Способ получения инъекционного масляного раствора Советский патент 1983 года по МПК A61K9/08 

со

4

4;:

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается получения инъекционных масляных растворов.

Известен способ стабильных инъекционных масляных растворов, согласно которому масло нагревают 15-20 мин при 110120° С в открытом сосуде, герметично закрывают,стерилизуют 40-60 мин при 180-200° С, вводят препарат и стабилизатор, разливают в ампулы и запаивают 1.

Недостатком этого способа является необходимость введения дополнительного вещества - стабилизатора, который при хранении может взаимодействовать с основным лекарственным веществом, вызывать изменение фармакологического эффекта и оказывать побочное явление.

Наиболее близким к предлагаемому по технической сущности является способ получения стабильных инъекционных масляных растворов путем сушки абрикосового, персикового и оливкового масла (нагревание масла при 110-120° С в течение 15-20 мин), герметизации, стерилизации при 180200° С в течение 40-60 мин, охлаждения до 20-40° С, введения препарата, разлива в ампулы, запайки и стерилизации 2.

Однако инъекционные масляные растворы с легко окисляющимися веществами не выдерживают стерилизации или имеют ограниченный срок годности (0,5-1 год).

Целью изобретения является увеличение срока годности целевого продукта.

Цель достигается тем, что согласно способу получения инъекционного масляного раствора путем сушки абрикосового, персикового или оливкового масла, герметизации, стерилизации при 180-200° С, охлаждения до 20-40° С, введения легко окисляющегося вещества с последующим ампулированием, масло после высушивания пропускают через колонку с окисью алюминия, добавляют свободный от перекисей этилолеат в количестве, достаточном для достижения исходной вязкости масла, и барботируют инертным газом в течение 30- 35 мин.

Способ осуществляют следующим образом.

При получении инъекционного масляного раствора сушат абрикосовое, персиковое или оливковое масла, герметизируют, стерилизуют при 180-200° С в течение 4060 мин, охлаждают до 20-40° С, вводят препараты, разливают в ампулы, запаивают и стерилизуют, до герметизации масло пропускают через колонку с окисью алюминия, добавляют свободный от перекисей этилолеат в количестве, достаточном для достижения исходной вязкости масла (если в этилолеате присутствуют перекисные соединения, то его очища1ют так же как и масло), затем смесь барботируют инертным газом 30-35 мин. При этом сушку масла осушествляют нагреванием при 110-120° С в открытом сосуде или добавлением безводного Naj 504. Этилолеат сущат аналогичным образом.

Предложенный способ позволяет значительно увеличить срок годности инъекционных масляных растворов.

В качестве инертного газа может быть использован азот, аргон или гелий.

Добавление этилолеата в масло после пропускания его через колонку необходимо вследствие того, что вязкость масла повышается. Это затрудняет внутримышечное введение раствора и вызывает болезненные явления.

Способ опробован для получения инъекционного масляного раствора фторфеназина-деканоата, .однако может быть применен для любых легкоокисляющихся препаратов.

Q Определение срока годности инъекционного раствора фторфеназина-деканоата, полученного предлагаемым способом, показало повыщение стабильности с 0,5, согласно прототипу, до 2-х лет. Таким образом, использование изобретения позволит производить новые эффективные лекарственные средства, использованию которых мешала их крайняя нeycтoйчивocт).

Пример 1. 22 мл абрикосового масла помещают в колбу емкостью 25 мл и сущат нагреванием при 120° С 15 мин, пропускают через колонку с окисью алюминия со скоростью 1 мл/мин. Прибавляют 4мл свободного от перекисей этилолеата и полученные 20 мл смеси барботируют азотом через стеклянный капилляр в ампуле емкостью 20 мл в течение 30 мин. Ампулу запаивают и стерилизуют при 180° С в течение 40 мин в сушильном шкафу. После нагрева ампулу охлаждавэт до 20° С, вскрывают и в масло помещают 0,5 г фторфеназина-деканоата, перемешивают барботированием азотом

0 до полного растворения препарата, разливают в ампулы до 1 мл шприцевым методом, запаивают в токе азота и стерилизуют в автоклаве паром под давлением 1,1 атм 30 мин.

Исследование стабильности полученного раствора проводят методом ускоренного старения при повышенной температуре (50 и 60° С) в ультратермостате ТС-80. Показатели качества лекарственного препарата

0 оценивают через промежутки времени эквивалентные 6 мес. хранения при 20° С (для 50° С- 23, а для 60° С - 11, 5 суток) методом тонкослойной хроматографии, проявляя пластинки в двух системах: 1-бензол, 2-диоксан - концентрированный раствор

5 аммиака 8:1. Детектор УФ свет (366 нм). Данные хроматографии показывают, что после хранения в течение 2-х лет в растворе содержится фторфеназина-деканоата и 4% фторфеназина. Это соответствует допустимым нормам. Пример 2. Аналогичен примеру 1, но сушку масла проводят добавлением безводного Naj Анализ показывает одинаковые результаты с примером 1. Пример 3. В ампулу загружают 20 мл абрикосового масла и сушат нагреванием при 120° С 15 мин, запаивают и стерилизуют при 180° С в течение 40 мин, охлаждают до 20° С, вскрывают, помеш.ают 0,5 г фторфеназина-деканоата, перемешивают до полного растворения, разливают в ампулы по 1 мл шприцевым методом, запаивают и стерилизуют в автоклаве паром под давлением 1,1 атм. Исследование стабильности полученного раствора проводят методом ускоренного старения при повышенной температуре (5.0 и 60° С) в ультратермостате ТС-80. Показатели качества лекарственного препарата оценивают через промежутки времени эквивалентные 1 мес. хранения при 20° С (для 50° С -92 ч, а для 60° С - 46 ч) методом тонкослойной храматографии, проявляя пластинки в двух системах 1-бензол, 2-диоксан - концентрированный раствор аммиака 8:1. Детектор УФ свет (366 нм). Данные хроматографии показывают, что в течение 6 мес. хранения препарат разрушается, о чем свидетельствует наличие в растворе 5 соединений установленной структуры . Пример 4. 22 мл персикового (или оливjtOBoro) масла помещают в колбу емкостью 25 мл и сушат нагреванием при 110° С 20 мин, пропускают через колонку с окисью ,алюминия со скоростью 1 мл/мин. Прибавляют 4 мл свободного от перекисей этилолеата и полученные 20 мл смеси барботируют гелием через стеклянный капилляр в ампуле емкостью 20 мл в течение 35 мин. Ампулу запаивают и стерилизуют при 180° С в течение 40 мин в сушильном шкафу. После нагрева ампулу охлаждают до 40° С, вскрывают и в масло помешаютД),5 г фторфеназина-деканоата, перемешивают барботированием гелием до полного растворения препарата, разливают в ампулы по 1мл шприцевым методом, запаивают в токе гелия, стерилизуют в автоклаве паром под давлением 1,1 атм. Далее - аналогично примеру 1. Предлагаемый способ позволяет получать инъекционные масляные растворы на основе абрикосового, персикового и оливкового масел с добавлением этилолеата со сроком годности до 2-х лет, что в 4 раза превышает срок годности тех же препаратов, получаемых по известному способу. Использование предлагаемого изобретения позволит создать лекарства, выпуск которых был невозможен ввиду их крайней неустойчивости.

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ИНЪЕКЦИОННОГО МАСЛЯНОГО РАСТВОРА путем сушки абрикосового, персикового или оливкового масла, герметизации, стерилизации при 180-200° С, охлаждения до 20-40° С, введения легко окисляющегося веш.ества с последующим ампулированием, отличающийся тем, что, с целью увеличения срока годности целевого продукта, масло после сушки пропускают через колонку с окисью алюминия, добавляют свободный от перекисей этилолеат в количестве, достаточном для достижения исходной вязкости масла, и барботируют инертным газом в течение 30-35 мин. В (Л