Перекрестные ссылки на родственные заявки
Согласно данной заявке испрашивает приоритет в соответствии с заявкой на выдачу патента США № 62/983296, поданной 28 февраля 2020 г., полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки для всех целей.
Сведения о предшествующем уровне техники
Многие субъекты, такие как человек и субъекты ветеринарии, нуждаются в длительном лечении терапевтическими агентами. Для улучшения приверженности к лечению многие субъекты получат пользу от соблюдения режима лечения, обеспечиваемого имплантируемым устройством, высвобождающим желаемый терапевтический агент с желаемой скоростью и желаемой чистотой в течение длительного периода времени. Поскольку многие терапевтические агенты обладают ограниченной стабильностью в условиях имплантации, может потребоваться длительная стабилизация терапевтических агентов.
WO 2008/061355 относится к имплантируемому гидрогелевому устройству для введения GLP-1 или аналога GLP-1 для пролонгированного высвобождения в течение продолжительных периодов времени, а также к способам изготовления.
WO 2009/158412 касается имплантируемых устройств, составов и способов изготовления имплантируемых устройств для высвобождения полипептида из имплантируемого устройства. В этой ссылке используется гидрогель для пролонгированного высвобождения полипептида.
Ввиду вышеизложенного, существует потребность в устройствах и составах для длительного высвобождения и стабилизации терапевтических агентов, в способах стабилизации терапевтических агентов, и в способах изготовления и применения таких устройств и составов. Настоящее изобретение удовлетворяет эти и другие потребности.
Краткое описание изобретения
В некоторых случаях вариант осуществления по настоящему раскрытию включает устройство для пролонгированного высвобождения терапевтического агента, содержащее:
- капсулу, выполненную с возможностью имплантации и имеющую резервуар;
- нанопористую мембрану со множеством пор;
- терапевтический агент, находящийся внутри резервуара; и
- полимерный стабилизирующий агент, находящийся внутри резервуара и содержащий нерастворимый полимер, имеющий множество рН-чувствительных стабилизирующих групп;
- при этом нанопористая мембрана обеспечивает диффузионный путь терапевтического агента из резервуара; и при этом размеры полимерного стабилизирующего агента превышают размер пор нанопористой мембраны, что существенно предотвращает высвобождение полимерного стабилизирующего агента из резервуара.
В некоторых случаях нерастворимый полимер представляет собой поперечно-сшитый полимер.
В некоторых случаях терапевтический агент представляет собой пептид или белок.
В некоторых случаях терапевтический агент представляет собой миметик инкретина.
В некоторых случаях терапевтический агент представляет собой эксенатид.
В некоторых случаях терапевтический агент и стабилизирующий агент присутствуют по существу в сухой твердой форме.
В некоторых случаях устройство дополнительно содержит растворитель для терапевтического агента.
В некоторых случаях стабилизирующий агент включает один или оба из остатков акриловой кислоты и остатков метакриловой кислоты.
В некоторых случаях рН-чувствительные стабилизирующие группы нейтрализуются до такой степени, что при гидратации терапевтического агента и стабилизирующего агента водной средой с нейтральным рН образуется жидкость с рН от примерно 3,5 до примерно 7,5.
В некоторых случаях образуется жидкость с рН от примерно 5,0 до примерно 6,0.
В некоторых случаях стабилизирующие группы нейтрализуются в пределах от примерно 10% до примерно 75%, например, примерно 10%, 12%, 14%, 16%, 18%, 20%, 22%, 24%, 26%, 28%, 30%, 32%, 34%, 36%, 38%, 40%, 42%, 44%, 46%, 48%, 50%, 52%, 54%, 56%, 58%, 60%, 62%, 64%, 66%, 68%, 70%, 72%, 74% и/или 75%.
В некоторых случаях стабилизирующие группы нейтрализуются в пределах от 30% до примерно 65%.
В некоторых случаях растворитель имеет рН от примерно 3,5 до примерно 7,5.
В некоторых случаях растворитель имеет рН от примерно 5,0 до примерно 6,0.
В некоторых случаях вариант осуществления настоящего раскрытия включает способ стабилизации терапевтического агента, включающий:
- обеспечение устройства для пролонгированного высвобождения терапевтического агента, содержащего:
- капсулу, выполненную с возможностью имплантации и имеющую резервуар;
- нанопористую мембрану со множеством пор;
- помещение терапевтического агента внутрь резервуара; и
- помещение полимерного стабилизирующего агента внутрь резервуара, причем полимерный стабилизирующий агент содержит нерастворимый полимер, имеющий множество рН-чувствительных стабилизирующих групп;
- при этом нанопористая мембрана обеспечивает диффузионный путь для терапевтического агента из резервуара; и при этом размеры полимерного стабилизирующего агента превышают размер пор нанопористой мембраны, что существенно предотвращает высвобождение полимерного стабилизирующего агента из резервуара.
В некоторых случаях нерастворимый полимер представляет собой поперечно-сшитый полимер.
В некоторых случаях терапевтический агент представляет собой пептид или белок.
В некоторых случаях терапевтический агент представляет собой миметик инкретина.
В некоторых случаях терапевтический агент представляет собой эксенатид.
В некоторых случаях терапевтический агент и стабилизирующий агент присутствуют по существу в сухой твердой форме.
В некоторых случаях устройство дополнительно содержит растворитель для терапевтического агента.
В некоторых случаях стабилизирующий агент включает один или оба из остатков акриловой кислоты и остатков метакриловой кислоты.
В некоторых случаях рН-чувствительные стабилизирующие группы нейтрализуются до такой степени, что при гидратации терапевтического агента и стабилизирующего агента водной средой с нейтральным рН образуется жидкость с рН от примерно 3,5 до примерно 7,5.
В некоторых случаях образуется жидкость с рН от примерно 5,0 до примерно 6,0.
В некоторых случаях стабилизирующие группы нейтрализуются в пределах от примерно 10% до примерно 75%.
В некоторых случаях стабилизирующие группы нейтрализуются в пределах от примерно 30% до примерно 65%.
В некоторых случаях растворитель имеет рН от примерно 3,5 до примерно 7,5.
В некоторых случаях растворитель имеет рН от примерно 5,0 до примерно 6,0.
В некоторых случаях вариант осуществления по настоящему раскрытию включает способ лечения заболевания у нуждающегося в этом субъекта, предусматривающий следующее:
- введение субъекту терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции по п. 1, содержащей терапевтический агент и полимер, функционализированный множеством стабилизирующих агентов, тем самым осуществляя лечение заболевания.
В некоторых случаях вариант осуществления по настоящему раскрытию включает терапевтический состав, содержащий:
- терапевтический агент; и
- полимерный стабилизирующий агент, содержащий нерастворимый полимер, имеющий множество рН-чувствительных стабилизирующих групп, который является членом, выбранным из группы, состоящей из поперечно-сшитой полиакриловой кислоты, поперечно-сшитой полиметакриловой кислоты или их смесей, или сополимеров акриловой и метакриловой кислот.
В некоторых случаях рН-чувствительные стабилизирующие группы нейтрализуются до такой степени, что при гидратации терапевтического агента и стабилизирующего агента водной средой с нейтральным рН образуется жидкость с рН от примерно 3,5 до примерно 7,5.
В некоторых случаях нерастворимый полимер представляет собой поперечно-сшитый полимер.
В некоторых случаях терапевтический агент представляет собой пептид или белок.
В некоторых случаях терапевтический агент представляет собой миметик инкретина.
В некоторых случаях терапевтический агент представляет собой эксенатид.
В некоторых случаях терапевтический агент и стабилизирующий агент присутствуют по существу в сухой твердой форме.
В некоторых случаях состав дополнительно содержит растворитель для терапевтического агента.
В некоторых случаях стабилизирующий агент включает один или оба из остатков акриловой кислоты и остатков метакриловой кислоты.
В некоторых случаях рН-чувствительные стабилизирующие группы нейтрализуются до такой степени, что при гидратации терапевтического агента и стабилизирующего агента водной средой с нейтральным рН образуется жидкость с рН от примерно 4,0 до примерно 7,0.
В некоторых случаях образуется жидкость с рН от примерно 5,0 до примерно 6,0.
В некоторых случаях стабилизирующие группы нейтрализуются в пределах от примерно 10% до 75%.
В некоторых случаях стабилизирующие группы нейтрализуются в пределах от 30% до 65%.
В некоторых случаях растворитель имеет рН от примерно 3,5 до примерно 7,5.
В некоторых случаях растворитель имеет рН в пределах от примерно 5,0 до примерно 6,0.
Эти и другие варианты осуществления, аспекты и цели станут более очевидными при прочтении вместе с чертежами, которые следуют далее.
Краткое описание чертежей
На фигуре 1А представлен вариант осуществления устройства с одним резервуаром.
На фигуре 1В представлен вариант осуществления устройства с 2 резервуарами.
На фигуре 2 представлен профиль стабильности модельного пептида в зависимости от pH.
На фигуре 3А представлен эффект стабилизирующего агента по настоящему раскрытию на рН терапевтического агента по настоящему раскрытию.
На фигуре 3B представлен эффект стабилизирующего агента по настоящему раскрытию на чистоту терапевтического агента по настоящему раскрытию.
На фигуре 4А показано присутствие ионообменной смолы, поддерживающей более низкое значение рН в течение по меньшей мере 3 месяцев (90 дней).
На фигуре 4В показано присутствие ионообменной смолы, поддерживающей более высокую чистоту эксенатида в течение по меньшей мере 3 месяцев (90 дней).
Подробное описание изобретения
Настоящее раскрытие относится к области длительного лечения субъектов с помощью имплантируемых устройств, обеспечивающих устойчивую доставку терапевтических агентов.
Варианты осуществления по настоящему раскрытию включают устройства, способы и составы, включающие одно или несколько терапевтических агентов вместе с одним или несколькими полимерными стабилизирующими агентами.
Кроме того, варианты осуществления по настоящему раскрытию включают способы изготовления устройств.
Кроме того, варианты осуществления по настоящему раскрытию включают способы лечения субъекта с помощью устройств и составов по настоящему раскрытию.
Определения
Термин «полипептиды» относится к молекулам с основной цепью из 2 или более аминокислотных остатков. Некоторые полипептиды могут иметь дополнительные связанные группы, такие как ионы металлов в металлопротеинах, небольшие органические молекулы, такие как гемовые белки, или углеводные группы, такие как гликопротеины.
Термины «пептиды» и «белки» относятся к подгруппам полипептидов. В настоящем раскрытии определение пептидов и белков соответствует практике Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США, FDA, которое определяет пептиды как полипептиды, содержащие до 40 аминокислотных остатков, и белки как полипептиды, содержащие более 40 аминокислотных остатков.
Миметики инкретина относятся к агентам, которые действуют подобно инкретиновым гормонам, таким как глюкагоноподобный пептид-1 (GLP-1). Они связываются с рецепторами GLP-1 и стимулируют зависимое от глюкозы высвобождение инсулина, таким образом, действуя как антигипергликемические средства.
Эксенатид (природный, рекомбинантный и синтетический, также называемый эксендин-4) относится к аминокислотной последовательности His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser. (Номер CAS: 141758-74-9).
«Состав терапевтического агента» относится к фактическому состоянию, в котором терапевтический агент присутствует в продукте или в промежуточном продукте, образующемся при изготовлении продукта, и включает терапевтический агент плюс, необязательно, любые используемые дополнительные терапевтические агенты, любые используемые вспомогательные вещества состава и любые используемые растворители состава.
Термин «мембрана» относится к проницаемой структуре, обеспечивающей массовый перенос молекул с одной стороны структуры на другую через структуру.
Термин «пористые мембраны» относится к мембранам, характеризующимся наличием двухфазной системы, в которой материал матрицы мембраны представляет одну фазу, обычно непрерывную фазу, которая пронизана открытыми каналами, идущими от одной стороны мембраны к другой, и заполнены второй фазой, часто жидкой фазой, посредством которой может осуществляться массоперенос через мембрану.
Термин «плотные» или «непористые мембраны» относится к мембранам без заполненных жидкостью пор. В таких мембранах массоперенос может происходить по механизму растворения-диффузии, при котором терапевтические агенты проникают через мембрану, растворяясь в самом материале мембраны и диффундируя через него.
Термины «нанопористая мембрана» и «мембрана из нанопор» используются взаимозаменяемо и относятся к пористым мембранам, в которых поры имеют наименьший диаметр менее 1000 нанометров.
Термин «мембрана из нанотрубок» относится к нанопористой мембране, в которой поры образованы массивом нанотрубок.
Термин «мембрана из нанотрубок диоксида титана» относится к массиву нанотрубок диоксида титана на титановой подложке, где по меньшей мере часть нанотрубок диоксида титана открыта с обоих концов и способна обеспечивать диффузию с одной стороны мембраны на другую через нанотрубки диоксида титана.
Термин «молекулярный диаметр» полимера относится к диаметру сферы вращения полимера, который является физической мерой размера молекулы и определяется как удвоенное средневзвешенное по массе расстояние от ядра молекулы к каждому элементу массы в молекуле.
Термин «диаметр Стокса» или «гидродинамический диаметр» относится к размеру молекулы плюс связанные с ней молекулы воды, когда она движется через водный раствор, и определяется как радиус эквивалентной твердой сферы, диффундирующей с той же скоростью, что и наблюдаемая молекула.
«Ионообменная смола» относится к полимеру, содержащему кислотные или основные группы, или их комбинацию, сделанному нерастворимым, например, путем сшивания, и способному обмениваться анионами или катионами, или их комбинацией с окружающей его средой.
Используемые в настоящем раскрытии термины «жидкость» и «жидкая форма» относятся к текучим состояниям вещества и включают, но без ограничения, газы, растворы, суспензии, эмульсии, коллоиды, дисперсии и т.п.
Термин «жидкостной контакт» относится к объекту, находящемуся в контакте с жидкостью.
Термин «нейтральное значение рН» относится к рН от 6,5 до 7,5.
Устройства
Как показано на фигуре 1А, устройства по настоящему раскрытию включают капсулу 101, пригодную для имплантации, при этом капсула имеет резервуар 102, подходящий для содержания терапевтического агента и стабилизирующего агента. В некоторых вариантах осуществления присутствует более одного резервуара. (Фигура 1В). Капсула может быть изготовлена из любого подходящего биосовместимого материала. В некоторых вариантах осуществления капсула изготовлена из металла медицинского назначения, такого как титан или нержавеющая сталь, или из полимерного материала медицинского назначения, такого как силикон, полиуретан, полиакрилат, полиолефин, полиэфир, полиамид и т.п. В некоторых вариантах осуществления капсула изготовлена из нескольких материалов. В некоторых вариантах осуществления по настоящему изобретению капсула изготовлена из титана.
В некоторых вариантах осуществления капсула изготовлена из одной части материала. В некоторых вариантах осуществления капсула изготовлена из нескольких частей материалов, например, капсула, имеющая резервуар для содержания терапевтического агента и стабилизирующего агента, и имеющая крышку, содержащую мембрану в качестве пути для высвобождения терапевтического агента, при этом крышка может быть прикреплена к резервуару с помощью любого подходящего способа, такого как сварка, склеивание, запрессовка или использование резьбового соединения, или любой их комбинации.
Капсула может иметь любой подходящий размер или форму. В некоторых вариантах осуществления по настоящему изобретению капсула имеет цилиндрическую форму, что облегчает имплантацию в организм с помощью трубчатого устройства для имплантации, такого как игла или троакар.
Устройства по настоящему изобретению имеют по меньшей мере одну мембрану, как описано в настоящем раскрытии, прикрепленную к капсуле и находящуюся в жидкостном контакте с резервуаром, при этом мембрана обеспечивает путь для массопереноса терапевтического агента, содержащегося в резервуаре, из этого резервуара и в тело субъекта, которому была имплантирована капсула. В настоящем раскрытии «прикрепленный к капсуле» относится к компоненту, закрепленному на месте по отношению к капсуле и соединенному с капсулой прямо или косвенно с использованием любых подходящих средств, включая сварку, склеивание, запрессовку и использование резьбовых средств или любой их комбинации.
В случае мембран, описанных в патенте США № 9814867 и как показано на фигуре 1А, мембраны нанотрубок являются частью массива нанотрубок 103, некоторые из которых все еще прикреплены к титановой подложке 104, из которой они выращены, и подложка может быть прикреплена к капсуле. По меньшей мере некоторые из нанотрубок открыты с обеих сторон, 105 на фигуре 1А, чтобы обеспечить массоперенос терапевтического агента из резервуара.
Фигура 1В представляет собой капсулу 101b с двумя резервуарами 102b и двумя мембранами 105b, которые обеспечивают массоперенос терапевтического агента из резервуара. В этом варианте осуществления капсула 101b имеет по меньшей мере два массива нанотрубок 103b, некоторые из которых все еще прикреплены к титановой подложке 104b. По меньшей мере некоторые из нанотрубок открыты с обеих сторон 105b на фигуре 1B, чтобы обеспечить массоперенос терапевтического агента из резервуара.
В некоторых аспектах наполняющая способность устройства может варьироваться. Устройство может иметь длину от примерно 0,1 см до примерно 15 см (L), такую как примерно 0,1 см, 0,5 см, 1 см, 1,5 см, 2 см, 2,5 см, 3 см, 3,5 см, 4 см, 4,5 см, 5 см, 5,5 см, 6 см, 6,5 см, 7 см, 7,5 см, 8 см, 8,5 см, 9 см, 9,5 см, 10 см, 10,5 см, 11 см, 11,5 см, 12 см, 12,5 см, 13 см, 13,5 см, 14 см, 14,5 см и/или 15 см. Диаметр может варьироваться от 0,1 мм до примерно 10 мм, такой как примерно 0,1 мм, 0,5 мм, 1 мм, 1,5 мм, 2 мм, 2,5 мм, 3 мм, 3,5 мм, 4 мм, 4,5 мм, 5 мм, 5,5 мм, 6 мм, 6,5 мм, 7 мм, 7,5 мм, 8 мм, 8,5 мм, 9 мм, 9,5 мм и/или 10 мм. Объем равен π r2xL, где r представляет радиус или 1/2 диаметра.
В некоторых вариантах осуществления присутствует более одной мембраны. В некоторых вариантах осуществления присутствует более одного типа мембраны. Типы мембран могут включать плотные и пористые мембраны, включая нанопористые мембраны и мембраны из нанотрубок.
В некоторых вариантах осуществления присутствует мембрана из нанотрубок диоксида титана.
Некоторые устройства по настоящему изобретению включают по меньшей мере один полимерный стабилизирующий агент, например, стабилизирующие агенты, такие как описанные в настоящем описании. Стабилизирующий агент может присутствовать в твердой или жидкой форме. В некоторых случаях стабилизирующий агент может присутствовать в смешанных формах, таких как суспензия твердой формы, такой как гранулы или частицы стабилизирующего агента в насыщенном растворе стабилизирующего агента.
Некоторые устройства по настоящему изобретению включают по меньшей мере один терапевтический агент, например, терапевтические агенты, такие как описано в настоящем раскрытии. Терапевтический агент может быть представлен в твердой или жидкой форме. В некоторых случаях терапевтический агент может присутствовать в смешанных формах, таких как суспензия твердой формы терапевтического агента в насыщенном растворе терапевтического агента.
Некоторые устройства по настоящему изобретению включают полимерную пробку, подходящую для герметизации одного конца капсулы, например, для герметизации одного конца цилиндрической капсулы. В некоторых вариантах осуществления пробка может быть вставлена во время изготовления устройства после того, как терапевтический агент и стабилизирующий агент были помещены в резервуар. В некоторых вариантах осуществления пробка образует перегородку, пригодную для прокалывания полой иглой, такой как игла для подкожных инъекций, и прикрепляется к капсуле в положении, обеспечивающем доступ к резервуару капсулы путем прокалывания полой иглой. В некоторых вариантах осуществления по настоящему изобретению перегородка используется в качестве порта доступа к резервуару для облегчения заполнения резервуара капсулы жидкой формой терапевтического средства или стабилизирующего средства, или компонентами жидкой формы терапевтического агента или стабилизатора. Перегородка может быть изготовлена из любого подходящего биосовместимого материала, такого как силикон, полиуретан, полиакрилат, полиолефин, полиэфир, полиамид и т.п.
В некоторых вариантах осуществления устройство имеет капсулу, выполненную с возможностью имплантации, резервуар и нанопористую мембрану со множеством пор, при этом мембрана прикреплена к капсуле в жидкостном контакте с резервуаром, где мембрана обеспечивает путь для массопереноса терапевтического агента из резервуара. Мембрана может представлять собой мембрану из нанотрубок, такую как описанная в патенте США 9814867. Устройство включает нерастворимый полимерный стабилизирующий агент, такой как описанный в настоящем раскрытии, включенный в резервуар и имеющий размеры, превышающие размер пор мембраны, тем самым по существу предотвращая высвобождение из резервуара через мембрану. Устройство выполнено с возможностью введения в резервуар терапевтического агента по усмотрению оператора или медицинского персонала.
В некоторых вариантах осуществления устройство имеет капсулу, выполненную с возможностью имплантации, резервуар и нанопористую мембрану со множеством пор, при этом мембрана прикреплена к капсуле в жидкостном контакте с резервуаром, где мембрана обеспечивает путь для массопереноса терапевтического агента из резервуара. Мембрана может представлять собой мембрану из нанотрубок, такую как описанная в патенте США 9814867. Устройство включает нерастворимый полимерный стабилизирующий агент, такой как описанный в настоящем раскрытии, помещенный внутрь резервуара и имеющий размеры, превышающие размер пор мембраны, тем самым по существу предотвращая высвобождение из резервуара через мембрану.
В некоторых устройствах по настоящему изобретению стабилизирующий агент имеет множество кислотных групп. В некоторых вариантах осуществления кислотные группы присутствуют на остатках мономера акриловой кислоты или на остатках мономера метакриловой кислоты, или на комбинации остатков обоих типов.
Устройство дополнительно включает терапевтический агент, такой как описанный в данном раскрытии.
В некоторых вариантах осуществления терапевтический агент представляет собой полипептид. В некоторых вариантах осуществления полипептид представляет собой миметик инкретина. В некоторых вариантах осуществления миметик инкретина представляет собой эксенатид.
В некоторых вариантах осуществления терапевтический агент и стабилизирующий агент присутствуют в основном в сухой твердой форме.
В некоторых вариантах осуществления растворитель для терапевтического агента присутствует, образуя раствор по меньшей мере части терапевтического агента. В некоторых вариантах осуществления терапевтический агент присутствует в твердой форме в насыщенном растворе терапевтического агента.
В иллюстративном варианте осуществления устройство имеет цилиндрическую капсулу, выполненную с возможностью имплантации, и емкость резервуара составляет примерно 50 микролитров. В других случаях емкость резервуара составляет от примерно 1 мкл до примерно 1 мл, такую как примерно 1 мкл, 25 мкл, 50 мкл, 75 мкл, 100 мкл, 125 мкл, 150 мкл, 175 мкл, 200 мкл, 225 мкл, 250 мкл, 275 мкл, 300 мкл, 325 мкл, 350 мкл, 375 мкл, 400 мкл, 425 мкл, 450 мкл, 475 мкл и/или 500 мкл. В других случаях емкость составляет от 1 мкл до 500 мкл; или от 10 мкл до 250 мкл; или от 10 мкл до 100 мкл. Мембрана представляет собой мембрану из нанотрубок диоксида титана, прикрепленную к одному концу цилиндрической капсулы.
Капсула дополнительно имеет силиконовую перегородку, прикрепленную к противоположному концу капсулы.
В одном случае резервуар содержит примерно 10 мг поперечно-сшитой формы метакриловой кислоты в качестве стабилизирующего агента и примерно 40 мкл водного раствора 25% (масс./масс.) эксенатида в качестве терапевтического агента, при рН от 5,0 до 5,5 и с концентрацией NaCl примерно 154 ммоль.
Некоторые варианты осуществления по настоящему изобретению включают способы изготовления устройств по настоящему изобретению. Как правило, устройства по настоящему изобретению включают капсулу, имеющую резервуар для содержания терапевтического агента и для содержания стабилизирующего агента, и включают мембрану, обеспечивающую путь массопереноса из резервуара для терапевтического агента, но не для стабилизирующего агента. В некоторых устройствах по настоящему изобретению присутствует прокалываемая перегородка для облегчения поступления жидких форм терапевтического агента и стабилизирующего агента в резервуар. Компоненты устройства и способы их сборки описаны в настоящем описании.
Способы изготовления мембран по настоящему изобретению описаны в патентах США №№: 9814867 и 9770412.
Способы изготовления капсул по настоящему изобретению, таких как цилиндрические трубки, изготовленные из металлов, таких как нержавеющая сталь и титан, или из полимеров, таких как полиуретаны и поликарбонат, включают множество хорошо зарекомендовавших себя процессов механической обработки.
Способы изготовления перегородок по настоящему изобретению включают многие способы переработки полимеров, такие как литье из предшественников медицинского назначения, таких как силоксаны медицинского назначения.
Некоторые устройства по настоящему изобретению включают по меньшей мере один терапевтический агент и по меньшей мере один стабилизирующий агент, размещенные внутри резервуара. Терапевтические агенты и стабилизирующие агенты в настоящем изобретении могут быть объединены в любой подходящей комбинации при изготовлении устройств по настоящему изобретению любым подходящим способом и в любом подходящем состоянии.
В некоторых вариантах осуществления цилиндрическая капсула закрыта с одного конца и может быть закрыта с другого конца путем прикрепления мембраны. Компоненты готового состава вводят в резервуар до прикрепления мембраны, после чего капсулу закрывают путем прикрепления мембраны. Мембрана может быть прикреплена любым желаемым способом, таким как сварка, склеивание, запрессовка или резьбовое соединение, или любой их комбинацией. В некоторых вариантах осуществления все компоненты конечного состава вводят до прикрепления мембраны. В некоторых вариантах осуществления часть компонентов конечного состава вносят перед прикреплением мембраны, например, компоненты сухого состава, после чего через мембрану вводят жидкие компоненты состава. Для того чтобы облегчить поступление жидких компонентов, в некоторых вариантах осуществления давление внутри резервуара понижают перед поступлением текучей среды, как описано в патенте США № 10525248.
В некоторых вариантах осуществления поступление водной текучей среды облегчается за счет включения водорастворимого газа в резервуар, как описано в патенте США № 9511212.
В некоторых вариантах осуществления цилиндрическая капсула имеет мембрану, прикрепленную к одному концу, и может быть закрыта путем прикрепления перегородки к другому концу. Компоненты готового состава могут быть введены в резервуар до прикрепления перегородки, после чего капсула может быть закрыта путем прикрепления перегородки. Перегородку можно прикрепить любым желаемым способом, таким как сварка, склеивание, запрессовка или резьбовое соединение, или любой их комбинацией. В некоторых вариантах осуществления все компоненты конечного состава вводят до прикрепления перегородки. В некоторых вариантах осуществления часть компонентов конечного состава вносят перед прикреплением перегородки, например, сухие компоненты состава, после чего жидкие компоненты состава вводят через перегородку с помощью полой иглы. Для того чтобы облегчить поступление компонентов текучей среды, в некоторых вариантах осуществления давление внутри резервуара понижают перед поступлением текучей среды, как описано в патенте США № 10525248.
В некоторых вариантах осуществления введение водной текучей среды облегчается за счет включения водорастворимого газа в резервуар, как описано в патенте США № 9511212.
Стабилизирующие агенты в жидком или твердом состоянии могут быть объединены с терапевтическими агентами в жидком или твердом состоянии.
Стабилизирующие агенты и терапевтические агенты могут быть объединены в их твердых состояниях на первой стадии и переведены в жидкое состояние на более поздней стадии.
Стабилизирующие агенты и терапевтические агенты могут быть объединены в жидком состоянии на первой стадии и переведены в твердое состояние на более поздней стадии.
Комбинирование терапевтического агента и стабилизирующего агента может быть осуществлено любым подходящим способом, включая смешивание сухого порошка и приготовление жидкой смеси терапевтического агента и стабилизирующего агента.
Эти варианты могут быть объединены в любую подходящую комбинацию и перестановку.
Мембраны
Варианты осуществления по настоящему изобретению включают по меньшей мере одну мембрану, обеспечивающую путь массопереноса терапевтического агента из резервуара устройства по настоящему изобретению.
В вариантах осуществления по настоящему изобретению можно использовать широкий спектр мембран.
Мембраны по настоящему изобретению включают плотные и пористые мембраны; пористые мембраны включают нанопористые мембраны и мембраны из нанотрубок.
Подходящие материалы для мембран по настоящему изобретению включают органические и неорганические материалы, полимеры, керамику, металлы, оксиды металлов и их комбинации. Подходящие материалы для мембраны включают кремний, диоксид кремния, титан и диоксид титана.
В некоторых вариантах осуществления мембрана представляет собой нанопористую мембрану. В некоторых вариантах осуществления мембрана представляет собой мембрану из нанотрубок. В некоторых вариантах осуществления мембрана представляет собой мембрану из нанотрубок диоксида титана.
Варианты осуществления по настоящему изобретению особенно полезны в качестве устройств пролонгированной доставки терапевтических агентов, в которых высвобождение агентов контролируется нанопористой мембраной.
Некоторые варианты осуществления по настоящему изобретению включают мембрану из нанотрубок диоксида титана, такую как описанная в патенте США № 9814867. Размер пор мембран по настоящему изобретению можно контролировать с помощью процессов, таких как описанных в патенте США № 9770412.
Как правило, средний размер пор мембран по настоящему изобретению может составлять от 1 до 1000 нанометров. В некоторых вариантах осуществления могут присутствовать средние размеры пор более 1000 нанометров. В некоторых вариантах осуществления средний размер пор составляет от 1 до 5 нанометров. В некоторых вариантах осуществления средний размер пор составляет от 5 до 10 нанометров. В некоторых вариантах осуществления средний размер пор составляет от 10 до 50 нанометров. В некоторых вариантах осуществления средний размер пор составляет от 50 до 100 нанометров. В некоторых вариантах осуществления средний размер пор составляет от 15 до 40 нанометров. В некоторых вариантах осуществления средний размер пор составляет от 1 до 50 нанометров, например, приблизительно 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49 и/или 50. В некоторых вариантах осуществления средний размер пор составляет от 100 до 1000 нанометров. В некоторых вариантах осуществления могут присутствовать поры размером менее 1 нанометра.
В некоторых вариантах осуществления поры мембраны имеют диаметр того же порядка, что и гидродинамический диаметр растворенных веществ, таких как терапевтический агент, в составе. В некоторых вариантах осуществления поры имеют диаметр меньше, чем гидродинамический диаметр растворенных веществ в составе. Из-за конечного размера пор такие мембраны могут действовать в качестве отсекающего размер фильтра для растворенных веществ в составах систем доставки лекарственного средства.
В некоторых вариантах осуществления поры мембраны имеют диаметр, который 1-5 раз или в 1, 2, 3, 4 или 5 раз или даже более превышает размер молекулярного диаметра молекул лекарственного средства, диффундирующих через их водную среду. фаза. В некоторых вариантах осуществления поры мембраны имеют диаметры, как описано в заявке на патент США № 16/204890. Было показано, что в этих условиях могут быть достигнуты скорости высвобождения лекарственного средства, которые не контролируются градиентом концентрации между резервуаром и окружающей средой, в которую высвобождается лекарственное средство, как это наблюдается при типичной диффузии Фика, и которые могут приближаться к более постоянной скорости высвобождения с течением времени.
Поры мембраны находятся в жидкостном контакте с терапевтическим агентом в резервуаре, так что молекулы терапевтического агента могут диффундировать в поры и из них, а также в окружающую устройство среду. Профиль скорости высвобождения во времени может представлять собой любой желаемый профиль. В некоторых вариантах осуществления профиль представляет собой падающий профиль в соответствии с обычной фиковской диффузией из резервуара. В некоторых вариантах осуществления профиль скорости высвобождения является нефиковским, таким как профиль постоянной скорости или почти постоянной скорости. Профили постоянной скорости иногда называют профилями скорости высвобождения нулевого порядка. Некоторые варианты осуществления имеют всплеск скорости высвобождения лекарственного средства в ранние моменты времени в профиле. Некоторые варианты осуществления имеют медленное нарастание скорости высвобождения в ранние моменты времени в профиле скорости высвобождения.
Имплантируемая система доставки лекарственных средств по настоящему изобретению может иметь одну или несколько мембран (см. фиг. 1В). Например, имплантируемая система доставки лекарств может иметь 1, 2, 3, 4 или более мембран. Типы мембран включают нанопористые и непористые мембраны. Различные нанопористые мембраны могут иметь одинаковый или разный диаметр пор. Когда имплантируемая система доставки лекарственного средства имеет более одной мембраны с одинаковым диаметром пор, каждая мембрана может обеспечивать путь диффузии для терапевтического агента. Альтернативно, каждая мембрана может иметь разный диаметр пор, так что одна или несколько мембран не обеспечивают пути диффузии для терапевтического агента. В некоторых вариантах осуществления, когда в имплантируемой системе доставки лекарственного средства присутствуют две мембраны, только одна мембрана обеспечивает путь диффузии терапевтического агента.
Терапевтические агенты
Некоторые варианты осуществления по настоящему изобретению включают низкомолекулярные терапевтические агенты, иногда называемые «низкомолекулярными лекарственными средствами». Некоторые варианты осуществления по настоящему изобретению включают высокомолекулярные терапевтические агенты, такие как пептиды и белки, углеводы и нуклеиновые кислоты, и их комбинации, такие как гликопротеины.
Некоторые варианты осуществления по настоящему изобретению включают более одного типа терапевтического агента. В одном случае первый терапевтический агент находится в первом резервуаре 102b на фигуре 1B слева, и второй терапевтический агент находится во втором резервуаре, как в 102b справа на фигуре 1B.
Терапевтические агенты по настоящему изобретению могут находиться в любом желательном состоянии, включая жидкие и твердые формы.
Некоторые варианты осуществления по настоящему изобретению включают терапевтический агент, нуждающийся в стабилизации. В некоторых вариантах осуществления стабилизация обеспечивается рН-регулирующими агентами.
Механизмы стабилизации, предусмотренные вариантами осуществления по настоящему изобретению, включают химические или физические механизмы, а также их комбинации.
Многие полипептиды включают остатки аспарагина и/или глутамина, которые подвержены деградации в результате реакций дезамидирования. Скорость этих реакций дезамидирования зависит от рН и обычно начинает быстро ускоряться при значениях рН от примерно 6,0 до примерно 6,5. Аналогичным образом, другие реакции разложения, такие как изомеризация и рацемизация, могут зависеть от pH и могут контролироваться вариантами осуществления по настоящему изобретению.
Многие полипептиды имеют тенденцию к агрегации в обратимой или необратимой форме, и часто склонность к агрегации достигает максимума в изоэлектрической точке полипептида. Поддерживая уровни pH вдали от изоэлектрической точки, варианты осуществления по настоящему изобретению могут снизить тенденцию к агрегации полипептидов.
Любой подходящий терапевтический агент может быть включен в варианты осуществления по настоящему изобретению. Например, терапевтический агент может представлять собой низкомолекулярное лекарственное средство, такое как лекарственное средство, имеющее молекулярную массу менее чем примерно 1000 г/моль, или менее чем примерно 750 г/моль, или менее чем примерно 500 г/моль. В некоторых вариантах осуществления терапевтический агент может представлять собой такрин, мемантин, ривастигмин, галантамин, донепезил, леветирацетам, репаглинид, аторвастатин, алефацепт, тадалафил, варденафил, силденафил, фосампренавир, осельтамивир, валацикловир и валганцикловир, абареликс, адефовир, альфузозин, алостетрон, амиодарон, аминокапроновую кислоту, аминогиппурат натрия, аминоглютетимид, аминолевулиновую кислоту, аминосалициловую кислоту, амлодипин, амсакрин, анагрелид, анастрозол, апрепитант, арипипразол, аспарагиназу, атазанавир, атомоксетин, антрациклины, бексаротен, бикалутамид, блеомицин, бортезомиб, бусерелин, бусульфан, кабегролин, капецитабин, карбоплатин, кармустин, хлорамбуцин, циластатин натрия, цисплатин, кладрибин, клодронат, циклофосфамид, ципротерон, цитарабин, камптотецины, 13-цис-ретиноевую кислоту, полностью транс-ретиноевую кислоту; дакарбазин, дактиномицин, даптомицин, даунорубицин, дефероксамин, дексаметазон, диклофенак, диэтилстилбестрол, доцетаксел, доксорубицин, дутастерид, элетриптан, эмтрицитабин, энфувиртид, эплеренон, эпирубицин, эстрамустин, этинил эстрадиол, этопозид, эксеместан, эзетимиб, фентанил, фексофенадин, флударабин, флудрокортизон, фторурацил, флуоксиместерон, флутарнид, флутиказон, фондапаринукс, фулвестрант, гамма-гидроксибутират, гефитиниб, гемцитабин, эпинефрин, L-допа, гидроксимочевину, икодекстрин, идарубицин, ифосфамид, иматиниб, иринотекан, итраконазол, гозерелин, ларонидазу, лансопразол, летрозол, лейковорин, левамизол, лизиноприл, ловироксин натрия, ломустин, мехлоретамин, медроксипрогестерон, мегестрол, мелфалан, мемантин, меркаптопурин, мехинол, битартрат метараминола, метотрексат, метоклопрамид, мексилетин, миглустат, митомицин, митотан, митоксантрон, модафинил, налоксон, напроксен, невирапин, никотин, нилутамид, нитазоксанид, нитизинон, норетиндрон, октреотид, оксалиплатин, палоносетрон, памидронат, пеметрексед, перголид, пентостатин, пилькамицин, порфимер, преднизолон, прокарбазин, прохлорперазин, ондансетрон, палоносетрон, оксалиплатин, ралтитрексед, розувастатин, сиролимус, стрептозоцин, пимекролимус, сертаконазол, такролимус, такмоксифен, тегазерод, темозоломид, тенипозид, тестостерон, тетрагидроканнабинол, талидомид, тиогуанин, тиотепа, тиотропий, топирамат, топотекан, трепростинил, третиноин, вальдекоксиб, целекоксиб, рофекоксиб, валрубицин, винбластин, винкристин, виндезин, винорелбин, вориконазол, доласетрон, гранисетрон, формотерол, флутиказон, лейпролид, мидазолам, алпразолам, амфотерицин В, подофилотоксины, нуклеозидные противовирусные препараты, ароилгидразоны, суматриптан, элетриптан; макролиды, такие как эритромицин, олеандомицин, тролеандомицин, рокситромицин, кларитромицин, даверцин, азитромицин, флуритромицин, диритромицин, джозамицин, спиромицин, мидекамицин, лоратадин, дезлоратадин, лейкомицин, миокамицин, рокитамицин, андазитромицин и свинолид А; фторхинолоны, такие как ципрофлоксацин, офлоксацин, левофлоксацин, тровафлоксацин, алатрофлоксацин, моксифлоксицин, норфлоксацин, еноксацин, гатифлоксацин, гемифлоксацин, грепафлоксацин, ломефлоксацин, спарфлоксацин, темафлоксацин, пефлоксацин, амифлоксацин, флероксацин, тосуфлоксацин, прулифлоксацин, ирлоксацин, пазуфлоксацин, клинафлоксацин и ситафлоксацин; аминогликозиды, такие как гентамицин, нетилмицин, парамецин, тобрамицин, амикацин, канамицин, неомицин и стрептомицин, ванкомицин, тейкопланин, рамполанин, мидепланин, колистин, даптомицин, грамицидин, колистиметат; полимиксины, такие как полимиксин В, капреомицин, бацитрацин, пенемы; пенициллины, включая чувствительные к пенициллиназе агенты, такие как пенициллин G, пенициллин V; агенты, устойчивые к пенициллиназе, такие как метициллин, оксациллин, клоксациллин, диклоксациллин, флоксациллин, нафциллин; активные агенты против грамотрицательных микроорганизмов, такие как ампициллин, амоксициллин и гетациллин, циллин и галампициллин; антисинегнойные пенициллины, такие как карбенициллин, тикарциллин, азлоциллин, мезлоциллин и пиперациллин; подобный цефалоспоринам цефподоксим, цефпрозил, цефибутен, цефтизоксим, цефтриаксон, цефалотин, цефапирин, цефалексин, цефрадрин, цефокситин, цефамандол, цефазолин, цефалоридин, цефаклор, цефадроксил, цефалоглицин, цефуриксим, цефоранид, цефотаксим, цефатризин, цефацетрил, цефепим, цефиксим, цефоницид, цефоперазон, цефотетан, цефметазол, цефтазидим, лоракарбеф и моксалактам, монобактамы, такие как азтреонам; и карбапенемы, такие как имипенем, меропенем и эртапенем, пентамидина изетионат, альбутерола сульфат, лидокаин, метапротеренол сульфат, беклометазона дипрепионат, триамцинолона ацетамид, будесонида ацетонид, салметерол, ипратропия бромид, флунизолид, кромолин натрия и эрготамина тартрат; таксаны, такие как паклитаксел; SN-38, или тирфостины. Терапевтические агенты также могут представлять собой аминогиппурат натрия, амфотерицин В, доксорубицин, аминокапроновую кислоту, аминолевулиновую кислоту, арниносалициловую кислоту, битартрат метараминола, динатрий памидронат, даунорубицин, левотироксин натрия, лизиноприл, циластатин натрия, мексилетин, цефалексин, дефероксамин или амифостин.
Другие терапевтические агенты, применимые в настоящем раскрытии, могут включать пептиды, полипептиды, белки, антитела и т.д. В некоторых вариантах осуществления терапевтический агент может представлять собой эритропоэтин, гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (G-CSF), GM-CSF, интерферон альфа, интерферон бета, гормона роста человека, имиглюцеразы или лиганд RANK. В других вариантах осуществления терапевтические агенты могут представлять собой Aβ, агалсидазу, алефацепт, щелочную фосфатазу, аспаригиназу, амдоксовир (DAPD), антиде, бекаплермин, ботулинический токсин, включая типы A и B, и низкомолекулярные соединения с активностью ботулинического токсина, кальцитонины, CD1d, циановирин, денилейкин дифтитокс, эритропоэтин (EPO), агонисты EPO, дорназу альфа, белок, стимулирующий эритропоэз (NESP), факторы свертывания крови, такие как фактор V, фактор VII, фактор VIIa, фактор VIII, фактор VIII, фактор IX, фактор X с удаленным доменом B, фактор XII, фактор XIII, фактор фон Виллебранда; цередазу, Fc гамма r2b, церезим, альфа-глюкозидазу, N-ацетилгалактозамин-6-сульфатсульфатазу, коллаген, циклоспорин, альфа-дефенсины, бета-дефензины, десмопрессин, аналоги GLP-1, такие как эксендин-4 (EXENATIDE®), цитокины, рецепторы цитокинов, гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (G-CSF), тромбопоэтин (TPO), ингибитор альфа-1 протеиназы, элкатонин, гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (GM-CSF), фибриноген, филграстим, гормоны роста, гормон роста человека (hGH), соматропин, гормон, высвобождающий роста гормон (GHRH), GRO-бета, антитело к GRO-бета, костные морфогенные белки, такие как костный морфогенный белок-2, костный морфогенный белок-6, паратиреоидный гормон, родственный паратгормону пептид, OP-1; кислый фактор роста фибробластов, основной фактор роста фибробластов, фактор роста фибробластов 21, лиганд CD40, ICOS, CD28, B7-1, B7-2, TLR и другие рецепторы врожденного иммунитета, гепарин, человеческий сывороточный альбумин, низкомолекулярный гепарин (LMWH), альфа-интерферон, бета-интерферон, гамма-интерферон, омега-интерферон, тау-интерферон, консенсусный интерферон; интерлейкины и рецепторы интерлейкинов, такие как рецептор интерлейкина-1, интерлейкин-2, слитые белки интерлейкина-2, антагонист рецептора интерлейкина-1, интерлейкин-3, интерлейкин-4, рецептор интерлейкина-4, интерлейкин-6, интерлейкин-8, интерлейкин-12, интерлейкин-17, интерлейкин-21, рецептор интерлейкина-13, рецептор интерлейкина-17; лактоферрин и фрагменты лактоферрина, гормон, высвобождающий лютеинизирующий гормон (LHRH), инсулин, проинсулин, аналоги инсулина, амилин, С-пептид, соматостатин, аналоги соматостатина, включая октреотид, вазопрессин, фолликулостимулирующий гормон (FSH), имиглюцеразу, противогриппозную вакцину, инсулиноподобный фактор роста (IGF), инсулинтропин, макрофагальный колониестимулирующий фактор (M-CSF), активаторы плазминогена, такие как альтеплаза, урокиназа, ретеплаза, стрептокиназа, памитеплаза, ланотеплаза и тенетеплаза; фактор роста нервов (NGF), trk A, trk B, остеопротегерин, фактор роста тромбоцитов, факторы роста тканей, трансформирующий фактор роста-1, фактор роста эндотелия сосудов, фактор ингибирования лейкемии, фактор роста кератиноцитов (KGF), глиальный фактор роста (GGF), Т-клеточные рецепторы, молекулы/антигены CD, фактор некроза опухоли (TNF) (например, TNF-α и TNF-β), рецепторы TNF (например, рецептор TNF-α и рецептор TNF-β), CTLA4, рецептор CTLA4, моноцитарный хемоаттрактантный белок-1, эндотелиальные факторы роста, паратгормон (PTH), PTHrP, глюкагоноподобный пептид, соматотропин, тимозин альфа-1, расбуриказа, ингибитор тимозина альфа-1 IIb/IIIa, тимозин бета-10, тимозин бета-9, тимозин бета-4, альфа-1-антитрипсин, соединения фосфодиэстеразы (PDE), VLA-4 (очень поздний антиген-4), ингибиторы VLA-4, бисфосфонаты, антитела к респираторно-синцитиальному вирусу, ген трансмембранного регулятора муковисцидоза (CFTR), дезоксирибонуклеазу (Dnase), бактерицидный/ повышающий проницаемость белок (BPI) и анти-CMV антитело. Примеры моноклональных антител включают этанерцепт (димерный слитый белок, состоящий из внеклеточной связывающей лиганд области человеческого рецептора TNF массой 75 кДа, связанной с Fc-областью IgG1), абциксимаб, адалимумаб, афелимомаб, алемтузумаб, антитело к В-лимфоциту, атлизумаб, базиликсимаб, бевацизумаб, бициромаб, бертилимумаб, CDP-484, CDP-571, CDP-791, CDP-860, CDP-870, цетуксимаб, кленоликсимаб, даклизумаб, экулизумаб, эдреколомаб, эфализумаб, эпратузумаб, фонтолизумаб, гавилимомаб, гемтузумаб озогамицин, ибритумомаб тиуксетан, бримомамиб, инфликсимаб, инолимомаб, келиксимаб, лабетузумаб, лерделимумаб, олизумаб, радиоактивно меченый lym-1, метелимумаб, меполизумаб, митумомаб, муромонад-CD3, небакумаб, натализумаб, одулимомаб, омализумаб, ореговомаб, паливизумаб, пемтумомаб, пекселизумаб, rhuMAb-VEGF, ритуксимаб, сатумомаб пендетид, севирумаб, сиплизумаб, тозитумомаб, I131 тозитумомаб, трастузумаб, тувирумаб, визилизумаб или их фрагменты или миметики.
В других вариантах осуществления терапевтический агент может представлять собой слитый белок. Например, терапевтический агент может представлять собой иммуноглобулин или часть иммуноглобулина, слитую с одной или несколькими определенными полезными пептидными последовательностями. Терапевтический агент может также содержать Fc-фрагмент антитела.
В некоторых вариантах осуществления терапевтический агент может представлять собой человеческий белок или человеческий полипептид, например, гетерологически полученный человеческий белок или человеческий полипептид. В настоящем документе раскрыты многочисленные белки и полипептиды, для которых существует соответствующая человеческая форма (т.е. белок или пептид обычно продуцируется в человеческих клетках в организме человека). Примеры человеческих белков включают, но без ограничения, человеческие антитела, человеческие ферменты, человеческие гормоны и человеческие цитокины, такие как гранулоцитарный колониестимулирующий фактор, гранулоцитарный макрофагальный колониестимулирующий фактор, интерфероны (например, альфа-интерфероны и бета-интерфероны), гормон роста человека и эритропоэтин.
Другие примеры терапевтических агентов включают, но без ограничения, фактор VIII, фактор VIII с удаленным b-доменом, фактор VIIa, фактор IX, фактор X, антикоагулянты; гирудин, альтеплазу, альтеплазу, ретеплазу, tpa, tpa-3 из 5 удаленных доменов, инсулин, инсулин лизпро, инсулин аспарт, инсулин гларгин, аналоги инсулина длительного действия, комплемент C5, HGH, глюкагоны, TSH, фоллитропин-бета, FSH, GM-CSF, PDGH, IFN альфа-2, IFN альфа-2a, IFN альфа-2b, IFN альфа-1, консенсус IFN, IFN бета, IFN бета-1b, IFN бета-1a, IFN гамма (например, 1 и 2), IFN лямбда, IFN дельта, it-2, il-11, HBSAG, OSPA, мышиное моноклональное антитело (mab), направленное против антигена t-лимфоцитов, мышиное mab, направленное против tag-72, опухолеассоциированный гликопротеин, fab-фрагменты, полученные из химерного mab, направленные против рецептора поверхности тромбоцитов GPII(b)/III(a), фрагмент мышиного mab, направленный против опухоль-ассоциированного антигена СА125, лизилоксидазу, LOX2, фрагмент мышиного mab, направленный против карциноэмбрионального антигена человека, СЕА, фрагмент мышиного mab, направленный против сердечного миозина человека, фрагмент мышиного mab, направленный против опухолевого поверхностного антигена PSMA, фрагменты мышиного mab (смесь fab/fab2), направленные против HMW-MAA, фрагмент мышиного mab (fab), направленный против ассоциированного с карциномой антигена, фрагменты mab (fab), направленные против NCA 90, неспецифический перекрестно реагирующий антиген поверхностных гранулоцитов, химерные mab, направленные против антигена CD20, обнаруженного на поверхности b-лимфоцитов, гуманизированные mab, направленные против альфа-цепи рецептора IL2, химерное mab, направленное против альфа-цепи рецептора IL2, химерное mab, направленное против TNF-альфа, гуманизированное mab, направленное против эпитопа на поверхности респираторносинциального вируса, гуманизированное mab, направленное против HER 2, рецептора эпидермального фактора роста человека 2, человеческое mab, направленное против цитокератина опухолеассоциированного антигена анти-CTLA 4, химерное mab, направленное против поверхностного антигена CD20 В-лимфоцитов дорназа-альфа ДНКаза, бета-глюкоцереброзидаза, TNF-альфа, слитый белок IL-2-дифтерийный токсин, слитый белок TNFR-LGG фрагмент ларонидаза, ДНКазы, алефацепт, дарбепоэтин альфа (колониестимулирующий фактор), тозитумомаб, мышиное mab, алемтузумаб, расбуриказа, агалсидаза бета, терипаратид, производные паратиреоидного гормона, адалимумаб (lgg1), анакинра, биологический модификатор, несиритид, натрийуретический пептид b-типа человека (HBNP), колониестимулирующие факторы, пегвисомант, антагонист рецепторов гормона роста человека, рекомбинантный активированный белок С, омализумаб, блокатор иммуноглобулина Е (LGE), ибритумомаб тиуксетан, ACTH, глюкагон, соматостатин, соматотропин, тимозин, паратиреоидный гормон, пигментные гормоны, соматомедин, эритропоэтин, лютеинизирующий гормон, хорионический гонадотропин, гипоталамические рилизинг-факторы, этанерцепт, антидиуретические гормоны, пролактин и тиреостимулирующий гормон.
Дополнительные примеры терапевтических агентов включают, но без ограничения, HERCEPTIN™ (трастузумаб) (Genentech, CA), который представляет собой гуманизированное моноклональное антитело против HER2 для лечения пациентов с метастатическим раком молочной железы; REOPRO™ (абциксимаб) (Centocor), который представляет собой антигликопротеиновый рецептор IIb/IIIa на тромбоцитах для предотвращения образования тромбов; ZENAPAX™ (даклизумаб) (Roche Pharmaceuticals, Switzerland), представляющий собой иммуносупрессивное гуманизированное моноклональное антитело против CD25 для предотвращения острого отторжения почечного аллотрансплантата; PANOREX™, представляющий собой мышиное антитело IgG2a против антигена клеточной поверхности 17-IA (Glaxo Wellcome/Centocor); BEC2, который представляет собой мышиное антиидиотипическое (эпитоп GD3) антитело IgG (ImClone System); IMC-C225, которое представляет собой химерное антитело IgG против EGFR (ImClone System); VITAXIN™, который представляет собой гуманизированное антитело против интегрина αVβ3 (Applied Molecular Evolution/MedImmune); Campath; Campath 1H/LDP-03, который представляет собой гуманизированное антитело IgG1 против CD52 (Leukosite); Smart M195, представляющий собой гуманизированное антитело IgG к CD33 (Protein Design Lab/Kanebo); RITUXAN™, который представляет собой химерное антитело IgG1 против CD2O (IDEC Pharm/Genentech, Roche/Zettyaku); LYMPHOCIDE™, представляющий собой гуманизированное антитело IgG к CD22 (Immunomedics); ICM3 представляет собой гуманизированное антитело против ICAM3 (ICOS Pharm); IDEC-114 представляет собой анти-CD80 антитело приматов (IDEC Pharm/Mitsubishi); ZEVALIN™ представляет собой меченое радиоактивным изотопом мышиное антитело против CD20 (IDEC/Schering AG); IDEC-13l представляет собой гуманизированное антитело к CD40L (IDEC/Eisai); IDEC-151 представляет собой приматизированное антитело к CD4 (IDEC); IDEC-152 представляет собой приматизированное антитело к CD23 (IDEC/Seikagaku); SMART анти-CD3 представляет собой гуманизированный анти-CD3 IgG (Protein Design Lab); 5G1.1 представляет собой гуманизированное антитело против фактора комплемента 5 (CS) (Alexion Pharm); D2E7 представляет собой гуманизированное антитело против TNF-α (CATIBASF); CDP870 представляет собой гуманизированный Fab-фрагмент против TNF-α (Celltech); IDEC-151 представляет собой приматизированное антитело IgG1 к CD4 (IDEC Pharm/SmithKline Beecham); MDX-CD4 представляет собой человеческое антитело IgG к CD4 (Medarex/Eisai/Genmab); CDP571 представляет собой гуманизированное антитело IgG4 против TNF-α (Celltech); LDP-02 представляет собой гуманизированное антитело против α4β7 (LeukoSite/Genentech); OrthoClone OKT4A представляет собой гуманизированное антитело IgG к CD4 (Ortho Biotech); ANTOVA™ представляет собой гуманизированное антитело IgG к CD40L (Biogen); ANTEGREN™ представляет собой гуманизированное антитело IgG против VLA-4 (Elan); CAT-152, человеческое антитело против TGF-β2 (Cambridge Ab Tech); цетуксимаб (BMS) представляет собой моноклональное антитело против рецептора EGF (EGFr); бевацизумаб (Genentech) представляет собой человеческое моноклональное антитело против VEGF; инфликсимаб (Centocore, JJ) представляет собой химерное (мышиное и человеческое) моноклональное антитело, используемое для лечения аутоиммунных заболеваний; гемтузумаб озогамицин (Wyeth) представляет собой моноклональное антитело, используемое для химиотерапии; и ранибизумаб (Genentech) представляет собой химерное (мышиное и человеческое) моноклональное антитело, используемое для лечения дегенерации желтого пятна.
Другие антитела, такие как однодоменные антитела, также применимы в настоящем раскрытии. Однодоменное антитело (sdAb, названное «нанотелом» фирмой Ablynx) представляет собой фрагмент антитела, состоящий из одного мономерного вариабельного домена антитела. Как и целое антитело, sdAb способно избирательно связываться со специфическим антигеном. Имея молекулярную массу всего 12-15 кДа, однодоменные антитела намного меньше, чем обычные антитела (150-160 кДа). Однодоменное антитело представляет собой пептидную цепь длиной около 110 аминокислот, содержащую один вариабельный домен (VH) антитела с тяжелой цепью или общего IgG.
В некоторых вариантах осуществления терапевтический агент может представлять собой пептид, полипептид или белок. В некоторых вариантах осуществления терапевтический агент может представлять собой бета-глюкоцероброзидазу, интерферон-альфа, интерферон-бета, агалсидазу-альфа, агалсидазу-бета, эксенатид, нутропин/соматропин, фактор VIII, фондапаринукс, альдеслейкинанд, рисперидон, форигеримод, слитые белки NP, IL-12, меланоцитостимулирующий гормон или бапинеузумаб.
В некоторых случаях количество терапевтического агента составляет от 0,1% до примерно 50% масс./масс. состава в резервуаре, например, приблизительно 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24%, 25%, 26%, 27%, 28%, 29%, 30%, 31%, 32%, 33%, 34%, 35%, 36%, 37%, 38%, 39%, и/или 40% масс./масс. В некоторых случаях количество терапевтического агента составляет от 1% до примерно 30% масс./масс. состава. В некоторых случаях количество терапевтического агента составляет от 1% до примерно 20% масс./масс. состава. В некоторых случаях количество терапевтического агента составляет от 1% до примерно 10% масс./масс. состава.
В некоторых случаях количество терапевтического агента в резервуаре составляет примерно от 1,0 мг до 1000 мг или даже больше, например, до 10 грамм. В некоторых случаях примерно 1 мг, 25 мг, 50 мг, 75 мг, 100 мг, 125 мг, 150 мг, 175 мг, 200 мг, 225 мг, 250 мг, 275 мг, 300 мг, 325 мг, 350 мг, 375 мг, 400 мг, 425 мг, 450 мг, 475 мг, 500 мг, 525 мг, 550 мг, 575 мг, 600 мг, 625 мг, 650 мг, 675 мг, 700 мг, 725 мг, 750 мг, 775 мг, 800 мг, 825 мг, 850 мг, 875 мг, 900 мг, 925 мг, 950 мг, 975 мг и/или 1000 мг. В некоторых случаях количество терапевтического средства составляет примерно от 1,0 мг до 100 мг; или примерно от 1,0 мг до 40 мг; или примерно от 1,0 мг до 30 мг; или примерно от 1,0 мг до 20 мг; или примерно от 1,0 мг до 10 мг; или от примерно 0,1 до примерно 10 мг, такое как приблизительно 0,5 мг, 1 мг, 1,5 мг, 2 мг, 2,5 мг, 3 мг, 3,5 мг, 4 мг, 4,5 мг, 5 мг, 5,5 мг, 6 мг, 6,5 мг, 7 мг, 7,5 мг, 8 мг, 8,5 мг, 9 мг, 9,5 мг и/или 10 мг.
В некоторых вариантах осуществления устройства и состава терапевтический агент представляет собой миметик инкретина.
Миметики инкретина по настоящему изобретению включают, но без ограничения, эксенатид, лираглутид, семаглутид, котадутид, дулаглутид, альбиглутид, ликсисенатид, ситаглиптин, саксаглиптин, алоглиптин и линаглиптин. В некоторых вариантах осуществления настоящего раскрытия может присутствовать более одного миметика инкретина. В некоторых вариантах осуществления настоящего описания миметиком инкретина является эксенатид.
В некоторых случаях количество миметика инкретина составляет от 0,1% до примерно 50% масс./масс. состава, такое как приблизительно 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%. %, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24%, 25%, 26%, 27%, 28%, 29%, 30%, 31%, 32%, 33%, 34%, 35%, 36%, 37%, 38%, 39% и/или 40% масс./масс. В некоторых случаях количество миметика инкретина составляет от 1% до примерно 30% масс./масс. состава. В некоторых случаях количество миметика инкретина составляет от 1% до примерно 20% масс./масс. состава. В некоторых случаях количество миметика инкретина составляет от 1% до примерно 10% масс./масс. состава.
В некоторых случаях количество эксенатида составляет от 0,1% до примерно 40% масс./масс. состава, такое как приблизительно 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%. %, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24%, 25%, 26%, 27%, 28%, 29%, 30%, 31%, 32%, 33%, 34%, 35%, 36%, 37%, 38%, 39% и/или 40% масс./масс. В некоторых случаях количество эксенатида составляет от 1% до примерно 30% масс./масс. состава. В некоторых случаях количество эксенатида составляет от 1% до примерно 20% масс./масс. состава. В некоторых случаях количество эксенатида составляет от 1% до примерно 10% масс./масс. состава.
В некоторых случаях терапевтический агент представляет собой миметик инкретина, такой как эксенатид. В некоторых случаях количество миметика инкретина, такого как эксенатид, в резервуаре составляет примерно от 1,0 до 1000 мг или даже больше, такое как до 10 грамм. В некоторых случаях примерно 1 мг, 25 мг, 50 мг, 75 мг, 100 мг, 125 мг, 150 мг, 175 мг, 200 мг, 225 мг, 250 мг, 275 мг, 300 мг, 325 мг, 350 мг, 375 мг, 400 мг, 425 мг, 450 мг, 475 мг, 500 мг, 525 мг, 550 мг, 575 мг, 600 мг, 625 мг, 650 мг, 675 мг, 700 мг, 725 мг, 750 мг, 775 мг, 800 мг, 825 мг, 850 мг, 875 мг, 900 мг, 925 мг, 950 мг, 975 мг и/или 1000 мг. В некоторых случаях количество миметика инкретина, такого как эксенатид, составляет примерно от 1,0 до 100 мг; или примерно от 1,0 мг до 40 мг; или примерно от 1,0 мг до 30 мг; или примерно от 1,0 мг до 20 мг; или примерно от 1,0 мг до 10 мг; или от примерно 0,1 до примерно 10 мг, такое как приблизительно 0,5 мг, 1 мг, 1,5 мг, 2 мг, 2,5 мг, 3 мг, 3,5 мг, 4 мг, 4,5 мг, 5 мг, 5,5 мг, 6 мг, 6,5 мг, 7 мг, 7,5 мг, 8 мг, 8,5 мг, 9 мг, 9,5 мг и/или 10 мг.
В некоторых вариантах осуществления по настоящему изобретению контроль pH среды, содержащей терапевтический агент, требуется для поддержания стабильности терапевтического агента в течение желаемого периода времени.
Желаемое значение рН терапевтических агентов по настоящему изобретению может быть установлено путем титрования раствора терапевтического агента до желаемого рН. Во многих случаях коммерчески доступные формы терапевтического агента уже составлены с оптимальным для стабильности значением рН.
Если требуется регулировка pH, регулировка pH может быть произведена внутри резервуаров по настоящему изобретению путем совместного составления терапевтического средства с соответствующими дополнительными ингредиентами. В других случаях может быть желательно отрегулировать рН терапевтического агента перед его помещением в резервуар.
Для целей получения полных вариантов осуществления по настоящему изобретению может оказаться выгодным использовать сухой порошок терапевтического агента, обработанного для получения нужного значения рН при гидратации. Такой высушенный порошок можно приготовить любым подходящим способом, включая сушку или лиофилизацию терапевтического агента в растворе. Для изготовления пептидных и белковых составов часто более предпочтительно использовать лиофилизацию.
Стабилизирующие агенты
Некоторые варианты осуществления по настоящему изобретению включают стабилизирующие агенты в форме полимеров, имеющих множество стабилизирующих групп. В некоторых вариантах осуществления по настоящему изобретению стабилизирующие группы включают группы, чувствительные к рН, такие как кислотные группы, основные группы или их комбинации.
В некоторых вариантах осуществления в полимере присутствует один тип чувствительной к рН группы, в некоторых вариантах осуществления присутствует множество чувствительных к рН групп. В некоторых вариантах осуществления рН-чувствительные группы представляют собой слабокислые группы. В некоторых вариантах осуществления слабокислые группы присутствуют на остатках мономера акриловой кислоты или на остатках мономера метакриловой кислоты или на их комбинации.
В некоторых вариантах осуществления по настоящему изобретению полимерный стабилизирующий агент присутствует в основном в нерастворимой форме.
В некоторых вариантах осуществления практически нерастворимую форму получают путем включения в полимер сшивающих агентов.
Некоторые поперечно-сшитые полимерные стабилизирующие агенты могут называться поперечно-сшитыми поликислотами. Хорошо известные поперечно-сшитые поликислоты включают слабокислые соединения, такие как сшитая полиакриловая кислота, и сильнокислотные соединения, такие как поперечно-сшитые полистиролсульфокислоты, а также слабоосновные соединения, такие как поперечно-сшитые полиакрилатные цепи с третичными аминогруппами, и сильноосновные соединения, такие как поперечно-сшитые полистирольные цепи с четвертичными аммониевыми группами. Эти соединения часто используют в качестве ионообменных смол (IER), и имеющиеся в продаже ионообменные смолы являются потенциально подходящими для использования в качестве стабилизирующих агентов в настоящем изобретении.
В некоторых вариантах осуществления по настоящему изобретению присутствуют слабокислые или слабоосновные ионообменные смолы (IER). Слабокислые или слабоосновные ионообменные смолы могут быть успешно использованы за счет их способности образовывать буферные системы. Буферные системы по существу представляют собой смеси слабых кислот или слабых оснований с их соответствующими сопряженными основаниями или кислотами (солями). Например, слабокислотный буфер может содержать определенное количество органической кислоты, такой как карбоновая кислота R-COOH, вместе с сопряженным основанием, таким как натриевая соль R-COO-Na+. Точно так же слабоосновной буфер может содержать амин R-NH2 вместе с сопряженной с ним кислотой, такой как соль HCl R-NH3+Cl-.
Значение рН буферной системы определяется pKa кислоты и соотношением концентраций конъюгированной кислоты и сопряженного основания, как описано в уравнении Гендерсона-Хассельбаха:
,
где [А-] представляет собой концентрацию сопряженного основания, и [НА+] представляет собой концентрацию сопряженной кислоты. Как показывает опыт, допустимый диапазон буфера для буферной системы находится между уровнями pH, которые на 2 единицы ниже значения pKa кислоты в составе и на 2 единицы выше его. Предпочтительные диапазоны буфера находятся между уровнями pH, которые на 1 единицу ниже значения pKa кислоты и на 1 единицу выше его.
Например, используемый диапазон буфера для уксусной кислоты со значением pKa, равным примерно 4,7, составляет от примерно 2,7 до примерно 6,7. Один диапазон буфера находится между приблизительно pH 3,7 и приблизительно 5,7.
Использование буферных поперечно-сшитых полимерных стабилизирующих агентов может быть особенно выгодным в сочетании с терапевтическими агентами, для сохранения стабильности которых требуется ограниченный диапазон рН.
Примеры кислотных групп по настоящему изобретению включают, но без ограничения, карбоновые кислоты, угольные кислоты, сульфоновые кислоты, сульфиновые кислоты, сульфеновые кислоты, фосфоновые кислоты и фосфеновые кислоты.
Примеры основных групп по настоящему изобретению включают, но без ограничения, первичные, вторичные, третичные амины и четвертичные аммониевые группы.
В некоторых вариантах осуществления стабилизирующие группы основаны на так называемых «буферах Гуда», разработанных NE Good и его исследовательской группой. Эти цвиттерионные буферы отвечают большинству требований, которым должны удовлетворять биологические буферы.
Полимеры по настоящему изобретению могут иметь различную архитектуру, такую как линейная, разветвленная, сверхразветвленная, звездообразная, дендритная, сшитая, гребенчатая и т.д.
Полимерные основные цепи по настоящему изобретению включают, но без ограничения, аддитивные и конденсационные полимеры.
Полимерные основные цепи могут быть гомополимерами или сополимерами. Сополимеры включают, но без ограничения, случайные сополимеры и блок-сополимеры.
Аддитивные полимерные основные цепи включают, но без ограничения, полиолефины, поливинилы, полиакрилаты, полиметакрилаты и полистиролы. Конденсационные полимеры включают, но без ограничения, сложные полиэфиры, простые полиэфиры, полиамиды, полиуретаны, поликарбонаты, полимочевины, полисульфиды и полисилоксаны.
Сшивающие агенты для аддитивных полимеров хорошо известны в данной области техники и включают, но без ограничения, широкий спектр бифункциональных олефинов, таких как дивинилбензол, этиленгликольдиметакрилат и метиленбисакриламид. Дополнительные перечни сшивающих агентов содержатся в общедоступной литературе, например, на коммерческих веб-сайтах, таких как веб-сайт Sigma Aldrich.
https://www.sigmaaldrich.com/content/dam/sigma-aldrich/docs/Aldrich/Technical_Ads/al_ms_ad10_crslking_agents.pdf
Сшивание конденсационных полимеров часто достигается включением трифункциональных или тетрафункциональных мономерных аналогов бифункциональных мономерных строительных блоков, используемых для линейной полимерной основной цепи.
В некоторых вариантах осуществления по настоящему изобретению в полимерных цепях полимерных стабилизирующих агентов могут присутствовать нестабилизирующие мономеры. Например, в некоторых вариантах осуществления по настоящему изобретению могут присутствовать акриловые мономеры, отличные от кислотных или основных мономеров, такие как метилметакрилатные или гидроксиэтилметакрилатные мономеры.
В некоторых вариантах осуществления присутствует один тип полимера, в некоторых вариантах осуществления присутствует несколько типов полимеров.
Использование поперечно-сшитых полимерных стабилизирующих агентов может быть особенно полезным в сочетании с устройствами для доставки лекарственных средств с замедленным высвобождением, которые предназначены для высвобождения своей полезной нагрузки терапевтического агента в течение длительного периода времени в организме субъекта, подвергаемого лечению с помощью устройства, высвобождающего терапевтический агент. Многие терапевтические агенты, в том числе многие пептиды и белки, имеют размеры молекул, которые значительно больше, чем размеры обычно используемых буферных агентов, которые часто представляют собой агенты с относительно низкой молекулярной массой, такие как ацетат, фумарат, цитрат и другие виды с низкой молекулярной массой. Из-за своего небольшого размера такие буферные системы часто обладают более высокой подвижностью и скоростью транспорта, чем более крупные молекулы, такие как пептиды и белки, и они, как правило, высвобождаются из устройств для доставки терапевтических агентов с замедленным высвобождением быстрее, чем агенты, для защиты которых они предназначены. Некоторые варианты осуществления настоящего раскрытия включают макромолекулярные полимерные буферные агенты, такие как поликислоты, такие как полиакриловая и полиметакриловая кислоты или их комбинации.
Исходя из их молекулярного размера, эти макромолекулы могут быть не в состоянии пересечь нанопористую мембрану через нанопоры. В некоторых случаях эти растворимые макромолекулы могут оказывать значительное влияние на вязкость раствора, что в некоторых случаях может быть нежелательным.
Некоторые формы этих поликислот, такие как поперечно-сшитые формы, являются по существу нерастворимыми, и их высвобождение через мембраны практически предотвращено или замедлено. Некоторые поперечно-сшитые полимерные стабилизирующие агенты, используемые в настоящем раскрытии, представляют собой по существу надмолекулярные структуры с макроскопическим размером, который блокирует их высвобождение из устройства для доставки лекарственного средства с замедленным высвобождением.
Поперечно-сшитые полимеры по настоящему изобретению можно использовать в любой желаемой физической форме.
В некоторых вариантах осуществления поперечно-сшитые полимеры могут присутствовать в форме частиц, начиная от мелкодисперсных порошков и заканчивая крупными шариками. Диапазон среднего размера частиц может составлять от примерно 1 микрометра до любого размера, который поместится внутри резервуара по настоящему изобретению. В некоторых случаях средний размер частиц может составлять менее 1 микрометра.
В некоторых вариантах осуществления диаметр частиц может составлять от 1 микрометра до нескольких миллиметров, например, до 5 миллиметров. В некоторых случаях могут присутствовать частицы размером более 5 миллиметров. Диапазон размеров частиц и распределение могут быть определены на основе потребностей или предпочтений конкретного применения. В некоторых случаях может быть предпочтителен мелкодисперсный порошок, и может быть подходящим распределение частиц по размерам примерно от 10 до 100 микрометров. В других случаях предпочтительными могут быть гранулы, и может быть подходящим размер частиц примерно от 50 до 250 микрометров.
Например, размеры частиц в вариантах осуществления по настоящему изобретению могут составлять от 1 до 10 микрометров, или от 1 до 100 микрометров, или от 1 до 1000 микрометров, или от 1 до 5000 микрометров, или от 10 до 100 микрометров, или от 10 до 1000 микрометров, или от 10 до 5000 микрометров, или от 100 до 1000 микрометров, или от 100 до 5000 микрометров, или от 1000 до 5000 микрометров, или из любого диапазона размеров от 1 до 5000 микрометров.
Диапазоны размеров частиц могут составлять от 10 микрометров до 1 миллиметра, а более предпочтительные диапазоны размеров частиц могут составлять от 100 микрометров до 1 миллиметра.
Форма частиц может быть правильной или полуправильной, такой как сферические или почти сферические частицы, такие как частицы, полученные в процессе суспензионной полимеризации. В других случаях частицы могут иметь неправильную форму, например частицы, образующиеся в результате процесса измельчения. В некоторых случаях полимеры могут иметь определенную форму, такую как цилиндры, кубы, сферы, продолговатые формы и т.п. В некоторых случаях формы могут быть специально адаптированы к устройству доставки, например, полимер может иметь форму цилиндра, соответствующего внутреннему диаметру резервуара устройства.
В некоторых случаях могут использоваться смеси различных физических форм.
В некоторых вариантах осуществления полимеры можно использовать в пористой конфигурации для облегчения переноса молекул и ионов по всему объему полимера.
В некоторых вариантах осуществления полимеры могут быть использованы в плотной конфигурации или конфигурации с низкой пористостью.
В некоторых случаях полимеры в гидратированной форме могут быть относительно жесткими. Как правило, такие полимеры будут иметь высокую степень сшивания, например, 5% (масс./масс.) или более, для ограничения набухания при поглощении воды. В некоторых случаях полимеры в гидратированной форме могут быть мягкими и гелеобразными веществами. Как правило, такие конфигурации будут иметь низкую степень сшивания, например, 1% (масс./масс.) или менее. Точная желаемая степень сшивания может зависеть от нескольких факторов, включая гидрофильность составляющих мономеров полимера, и может быть определена экспериментально.
Некоторые варианты осуществления по настоящему изобретению включают полимерные стабилизирующие агенты на основе слабокислотных ионообменных смол (IER). Слабокислые полимерные стабилизирующие агенты могут быть особенно полезны для стабилизации терапевтических пептидов и белков. Многие терапевтические пептиды и белки включают остатки аспарагина, которые особенно уязвимы для реакций дезамидирования, превращающих аспарагин в аспарагиновую кислоту. Остатки глютамина обладают аналогичной уязвимостью, хотя и при более низких скоростях реакции.
Реакции дезамидирования могут катализироваться при высоком или низком рН и, в частности, при уровнях рН от примерно 6,0 до примерно 6,5, в зависимости от конкретного пептида и белка, эти реакции могут протекать со скоростями, неприемлемыми для лекарственной формы, в которой составляется терапевтический пептид или белок.
Как можно видеть на фигуре 2, может существовать седловая точка в зависимых от рН скоростях деградации пептидов и белков, чувствительных к дезамидированию, при уровнях рН примерно от 5,0 до 6,0. Один терапевтический агент по настоящему изобретению, эксенатид, характеризуется быстро уменьшающейся стабильностью и периодом полужизни при рН выше 6,5.
Поперечно-сшитая полиакриловая кислота и полиметакриловая кислота имеют уровни pKa в диапазоне от 5,5 до 6,0, что ставит их применимый диапазон буфера в диапазоне рН между примерно 3,5 и 8,0, а их обычно предпочтительный диапазон рН буфера составляет примерно от 4,5 до 7,0, что делает их очень подходящими стабилизирующими агентами для многих пептидов и белков по настоящему изобретению.
В конкретном контексте настоящего раскрытия, диапазон буфера по вариантам осуществления по настоящему изобретению может быть всего на 2 единицы ниже pKa буферного агента. Так как при имплантации в тело субъекта физиологическое значение рН среды, окружающей имплант, будет близко примерно к рН 7,4, протонный обмен между составом в резервуаре имплантированного устройства и этой физиологической средой будет иметь тенденцию к увеличению внутреннего рН состава. Обеспечение состава при значении рН в нижней части диапазона pH введенного буфера может обеспечить дополнительную буферную емкость, если это желательно.
Кроме того, акриловая кислота и метакриловая кислота являются относительно небольшими мономерами и, следовательно, полимеры и сополимеры этих мономеров несут высокую плотность кислотных групп в расчете на массу, что делает их высокоэффективными в качестве стабилизирующих агентов. В некоторых вариантах осуществления поперечно-сшитые полимерные стабилизирующие агенты представляют собой поперечно-сшитую полиакриловую кислоту или полиметакриловую кислоту, или их смеси, или сополимеры акриловой и метакриловой кислоты.
Поперечно-сшитые полиакриловая кислота и полиметакриловая кислота коммерчески используются в качестве ионообменных смол. В некоторых вариантах осуществления по настоящему изобретению ионообменные смолы используют в качестве стабилизирующих агентов. Потенциально подходящие ионообменные смолы производятся Mitsubishi Chemical Corporation под названием «Diaion» и Purolite Corporation под названием «Purolite». В некоторых случаях Diaion WK40L и Purolite 104plus и Purolite C115 могут быть подходящими стабилизирующими агентами для стабилизации составов пептидов и белков. Другие включают Diaion WK10, Diaion WK11, Diaion WK100 и Diaion WT01S.
В некоторых случаях количество полимерного стабилизирующего агента составляет от примерно 0,1% до примерно 25% масс./масс. или до 50% масс./масс. состава, содержащего терапевтический агент. В некоторых случаях количество полимерного стабилизирующего агента составляет от примерно 0,1% до примерно 15% масс./масс. или до 20% масс./масс.; или от примерно 1% до примерно 12% масс./масс.; или от примерно 2% до примерно 10% масс./масс.; или от примерно 5% до примерно 15% масс./масс., или примерно 0,5%, 1%, 1,5%, 2%, 2,5%, 3%, 3,5%, 4%, 4,5%, 5%, 5,5%, 6%, 6,5%, 7%, 7,5%, 8%, 8,5%, 9%, 9,5%, 10%, 10,5%, 11%, 11,5%, 12%, 12,5%, 13%, 13,5%, 14%, 14,5% и/или 15% масс./масс.
В некоторых случаях количество полимерного стабилизирующего агента в резервуаре составляет от примерно 1,0 мг до 1000 мг, такое как примерно 1 мг, 25 мг, 50 мг, 75 мг, 100 мг, 125 мг, 150 мг, 175 мг, 200 мг, 225 мг, 250 мг, 275 мг, 300 мг, 325 мг, 350 мг, 375 мг, 400 мг, 425 мг, 450 мг, 475 мг, 500 мг, 525 мг, 550 мг, 575 мг, 600 мг, 625 мг, 650 мг, 675 мг, 700 мг, 725 мг, 750 мг, 775 мг, 800 мг, 825 мг, 850 мг, 875 мг, 900 мг, 925 мг, 950 мг, 975 мг и/или 1000 мг. В некоторых случаях количество полимерного стабилизирующего агента составляет примерно от 1,0 до 100 мг; или примерно от 1,0 мг до 50 мг; или примерно от 1,0 мг до 40 мг; или примерно от 1,0 мг до 30 мг; или примерно от 1,0 мг до 20 мг; или примерно от 1,0 мг до 10 мг; или от примерно 0,1 до примерно 15 мг, такое как приблизительно 0,5 мг, 1 мг, 1,5 мг, 2 мг, 2,5 мг, 3 мг, 3,5 мг, 4 мг, 4,5 мг, 5 мг, 5,5 мг, 6 мг, 6,5 мг, 7 мг, 7,5 мг, 8 мг, 8,5 мг, 9 мг, 9,5 мг, 10 мг, 10,5 мг, 11 мг, 11,5 мг, 12 мг, 12,5 мг, 13 мг, 13,5 мг, 14 мг, 14,5 мг, 15 мг. В некоторых случаях можно использовать 1-2 грамма.
В некоторых случаях полимерный стабилизирующий агент представляет собой нерастворимый полимер, такой как твердое вещество, которое остается в резервуаре имплантируемого устройства во время функционирования. В некоторых случаях полимерный стабилизирующий агент представляет собой нерастворимый полимер, который не высвобождается во время функционирования. В некоторых случаях полимерный стабилизирующий агент представляет собой нерастворимый полимер и образует гетерогенную твердую смесь с терапевтическим агентом и оставшимся составом. В некоторых случаях полимерный стабилизирующий агент не образует гидрогель, ксерогель или матрицу для пролонгированного высвобождения терапевтического агента. В некоторых случаях полимерный стабилизирующий агент представляет собой твердое вещество, которое остается в резервуаре имплантируемого устройства.
В некоторых вариантах осуществления по настоящему изобретению требуется контроль рН стабилизирующего агента для поддержания стабильности терапевтического агента в течение желаемого периода времени. Желаемое значение рН полимерных стабилизирующих агентов по настоящему изобретению может быть установлено путем титрования некоторого количества стабилизирующих агентов, в случае поперечно-сшитой полимерной кислоты - путем титрования основанием, таким как NaOH. Титрование полимерных кислот хорошо известно в данной области техники, и титрование стабилизирующих агентов по настоящему изобретению может быть достигнуто путем перемешивания суспензии частиц поперечно-сшитой полимерной кислоты с основанием, таким как NaOH, при соответствующей концентрации до тех пор, пока не будет достигнуто уравновешивание при желаемом уровне pH. Информацию об экспериментальных процедурах с использованием стабилизирующих агентов в виде ионообменных смол можно найти в легкодоступной литературе, например, в учебниках. Например. Ion Exchange, F. Hellfferich, Dover Publications Inc. New York, 1995, P. 81-94). Регулировки pH Purolite PPC104 plus показаны в таблице 1 в примере 3.
Регулировка рН может быть выполнена внутри резервуаров по настоящему изобретению путем совместного составления стабилизирующих агентов с соответствующими дополнительными ингредиентами. В других случаях может быть желательно отрегулировать рН стабилизирующего агента перед его размещением в резервуаре.
В некоторых вариантах осуществления может быть предпочтительным использование сухого порошка или сухих шариков полимерного стабилизирующего агента, предварительно обработанного для получения нужного значения pH при гидратации. Такой сухой порошок или шарики могут быть получены путем инкубации известного количества порошка или шариков с соответствующим количеством основания, а затем фильтрования и сушки порошка или шариков.
Некоторые варианты осуществления включают стадию частичной нейтрализации чувствительных к рН групп стабилизирующего агента до такой степени, что при гидратации поперечно-сшитого полимерного стабилизирующего агента и в присутствии терапевтического агента в резервуаре с водным растворителем образуется состав с заданным рН. В некоторых вариантах осуществления значение рН составляет от примерно 3,5 до примерно 7, такое как 3,5, 4,0, 4,5, 5,0, 6,0, 6,5, 7,0 или 7,5. В некоторых вариантах осуществления водный растворитель представляет собой интерстициальную жидкость субъекта, которому было имплантировано устройство.
Все приведенные выше примеры полимерных стабилизирующих агентов и их композиционных компонентов могут быть использованы в вариантах осуществления по настоящему изобретению, и специалисты, обладающие обычными знаниями в области химии полимеров, смогут идентифицировать и выбрать подходящий поперечно-сшитый полимерный стабилизирующий агент для предполагаемой цели варианта осуществления настоящего изобретения.
Составы
Некоторые варианты осуществления по настоящему изобретению включают составы терапевтических агентов.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения предлагается терапевтический состав, содержащий:
терапевтический агент; и
полимерный стабилизирующий агент, содержащий нерастворимый полимер, имеющий множество стабилизирующих групп, чувствительных к рН, который является членом, выбранным из группы, состоящей из поперечно-сшитой полиакриловой кислоты, поперечно-сшитой полиметакриловой кислоты или их смесей, или сополимеров акриловой и метакриловой кислот.
В некоторых случаях рН-чувствительные стабилизирующие группы нейтрализуются до такой степени, что при гидратации терапевтического агента и стабилизирующего агента водной средой с нейтральным рН образуется жидкость с рН от 3,5 до 7,5.
В некоторых случаях рН-чувствительные стабилизирующие группы нейтрализуются до такой степени, что при гидратации терапевтического агента и стабилизирующего агента водной средой с нейтральным рН образуется жидкость со значением рН от 3,5 до 7,5, таким как примерно 3,5, 3,6, 3,7, 3,8, 3,9, 4, 4,1, 4,2, 4,3, 4,4, 4,5, 4,6, 4,7, 4,8, 4,9, 5, 5,1, 5,2, 5,3, 5,4, 5,5, 5,6, 5,7, 5,8, 5,9, 6, 6,1, 6,2, 6,3, 6,4, 6,5, 6,6, 6,7, 6,8, 6,9, 7, 7,1, 7,2, 7,3, 7,4 и/или 7,5.
Некоторые варианты осуществления по настоящему изобретению включают составы терапевтических средств с полимерными стабилизирующими агентами.
Любой из терапевтических агентов в настоящем раскрытии может быть объединен с любым из стабилизирующих агентов в настоящем изобретении, в зависимости от ситуации, и это может быть определено специалистом в области стабилизации терапевтических агентов.
В некоторых вариантах по настоящему изобретению составы терапевтического агента могут быть объединены с устройствами по настоящему изобретению, где устройства включают капсулу, выполненную с возможностью имплантации, резервуар и нанопористую мембрану с множеством пор. Мембрана прикреплена к капсуле и находится в жидкостном контакте с резервуаром, и обеспечивает путь для терапевтического агента из резервуара.
Некоторые составы по настоящему изобретению включают пептид или белок и поликислоту при рН от примерно 5,0 до примерно 6,0. В некоторых составах пептид представляет собой миметик инкретина. В некоторых составах миметиком инкретина является эксенатид. В некоторых вариантах осуществления поликислота представляет собой полиакриловую кислоту или полиметакриловую кислоту. В некоторых вариантах осуществления полимерный стабилизирующий агент представляет собой Purolite 104+, или Purolite C115, или Purolite C104Plus, или их аналог.
Некоторые составы по настоящему изобретению включают водорастворимую соль. Различные соли включают, но без ограничения, хлорид натрия, хлорид калия, хлорид кальция, хлорид магния, ацетат натрия и цитрат натрия. В некоторых вариантах осуществления водорастворимая соль может иметь концентрацию примерно от 1 мМ до 1М; или от 10 мМ до 500 мМ; или от примерно 70 мМ до примерно 200 мМ; или примерно от 100 мМ до примерно 170 мМ; или примерно от 140 мМ до примерно 160 мМ. В некоторых случаях водорастворимая соль может представлять собой хлорид натрия при концентрации 154 мМ. В некоторых случаях соль может присутствовать при концентрации ниже 1 мМ или выше 1 М.
В некоторых случаях резервуар содержит от примерно 5 до примерно 20 миллиграмм поперечно-сшитой формы метакриловой кислоты в качестве стабилизирующего агента и от примерно 20 до примерно 60 микролитров водного раствора с концентрацией от 10% до 50% (масс./масс.) эксенатида в качестве терапевтического агента при pH от 4,0 до 7,0 и NaCl.
В некоторых случаях резервуар содержит от примерно 5 до примерно 20 миллиграмм поперечно-сшитой формы полиакриловой кислоты в качестве стабилизирующего агента и от примерно 20 до примерно 60 микролитров водного раствора, содержащего от 10% до 50% (масс./масс.) эксенатида в качестве терапевтического агента, при рН от 4,0 до 7,0, и NaCl.
В некоторых случаях резервуар содержит от примерно 5 до примерно 20 миллиграмм поперечно-сшитой формы полиакриловой кислоты и поперечно-сшитой полиметакриловой кислоты в качестве стабилизирующего агента, и от примерно 20 до примерно 60 микролитров водного раствора, содержащего от 10% до 50% (масс./масс.) эксенатида в качестве терапевтического агента, при рН от 4,0 до 7,0, и NaCl.
В некоторых случаях резервуар содержит от примерно 5 до примерно 20 миллиграмм поперечно-сшитой формы сополимеров акриловой кислоты и метакриловой кислоты в качестве стабилизирующего агента, и от примерно 20 до примерно 60 микролитров водного раствора, содержащего от 10% до 50% (масс./масс.) эксенатида в качестве терапевтического агента, при рН от 4,0 до 7,0, и NaCl.
Составы по настоящему изобретению могут включать терапевтический агент в любой желаемой форме, включая твердые формы, а также жидкие формы, такие как растворы, суспензии, эмульсии, коллоиды и дисперсии. В некоторых вариантах осуществления по настоящему изобретению терапевтические агенты могут находиться в форме комплекса с полимерными стабилизаторами, например, в результате комплексообразования положительно заряженного терапевтического агента с отрицательно заряженным стабилизирующим агентом.
Составы по настоящему изобретению могут дополнительно включать фармацевтически приемлемые неактивные ингредиенты, такие как буферные агенты, модификаторы растворимости, поверхностно-активные вещества, растворимые высокомолекулярные и низкомолекулярные стабилизаторы, антиоксиданты, противомикробные средства и т.п. Список потенциально подходящих неактивных ингредиентов, используемых в фармацевтических препаратах, продаваемых в настоящее время в США, можно найти на веб-сайте Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA).
Составы по настоящему изобретению могут включать любые терапевтические агенты по настоящему изобретению и, при желании, любые полимерные стабилизирующие агенты по настоящему изобретению.
Некоторые варианты осуществления по настоящему изобретению обеспечивают способы изготовления составов одного или нескольких терапевтических агентов. В некоторых вариантах осуществления составы включают полимерный стабилизирующий агент. Некоторые варианты осуществления по настоящему изобретению включают способы изготовления составов с подходящим отрегулированным рН, содержащих полимерные стабилизирующие агенты и терапевтические агенты.
Полимерные стабилизирующие агенты и терапевтические агенты по настоящему изобретению могут быть объединены любым желаемым способом в составы по настоящему изобретению. Полученные в результате составы могут иметь любое желаемое физическое состояние, включая составы в виде сухого порошка и суспензии полимерного стабилизирующего агента в жидком составе терапевтического агента. Подходящие жидкие составы включают растворы, суспензии, эмульсии, коллоиды и дисперсии.
Терапевтический агент и полимерный стабилизирующий агент могут быть объединены в виде сухих порошков, после чего добавлен жидкий носитель, или один или оба компонента могут быть помещены в жидкий носитель перед их объединением.
Для составов, предназначенных для парентерального применения, часто желательно обеспечить состав в состоянии, напоминающем физиологические условия, и в некоторых вариантах осуществления может быть предпочтительным регулирование концентрации хлорида натрия до физиологических уровней (154 мМ).
Способы стабилизации
Некоторые способы по настоящему изобретению обеспечивают стабилизацию терапевтического агента путем объединения терапевтического агента со стабилизирующим агентом, где стабилизирующий агент представляет собой полимерный агент, имеющий стабилизирующие группы. В некоторых вариантах осуществления стабилизирующий агент представляет собой нерастворимый полимерный агент. В некоторых вариантах осуществления нерастворимый полимерный агент представляет собой поперечно-сшитый полимерный агент. В некоторых вариантах осуществления стабилизирующие группы представляют собой рН-чувствительные группы. В некоторых вариантах осуществления рН-чувствительные группы представляют собой слабокислые группы. В некоторых вариантах осуществления слабокислые группы присутствуют на остатках мономера акриловой кислоты или на остатках мономера метакриловой кислоты, или на их комбинации.
В некоторых вариантах осуществления по настоящему изобретению объединенные терапевтический агент и стабилизирующий агент размещены внутри резервуара капсулы устройства для пролонгированного высвобождения терапевтического агента, при этом капсула выполнена с возможностью имплантации. Капсула содержит по меньшей мере одну нанопористую мембрану, такую как мембраны из нанотрубок диоксида титана, описанные в патенте США 9814867, обеспечивающие диффузный путь терапевтического агента из резервуара. Размеры стабилизирующего агента превышают размер пор мембраны, что существенно предотвращает высвобождение стабилизирующего агента из резервуара.
В некоторых вариантах осуществления по настоящему изобретению стабилизирующий агент используется в качестве буферной системы, поддерживающей рН жидкой формы терапевтического агента в резервуаре в желаемом диапазоне. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления диапазон рН составляет от примерно 3,5 до примерно 7,5. В некоторых вариантах осуществления диапазон pH составляет от примерно 5,0 до примерно 6,0.
Некоторые способы по настоящему изобретению включают частичную предварительную нейтрализацию рН-чувствительных групп на стабилизирующем агенте и затем сушку частично нейтрализованных стабилизирующих агентов, так что при гидратации стабилизирующего агента образуется жидкость с рН в пределах желаемого диапазона. В некоторых способах по настоящему изобретению гидратирующая жидкость включает терапевтический агент. В некоторых способах по настоящему изобретению гидратацию проводят внутри резервуара капсулы. В некоторых способах по настоящему изобретению гидратацию проводят вне капсулы, и заполнение капсулы осуществляют жидкостью, объединяющей терапевтический агент и стабилизирующий агент.
Способы по настоящему изобретению могут быть особенно полезны для стабилизации пептидов и белков. Многие пептиды и белки обладают оптимальной стабильностью в диапазоне рН от примерно 3,5 до примерно 7,5. Некоторые пептиды и белки обладают оптимальной стабильностью в диапазоне рН от примерно 5,0 до примерно 6,0.
В некоторых вариантах осуществления по настоящему изобретению терапевтический агент представляет собой пептид или белок. В некоторых вариантах осуществления терапевтический агент представляет собой миметик инкретина. В некоторых вариантах осуществления миметик инкретина представляет собой эксенатид.
При имплантации устройства в тело субъекта происходит массовый перенос терапевтического агента вместе с низкомолекулярными ионизированными частицами из резервуара, что приводит к чистому переносу протонов из резервуара. Возникающему в результате увеличению pH противодействует повышенный уровень ионизации стабилизирующих групп полимера, что приводит к снижению скорости увеличения pH.
Способы лечения
Некоторые варианты осуществления по настоящему изобретению обеспечивают способы лечения заболевания или состояния у субъектов с использованием устройств и составов по настоящему изобретению. Субъекты включают человека и субъектов ветеринарии. Способы включают обеспечение устройства по настоящему изобретению, включающего терапевтический агент и стабилизирующий агент, и имплантацию устройства субъекту, тем самым осуществляя лечение заболевания или состояния.
Любое подходящее терапевтическое средство и полимер можно использовать в способе по настоящему изобретению, как описано выше. В некоторых вариантах осуществления терапевтический агент может представлять собой эксенатид.
Любой подходящий тип диабета можно лечить с применением способа по настоящему изобретению. Термин «диабет» включает несколько различных гипергликемических признаков. Эти состояния включают диабет типа 1 (инсулинозависимый сахарный диабет или IDDM) и диабет типа 2 (инсулинонезависимый сахарный диабет или NIDDM). Гипергликемия, присутствующая у людей с диабетом 1 типа, связана с недостаточным, сниженным или отсутствующим уровнем инсулина, которого недостаточно для поддержания уровня глюкозы в крови в физиологических пределах. Способы лечения диабета 1 типа включают введение заместительных доз инсулина, как правило, парентеральным путем.
Гипергликемия, присутствующая у индивидуумов с диабетом типа 2, изначально связана с нормальным или повышенным уровнем инсулина; однако эти люди не могут поддерживать метаболический гомеостаз из-за состояния резистентности к инсулину в периферических тканях и печени, а также по мере прогрессирования заболевания из-за прогрессирующего ухудшения состояния β-клеток поджелудочной железы, ответственных за секрецию инсулина. В некоторых вариантах осуществления диабет может представлять собой диабет 2 типа. В некоторых вариантах осуществления диабет может представлять собой диабет 1 типа. В некоторых вариантах осуществления заболевание может представлять собой диабет 2 типа. В некоторых вариантах осуществления заболевание может представлять собой диабет 1 типа.
В некоторых аспектах подходящие суточные диапазоны доз для терапевтических средств по настоящему изобретению включают от примерно 0,1 мкг до примерно 10000 мкг, или от примерно 1 мкг до примерно 1000 мкг, или от примерно 10 мкг до примерно 750 мкг, или от примерно 25 мкг до примерно 500 мкг или от примерно 50 мкг до примерно 250 мкг. Подходящие суточные дозы соединения по настоящему изобретению включают примерно 1 мкг, 5, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900 или 1000 мкг.
В некоторых случаях настоящее изобретение относится к способу лечения диабета (например, к способу снижения уровня глюкозы в крови или к способу улучшения гликемического контроля) путем введения аналога GLP-1, такого как, например, эксенатид, с использованием имплантируемого устройства, причем аналог GLP-1 вводят в эффективной суточной дозе от примерно 1 мкг до примерно 100 мкг, или от 10 мкг до примерно 100 мкг, или от примерно 10 мкг до примерно 50 мкг (например, имплантируемое устройство обеспечивает высвобождение аналога GLP-1 в диапазоне от примерно 10 мкг до примерно 100 мкг аналога GLP-1 каждый день или от примерно 10 мкг до примерно 50 мкг в день).
Дозы, подходящие для лечения диабета, могут обеспечивать любую подходящую среднюю равновесную концентрацию терапевтического агента в плазме у субъекта. Например, средняя стационарная концентрация в плазме может составлять от 10 пг/мл до 10000 нг/мл. В некоторых вариантах осуществления средняя равновесная концентрация эксенатида в плазме может составлять от 170 пг/мл до 600 пг/мл. В некоторых вариантах осуществления средняя равновесная концентрация эксенатида в плазме может составлять от 170 пг/мл до 350 пг/мл. В некоторых вариантах осуществления средняя стационарная концентрация эксенатида в плазме может составлять от 170 пг/мл до 290 пг/мл.
В некоторых вариантах осуществления концентрация эксенатида является достаточной для достижения среднего или минимального уровня эксенатида в циркулирующей плазме крови, составляющей по меньшей мере примерно 50 пг/мл, в течение периода, составляющего по меньшей мере примерно 12 часов, по меньшей мере примерно 1 день, по меньшей мере примерно 2 дня, по меньшей мере примерно 3 дня, по меньшей мере примерно 1 неделю, по меньшей мере примерно 2 недели, по меньшей мере примерно 3 недели, по меньшей мере примерно 1 месяц, по меньшей мере примерно 3 месяца или по меньшей мере примерно 6 месяцев, или даже более, например, 1 года.
Имплантация может быть выполнена любым способом, известным специалисту в данной области, например, путем подкожного введения устройства с использованием полой иглы или троакара.
Пример 1
Терапевтический агент: ацетат эксенатида (Bachem Holding AG, Switzerland).
Стабилизирующий агент: Diaion WK40L (Mitsubishi Chemical Corporation, Japan).
Мембраны были разработаны согласно методике, описанной в патенте США 9814867.
Поликарбонатные капсулы объемом 50 микролитров и титановые завинчивающиеся крышки для прикрепления мембраны к капсуле были изготовлены общедоступными методами механической обработки.
Силиконовые перегородки изготавливали путем литья полимера на месте.
Имеющиеся в продаже силиконовые уплотнительные кольца использовали для герметизации устройства в соответствующих соединениях.
В группе 1 в резервуары устройств отвешивали 15 мг ацетата эксенатида.
В группе 2 в резервуары устройств отвешивали 10 мг эксенатида и 10 мг Diaion wk40L.
Устройства герметизировали мембранами в их титановой крышке, а затем вакуумировали и упаковывали под вакуумом.
Вакуумированные устройства стерилизовали облучением электронным пучком при 25 кГрэй при температуре от -10°С до -20°С.
Устройства распечатывали в стерильном биобоксе, и в резервуаре создавали вакуум путем вакуумирования через мембрану.
Устройства гидратировали путем введения иглы для подкожных инъекций через перегородку и инъекции стерильного буфера для гидратации, содержащего 0,2 М цитратный буфер при рН 5,3 и 0,27% Polysorbate 20 (об./об.). Для содействия гидратации со стороны мембраны устройства создавали вакуум во время гидратации.
Устройства имплантировали дорсально крысам Sprague Dawley и извлекали через регулярные промежутки времени. Оставшиеся внутренние растворы собирали для измерения pH и определения чистоты эксенатида с помощью HPLC с обращенной фазой.
Как видно на фигуре 3, значение рН оставалось значительно более низким в устройствах со стабилизирующим агентом рН и чистота оставалась значительно более высокой.
Пример 2
Терапевтический агент: ацетат эксенатида (Bachem Holding AG, Switzerland). (Ацетат эксенатида, номер CAS: 914454-01-6).
Стабилизирующий агент: Diaion WK40L (Mitsubishi Chemical Corporation, Japan).
Мембраны были разработаны согласно методике, описанной в патенте США № 9814867.
Поликарбонатные капсулы объемом 50 микролитров и титановые завинчивающиеся крышки для прикрепления мембраны к капсуле были изготовлены общедоступными методами механической обработки.
Силиконовые перегородки изготавливали путем литья полимера на месте.
Имеющиеся в продаже силиконовые уплотнительные кольца использовали для герметизации устройства в соответствующих соединениях.
В группе 1 в резервуары устройств отвешивали 10 мг эксенатида и 10 мг Diaion wk40L.
В группе 2 в резервуары устройств отвешивали 15 мг ацетата эксенатида.
Устройства герметизировали мембранами в их титановой крышке.
Устройства гидратировали путем введения иглы для подкожных инъекций через перегородку и введения в резервуары стерильной воды для инъекций, содержащей 0,0011% Polysorbate 20 (об./об.). Для содействия гидратации создавали вакуум со стороны мембраны устройства.
Устройства погружали в 4 мл стерильного бис-трис буфера при pH 7,4 и 37°С, чтобы обеспечить эффективность ионообменной смолы для поддержания pH и чистоты эксенатида в условиях in vitro, имитирующих условия имплантации in vivo. Через равные промежутки времени устройства удаляли из инкубационного буфера. Оставшиеся внутренние растворы собирали для измерения pH и определения чистоты эксенатида с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ.
Как видно на фиг. 4А и 4В, присутствие ионообменной смолы поддерживало более низкое значение рН в течение по меньшей мере 3 месяцев и значительно лучшую чистоту эксенатида.
Пример 3
В приведенной ниже таблице 1 показано регулирование рН ионообменной смолы (Purolite PPC104plus) с помощью NaOH и NaCl.
NaOH, мл
NaCl, мл
pH
(нМ)
Purolite PPC104plus представляет собой пористую поперечно-сшитую полиакриловую кислоту в сферических шариках. Размер частиц колеблется в пределах 300-1600 мкм.
Все публикации и патентные заявки, цитируемые в данном описании, включены в настоящее описание посредством ссылки, как если бы каждая отдельная публикация или патентная заявка были конкретно и отдельно указаны для включения посредством ссылки. Хотя представленное выше изобретение было описано довольно подробно посредством иллюстрации и примера в целях ясности понимания, специалистам в данной области техники будет очевидно в свете идей этого изобретения, что некоторые изменения и модификации могут быть сделаны без отступления от сущности и объема прилагаемой формулы изобретения.
--->
СПИСОК ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЕЙ
<110> NANO PRECISION MEDICAL, INC.
<120> POLYMERIC STABILIZING AGENTS FOR IMPLANTABLE DRUG DELIVERY
DEVICES
<130> 092795-1235985-003610PC
<140> PCT/US2021/019559
<141> 2021-02-25
<150> 62/983,296
<151> 2020-02-28
<160> 1
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 39
<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Unknown:
Exenatide sequence"
<400> 1
His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu
1 5 10 15
Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<---
Настоящее изобретение относится к области биотехнологии и может быть применимо в медицине. Изобретение раскрывает устройство, обеспечивающее долговременное высвобождение терапевтических агентов за счет наличия в его конструкции особой нанопористой мембраны. Стабилизация достигается за счет использования высокомолекулярных стабилизаторов с размером, превышающим диаметр пор мембраны, что предотвращает высвобождение стабилизаторов. Изобретение может быть использовано при лечении пациентов с помощью имплантируемых устройств для доставки терапевтических агентов пролонгированного высвобождения. 2 н. и 28 з.п. ф-лы, 4 ил., 1 табл., 3 пр.
1. Устройство для пролонгированного высвобождения терапевтического агента, содержащее:
капсулу, изготовленную из биосовместимого материала с возможностью имплантации и имеющую резервуар;
нанопористую мембрану со множеством пор, прикрепленную к капсуле и находящуюся в жидкостном контакте с резервуаром;
терапевтический агент, расположенный внутри резервуара, где мембрана обеспечивает путь для терапевтического агента из резервуара; и
полимерный стабилизирующий агент, расположенный внутри резервуара и содержащий нерастворимый полимер, имеющий множество рН-чувствительных стабилизирующих групп;
при этом нанопористая мембрана обеспечивает диффузный путь терапевтического агента из резервуара; и
при этом полимерный стабилизирующий агент имеет размеры, превышающие размер пор нанопористой мембраны, что существенно предотвращает высвобождение полимерного стабилизирующего агента из резервуара.
2. Устройство по п. 1, в котором нерастворимый полимер представляет собой поперечно-сшитый полимер.
3. Устройство по любому из пп. 1, 2, в котором терапевтический агент представляет собой пептид или белок.
4. Устройство по п. 3, в котором терапевтический агент представляет собой миметик инкретина.
5. Устройство по п. 4, в котором терапевтический агент представляет собой эксенатид.
6. Устройство по любому из пп. 1-5, в котором терапевтический агент и стабилизирующий агент присутствуют в основном в сухой твердой форме.
7. Устройство по любому из пп. 1-5, дополнительно содержащее растворитель для терапевтического агента.
8. Устройство по любому из пп. 1-7, в котором стабилизирующий агент включает остатки акриловой кислоты и остатки метакриловой кислоты или что-либо одно из указанного.
9. Устройство по любому из пп. 1-8, в котором рН-чувствительные стабилизирующие группы нейтрализованы до такой степени, что при гидратации терапевтического агента и стабилизирующего агента водной средой с нейтральным рН образуется жидкость с рН между 3,5 и 7,5.
10. Устройство по п. 9, в котором жидкость образуется с рН от 5,0 до 6,0.
11. Устройство по любому из пп. 1-10, в котором стабилизирующие группы нейтрализованы на 10-75%.
12. Устройство по любому из пп. 1-11, в котором стабилизирующие группы нейтрализованы на 30-65%.
13. Устройство по п. 7 или 8, в котором растворитель имеет рН от 3,5 до 7,5.
14. Устройство по п. 13, в котором растворитель имеет рН от 5,0 до 6,0.
15. Способ стабилизации терапевтического агента, включающий:
обеспечение устройства для пролонгированного высвобождения терапевтического агента, содержащее:
капсулу, изготовленную из биосовместимого материала с возможностью имплантации и имеющую резервуар;
нанопористую мембрану со множеством пор, прикрепленную к капсуле и находящуюся в жидкостном контакте с резервуаром;
размещение терапевтического агента в резервуаре, и
где мембрана обеспечивает путь для терапевтического агента из резервуара;
причем указанный способ отличается тем, что
полимерный стабилизирующий агент размещают в резервуаре, полимерный стабилизирующий агент содержит нерастворимый полимер, имеющий множество рН-чувствительных стабилизирующих групп;
при этом нанопористая мембрана обеспечивает путь диффузии терапевтического агента из резервуара; и
при этом полимерный стабилизирующий агент имеет размеры, превышающие размер пор нанопористой мембраны, что существенно предотвращает высвобождение полимерного стабилизирующего агента из резервуара.
16. Способ по п. 15, где нерастворимый полимер представляет собой поперечно-сшитый полимер.
17. Способ по любому из пп. 15, 16, где терапевтический агент представляет собой пептид или белок.
18. Способ по любому из пп. 15-17, где терапевтический агент представляет собой миметик инкретина.
19. Способ по любому из пп. 15-18, в котором терапевтический агент представляет собой эксенатид.
20. Способ по любому из пп. 15-19, где терапевтический агент и стабилизирующий агент присутствуют в основном в сухой твердой форме.
21. Способ по любому из пп. 15-20, в котором устройство дополнительно содержит растворитель для терапевтического агента.
22. Способ по любому из пп. 15-21, в котором стабилизирующий агент включает остатки акриловой кислоты и остатки метакриловой кислоты или что-либо одно из указанного.
23. Способ по любому из пп. 15-22, в котором рН-чувствительные стабилизирующие группы нейтрализуют до такой степени, что при гидратации терапевтического агента и стабилизирующего агента водной средой с нейтральным рН образуется жидкость с рН в диапазоне от примерно 3,5 до примерно 7,5.
24. Способ по п. 23, в котором жидкость образуется с рН от 5,0 до 6,0.
25. Способ по любому из пп. 15-23, где стабилизирующие группы нейтрализованы на 10-75%.
26. Способ по п. 25, в котором стабилизирующие группы нейтрализованы на 30-65%.
27. Способ по п. 21 или 22, в котором растворитель имеет рН от примерно 3,5 до примерно 7,5.
28. Способ по п. 27, в котором растворитель имеет рН от примерно 5,0 до примерно 6,0.
29. Устройство по п. 1, в котором размеры пор нанопористой мембраны по существу находятся в диапазоне от приблизительно 14 нм до приблизительно 50 нм.
30. Способ по п. 15, в котором размеры пор нанопористой мембраны по существу находятся в диапазоне от примерно 14 нм до примерно 50 нм.
| WO 2016037128 A1, 10.03.2016 | |||
| WO 2013022801 A1, 14.02.2013 | |||
| Счетный сектор | 1919 |
|
SU107A1 |
| СИНЕРГИЧЕСКАЯ АНАЛЬГЕЗИРУЮЩАЯ КОМБИНАЦИЯ ОПИОИДНОГО АНАЛЬГЕЗИРУЮЩЕГО СРЕДСТВА И ИНГИБИТОРА ЦИКЛООКСИГЕНАЗЫ-2 | 1998 |
|
RU2232600C2 |
