СПОСОБ ДИАГНОСТИКИ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ У ДЕТЕЙ ДО 5 ЛЕТ, ПЕРЕНЕСШИХ В РАННЕМ ВОЗРАСТЕ ОСТРЫЙ БРОНХИОЛИТ И/ИЛИ ЭПИЗОД БРОНХИАЛЬНОЙ ОБСТРУКЦИИ Российский патент 2025 года по МПК G01N33/50 A61B5/02 A61B5/145 

Область техники, к которой относится изобретение

Изобретение относится к области медицины, а именно педиатрии и пульмонологии, и может быть использовано для ранней диагностики бронхиальной астмы (БА) у детей в возрасте 5 лет и младше, перенесших острый бронхиолит и/или эпизод бронхиальной обструкции.

Уровень техники

Бронхиальная астма в 80% случаев у детей раннего возраста отличается значительной клинической вариабельностью и быстрым прогрессированием в тяжелую форму течения. Дети перенесшие острый бронхиолит в катамнезе до 60% формируют бронхиальную астму. Ряд диагностических методов не доступен для детей до 5 лет в виду возрастных ограничений. Исключительно важна своевременная диагностика астмы, особенно легкой формы, которая часто остается недиагностированной и дети не получают адекватной терапии и, в данной группе детей заболевание резко прогрессирует и приобретает более тяжелое течение. Бронхиальная астма у детей часто маскируется под такими заболеваниями как острый обструктивный бронхит или бронхиолит протекающих с бронхиальной обструкцией. При возникновении эпизодов бронхиальной обструкции у ребенка более 2 раз в течение года следует подумать о возможном дебюте бронхиальной астмы. По данным академика Таточенко В.К. у части детей уже первые эпизоды бронхиальной обструкции могут быть началом бронхиальной астмы, и часто этим эпизодом является течение острого бронхиолита.

Известно, что в 60% случаев БА у детей формируется в раннем возрасте. Особенно сложная задача - диагностика БА у детей первых лет жизни, поскольку ряд современных диагностических методов у них в силу возраста недоступен [Global Initiative for Asthma. URL: www.ginasthma.org; Федоров И. А., Рыбакова О. Г. Ранняя диагностика бронхиальной астмы у детей младшего возраста, перенесших острый обструктивный бронхит // Вестн. СМУС74. 2017. № 3. С. 1-6].

Бронхиолит наиболее часто встречается у детей в возрасте до 9 месяцев (90% случаев). Ежегодно в мире регистрируется 150 миллионов случаев бронхиолита (11 заболевших на 100 детей грудного возраста), 7-13% из которых требуют стационарного лечения и 1-3% - госпитализации в отделение интенсивной терапии [Paediatric Respiratory Medicine ERS Handbook 1s tEdition Editors Ernst Eber, Fabio Midulla 2013 European Respiratory Society 719 P].

Известно, что дети, перенесшие острый бронхиолит, формируют БА в 2,72 раза чаще [Makrinioti H., Hasegawa K., Lakoumentas J., Xepapadaki P. et al. The role of respiratory syncytial virus- and rhinovirus-induced bronchiolitis in recurrent wheeze and asthma-A systematic review and meta-analysis. Pediatr Allergy Immunol. 2022. 33(3): e13741. doi: 10.1111/pai.13741]. Многие результаты международных исследований подтверждают связь между перенесенным тяжелым бронхиолитом и риском развития «детской астмы».

Известен способ диагностики бронхиальной астмы у детей раннего возраста [Патент РФ № 2407451 от 27.12.2010 г.]. Сущность способа заключается в том, что проводится анализ данных анамнеза, оценка клинических симптомов, изучение аллергологического статуса, которое проводят с использованием общего анализа крови, в котором определяют уровень эозинофилов и уровень общего иммуноглобулина Е в сыворотке крови, проведение цитологического исследования индуцированной мокроты, для определения в ней процентного содержания эозинофилов. При этом, при уровне процентного содержания эозинофилов больше или равном 5%, считают его основным доказательным лабораторным показателем диагноза «бронхиальная астма».

Недостатком данного способа является сложность выполнения забора материала (мокроты) на анализ, так как детям до 5 лет сложно самостоятельно откашлять мокроту, и то, что дети с уровнем эозинофилов в мокроте <5% также могут иметь бронхиальную астму, но при данном способе диагностики не попадают в поле зрения врача.

Известен способ диагностики бронхиальной астмы у детей до 5 лет [Патент РФ № 2647195 от 14.11.2016 г.], включающий в себя определение уровня СО выдыхаемого воздуха в ppm, а также оценку акустического компонента работы дыхания (АКРД) в мкДж методом компьютерной бронхофонографии до и через 40 минут после ингаляции бронхолитика в возрастной дозе. При значениях уровня СО 3,0 ppm и более, АКРД до ингаляции бронхолитика 0,2 мкДж и более, наличии обратимости бронхообструкции, т.е. при снижении АКРД по сравнению с исходным уровнем после ингаляции бронхолитика устанавливают диагноз бронхиальной астмы. При значениях уровня СО менее 3,0 ppm, АКРД до ингаляции бронхолитика 0,2 мкДж и более, наличии обратимости бронхообструкции устанавливают диагноз вторичной гиперреактивности бронхиального дерева после перенесенного обструктивного бронхита. При значениях уровня СО менее 3,0 ppm, АКРД менее 0,2 мкДж устанавливают выздоровление после обструктивного бронхита.

Недостатками данного способа являются: трудоемкость (длительное время проведения анализа), сложность и дороговизна исследований.

Известен способ диагностики атопической формы бронхиальной астмы [Патент РФ №2339951 от 04.05.2009 г.]. Сущность способа заключается в том, что что из пробы венозной крови выделяют лимфоциты, добавляют к ним одновременно моноклональные антитела CD23 и CD19, инкубируют смесь при комнатной температуре, подсчитывают на проточном цитометре количество клеток с меткой (CD19) и клеток с двойной меткой (CD19CD23), рассчитывают индекс аллергического воспаления по формуле: ((CD19CD23)/(CD10))×100% и при индексе, большем 70%, диагностируют атопическую форму бронхиальной астмы.

Недостатками данного способа являются инвазивность, трудоемкость, невозможность рутинного использования в качестве скринингового метода диагностики и возможность применния только для диагностики атопической формы бронхиальной астмы.

Известен способ диагностики бронхиальной астмы [Патент РФ
№ 2372621 РФ от 16.06.2008 г.], включающий изучение анамнеза, проведение клинического обследования, определение функции легких и оценку аллергологического статуса путем исследования образца сыворотки крови, с помощью ИК-спектроскопического анализа в области 1200-1000 см^-1 с определением высот пиков полос поглощения с максимумами 1170 см^-1, 1165 см^-1, 1160 см^-1, 1150 см^-1 и 1140 см^-1.

Недостатком данного способа является непригодность его применения для детей младшего возраста, а также инвазивность и трудоемкость.

Известен способ диагностики бронхиальной астмы у детей младшего возраста [Патент РФ № 2622019 от 15.03.2016 г.]. Сущность способа заключается в том, что проводят анализ данных анамнеза, оценку клинических симптомов, изучение аллергологического статуса, которое проводят с использованием общего анализа крови, в котором определяют уровень эозинофилов и уровень общего иммуноглобулина Е в сыворотке крови, проведение цитологического исследования индуцированной мокроты, для определения в ней процентного содержания эозинофилов. Дополнительно анализируют Индекс Риска Астмы (API) и при его положительном значении и уровне эозинофилов в мокроте, равном или больше 2,5%, диагностируют бронхиальную астму. Причем при уровне эозинофилов в мокроте меньше 2,5% проводят повторное исследование и при выявлении повышения уровня эозинофилов мокроты не менее чем в 2 раза диагностируют бронхиальную астму, при этом повторное исследование проводят не менее одного раза в 6 месяцев, а при появлении респираторных симптомов - более одного раза в 6 месяцев.

Недостатком данного метода является то, что детям до 5 лет сложно собрать материал (мокроту) на анализ и данный способ не учитывает другие нозологические формы, протекающие с эозинофилией в мокроте.

Раскрытие изобретения

Задачей предлагаемого изобретения является разработка способа, позволяющего диагностировать на ранней стадии заболевание бронхиальной астмой у детей до 5 лет, перенесших острый бронхиолит и/или эпизод бронхиальной обструкции, который может является первым эпизодом бронхиальной обструкции у ребенка.

Технический результат предлагаемого изобретения заключается в повышении точности диагностирования бронхиальной астмы у детей до 5 лет, перенесших острый бронхиолит и/или эпизод бронхиальной обструкции.

Указанный технический результат достигается тем, что в способе диагностики бронхиальной астмы у детей в возрасте до 5 лет, перенесших в раннем возрасте острый бронхиолит и/или эпизод бронхиальной обструкции, включающем в себя оценку клинико-анамнестических данных, определение показателей микроциркуляторного русла дополнительно анализируют Индекс Риска Астмы (API) и при его положительном значении и отличие от доверительных средних показателей следующих микроциркуляторных показателей таких как: увеличение плотности капиллярной сети в единице площади более 65 кап/мм2, снижение артериоло-венулярного коэффициента менее 0,31, увеличение длины периваскулярной зоны более 103,6 мкм пациенту диагностируют бронхиальную астму.

Изменения в микроциркуляторном русле являются основой патогенетических проявлений при БА (отек слизистой бронхов, гиперсекреция слизи и спазм гладко мускулатуры).

Осуществление изобретения

Способ диагностики бронхиальной астмы у детей до 5 лет, перенесших в раннем возрасте острый бронхиолит и/или бронхиальную обструкцию включает в себя анализ данных анамнеза (перенесенный острый бронхиолит и/или бронхиальную обструкцию), оценку клинических симптомов, оценку Индекс Риска Астмы (API) с учетом перенесенного острого бронхиолита и/или бронхиальной обструкции в качестве большого критерия, и при положительном значение определяются параметры микроциркуляторного русла методом компьютерной капилляроскопии ногтевого ложа [Патент на полезную модель RU 164181 U1, 20.08.2016], характерные для бронхиальной астмы, а именно: увеличение плотности капиллярной сети в единице площади более 65 кап/мм², снижение артериоло-венулярный коэффициент от 0,31 и менее и увеличение длины периваскулярной зоны от 103,6 мкм. При положительном результате Индекс Риска Астмы и отклонении трех показателей верифицируют бронхиальную астму. При отрицательном результате Индекса Риска Астмы повторное исследование проводят через 6 месяцев. Если пациент за 6 месяцев перенес эпизод острого обструктивного бронхита, то исследование проводится через 14 дней после клинического купирования симптомов.

Методом компьютерной капилляроскопии ногтевого ложа осуществляется определение показателей микроциркуляторного русла: оценка плотности капиллярной сети (количество функционирующих капилляров) на единицу площади - расстоянии 2-3 мм от краевой зоны подсчитывалось количество верхушек капилляров в единице площади поверхности кожи с последующим перерасчетом на 1 мм², артериоло-венулярный коэффициент (отношение ширины артериальной к венулярной частям капилляров) и длина переваскулярной зоны. Все измерения производятся не менее чем в трех локациях.

Оценка предлагаемого способа осуществляется следующим образом. В клиническом исследовании приняло участие 100 пациентов от 1 года до
5 лет. Все пациенты были разделены на 2 группы: 1 группа - 50 пациентов перенесших острый бронхиолит, 2 группа - 50 пациентов перенесших острый обструктивный бронхит. Группы были сопоставимы по возрасту и полу. Всем детям, включенным в исследование, была проведена оценка Индекса Риска Астмы.

У всех детей (100%) 2 группы и у 32 (64%) детей из 1 группы Индекс Риска Астмы (API) был положительным. Однако, при оценке катамнестических данных в течение 96 месяцев диагноз бронхиальная астма был верифицирован у 18 (36%) детей из 1 группы и у 16 (32%) детей из 2 группы. Полученные результаты подтверждают тот факт, что эпизод острого бронхиолита может трактоваться, как эпизод бронхообструкции и в данной группе пациентов рекомендовано проведение оценки Индекса Риска Астмы (API) и дальнейшее наблюдение, как в группе риска развития бронхиальной астмы.

В связи с этим было принято решение расширить диагностическую ценность Индекса Риска Астмы (API) с использованием доступного метода диагностики – компьютерной капилляроскопии ногтевого ложа. Всем детям при первичном обследовании проводилась оценка микроциркуляторного русла. При верификации диагноза БА всем пациентам повторно проводилась оценка параметров микроциркуляторного русла.

Заявляемый способ осуществляется с использованием капилляроскопа следующим образом: у пациента после 15 минутного отдыха 3 или 4 палец руки располагают под объективом компьютерного капилляроскопа. Предплечье руки располагается на мягкой подложке, которая не оказывает давления на предплечье, в свободном положении. При помощи осветительной системы, состоящей из светодиодов красного и зеленого цвета в соотношение 1:2, создается световое пятно в области ногтевого ложа. На околоногтевой валик наносится 1 капля иммерсионного масла. Затем ногтевое ложе пациента вводится в фокус капилляроскопа для получения четкого изображения на экране монитора, получаемого путем передачи изображения на ПЗС-матрицу цветной видеокамеры, сигнал с которой поступает на видеомонтажный комплекс, а затем в компьютер. После чего происходит оценка капилляров кутикулы пальца по ряду параметров с помощью программного обеспечения «ScopePhoto 4.5». Для повышения достоверности исследования оценка показателей микроциркуляторного русла проводилась дважды, двумя независимыми исследователями.

Статистическая обработка результатов исследования проводилась посредством пакета компьютерных программ «Microsoft Excel 2010» и «SPSS Statistics 17.0» (Санкт-Петербург, Россия) в среде Windows.

В результате проведенного анализа выявлено, что у детей, сформировавших бронхиальную астму в обеих группах, изначально имеются некоторые изменения в капиллярном русле, а именно увеличение плотности капиллярной сети в единице площади более 65 кап/мм², снижение артериоло-венулярный коэффициент от 0,31 и менее и увеличение длины периваскулярной зоны от 103,6 мкм и более (таблица 1).

Данные изменения сохраняются у детей, сформировавших БА в катамнезе (период наблюдения 96 месяцев). Был проведен факторный и кластерный анализ, удалось определить наиболее значимые прогностические микроциркуляторные параметры характерные для детей с БА. Показатели представлены в таблице 1.

Учитывая тот факт, что количество пациентов, имеющих положительный результат Индекса Риска Астмы и изменения трех параментов при оценке системы микроциркуляции больше в каждой группе, по результатам катамнеза было решено повторно провести диагностику БА у данных пациентов, по результатам которой диагноз БА был верифицирован в 1 группе у 27 детей, во 2 группе у 31 ребенка, что в 1,5 и в 1,94 раза больше, соответственно в каждой группе, чем просто при обследовании на БА только при одном положительном Индексе Риска Астмы. Полученные результаты указывают на значимое увеличение прогностической ценности использования Индекса Риска Астмы у детей, перенесших острых бронхиолит и/или бронхиальную обструкцию, в совокупности с оценкой состояния микроциркуляторного русла методом компьютерной капилляроскопии ногтевого ложа. Следует отметить, что изменения в системе микроциркуляции учитываются как положительные при отклонении всех 3-х значений.

Таким образом, способ диагностики астмы у детей 5 лет и младше включает в себя данные анамнеза (перенесенный бронхиолит и/или эпизод бронхообструкции), оценку Индексе Риска Астмы и, при положительном значении, определяются параметры микроциркуляторного русла методом компьютерной капилляроскопии ногтевого ложа, характерные для БА, а именно: увеличение плотности капиллярной сети в единице площади более 65 кап/мм², снижение артериоло-венулярный коэффициент от 0,31 и менее и увеличение длины периваскулярной зоны от 103,6 мкм. При положительном результате Индекс Риска Астмы и отклонении 3-х показателей диагностируют бронхиальную астму.

Изобретение подтверждается клиническими примерами.

Клинический пример № 1.

Пациентка С., 4,5 года. Находилась под наблюдением с 2 лет. Ребенок от 3 беременности 2 родов. Наследственность отягощена по аллергическому риниту по отцовской линии, у бабушки по линии отца выставлен диагноз: Бронхиальная астма, атопическая, средне-тяжелая, контролируемая, ремиссия. Семья проживает в квартире на 1 этаже, есть собака. С 2 месяцев на искусственном вскармливании. Из анамнеза известно, что с 9 месяцев ребенок перенес несколько эпизодов обструктивного бронхита на фоне ОРИ. При первичном осмотре при оценке Индекса Риска Астмы определены положительный один большой и один малый критерий, проведена компьютерная капилляроскопия ногтевого ложа. Были получены следующие показатели: плотность капиллярной сети в единице площади – 74 кап/мм², артериоло-венулярный коэффициент – 0,3; длина периваскулярной зоны 107,1 мкм. Так как 3 параметра микроциркуляторного русла имели достоверные отклонения, и Индекс Риска Астмы был положительный, то пациентке в катамнезе был верифицирован диагноз: Бронхиальная астма, атопическая, средней степени тяжести.

Клинический пример 2.

Пациент А., 8 лет. Находился под наблюдением с 3,5 лет. От 2 беременности, 2 родов. Наследственность не отягощена. Семья проживает в квартире, скученно, есть кошка и собака. Ребенок с рождения был на грудном вскармливании. В 6 месяцев перенес эпизод острого бронхиолита, риновирусной этиологии, дыхательная недостаточность 1 степени. Родители обращались к врачу с жалобами на периодические дистантные хрипы вне периода ОРИ. Аллергообследование отрицательное. Комплекс обследований изменений не выявил. В 2 года по результатам общего анализа крови выявлена эозинофилия 5%. При первичном осмотре при оценке Индекса Риска Астмы определены положительные два малых критерия, проведена компьютерная капилляроскопия ногтевого ложа. Были определены следующие показатели: плотность капиллярной сети в единице площади – 68 кап/мм², артериоло-венулярный коэффициент – 0,28; длина периваскулярной зоны 110,7 мкм. Три параметра микроциркуляции имели достоверные отклонения. Пациенту в катамнезе был верифицирован диагноз: Бронхиальная астма, атопическая, средне-тяжелая.

Клинический пример 3.

Пациент Л., 7 лет. Находился под наблюдением с 2 лет. Ребенок от 1 беременности, 1 родов в 35 недель. Наследственность отягощена по атопическому дерматиту по материнской линии. Семья проживает в частном доме, есть домашние животные. На смешанном вскармливании с 1 месяца. В 4,5 месяца перенес острый бронхиолит, бокавирусной этиологии. В 2,5 годы обратились к врачу в связи с появлением кашля после физической нагрузки (бег). Наблюдался у оториноларинголога с диагнозом – Аденоиды II степени. Индекс Риска Астмы у ребенка был положительным по одному большому и одному малому критерию. При проведение капилляроскопии ногтевого ложа выявлено: плотность капиллярной сети в единице площади – 62 кап/мм², артериоло-венулярный коэффициент – 0,35; длина периваскулярной зоны 105,8 мкм. Так как только один параметр микроциркуляторного русла был выше достоверных значений, то результат исследования считался отрицательным. Диагноз бронхиальная астма выставлен не был. При проведение повторного обследовании через 96 месяцев у пациента жалобы на кашель при нагрузке исчезли. При проведении капилляроскопии выявлено, что все параметры были ниже критических значений свойственных пациентам с верифицированной бронхиальной астмой.

Клинический пример 4.

Пациент А., 7 лет. Находился под наблюдением с 2 лет. Ребенок от 1 беременности, один из двойни. Аллергологический анамнез не отягощен по линии матери, данные по линии отца уточнить не удалось. В возрасте 3 месяца перенес острый бронхиолит, неуточненный, предположительно риновирусный, так как у второго ребенка из двойни методом ПЦР выделен риновирус из носовой полости. Проживает в частном доме, есть рыбки и хомяки. Разово отмечалась реакция на введение прикормов в виде покраснения в области щек. В 2 года появились жалобы на слезотечение, зуд глаз и заложенность носа в период поллинации. Диагноз аллергический ринит верифицирован не был Индекс Риска Астмы у ребенка был сомнительный (условно положительный в связи с недостатком информации) – один малый критерий. При первичном осмотре проведена компьютерная капилляроскопия ногтевого ложа: плотность капиллярной сети в единице площади – 72 кап/мм², артериоло-венулярный коэффициент – 0,27; длина периваскулярной зоны 109,1 мкм. Все параметры микроциркуляторного русла были изменены относительно средних значений, что подтверждает правомочность диагноза бронхиальной астмы. В катамнезе ребенок реализовал бронхиальную астму, атопическую, легкую в сочетании с сезонным аллергическим ринитом, средней степени тяжести.

Таким образом, предлагаемый способ более точный, чем известные аналоги-прототипы и позволяет выявить у детей в возрасте до 5 лет бронхиальную астму и вовремя назначить ребенку необходимое лечение, тем самым улучшив качество жизни пациента.

Предлагаемый способ диагностики бронхиальной астмы у детей 5 лет и младше может быть применен в условиях амбулаторно-поликлинического и стационарного этапа оказания медицинской помощи пациенту, что позволит вовремя назначить базисную терапию пациенту, уменьшит гиподиагностику бронхиальной астмы, снизит фармакологическую нагрузку на пациента и сохранить качество жизни ребенка на высоком уровне.

Таблица 1

Оценка показателей микроциркуляторного русла у детей в группах наблюдения

Показатель Первичный осмотр дети с перенесенным острым бронхиолитом Первичный осмотр детей с бронхообструктивным синдромом Средний показатель значений и направленность его отклонений у детей с БА Количество детей имеющих данные изменения в группе детей с бронхиолитом (человек) Количество детей имеющих данные изменения в группе детей с обструкцией (человек) Длина переваскулярной зоны (мкм) 109,3±5,1 106,2±2,3 103,6 и более 29 35 Артериоло-венулярный коэффициент 0,28±0,08 0,29±0,06 0,31 и менее 27 33 Плотность капиллярной сети в единице площади (кап/мм²) 74±8 81±12 65 и более 34 33

Изобретение относится к медицине, а именно к педиатрии и пульмонологии, и может быть использовано для ранней диагностики бронхиальной астмы у детей в возрасте 5 лет и младше, перенесших острый бронхиолит и/или эпизод бронхиальной обструкции. Оценивают клинико-анамнестические данные и Индекс Риска Астмы (API), определяют параметры микроциркуляторного русла методом компьютерной капилляроскопии ногтевого ложа. При положительном значении API и при увеличении плотности капиллярной сети в единице площади от 65 и более кап./мм², снижении артериоло-венулярного коэффициента от 0,31 и менее, увеличении длины периваскулярной зоны от 103,6 мкм и более пациенту диагностируют бронхиальную астму. Способ позволяет повысить точность диагностирования бронхиальной астмы за счёт комплексной оценки API и параметров микроциркуляторного русла. 1 табл., 4 пр.

Способ диагностики бронхиальной астмы у детей в возрасте до 5 лет, перенесших в раннем возрасте острый бронхиолит и/или эпизод бронхиальной обструкции, включающий оценку клинико-анамнестических данных и оценку Индекса Риска Астмы (API), отличающийся тем, что дополнительно определяют параметры микроциркуляторного русла методом компьютерной капилляроскопии ногтевого ложа, при положительном значении API и при увеличении плотности капиллярной сети в единице площади от 65 и более кап./мм², снижении артериоло-венулярного коэффициента от 0,31 и менее, увеличении длины периваскулярной зоны от 103,6 мкм и более пациенту диагностируют бронхиальную астму.