Способ получения перорального препарата дипиридамола Советский патент 1985 года по МПК A61K9/16 

i СО

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПЕРОРАЛЬНОГО ПРЕПАРАТА ДИПИРИДАМОЛА путем его смешения с вспомогательным веществом с последующим гранулированием, отличающийся тем, что, с целью снижения колебаний его уровня в крови, предварительно дипиридамол смешивают с веществом кислого характера в количестве 5-30 эквивалентов на 1 моль дипипидамола, и полученную смесь гранулируют до размера зерен 0,1-2,0 мм.

со

00 1 Изобретение относится к химикофармацевтической промышленности, а именно к способу приготовления перорального препарата на основе дипиридамола (2,6-бис{диэтаноламино-4,8дипиперидинопиримидо- Сз,A-d З-пиримидин) . Известен способ приготовления перорального препарата дипиридамола пу тем его смешивания со вспомогательны ми веществами, например поливиннппирролидоном, производными целлюлозы, кукурузным крахмалом, молочным сахаром, вкусовыми кислотами и стеаратом магния, с последующим гранули рованием D 3« Недостаток известного способа заключается в том, что после приема получаемого орального препарата наблюдаются большие колебания его уров ня в крови, обусловленные неравномерностью высвобождения активного вещества,. что отрицательно сказывает ся на терапевтическом действии. Кроме того, возможен такой низкий уровень в крови, при котором отсутствует ресорбция, Цель изобретения - снижение колебаний его уровня в крови. Поставленная цель достигается тем, что согласно способу получения перорального препарата дипиридамола путем смешивания его со всггомогатель ным веществом с последующим гранулированием и предварительного смешивания с веществом кислого характера в количестве 5-30 эквивалентов на 1 мол дипиридамола, полученную смесь грану лируют до размера зерен 0,1-2,0 мм. Перед переведением в препаративную форму к смеси дипиридамола и вещества, кислого характера можно добавлять еще вспомогательные вещества,. Пример 1.3 кг (5,95 моль) дипиридамола смешивают с 6,3. кг (108,6 эквивалента 18,25 эквивалента на моль дипиридамола) фумаровой кислоты и полученную смесь увлажняют 2 кг 15%-го спиртового раствора поливннилпирролидона. После сушки при и просеивании гранулят смешивают с 300 г порошкового поливинилпирролидона и ТОО г стеарата магния. Спрессованную в таблетки смесь дробят в сухом грануляторе npo сеивают и фракциюj содержащую зерна размером 0,4-1,0 мм, наполняют в капсулы из твердой желатины. 32 Терапевтическое действие определяют по высвобождении дипиридамола, скорости его высвобождения. Временной интервал между 50%-ным и более 90%-ным высвобождением определяют в пробирке следующим образом. Условия : американский стандарт USP XX, 100 об/мин, Z7°G рН 1,2 желудочный сок согласно стандарту USP рН 4,01 рН 6,0 буфер Мэк-Илвайн. Навеска 75 мг (в пересчете на дипиридамол). Высвобождение дипиридамола: 90% 8 мин t2 мин 15 мин Пример 2. Процесс проводят аналогично примеру 1, но вместо фумаровой кислоты применяют 108,6 эквивалента яблочной кислоты. При этом наблюдается следующее высвобождение дипиридамола: 1,2 3 мин 8 мин 4,0 5 мин 13 мин 6,0 5,5 мин 16 мин П р и м е р 3. 45 кг (89,29 моль) дипирвдамола, 45 кг (775,86 эквивалента 8,69 эквивалента на моль дипиридамола) фумаровой кислоты и 9 кг поливинилпирролидона перемешивают в течение 20 мин. Затем добавляют О,5 кг стеарата магния и еще раз перемешивают в течение 5 мин. Смесь подают через валковый компактор, к которому подключен сухой гранулятор с ситом. Фракцию, содержащую зерна размером 0,4 1,0 мм, наполняют в капсулы из твердой желатины. Высвобождение дипиридамола определяют согласно примеру 1. При этом получают следующие результаты: Пример 4. Повторяют пример с той разницей, что А5 кг (89, 29 моль дипиридамола смешивают с 155,36 кг (2678,6 эквивалента 30 эквивалентов на моль дипиридамола) и 20 кг поливинилпирролидона. При этом фракцию, содержащую зерна размером 0,1t,0 мм, наполняют в капсулы из твердой желатины. Получают следующие результаты по высвобождению дипиридамола:10 мин . 17 мин 22 мин Пример 5. Повторяют пример с той разницей, что 16,8 кг (33,3 моль) дипиридамола смешивают 9,67 кг (166,72 эквивалента 5 экви валентов на моль дипиридамола) и 3,0 кг поливинилпирролидона. При , .этом фра.кцию, содержащую зерна разм ром 0,1-1,25 мм, наполняют в капсулы из твердой желатины. Получают следую щие результаты по высвобождению дипи ридамола : рН 50% 90% 1,2 6,5 мин 13,5 мин 4,0 8 мин 19,5 мин 6,0 8 мин 24 мин Пример 6. Повторяют пример с той разницей, что 30 кг (59,52 моль дипиридамола смешивают с 30 кг (517,24 эквивалента 8,69 эквивален та на моль дипиридамола) фумаровой кислоты, 29 кг полиакрильной кислоты и 1 кг стеарата магния. При этом получают следующие результаты по высвобождению дипиридамо Пример 7. Повторяют пример с той разницей, что 2,5 кг (4,96 мол дипиридамола смешивают с 5,0 кг (86,2 эквивалента 17,38 эквивалента на моль дипиридамола) фумаровой кислоты, 1,3 кг гидрированного касто рового масла и О,1 кг пирогенной кремневой кислоты. При этом фракцию, содержащую зерна размером 0,1-2,0 мм, наполняют в капсулы из твердой желатины . Получают следующие результаты по высвобождению дипиридамола: 75% 90% 65 мин 105 мин 72 мин 123 мин 74 мин 126 мин Пр им е р 8. 8,5 кг (16,87 моль) дипиридамола смешивают с 19,0 кг (124,18 эквивалента 7,36 эквивалента на моль дипиридамола) гидрохлорида бетаина и смесь увлажняют 2,2 кг 10%-го изопропанольного раствора поливинилпирролидона. После сушки при 40°С и просеивании гранулят смешивают с 100 г стеарата магния и 230 г пирогенной кремневой кислоты. Спрессованную в таблетки смесь дробят, просеивают и фракцию, л / i содержащую зерна размером 0,4-1,2 мм. наполняют в капсулы из твердой желатины. При этом получают следующие результаты по высвобождению дипиридамола:Пример 9. 200 кг (2666,7 эквивалента 11,2 эквивалента на моль ;используемого дипиридамола) винной кислоты величиной частиц 0,5-0,8 мм увлажняют 10%-ным спиртовым раствором поливинилпирролидона и затем подают порошковую смесь 80 кг (158,7 моль) дипиридамола и 20 кг (344,8 эквивалента 2,17 эквивалента на моль дипиридамола) фумаровой кислоты до тех пор, пока гранулы не перемещаются свободно. После сушки при 40°G снова напрыскивают раствор поливинилпирролидона и затем подают еще порошковую смесь 40 кг (79,36 моль) дипиридамола и 10 кг (172,4 эквивалента 2,17 эквивалента на моль дипиридамола). При этом всего применяют 75 кг указанного раствора поливинилпирролидона. После сушки при 40°С гранулы величиной 0,6-0,9 мм отбирают и подвергают опыту по определению высвобождения дипиридамола аналогич но примеру 1. Получают следующие результаты: П р и м е р 10. Повторяют пример 9 с той разницей, что на 182 кг (3033,3 эквивалента 21,8 эквивале та на моль используемого дипиридамо ла) лимонной кислоты наносят порошковую смесь 70 кг (138,9 моль) дипиридамола и 30 кг гидрогенсульфата натрия (250 эквивалента 1,8 эк вивалента на моль дипиридамола). Пр этом Получают следующие результаты по высвобождению дипиридамола: (27,8 моль) дипиридамола смешивают с 0,5 кг пирогенной кремневой кисло ты, 0,7 кг кукурузного крахмала, 2,5 кг порошкового полиэтиленгликол со средним молекулярным весом 6000 Я 25 кг (423,7 эквивалента 15,2 эк вивалента на моль дипиридамола) янтарной кислоты при в течение 2ч.

После охлаждения просеивают и к фракции, содержащей зерна размером О,)-2,0 мм, добавляют 0,4% стеарата магния крупностью 0,1-2,0 мм, после чего смесь, наполняют в капсулы из твердой желатины.

Высвобождение дипиридамола определяют аналогично примеру 1. Получают следующие результаты:

Пример 12. Таблетки дипиридамола с 80 мг винной кислоты, снабженные покрытием.

Пример 13. Таблетки дипирндамола с 60 мг фумаровой кислоты, снабженные покрытием.

1 таблотка содержит, мг: Дипиридамол 75 (0,149 ммоль)

ФумароваЯ

60 (1,03 мэквиваленкислота,94 эквивалента на моль дипиридамола)

Гликолат натрия картофельного

крахмала ПоливинилпирролидонСтеарат магния 1 таблетка содержит, мг: 75 (0,149 моль) ДИпиридамол Винная кис7,0 мг поливиниллотапирролидона и талька (1:1) 80 мг (1,07 мэквивалента на моль дипиридамола) Гликолат натрия картофельного крахмала 84,0 Поливинилпиррол идо н 3,0 Стеарат 1,0 .Приготовление. Дипиридамол, винную кислоту и указанньй гликолат подвергают водному гранулированию с использованием поливинилпирролидона в виде 10%-го спиртового раствора с последующей сушкой. Полученные гранулы размером 0,1-1,25 мм смешивают со стеаратом магния и смесь прессованием переводят в кру1-лые двояковыпуклые изделия диаметром 9 мм, на которыеj с целью придания таблетке приятного вкуса, наносят покрытие оксипропилметилцеллюлозы. Высвобождение дипиргвдамола опеделяют аналогично примеру 1. При этом получают следзтощие результаты: приготовление. Дипиридамол смеши вают с фумаровой кислотой и смесь подвергают влажному гранулированию с использованием поливинилпирролидо на в виде 10%-го спиртового раствор После сушки гранулы размером О,11,5 мм смешивают с остальными компонентами и смесь прессованием пере водят в круглые двояковыпуклые изделия диаметром 8 мм, на которые, с целью првдания таблетке приятного вкуса, наносят покрытие оксипропилметилцеллюпозы. Высвобождение дипиридамола определяют аналогично примеру 1 образом. При этом получают следующие результаты: Пример 14. Таблетки дипиридамола с 60 мг фумаровой кислоты, снабженные покрытием. Повторяют пример 13 с той разницей что дипиридамол смешивают со всеми компонентами и полученную сме подвергают гранулированию до зерен размером 0,4-1,0 мм. I При этом получают следующие результаты по высвобождению дипиридамола : Сравнительный пример I. Повторяют пример 5 с той разницей, что фуMapOBjno кислоту применяют в количес ве 7,7 кг (86,2 эквивалента 4 экв валента на моль дипиридамола). При этом получают следующие результаты по высвобождению дипиридамола: Сравнение результатов примера 5 и 1 свидетельствует о том, что в пр мере 3 можно ожидать хорошее терапе тическое действие, так как при всех 1 38 значениях рН среды между периодами 50%-гои более 90%-го высвобождения не имеет значения большой временной интервал, тогда как по примеру 1 ожидается:а)неудовлетворительное терапевтическое действие в силу сравнительного временного интервала от 50%-го до 90%-го высвобождения дипиридамола при рН 1,2; б)недостаточное терапевтическое действие при рН 4,0 и 6,0, причем временной интервал между 50%-го и 90%-го высвобождения дипиридамола так же показывает большие колебания его уровня в крови. Сравнительный пример II. Повторяют пример 5 с той разницей, что фуколичестмаровую кислоту применяют в ве 7,7 кг (86,2 эквивалента 4 эквивалента на моль дипиридамола) и смесь гранулируют до зерен размером 0,01-0,99 мм. При этом получают следующие результаты по высвобождению дипиридамола: рН Сравнение результатов сравнительных примеров I и II свидетельствует о том, что при наличии соотношения дипиридамола и вещества кислого характера, меньше заявленного нижнего предела, и зёрен размером вне заявленных пределов результаты сравнительного примера 1, в котором размер зерен находится еще в заявленных пределах, еще ухудшаются. Сравнительный пример III. Повтояют пример 4 с той разницей, что умаровую кислоту применяют в колиестве 181,26 кг (3125,1 эквивалена 35 эквивалентов на моль дипиидамола) . При этом получают следуюие результаты по высвобождению ипиридамола: о том, что при превьпаении за9 1151193Ш

явленного верхнего предела соотно-рН 50% 90% шения дипиридамола и вещества кислого характера положительный эффект

практически далее не усиливает-4,0 86 мин 300 мин

6,0 90 мин 320 мин

Сравнительный пример IV. Повто-Сравниение результатов примера 7 ряют пример 7 с той разницей, чтои сравнительного примера IV свидесмесь гранулируют до зерен разме-тельствует о том, что при использором 2,0-3,0 мм При этом получают вании зерен размером вне заявленных следующие результаты по высвобожде-пределов характеристика высвобождению дипиридамола: ния дипиридамола значительно ухудшается.