачивание включает сегментирование по меньшей мере части перекристаллизованных столбчатых кристаллов вдоль соответствующих продольных осей при сохранении размеров поперечной плоскости, перпендикулярной продольной оси, где множество подвергнутых изменению размера кристаллов удовлетворяет одному или нескольким из следующих целевых размеров: (i) 90% по массе подвергнутых изменению размера кристаллов не превышают 190 мкм в диаметре; (ii) 50% по массе подвергнутых изменению размера кристаллов меньше 90±20 мкм в диаметре; (iii) не более 10% по массе подвергнутых изменению размера кристаллов меньше 30 мкм в диаметре; (iv) 75% по объему или более общего количества подвергнутых изменению размера кристаллов имеют соотношение сторон 1-3. Настоящее изобретение обеспечивает формирование кристаллического флутиказона пропионата определенных желаемых размеров таким образом, что они могут быть равномерно покрыты в оборудовании с псевдоожиженым слоем. 9 з.п. ф-лы, 4 пр., 15 ил.
1. Способ предоставления кристаллов флутиказона пропионата с желаемым распределением размера и морфологией, причем способ включает:
предоставление перекристаллизованных столбчатых кристаллов увеличенного размера, имеющих соотношение сторон более 1 и менее 20, причем соотношение сторон данного столбчатого кристалла представляет собой соотношение наиболее длинного размера вдоль продольной оси и наиболее короткого размера поперечной плоскости, перпендикулярной продольной оси, где по меньшей мере 90% по массе столбчатых кристаллов увеличенного размера имеют наиболее короткий размер в диапазоне 50-250 мкм; и
укорачивание перекристаллизованных столбчатых кристаллов увеличенного размера с получением множества кристаллов с измененным размером, имеющих заданные размеры, где укорачивание включает сегментирование по меньшей мере части перекристаллизованных столбчатых кристаллов вдоль соответствующих продольных осей при сохранении размеров поперечной плоскости, перпендикулярной продольной оси,
где множество подвергнутых изменению размера кристаллов удовлетворяет одному или нескольким из следующих целевых размеров:
(i) 90% по массе подвергнутых изменению размера кристаллов не превышают 190 мкм в диаметре;
(ii) 50% по массе подвергнутых изменению размера кристаллов меньше 90±20 мкм в диаметре;
(iii) не более 10% по массе подвергнутых изменению размера кристаллов меньше 30 мкм в диаметре;
(iv) 75% по объему или более общего количества подвергнутых изменению размера кристаллов имеют соотношение сторон 1-3.
2. Способ по п. 1, где перекристаллизованные столбчатые кристаллы увеличенного размера дополнительно удовлетворяют одному или нескольким из следующих критериев:
(i) 90% по массе перекристаллизованных столбчатых кристаллов увеличенного размера не превышают 1200 мкм в диаметре;
(ii) 50% по массе перекристаллизованных столбчатых кристаллов увеличенного размера меньше 350±180 мкм в диаметре;
(iii) не более 10% по массе перекристаллизованных столбчатых кристаллов увеличенного размера меньше 50 мкм в диаметре; и
(iv) 75% по объему или более общего количества перекристаллизованных столбчатых кристаллов увеличенного размера имеют соотношение сторон 1-5.
3. Способ по п. 1, где перекристаллизованные столбчатые кристаллы дополнительно удовлетворяют одному или нескольким из следующих критериев:
(i) 50% по массе перекристаллизованных столбчатых кристаллов находятся в диапазоне от 80 до 600 мкм;
(ii) 75% по массе перекристаллизованных столбчатых кристаллов находятся в диапазоне от 50 до 800 мкм; и
(iii) 90% по массе перекристаллизованных столбчатых кристаллов находятся в диапазоне от 20 до 1100 мкм.
4. Способ по п. 1, где множество подвергнутых изменению размера кристаллов удовлетворяет одному или нескольким из следующих целевых размеров:
(i) 50% по массе подвергнутых изменению размера кристаллов находятся в диапазоне от 35 до 130 мкм в диаметре;
(ii) 75% по массе подвергнутых изменению размера кристаллов находятся в диапазоне от 30 до 145 мкм в диаметре; и
(iii) 90% по массе подвергнутых изменению размера кристаллов находятся в диапазоне от 25 до 170 мкм в диаметре.
5. Способ по любому из пп. 1-4, где изменение размера включает укорочение продольной оси перекристаллизованных столбчатых кристаллов в роторном/статорном гомогенизаторе с получением укороченных кристаллов.
6. Способ по п. 5, где изменение размера, кроме того, включает просеивание укороченных кристаллов с получением просеянных кристаллов.
7. Способ по п. 6, где просеянные кристаллы ополаскивают один или несколько раз жидкостью для ополаскивания, содержащей поверхностно-активное вещество и один или несколько растворителей, выбранных из группы, состоящей из воды, метанола, этанола и изопропанола.
8. Способ по п. 7, где жидкость для ополаскивания содержит 0,05-1% масс./масс. полисорбата 80.
9. Способ по любому из пп. 1-8, где подвергнутые изменению размера кристаллы далее индивидуально подвергают покрытию полимерной мембраной посредством оборудования для нанесения покрытия с псевдоожиженным слоем.
10. Способ по п. 9, где полимерная мембрана образована из поливинилового спирта, полимолочной кислоты (PLA), сополимера молочной и гликолевой кислоты (PLGA), поликапролактона (PCL), поли(триметиленкарбоната) (pTMC) или их комбинации.
| WO 2017075232 A1, 04.05.2017 | |||
| ЕР 2847207 B1, 27.03.2019 | |||
| CN 101659688 B, 04.07.2012. |
