Способ лечения резистентной артериальной гипертензии Российский патент 2025 года по МПК A61N5/67 A61K31/4422 A61P7/10 

Изобретение относится к медицине, а именно к физиотерапии и кардиологии и может быть использовано для комплексного лечения резистентной артериальной гипертензии.

Резистентная артериальная гипертония определяется как недостижение целевых цифр артериального давления при одновременном использовании 3 антигипертензивных препаратов разных классов, включая диуретик, у пациентов, приверженных терапии (Williams В., Mancia G., Spiering W., Rosei E.A., Azizi M., Burnier M. et al. 2018 practice guidelines for the management of arterial hypertension of the European society of cardiology and the European society of hypertension ESC/ESH task force for the management of arterial hypertension. J Hypertens. 2018; 36 (12): 2284-2309). Распространенность резистентной AT колеблется от 5 до 50% в различных группах пациентов. Резистентная артериальная гипертония ассоциирована с 2-6 кратным увеличением сердечно-сосудистых осложнений и значительным снижением качества жизни (Есаулова Т.Е., Аксенова А.В., Сивакова О.А., Чазова И.Е. Резистентная артериальная гипертония. Евразийский кардиологический журнал. 2018; 20 (3): 76-8), в связи с этим проблема совершенствования подходов ее лечения остается актуальной.

Ключевым патогенетическим звеном резистентной артериальной гипертензии признана эндотелиальная дисфункция, обусловленная снижением синтеза оксида азота и повышением продукции эндотелина-1 в крови (Versari D., Daghini Е., Virdis A. et al. Endothelium-dependent contractions and endothelial dysfunction in human hypertension. Br J Pharmacol. 2009; 157 (4): 527-36. doi:10.1111/j.1476-5381.2009.00240.x.], и обеспечивающая устойчивое повышение артериального давления [Горшков А.Ю., Федорович А.А., Драпкина О.М. Дисфункция эндотелия при артериальной гипертензии: причина или следствие? Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2019; 18(6):62-68). В свою очередь на их выработку в условиях резистентной артериальной гипертензии значительное влияние оказывают окислительный стресс (биохимическим маркером которого является уровень малонового диальдегида в плазме крови) (Młynarska Е., Biskup L., Możdżan М., Grygorcewicz О., Możdżan Z., Semeradt J., Uramowski M., Rysz J., Franczyk B. The Role of Oxidative Stress in Hypertension: The Insight into Antihypertensive Properties of Vitamins А, С and E. Antioxidants. 2024; 13 (7): 848) и хроническое низкосортное воспаление (биохимический маркер в плазме крови - концентрация интердейкина-6) (Tanase D.M., Gosav Е.М., Radu S., Ouatu A., Rezus C., Ciocoiu M., Costea C.F., Floria M. Arterial Hypertension and Interleukins: Potential Therapeutic Target or Future Diagnostic Marker? Int J Hypertens. 2019; 2: 3159283). He менее важное значение имеет и характерный для пациентов с резистентной гипертензией психосоматический стресс (Глибко К.В., Старокожева А.Я., Плотникова Н.А., Щепетин Н.В., Орлова Н.В., Никанорова Е.С., Гасанов Т.Н. Стресс-индуцированная артериальная гипертензия в Рекомендациях ESH по ведению артериальной гипертензии 2023 года. Медицинский алфавит.2024; 13: 52-56), сопровождающийся повышением выработки кортизола (Mann S.J. Severe paroxysmal hypertension. An automatic syndrome and its relationship to repressed emotions. Psychosomatics. 1996 Sep-Oct; 37 (5): 444-50. doi: 10.1016/S0033-3182(96)71532-3). Кортизол усиливает воспалительные реакции и окислительный стресс, что, в свою очередь, усугубляет эндотелиальную дисфункцию за счет снижения синтеза оксида азота и повышения активности эндотелина-1.

Из уровня техники известен способ лечения резистентной артериальной гипертензии (Кобалава Ж.Д., Конради А.О., Недогода С.В., Шляхто Е.В., Арутюнов Г.П., Баранова Е.И., Барбараш О.Л., Бобкова Н.В., Бойцов С.А., Бубнова М.Г., Вавилова Т.В., Виллевальде С.В., Галявич А.С., Глезер М.Г., Гринева Е.Н., Гринштейн Ю.И., Драпкина О.М., Жернакова Ю.В., Звартау Н.Э., Иртюга Щ.Б., Кисляк О.А., Козиолова Н.А., Космачева Е.Д., Котовская Ю.В., Либис Р.А., Лопатин Ю.М., Небиридзе Д.В., Недошивин А.О., Никулина С.Ю., Остроумова О.Д., Ощепкова Е.В., Ратова Л.Г., Саласюк Ф.С., Скибицкий В.В., Ткачева О.Н., Троицкая Е.А., Чазова И.Е., Чесникова Е.И., Чумакова Г.А., Шальнова С.А., Шестакова М.В., Якушин С.С., Янишевский С.Н. Артериальная гипертензия у взрослых. Клинические рекомендации 2024. Российский кардиологический журнал. 2024; 29 (9): 6117), который включает диетотерапию (ограничение употребления соли до < 5 г/сутки, алкоголя - до < 14 единиц в неделю для мужчин и до < 8 единиц в неделю для женщин, увеличение употребления овощей, свежих фруктов, рыбы, орехов и ненасыщенных жирных кислот - оливкового масла, молочных продуктов низкой жирности, уменьшение употребление мяса) и медикаментозную терапию с одновременным применением ингибитора антигиотензин-превращающего фермента или блокатора рецепторов ангиотензина 2, тиазидного или тиазинподобного диуретика, антагониста кальция, спиронолактона в дозе 25-50 мг (или бета-адреноблокатор, или альфа-адреноблокатор, или препарат центрального действия) в течение трех месяцев и длительнее.

Недостатком способа являются следующие: недостаточная эффективность (не приводит к снижению систолического артериального давления и диастолического артериального давления до значений <140 мм рт. ст. или <90 мм рт. ст. соответственно), вызывает развитие нежелательных явлений (например, головокружения, тошнота, седация, нарушения сна, гиперкалиемия), а также снижение приверженности пациента к лечению, не влияет на один из центральных механизмов развития эндотелиальной дисфункции, а именно на хроническое низкосортное воспаление, а также секрецию кортизола, без влияния на которые невозможно достичь восстановления функций эндотелия и достичь целевых уровней артериального давления. Кроме того, не указаны конкретные препараты, применяемые для лечения.

Прототипом предлагаемого авторами способа лечения выбран способ лечения артериальной гипертензии с применением процедуры ВЛОК (внутривенное лазерное облучение крови) (Бурдули Н.М., Александрова О.М. Роль низкоинтенсивного лазерного излучения в коррекции микроциркуляторных нарушений у больных гипертонической болезнью. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2009; 8 (3): 35-40). Согласно известному способу пациентам назначали медикаментозную терапию - ингибитор ангиотензинпревращающего фермента, бета-адреноблокатор, блокатор ангиотензиновых рецепторов, антагонист кальция, тиазидный или тиазидоподобный диуретик и ВЛОК, которое проводили через одноразовые внутривенные световоды с применением аппарата лазерной терапии "Мулат" (фирма "Техника", Россия) с длиной волны 0,63 мкм, мощностью излучения на выходе из магистрального световода 1,5-2,0 мВ. Курс состоял из 7 ежедневных процедур длительностью 20 мин.

К недостаткам способа можно отнести риск возникновения нежелательных явлений медикаментозной терапии. При описании способа лечения отсутствует информация о применяемых препаратах, а также данных о количестве пациентов, достигших целевого уровня артериального давления.

Решаемой изобретением технической задачей является создание более эффективного и безопасного способа лечения резистентной артериальной гипертензии, достижение целевых значений систолического и диастолического артериального давления, устранение симптомов психосоматического стресса и восстановление качества жизни пациента.

Техническим результатом предлагаемого способа является повышение эффективности способа лечения резистентной артериальной гипертензии, а именно предлагаемый способ лечения позволяет снизить показатели малонового диальдегида, интерлейкина-6, эндотелина-1, кортизола и повысить показатель оксида азота в крови.

Способ лечения резистентной артериальной гипертензии включает диетотерапию в течение 60 дней, терапевтическое лечение, а именно назначение пациенту прием препаратов в течение 60 дней: периндоприла в дозе 10 мг, амплодипина в дозе 10 мг, индапамида в дозе 2,5 мг, спиронолактона в дозе 25 мг, с одновременным проведением в течение первых 20 дней через день 10 процедур ВЛОК при длине волны 635 нм, мощностью 1,0 мВТ по схеме: первые две процедуры длительностью 10 минут, третья - 15 минут, четвертая и пятая по 20 минут, шестая, седьмая -30 минут, восьмая, девятая и десятая процедуры - 40 минут.

Предложенная авторами схема ВЛОК имеет ряд преимуществ по сравнению с подходом известного способа, выбранного за прототип: во-первых, постепенное увеличение времени воздействия лазерного излучения в течение курса, начиная с 10 минут и постепенно доходящее до 40 минут, позволяет пациентам адаптироваться к процедуре и избежать возможных побочных эффектов, связанных с исходно более длительной экспозицией (20 минут). Такой подход минимизирует риск возникновения реакции на лазерное воздействие, включая головокружение и вегетативные дисфункции, которые иногда наблюдаются при более длительных начальных процедурах. Важно также отметить, что постепенное наращивание времени воздействия позволяет более эффективно активировать антиоксидантные и противовоспалительные механизмы, что способствует улучшению эндотелиальной функции. Во-вторых, курс, состоящий из чередования процедур через день, создает оптимальный баланс между терапевтическими эффектами и восстановлением организма после воздействия, что способствует поддержанию более стабильного антигипертензивного эффекта. Схема, предусматривающая ежедневные процедуры, в меньшей степени позволяют достичь такого результата. Таким образом, предложенная нами схема ВЛОК обеспечивает оптимальное сочетание безопасности и эффективности, улучшает переносимость процедур, а также дает возможность максимизировать терапевтический эффект, снижая при этом вероятность побочных реакций (таблица 1).

Пример 1. Клинический пример осуществления предлагаемого способа лечения резистентной артериальной гипертензии в амбулаторных условиях ГБУЗ РК «Симферопольская городская клиническая больница №7» г. Симферополь

В ГБУЗ РК «Симферопольская городская клиническая больница №7» поступил пациент В., 44 года с повышением артериального давления до 150-166/90-100 мм рт. ст. Артериальное давление не контролировалось. Антигипертензивную терапию принимал регулярно. Повышение артериального давления зарегистрировано с 2023 года. После обследования был выставлен диагноз: резистентная артериальная гипертензия 2 стадии. При обращении офисное артериальное давление - 150/90 мм рт. ст., показатели систолического артериального давления (САД) и диастолического артериального давления (ДАД) по данным суточного мониторирования артериального давления - 155 мм рт. ст. и 98 мм рт. ст. соответственно. Итоговый балл по шкале психологического стресса «The Psychological Stress Measure Scale», PSM-25) в адаптации H.E. Водопьяновой (Водопьянова, H.E. Синдром выгорания: диагностика и профилактика/ H.Е. Водопьянова, Е.С. Старченкова - СПб., 2005. - 258 с.) - 118 баллов, что соответствует среднему уровню стресса. Итоговый балл качества жизни по опроснику «36-Item Shot-Form Health-Survey» - SF-36) (Ware Jr., J.E. and Sherbourne, CD. (1992) The MOS 36-Item Short-Form Health Survey (SF-36). I. Conceptual Framework and Item Selection. Medical Care, 30, 473-483) - 50 баллов, что свидетельствует о снижении качества жизни.

Лабораторные исследования показали, что до начала лечения в плазме крови уровень оксида азота (НО) составлял 19,0 ммоль/л, эндотелина (ЭТ)-1 - 12,0 пг/мл, малонового диальдегида (МДА) - 4,2 нмоль/мл, интерлейкина (ИЛ)-6 - 9,7 пг/мл, кортизола - 585 нмоль/л.

Пациенту была проведено лечение предлагаемым авторами способом лечения резистентной артериальной гипертензии, а именно назначали диетотерапию в течение 60 дней (ограничено употребление соли до < 5 г/сутки, алкоголя - до < 14 единиц в неделю для мужчин и до < 8 единиц в неделю для женщин, увеличено употребление овощей, свежих фруктов, рыбы, орехов и ненасыщенных жирных кислот - оливкового масла, молочных продуктов низкой жирности, уменьшено количество употребления мяса), одновременно было проведено терапевтическое лечение, включающее прием препаратов: периндоприла в дозе 10 мг, амплодипина в дозе 10 мг, индапамида в дозе 2,5 мг, спиронолактона в дозе 25 мг в течение 60 дней и проводили в течение первых 20 дней через день 10 процедур ВЛОК на лазерном терапевтическом аппарате «Матрикс-ВЛОК» с излучающей головкой КЛ-ВЛОК-405: длина волны - 635 нм, мощность - 1,0 мВТ по схеме: первые два процедуры проводили в течение 10 минут, третью - 15 минут, четвертую и пятую - 20 минут, шестую, седьмую - 30 минут, восьмую, девятую и десятую - 40 минут.

Для подбора оптимальных условий проведения внутривенного лазерного облучения крови (ВЛОК) были проведены предварительные эксперименты, направленные на определение наиболее эффективных параметров процедуры. Исследования включали вариации мощности излучения и времени облучения, чтобы выявить комбинацию, обеспечивающую достижение целевых уровней артериального давления при максимальном улучшении показателей малонового диальдегида, интерлейкина-6, эндотелина-1, кортизола и оксида азота в крови без риска побочных эффектов. В результате была выбрана схема с постепенным увеличением продолжительности процедуры, что позволило адаптировать организм пациента к воздействию и достичь устойчивого терапевтического эффекта.

На протяжении всего периода наблюдения у пациента не зафиксировано побочных негативных реакций в виде головокружения, тошноты, седации, нарушений сна, гиперкалиемии.

В плазме крови уровень НО повысился до 44,0 ммоль/л (показатель статистической значимости - р - меньше 0,001); ЭТ -1 снизился до 5,0 пг/мл (нормализовался, р меньше 0,001); МДА снизился до 1,0 нмоль/мл (нормализовался, р меньше 0,001), ИЛ-6 снизился до 1,4 пг/мл (нормализовался, р меньше 0,001), уровень кортизола снизился до 323 нмоль/л (нормализовался, р меньше 0,010). У пациента достигнуты целевые показатели артериального давления, а именно, офисное артериальное давление - 130/80 мм рт. ст. (снизилось на 25 мм рт. ст./18 мм рт. ст., р равно 0,010), показатели САД и ДАД по данным суточного мониторирования артериального давления составили 135 мм рт.ст и 87 мм рт. ст. (то есть снизились на 20 мм рт. ст. и 11 мм рт. ст., р равно 0,010 и 0,05 соответственно). Психосоциальный стресс нивелирован, что подтверждалось снижением баллов по шкале PSM-25 до 88 («симптомы стресса отсутствуют»). Качество жизни улучшилось: итоговый балл повысился до 82 (р равно 0,001). Снижены дозировки применяемых препаратов. Все вышеперечисленное подтверждает эффективность предложенного способа.

2. Пример, подтверждающий эффективность способа и достижение технического результата

Авторами были проведены исследования на трех группах пациентов: в первую группу вошли 40 пациентов с резистентной артериальной гипертензией. В первой группе лечение проводили по схеме: диетотерапия в течение 60 дней и прием препаратов: периндоприла в дозе 10 мг, амплодипина в дозе 10 мг, индапамида в дозе 2,5 мг, спиронолактона в дозе 25 мг в течение 60 дней.

Во 2-ю группу вошли 30 пациентов с резистентной артериальной гипертензией. Во второй группе проводили медикаментозную терапию по схеме: лизиноприл в дозе 20 мг, гидрохлортиазид в дозе 25 мг, фелодипин в дозе 10 мг, бисопролол в дозе 10 мг и в течение 60 дней и 7 дней ежедневно ВЛОК через одноразовые внутривенные световоды с применением аппарата лазерной терапии "Мулат" (фирма "Техника", Россия) с длиной волны 0,63 мкм, мощностью излучения на выходе из магистрального световода 1,5-2,0 мВ длительностью каждой процедуры 20 минут.

В 3-ю группу вошли 50 пациентов с резистентной артериальной гипертензией. Третью группу пациентов лечили способом, предлагаемым авторами: диетотерапию в течение 60 дней (ограничено употребление соли до < 5 г/сутки, алкоголя - до < 14 единиц в неделю для мужчин и до < 8 единиц в неделю для женщин, увеличено употребление овощей, свежих фруктов, рыбы, орехов и ненасыщенных жирных кислот - оливкового масла, молочных продуктов низкой жирности, уменьшено количество употребления мяса), одновременно проведено терапевтическое лечение, включающее прием препаратов: периндоприла в дозе 10 мг, амплодипина в дозе 10 мг, индапамида в дозе 2,5 мг, спиронолактона в дозе 25 мг в течение 60 дней и проведением в течение первых 20 дней через день 10 процедур ВЛОК на лазерном терапевтическом аппарате «Матрикс-ВЛОК» с излучающей головкой КЛ-ВЛОК-405: длина волны - 635 нм, мощность - 1,0 мВТ по схеме: первые две процедуры проводили в течение 10 минут, третью - 15 минут, четвертую и пятую - 20 минут, шестую, седьмую - 30 минут, восьмую, девятую и десятую - 40 минут.

В третьей группе пациентов после лечения наблюдалось в плазме крови повышение уровня НО, снижение уровней ЭТ-1, МДА, ИЛ-6 и снижение уровня кортизола (таблица 1).

Из данных таблицы 1 видно, что до начала лечения у пациентов группы 1, группы 2 и группы 3 значения уровней НО, ЭТ-1, МДА, ИЛ-6 и кортизола в плазме крови были сопоставимы, то есть не имели статистически значимых различий (р больше 0,05). После окончания лечения только у пациентов группы 3 и группы 2 отмечено изменение всех изученных показателей относительно исходных: повышение уровня НО, снижение уровней ЭТ-1, МДА, ИЛ-6 и кортизола. У пациентов группы 1 произошло только снижение уровней НО и МДА. Однако важно отметить, что в группе 3 все показатели были лучше по сравнению с пациентами группы 1 и группы 2.

Так, в группе 3 по сравнению с группами 1 и 2 показатель НО был выше на 67,3% и 41,5%; показатель ЭТ-1 ниже на 56,1% и 32,5%; показатель МДА ниже на 61,8% и 58,1%, показатель ИЛ-6 ниже на 83,2% и 61,9% и показатель кортизола ниже на 44,2% и 25,8% соответственно.

После окончания лечения в группе 3 число пациентов, которые достигли целевых уровней артериального давления составило 86% и их было статистически значимо больше, чем в группе 1 (43,3%, р равно 0,001) и группе 2 (60,0%, р равно 0,010). В группе 3 средние показатели офисного артериального давления составили 130,3±1,2/83,2±1,3 мм рт. ст. (снизилось на 25 мм рт. ст./18 мм рт. ст., р равно 0,010). Средние показатели САД и ДАД по данным суточного мониторирования артериального давления составили 130,0±2,0 мм рт. ст и 87,3±1,0 мм рт. ст. (то есть снизились на 20 мм рт. ст. и 11 мм рт. ст., р равно 0,010 и 0,05 соответственно). В группе 1 средние показатели офисного артериального давления составили 144,0±2,2/93,011,6 мм рт. ст., показатели САД и ДАД по данным суточного мониторирования артериального давления составили 142,0±3,4 мм рт. ст и 91,0±1,9 мм рт. ст. В группе 2 средние показатели офисного артериального давления составили 140,0±1,2/90,0±2,2 мм рт. ст., показатели САД и ДАД по данным суточного мониторирования артериального давления составили 138,2±2,1 мм рт. ст и 88,1±3,3 мм рт. ст. В группах 1 и 2 показатели офисного артериального давления и показатели САД и ДАД по данным суточного мониторирования артериального давления были хуже, чем в группе 3 (р меньше 0,05).

В группе 3 по сравнению с группой 1 и группой 2 средний итоговый балл по PSM-25 ниже в среднем на 25,2% (р равно 0,022) и 14,9% (р равно 0,046) соответственно (таблица 4). Шкала PSM-25 включает 25 утверждений, которые описывают различные аспекты переживаемого стресса, такие как эмоциональные реакции, физические симптомы и когнитивные проявления. Респондентам предлагается оценить степень своего согласия с каждым утверждением по шкале от 1 до 5, где 1 - "совершенно не согласен", а 5 - "полностью согласен". В результате получаются суммарные баллы, которые отражают текущий уровень стресса: < 99 баллов - низкий уровень стресса, 100-125 баллов - средний уровень стресса, > 125 баллов - высокий уровень стресса. В группе 3 по сравнению с группой 1 и группой 2 средний итоговый балл по SF-36 выше в среднем на 33,3% (р равно 0,001) и 18,4% (р равно 0,020) соответственно (таблица 4). Опросник SF-36 - неспецифический опросник для оценки качества жизни пациента, 36 пунктов опросника сгруппированы в восемь шкал: физическое функционирование, ролевая деятельность, телесная боль, общее здоровье, жизнеспособность, социальное функционирование, эмоциональное состояние и психическое здоровье. Показатели каждой шкалы варьируют между 0 и 100, где 100 представляет полное здоровье, все шкалы формируют два показателя: душевное и физическое благополучие. Результаты представляются в виде оценок в баллах по 8 шкалам, составленных таким образом, что более высокая оценка указывает на более высокий уровень КЖ (максимальный балл составляет 100).

Таким образом, авторами предложен более эффективный и безопасный способ лечения резистентной артериальной гипертензии, который позволяет достичь целевых значений систолического и диастолического артериального давления, предотвратить симптомы психосоматического стресса, восстановить качество жизни пациента и в сравнении с приведенными известными способами лечения позволяет снизить показатели малонового диальдегида, интерлейкина-6, эндотелина-1, кортизола и повысить показатель оксида азота в крови.

Изобретение относится к медицине, а именно к физиотерапии и кардиологии, и может быть использовано для комплексного лечения резистентной артериальной гипертензии. Способ включает диетотерапию, медикаментозную терапию и внутривенное лазерное облучение крови (ВЛОК). Медикаментозная терапия включает прием препаратов в течение 60 дней: периндоприл в дозе 10 мг, амлодипин в дозе 10 мг, индапамид в дозе 2,5 мг, спиронолактон в дозе 25 мг. ВЛОК проводят с постепенным увеличением времени облучения. Способ позволяет повысить эффективность лечения резистентной артериальной гипертензии и снизить показатели малонового диальдегида, интерлейкина-6, эндотелина-1, кортизола, повысить показатель оксида азота в крови благодаря одновременной медикаментозной терапии и применению ВЛОК. 4 табл., 2 пр.

Способ лечения резистентной артериальной гипертензии, включающий диетотерапию в течение 60 дней, терапевтическое лечение, а именно назначение пациенту прием препаратов в течение 60 дней: периндоприла в дозе 10 мг, амлодипина в дозе 10 мг, индапамида в дозе 2,5 мг, спиронолактона в дозе 25 мг, с одновременным проведением в течение первых 20 дней через день 10 процедур ВЛОК при длине волны 635 нм, мощностью 1,0 мВТ по схеме: первые две процедуры длительностью 10 минут, третья - 15 минут, четвертая и пятая по 20 минут, шестая, седьмая - 30 минут, восьмая, девятая и десятая процедуры - 40 минут.