СОЛЮБИЛИЗИРОВАННЫЙ ИБУПРОФЕН Российский патент 2010 года по МПК A61K31/192 A61K47/02 A61K9/16 A61K9/46 

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В настоящем изобретении предложены солюбилизированный ибупрофен, в частности в форме гранулята, фармацевтические лекарственные формы, содержащие солюбилизированный ибупрофен, а также способ приготовления солюбилизированного ибупрофена и гранулята ибупрофена.

ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Ибупрофен благодаря своей эффективности и высокой переносимости в дозах 200 мг и 400 мг является одним из наиболее широко используемых болеутоляющих средств. Основываясь на количестве произведенного в мировом масштабе ибупрофена, можно предположить, что его потребление составляет примерно 30 миллион таблеток в год. Ввиду более низких затрат имеющиеся лекарственные формы содержат главным образом ибупрофен в кислотной форме. Однако ибупрофен обладает низкой и сильно зависимой от рН растворимостью. Поскольку растворимость ибупрофена возрастает только при рН выше 6.5, активный ингредиент растворяется и поглощается только в кишечном тракте, а не в желудке. В зависимости от уровня рН в кишечном тракте поглощение может быть еще больше замедленно вследствие физиологических причин. Это подтверждено многочисленными тестами на уровень ибупрофена в крови, которые показывают максимальный уровень в крови через 1.5-2 часа после приема внутрь. Эта задержка является огромным недостатком, поскольку пациенты при приеме анальгетика ожидают быстрого наступления болеутоляющего эффекта и имеют склонность излишне увеличивать дозу, когда эффект задерживается.

Вследствие вышеуказанных причин были сделаны многочисленные попытки ускорить начало воздействия с помощью таких фармацевтических мер, как измельчение активного ингредиента в мелкий порошок или разработка чрезвычайно быстро распадающихся таблеток, покрытых пленкой. Однако эти попытки не смогли существенно улучшить ситуацию, так как начало воздействия зависит главным образом от условий рН в кишечном тракте. рН в самой верхней части кишечника (в двенадцатиперстной кишке) находится преимущественно между 5 и 6, но не выше 6.5, как требовалось бы для растворения и поглощения активного ингредиента. Поэтому поглощение может происходить только в нижних отделах кишечника.

Однако было достигнуто отчетливое улучшение при использовании солей ибупрофена с хорошей растворимостью в воде, таких как лизинат ибупрофена, аргинат ибупрофена и натриевая соль ибупрофена. Явное ускорение поглощения является удивительным, поскольку соли ибупрофена обычно высвобождаются в желудке в кислотных условиях, что приводит к осаждению ибупрофена. Ускорение, по-видимому, является следствием сложного состава желудочных соков, под действием которых ибупрофен осаждается в чрезвычайно мелкодисперсной форме, которая способствует быстрому растворению и повторному поглощению после перехода в двенадцатиперстную кишку. Были опубликованы результаты многочисленных исследований уровня ибупрофена в крови при применении вышеуказанных солей, и они согласованно свидетельствуют, что максимальный уровень ибупрофена в крови достигается в клинических условиях через 35-40 минут после приема внутрь. Однако соли следует получать на дополнительной стадии, и образование солей увеличивает молекулярный вес. Поскольку натрий ибупрофен можно использовать только в форме дигидрата, 256 мг соли эквивалентно 200 мг ибупрофена. Для достижения этой же дозы в 200 мг ибупрофена, необходимо использовать 342 мг в случае ибупрофена лизината и 370 мг в случае ибупрофена аргината. Более того, натриевая соль дороже примерно в 2,8 раз, а лизинат и аргинат примерно в 6 раз дороже по сравнению со стоимостью ибупрофена. Калиевая соль ибупрофена является чрезвычайно гигроскопичной и никогда не используется в промышленных таблетках. Принимая во внимание очень низкие затраты на производство ибупрофеновых болеутоляющих препаратов, более высокие затраты могут являться основной причиной, почему соли редко используют в промышленном масштабе.

Согласно WO 89/09053 соли щелочных металлов ибупрофена получают путем растворения заранее определенного количества бикарбоната щелочного металла в водной среде и затем растворения заданного количества ибупрофена в водной среде, содержащей бикарбонатную композицию. Соль щелочного металла можно выделить из водной среды путем испарения или с помощью процесса сублимационной сушки. В описанном процессе происходит выделение большиого количества диоксида углерода (110 л на 1 кг ибупрофена) и интенсивное ценообразование, поэтому выделение соли сопровождается высокими затратами. Более того, получение описанных таблеток представляет собой дорогостоящий многостадийный процесс. Специалисту очевидно, что эти дорогостоящие технологические процессы не подходят для производства лекарственных форм ибупрофена, которые могли бы конкурировать с коммерчески доступными болеутоляющими препаратами ибупрофена.

В WO 94/10994 описан состав в виде порошка или таблетки, содержащий водорастворимую фармацевтически приемлемую соль ибупрофена в однородной смеси с фармацевтически приемлемой шипучей парой, содержащей по меньшей мере один кислотный компонент и по меньшей мере один карбонатный компонент, в которой 95 или более % соли ибупрофена имеет размер кристаллов от 180 до 800 микрон, и в которой соотношение веса карбонат/кислота шипучей пары составляет 2-6 (для минимизации осаждения ибупрофена, вызванного реакцией соли с кислотным компонентом), так что рН водного раствора, полученного из 1 г состава в 100 мл дистиллированной воды больше 5. Таблетки, приготовленные согласно приведенному примеру, содержат ибупрофена натрия дигидрат в количестве только 6.0-14.5% по весу. Дигидрат ибупрофена натрия получают дорогостоящим способом растворения 900 кг ибупрофена и 185.5 кг гидроксида натрия в 3,078 кг метилированного этилового спирта, и выделения и высушивания соли.

В патенте US-4,834,966 предложены композиции, содержащие ибупрофен, L-аргинин и бикарбонат натрия в весовом соотношении (33-46):(34-51):(9-29). Согласно описанию, эти композиции могут найти применение при приготовлении растворимых гранулированных составов и позволяют быстро приготовить водные растворы в момент использования. Описанные грануляты фактически содержат большие количества дополнительных наполнителей. Их получают путем гранулирования ибупрофена и L-аргинина с водой при 90°С, последующего высушивания и просеивания влажного гранулята и смешивания с другими компонентами. Составы таблеток не раскрыты. Как следует из US-6,197,336, скорее всего изобретателями были сделаны попытки приготовления таблеток, однако результаты оказались неудовлетворительными, поскольку получающиеся таблетки были ломкими и подвергались дроблению во время производства и упаковывания.

Составы, предложенные в US-A-6197336 для использования в быстро растворяющихся таблетках совместно с наполнителями, содержат ибупрофен, 1.1-1.5 моль аргинина на 1 моль ибупрофена, 0.5-10% по весу ПВП и 5-10% по весу бикарбоната. Вышеуказанный состав получают путем плавления ибупрофена в планетарном смесителе при 80°С при непрерывном перемешивании, с последующим добавлением аргинина, ПВП и кипящей воды, перемешиванием смеси в течение 10 минут, медленным охлаждением кремообразной массы и высушиванием полученной гранулированной массы в периодической вихревой печи. В альтернативном способе, аргинин частично растворяют в воде, затем добавляют ибупрофен и ПВП, смесь нагревают при непрерывном перемешивании, и полученную кремообразную массу высушивают в вакууме и просеивают. В патенте утверждают, что во время приготовления состава и/или таблеток возможны некоторые взаимодействия или реакции между двумя или несколькими компонентами, но умалчивают о степени и типе таких взаимодействий. Описанные таблетки растворяются примерно через 10 минут в растворе фосфатного буфера с рН 7.2 при 37°С. Таблетки, содержащие 200 мг ибупрофена, весят 600 мг, что довольно много для такой дозы; таблетки, содержащие 400 мг ибупрофена, весят 980 мг, что едва ли можно проглотить. Более того, большое количество дорогостоящего необходимого аргинина существенно увеличивает затраты.

В ЕР 0478838 А1 предложены препараты, содержащие ибупрофен и обычные наполнители, которые характеризуются тем, что они содержат кальциевую соль ибупрофена. Предпочтительно, эти препараты также могут содержать натриевую, калиевую или аммониевую соль ибупрофена или ибупрофен в кислотной форме. Препараты получают путем обработки ибупрофена раствором или суспензией оксида кальция, гидроксида кальция или карбоната кальция, гранулирования смеси и высушивания полученного продукта. Наполнители можно добавить до или после гранулирования. Кальциевая соль ибупрофена, как заявлено, улучшает свойства при таблетировании, но она также имеет низкую растворимость и, следовательно, не подходит для производства таблеток, которые позволяют быстро увеличить уровень ибупрофена в крови и быстро начать воздействие.

В WO 89/07439 предложен процесс регулирования скорости поглощения лекарственных препаратов, содержащих производную карбоновых кислот, которых характеризуется тем, что реагент, регулирующий скорость поглощения, содержит щелочное соединение, выбранное из Мg(ОН)₂, МgО и Аl(ОН)₃ и смеси этих соединений. В примере 11 описана таблетка, имеющая вес 700 мг и содержащая 200 мг ибупрофена, 200 мг оксида магния и несколько дополнительных наполнителей.

В WO 02/083105 описана композиция, содержащая нестероидный противовоспалительный лекарственный препарат, предпочтительно ибупрофен, дезинтегрирующий и растворяющий реагент, такой как бикарбонат, и реагент, препятствующий осаждению. В документе заявляют, что бикарбонат, как полагают, увеличивает растворимость путем стимулирования образования соли и что инкорпорированный бикарбонат начинает реагировать с ибупрофеном. По этой причине согласно наиболее предпочтительному процессу ибупрофен смешивают с бикарбонатом в неводных условиях. Представленная в WO 02/083105 кривая растворимости смеси ибупрофена и бикарбоната натрия (при молярном соотношении 1:1) свидетельствует об очень слабом улучшении растворимости ибупрофена в 0.1 молярном растворе соляной кислоты после одного часа (15% вместо 10% растворенного ибупрофена) по сравнению с ибупрофеном.

В WO 97/30699 описана твердая нешипучая спрессованная лекарственная форма, которая содержит препарат ибупрофена и вещество носитель, содержащий прессуемый наполнитель в комбинации с дезинтегрантом, при этом препарат ибупрофена присутствует в количестве 35% и более по весу лекарственной формы, характеризующаяся тем, что вещество-носитель включает карбонат или бикарбонат щелочного металла в таком количестве, что прочность на излом лекарственной формы составляет 6.5-15 кгс, а время распадаемости составляет менее 10 мин, при условии, что препарат ибупрофена не содержит кальциевую соль ибупрофена в комбинации с ибупрофеновой солью щелочных металлов. Во всех примерах препарат ибупрофена представляет собой или натрий ибупрофен дигидрат или ибупрофен лизинат. Способ получения солей не указан. Описано, что натриевую соль особенно трудно прессовать или предварительно гранулировать. Предпочтительно не добавлять к составу такую жидкость как воду на любой произвольной стадии предварительного гранулирования до прессования. Для улучшения прессуемости используют карбонат или бикарбонат; применяемые количества обычно слишком низкие для существенного улучшения растворимости, тогда как более высокие количества карбоната, такие как в примере 3, делают состав чрезвычайно щелочным, что может вызвать существенное повреждения в пищеводе.

В WO 2004/035024 предложена нешипучая таблетка для введения пероральным способом натрий ибупрофена, содержащая ядро и, при необходимости, сахарное или пленочное покрытие ядра таблетки; при этом ядро состоит из 50-100% по весу гидрата ибупрофена натрия и 50-0% по весу вспомогательного компонента, относительно веса ядра таблетки, и не содержит лубрикант и дезинтегрант, а содержание воды в гидрате ибупрофена натрия составляет от 8 до 16% по весу гидрата. Предпочтительно, чтобы вспомогательный компонент содержал основные (щелочные) вспомогательные вещества и/или нейтральные - слабокислые наполнители, которые улучшают прессуемость. До таблетирования предпочтительно гранулировать натрий ибупрофен гидрат в сухой форме, можно вместе с вспомогательным веществом или частью вспомогательного вещества. Использовали полученный обычным способом натрий ибупрофен дигидрат, который примерно в 3 раза дороже, чем кислотная форма.

В патентах США 5,741,519 и 6,322,816 В1 описаны твердые растворы ибупрофена, которые получают с помощью экструдера. В патентах рассмотрено приготовление составов ибупрофена в форме твердого раствора ибупрофена в полимерной матрице, и составы ибупрофена, полученные с помощью этого процесса. Термин «твердый раствор» известен опытному специалисту (см. Chiou и Riegelmann, J.Pharm. Sci. 60 (9), (1971) 1281-1301) и означает, что активный ингредиент растворен в расплавленной полимерной массе при повышенных температурах 100°С и выше. В патенте США 6,322,816 В1 также описаны примеры, в которых доля водорастворимого полимера составляет 41-67%. Улучшение растворимости малорастворимого ибупрофена достигается, таким образом, посредством растворения активного ингредиента в водорастворимой полимерной матрице, а не посредством солюбилизации щелочными адъювантами. Решить проблему низкой растворимости путем превращения ибупрофена в хорошо водорастворимое соединение в виде соли невозможно, потому что, например, ибупрофен натрия является гигроскопичным и из него практически невозможно получить таблетки (см.1, строки 22-25). Использование большого количества водорастворимой полимерной матрицы неизбежно существенно увеличивает производственные затраты вследствие высокой стоимости полимеров. Описанные 200 мг таблетки ибупрофена обладают неприемлемым весом порядка 800 мг. Помимо водорастворимых полимеров, матрица адъювантов содержит карбонаты.

В патенте WO 00/27368 описано гранулирование ибупрофена в псевдоожиженном слое, которому способствует водный раствор связывающего вещества в виде гидроксипропилметилцеллюлозы. Бикарбонат натрия способствует процессу растворения ибупрофена в воде, но в описанных условиях приготовления и при описанном количестве бикарбоната натрия он не способен перевести ибупрофен в его натриевую соль.

В патенте США 5,262,179 описаны нешипучие водорастворимые составы водорастворимых солей ибупрофена, в которых неприятный вкус соли маскируют карбонатами, монобифосфатами и трехосновными цитратами в водном растворе. Идея патента вытекает из уже существующих солей ибупрофена и не касается солюбилизации ибупрофена щелочными адъювантами. Задача щелочных добавок заключается в столь сильной буферизации раствора ибупрофеновой соли, чтобы при глотании рН во рту не падало слишком сильно под действием слюны, что приводит к повторному осаждению ибупрофена, имеющего низкую растворимость уже при значении рН 5-6, и раздражению слизистой оболочки рта. На странице 3/39 подробно описано, что нельзя использовать карбонаты и фосфаты щелочных металлов, потому что в количествах, которые потенциально могут маскировать неприятный вкус, получающийся водный раствор имеет неприемлемо высокое для перорального введения рН.

В патенте США 6,171,617 В1 описано гранулирование ибупрофена с карбонатом натрия, карбонатом калия и дополнительными основными адъювантами, при этом в каждом случае используют воду или смеси органических растворителей и воды. Обнаружено, что для того, чтобы получить практически не содержащие воду грануляты для приготовления шипучих таблеток, производственные партии должны высушиваться под вакуумом вплоть до 24 часов. В документе не описано, что может протекать реакция, например, с карбонатом калия в безводных условиях, или превращение с карбонатом натрия, которое можно направить таким образом, что при реакции 1 моля ибупрофена с одним молем карбоната натрия и 2 молями воды образуется смешанная соль ибупрофена натрия×2Н₂O/бикарбонат натрия, которую можно немедленно прессовать в таблетки без высушивания. Для сравнения, применение бикарбоната фактически, как оказалось, не имеет никакого значения, поскольку уже при условиях 60°С бикарбонат натрия термически разрушается с образованием воды, СO₂ и карбоната натрия. Также не описано, что применение двух основных адъювантов определенно улучшает физико-технические свойства образующихся гранулятов солюбилизированного ибупрофена, например растворимость, прессуемость.

Кроме того, при реализации в производственных условиях примера 1 из указанного патента США оказалось, что бикарбонат натрия распадается полностью неконтролируемым способом, образуя диоксид углерода, воду и карбонат натрия, и что получить однородный продукт невозможно. В условиях примера 2 высушивание должно происходить при температурах ниже 60°С, вследствие этого процесс высушивания продолжается 24 часа.

Вода должна быть полностью удалена, потому что солюбилизированный ибупрофен натрия, согласно этому патенту, в присутствии кислот приводит к получению нестабильной шипучей таблетки. Соответственно, вследствие чрезвычайно длительного времени высушивания согласно данному патенту невозможно получить экономически конкурентоспособные шипучие таблетки. Такие же отрицательные наблюдения были сделаны относительно реакции, проводимой в соответствии с примером №3.

В патенте США 5,631,296 описаны пеллеты S(+)-ибупрофена, содержащие 90,0-99,0% по весу S(+)-ибупрофена и 0,1-10% по весу основного соединения, выбранного из группы, содержащей основные неорганические соли, разбавленные растворы гидроксидов щелочных металлов и их смеси. В примере 1 для 1 моль 8(+)-ибупрофена используют только 0.04 моль карбоната натрия. Вследствие этого чрезвычайно низкого количества предполагают возможное улучшение растворения в буфере с рН 7.2, в котором ибупрофен, вероятно, уже быстро растворился бы без добавления щелочных адъювантов, однако указанные количества щелочи по существу слишком низкие, чтобы добиться быстрого увеличения уровней ибупрофена в крови в условиях in vivo. Названные количества абсолютно неспособны нейтрализовать существенные количества желудочного сока, который воздействует на лекарственную форму при поступлении такого препарата в желудок. Целью этого патента США было не обеспечение лекарственной формы ибупрофена с чрезвычайно низкой стоимостью и с быстрым увеличением его уровня в крови (низкое значение Тmах), а, скорее, достижение более высокой биодоступности (AUC=площадь под кривой уровня в крови) эффективных S(+)-энантиомеров путем использования S(+)-ибупрофена.

В патенте США 5,445,827 предложены не содержащие примесей растворяющиеся шипучие препараты ибупрофена и способ их получения. В данном патенте не стояла задача описать получение достаточно хорошо растворимого в воде гранулята ибупрофена из нерастворимого ибупрофена с точки зрения эффективности и дешевизны. Согласно пункту 1 формулы изобретения, патент предлагает исключительно не содержащий воду ибупрофен натрия, в котором значительный избыток бикарбоната натрия (19.4 моль на 1 моль ибупрофена натрия) распыляют в псевдоожиженном слое с раствором ибупрофена натрия и ПВП при 100°. Затем карбонат натрия растворяют в воде и также распыляют на гранулят. Для гранулирования 22 кг ибупрофена натрия необходимо распылить 130 кг воды, что означает, что для приготовления гранулята 1 моль ибупрофена натрия обрабатывают 72.2 моль воды. Ибупрофен натрия является очень гигроскопичным и, как правило, присутствует в виде дигидрата. При описанном способе, однако, первым получается именно дигидрат. Его следует очень тщательно высушить до безводной формы. Этот способ приготовления шипучих таблеток ибупрофена является экономически не конкурентоспособным. Безводный ибупрофен натрия может быть спрессован только с большим количеством адъюванта, так, как это описано в данном патенте США, а при иных способах к тому же проявляет чрезвычайное прилипание к оборудованию для производства таблеток.

В заявке США 0055107 А1 описан фармацевтический состав, содержащий фармацевтически активный агент и соль этого фармацевтически активного агента, при том условии, что состав не содержит гидролизованную целлюлозу, при этом фармацевтически активный агент представляет собой слабую кислоту или слабое основание. В качестве примера называют ибупрофен, который в водном растворе с гидроксидом калия предпочтительно нейтрализуется на 50%, так что после высушивания раствора образуется смесь ибупрофена и калиевой соли ибупрофена. Приготовление такой смеси ибупрофеновой кислоты и ибупрофеновой соли является очень трудоемким и имеет тот недостаток, что такая смесь содержит только 50% солюбилизированного ибупрофена. Для того чтобы достичь быстрого всасывания ибупрофена, очень важно, чтобы в присутствии желудочного сока активный ингредиент полностью присутствовал в солюбилизированной форме соли.

Таким образом, все еще существует огромная потребность в лекарственных формах ибупрофена, которые характеризуются быстрым началом действия, но, тем не менее, могут быть получены при затратах, конкурентоспособных по сравнению с затратами на производство лекарственных форм, содержащих кислотную форму ибупрофена.

Подводя итог вышесказанному, ни в одном из вышеуказанных документов не представлен убедительный с промышленной точки зрения дешевый способ приготовления хорошо растворимых в воде гранулятов ибупрофена, получаемых из малорастворимого ибупрофена. Во-первых, очень дорогим способом на дополнительной стадии из ибупрофена получают соль ибупрофена, или используют очень дорогостоящие соли ибупрофена, такие как лизиновые и аргининовые соли, или ибупрофен растворяют посредством экструзионного процесса при плавлении дорогих водорастворимых полимеров. В большинстве случаев не гарантируется быстрое начало воздействия ибупрофена, а затраты на производство таблеток, которые в большинстве случаев слишком велики, являются не конкурентоспособными по сравнению с затратами на производство таблеток ибупрофена с пленочным покрытием. В частности, однако, ни в одном случае не описаны грануляты солюбилизированного ибупрофена, которые получают главным образом путем реакции по меньшей мере двух щелочных адъювантов, при необходимости, при добавлении хорошо растворимых в воде адъювантов, с ибупрофеном, или не сделана ссылка, в частности, на физико-технические преимущества, которые являются неожиданными для специалиста в данной области, такие как прессуемость таких солюбилизированных соединений ибупрофена. За исключением WO 2004/035024, даже нет упоминания о важности содержания воды или имеет ли это отношение к ангидрату или гидрату солюбилизированного ибупрофена.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Задачей настоящего изобретения является обеспечение нового и более экономичного процесса приготовления солюбилизированных форм ибупрофена.

Другой задачей настоящего изобретения является обеспечение нового эффективного способа приготовления гранулятов для получения солюбилизированных форм ибупрофена.

Еще одной задачей настоящего изобретения является обеспечение новых гранулятов и других фармацевтических дозированных форм, в частности пероральных дозированных форм на основе ибупрофена, которые обеспечивают быстрое увеличение его уровня в крови и быстрое начало болеутоляющего воздействия.

В соответствии с этими задачами описан и заявлен способ приготовления солюбилизированного ибупрофена, предпочтительно, в виде гранулята, включающий стадии получения смеси, содержащей твердый ибупрофен и первое основание, выбранное из группы, включающей гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат натрия, карбонат калия, глицинат натрия, глицинат калия и трехосновные фосфаты натрия и калия и их смеси; и проведения реакции ибупрофена и основания по существу в сухом состоянии. Этот процесс приводит к образованию ибупрофена, который можно сразу же подвергать дальнейшей обработке без высушивания. Кроме того, предложен новый гранулят солюбилизированного ибупрофена, получаемый с помощью вышеуказанного способа, а также новые фармацевтические дозированные формы, содержащие вышеуказанный гранулят.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ

Неожиданно было обнаружено, что солюбилизированный ибупрофен можно получить непосредственно в одну стадию посредством реакции ибупрофена с основанием по существу в сухом состоянии. Более того, полученный солюбилизированный ибупрофен, как правило, не требует высушивания, но пригоден для непосредственного использования или дальнейшей переработки, например, в таблетки. Солюбилизированный ибупрофен согласно настоящему изобретению предпочтительно имеет форму гранулята.

В отличие от предлагаемого способа, традиционное приготовление и гранулирование ибупрофена натрия или ибупрофена калия представляет собой многостадийный процесс, обычно включающий приготовление соли в водной среде путем растворения ибупрофена и основания, их разделение, высушивание и гранулирование соли, если это возможно, и высушивание гранулята. Кроме того, гранулирование этих солей является труднодостижимым, тогда как гидраты солюбилизированного ибупрофена, которые можно сразу же подвергать дальнейшей обработке, можно легко получить в соответствии со способом согласно настоящему изобретению.

Способ согласно настоящему изобретению позволяет вводить водорастворимые наполнители в реакционные смеси; при этом неожиданно было найдено, что ибупрофен и грануляты ибупрофена, полученные таким способом, как в форме чистой ибупрофен-натриевой соли или ибупрофен-калиевой соли, так и в форме физических смесей с хорошо растворимыми в воде наполнителями, являются более совершенными относительно их физико-технологических свойств, таких как сыпучесть и прессуемость в таблетки. Не желая ограничивать объем настоящей формулы изобретения, можно предположить, что эти различия могут по меньшей мере частично обуславливаться присутствием различных полиморфных и/или аморфных форм; при этом при использовании более одного основания могут также образовываться смешанные кристаллы.

Кроме того, способ согласно настоящему изобретению и свойства получаемого гранулята можно при необходимости варьировать в широких пределах в зависимости от выбора и сочетания оснований, включения водорастворимых наполнителей и количества добавленной воды.

В частности, в настоящем изобретении предложен способ приготовления солюбилизированного ибупрофена, предпочтительно в форме гранулята, который включает стадии получения смеси, содержащей твердый ибупрофен и первое основание, выбранное из группы, включающей гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат натрия, карбонат калия, глицинат натрия, моногидрат глицината натрия, N-метилглюкозамин, глицинат калия и трехосновные фосфаты натрия и калия и их смеси; и проведения реакции ибупрофена и основания по существу в сухом состоянии.

Смесь предпочтительно содержит от 0.5 до 1.5 моль, предпочтительно от 0.5 до 1.2 моль, наиболее предпочтительно от 0.9 до 1.2 моль первого основания на 1 моль ибупрофена. Помимо первого основания, определенного выше, смеси могут содержать другие основные соединения. Предпочтительно, чтобы общее количество основных соединений составляло по меньшей мере 0.8 моль, предпочтительно от 0.8 до 1.5 моль основных соединений на 1 моль ибупрофена. Более предпочтительно, чтобы смеси содержали по меньшей мере 0.8 моль первого основания на 1 моль ибупрофена.

Количество основания или оснований предпочтительно подбирать таким образом, чтобы количество гранулята солюбилизированного ибупрофена, соответствующее 20 ммоль ибупрофена, имело в 100 мл воды значение рН от 6 до 12 и предпочтительно от 7 до 10.

В контексте настоящего изобретения, термин «солюбилизированный ибупрофен» означает водорастворимые формы ибупрофена, в которых по меньшей мере часть ибупрофена присутствует в форме соли. Если не указано иное, «ибупрофен» относится к рацемической кислотной форме 2-(4-изобутилфенил)пропионовой кислоты. Термин «трехосновные фосфаты натрия и калия» охватывает тринатрий фосфат, трикалий фосфат, динатрий монокалий фосфат и мононатрий дикалий фосфат, включая их гидраты; предпочтительными являются тринатрий фосфат и трикалий фосфат.

Ибупрофен и вышеуказанное одно или несколько основных соединений реагируют по существу в сухом состоянии. Используемый в настоящем описании термин «по существу в сухом состоянии» или «по существу в сухой форме» предпочтительно означает, что способ осуществляют при отсутствии количеств несвязанной воды, превышающих количество, необходимое для образования гидратов посредством более чем 2 молей (воды), предпочтительно 1 молем воды на моль ибупрофена, т.е. смесь предпочтительно содержит воду в количестве, которое не превышает количество, необходимое для образования твердых гидратов с помощью более чем 2 молей (воды) на моль ибупрофена. Более предпочтительно, не добавлять несвязанную воду в количествах, превышающих количество, необходимое для образования гидратов с помощью более чем 0.5 моль на моль ибупрофена, или добавлять несвязанную воду только в количествах, необходимых для образования гидратов.

В частности, смесь содержит менее 2.5 моль воды на моль ибупрофена, предпочтительно от 0.1 до 2, более предпочтительно от 0.1 до 1.2 моль воды на моль ибупрофена. В другом варианте реализации изобретения способ реализуют в отсутствие более чем 1 моль, предпочтительно 0.5 моль, несвязанной воды на моль ибупрофена или даже при полном отсутствии несвязанной воды.

Предпочтительно добавлять воду после проведения реакции ибупрофена и одного или нескольких основных соединений, содержащихся в реакционной смеси.

Добавление воды может привести к ускорению реакции и/или превращению солюбилизированного ибупрофена в менее гигроскопичную гидратированную форму. В частности, продукты реакции ибупрофена и одного или нескольких натрийсодержащих оснований обычно образуют стабильные гидраты, содержащие примерно до 2 моль воды на 1 моль ибупрофена. Этот способ согласно настоящему изобретению имеет то преимущество, что получаемый солюбилизированный ибупрофен или гранулят ибупрофена является твердым, сухим продуктом, который обычно не требует высушивания перед использованием или дальнейшей обработкой.

Например, взаимодействие 0.95 моль гидроксида натрия и 0.1 моль гидроксида калия в присутствии 1 моль водорастворимого наполнителя и 0.8 моль воды приводит к образованию солюбилизированного ибупрофена, который не требует дальнейшего высушивания.

Также, например в результате интенсивного смешивания 1 моль ибупрофена с 0.95 моль карбоната натрия, 0.1 моль карбоната калия, 1 моль глицина и 0.3 моль хлорида калия и нагревании примерно до 50°С, с последующим добавлением 2.1 моль воды на 1 моль ибупрофена, образуется свободно сыпучее, полностью сухое, хорошо растворимое в воде соединение ибупрофена, которое далее можно переработать в таблетки.

При добавлении воды сразу же после сухого смешивания компонентов, смесь не нуждается в нагревании и без проблем переводится в требуемый хорошо растворимый в воде сухой гранулят ибупрофена. Если, напротив, смесь одного моля ибупрофена нагревают с 0,9 моль карбоната калия и 0.15 моль гидроксида калия, в течение короткого времени, например, около 1 часа, при температуре около 50-60°С образуется хорошо растворимый в воде, мелкодисперсный гранулят ибупрофена. Если на моль ибупрофена добавляют при перемешивании 0.3 моль воды (около 1.5%), смесь в течение 20 минут неожиданно преобразуется в хорошо растворимый в воде гранулят ибупрофена. Тем не менее, что удивительно, масса остается в виде твердого порошка или мелкодисперсного гранулята.

Кроме того, иногда при гранулировании удобно использовать маленькие количества неводной жидкости, выбранной из группы, включающей алифатические спирты C₁-C₄, такие как этанол и, в особенности, изопропанол, ацетон и их смеси. Используемые количества предпочтительно не должны превышать 0.5 моль, и более предпочтительно не должны превышать 0.25 моль, на моль ибупрофена, и предпочтительно, чтобы общее количество несвязанной воды и неводной жидкости для гранулирования не превышало 2.5 моль на моль ибупрофена. Однако, в целом, предпочтительно осуществлять настоящий способ в отсутствии неводных жидкостей для гранулирования. Согласно другому предпочтительному варианту реализации изобретения реакцию проводят по существу в отсутствие воды, но в присутствии неводной жидкости, определенной выше.

Предпочтительным вариантом реализации изобретения является способ согласно настоящему изобретению, в котором первое основание выбирают из группы, содержащей гидроксид натрия, карбонат калия, глицинат натрия или глицинат калия. Предпочтительными основаниями являются гидроксид натрия и карбонат калия.

В другом предпочтительном варианте реализации способа согласно настоящему изобретению реакционная смесь содержит два или несколько, предпочтительно 3, основных соединения. Более предпочтительно, реакционные смеси содержат первое основание, которое выбирают из группы, содержащей гидроксид натрия, карбонат калия, глицинат натрия и глицинат калия, и второе основание, которое выбирают из группы, содержащей гидроксид калия, карбонат натрия и трехосновные фосфаты натрия и калия.

В еще одном предпочтительном варианте реализации способа согласно изобретению реакционная смесь содержит по меньшей мере основание, имеющее рН от 7.5 до 10, в виде 0.1 М водного раствора иди дисперсии. Это основание предпочтительно выбирают из группы, содержащей тринатриевый цитрат, трикалиевый цитрат, аргинин и лизин.

Напротив, основания, используемые в качестве первого основания, имеют рН в 0.1 молярном водном растворе выше 11.0.

В еще одном предпочтительном способе согласно настоящему изобретению реакционная смесь содержит по меньшей мере одно натрийсодержащее основание и по меньшей мере одно калийсодержащее основание. Натрийсодержащее основание (основания) и калийсодержащее основание (основания) предпочтительно присутствуют в молярном соотношении 1:20-20:1, более предпочтительно, 1:9-9:1. Эти основания предпочтительно выбирать из гидроксидсодержащих оснований и карбонатсодержащий оснований.

Согласно особенно предпочтительному примеру реакционная смесь содержит гидроксид натрия вместе с гидроксидом калия или карбонатом калия в качестве одного или нескольких основных соединений, более предпочтительно по меньшей мере 0.5 моль и даже более предпочтительно по меньшей мере 0.9 моль гидроксида натрия на моль ибупрофена.

Согласно другому особенно предпочтительному примеру способа согласно настоящему изобретению, реакционная смесь содержит карбонат калия вместе с карбонатом натрия или гидроксидом натрия в качестве одного или нескольких основных соединений, более предпочтительно по меньшей мере 0.75 моль, и даже более предпочтительно по меньшей мере 0.85 моль карбоната калия на моль ибупрофена.

Предпочтительно, реакционная смесь также содержит один или несколько фармацевтически приемлемых наполнителей, которые предпочтительно выбирают из группы, содержащей наполнители, связующие вещества, дезинтегранты, глиданты и реагенты, препятствующий осаждению.

Предпочтительно нейтральные и водорастворимые наполнители выбраны из группы, включающей хлорид калия, сульфат калия, ацетат калия, мочевину, динатриевый или дикалиевый фосфат или цитрат, гексозы, такие как сорбит, ксилит и/или маннит, полимерные соединения, предпочтительно, водные растворимые полимеры, такие как не поперечносшитые поливинилпирролидионы, например, повидон К25-К90, и гидроксипропилметилцеллюлоза, производные целлюлозы, такие как микрокристаллическая целлюлоза, ПАВы, такие как лаурилсульфат натрия, эфиры сахаров и жирных кислот, такие как пальмитат сахарозы, глицин и их смеси. Предпочтительными наполнителями являются глицин и/или хлорид калия. Также предпочтительно использовать глицинат натрия или глицинат калия в качестве нейтрального и водорастворимого наполнителя. Глицинат натрия или глицинат калия можно приготовить in-situ с помощью реакции глицина с подходящим натриевым и/или калиевым основанием.

В целом, предпочтительно, реакционная смесь содержит от 1 до 20%, предпочтительно от 1 до 15%, более предпочтительно от 1 до 9%, и наиболее предпочтительно от 4 до 7% по весу полимерных соединений. Согласно другому предпочтительному варианту реализации изобретения, смесь содержит от 0 до 4% по весу и даже более предпочтительно, от 0 до 3% по весу полимерных соединений. В частности, реакционная смесь содержит от 0 до 9% по весу, предпочтительно от 1 до 9% по весу поливинилпирролидона. Эти и другие весовые проценты, приведенные в этом описании, основаны на общем весе смеси, если не указано иное.

Реакции могут быть преимущественно проведены при температуре от 20 до 95°С, предпочтительно от 20 до 85°С, более предпочтительно от 20 до 65°С, но возможно также использование более высоких температур. Способ согласно настоящему изобретению обычно представляет собой от слабо до сильно экзотермический процесс. Иногда может быть полезным нагреть реакционную смесь, например, примерно до 35-50°С для того, чтобы начать или ускорить реакцию. Однако когда используют гидроксиды или смеси гидроксидов, необходимым или желательным может стать скорее охлаждение, особенно в случае больших партий.

Процесс в соответствии с настоящим изобретением можно, что удивительно, осуществлять в любых аппаратах, обычно используемых при производстве фармацевтических дозированных форм для перорального введения. В особенно простых случаях, где не требуется нагревание или охлаждение, ибупрофен и основание (или основания) помещают в обычный смеситель и смешивают до получения требуемого гранулята. Например, если ибупрофен интенсивно перемешивают с 0.4 моль карбоната натрия, 0.8 моль карбоната калия и 0.3 моль воды, температура реакционной смеси возрастает примерно до 40°С, и солюбилизация ибупрофена завершается в течение примерно 30 минут. Высушивание солюбилизированного ибупрофена не является необходимым.

Вышеуказанный смеситель может включать средства охлаждения и/или нагревания смеси для удобства контролирования реакции ибупрофена с основными соединениями. Предпочтительно, если смеситель оборудован мешалкой и ножами для измельчения.

В качестве альтернативы, смесь ибупрофена, основания или оснований и дополнительных наполнителей можно сначала обработать в смесителе, который предпочтительно может быть оборудован мешалкой и ножом, а затем уже солюбилизированный ибупрофен дополнительно обрабатывают в грануляторе с псевдоожиженным слоем для укрупнения структуры гранулята.

Например, 0.4 моль гидроксида натрия, 0.4 моль карбоната натрия, 0.3 моль трикалий фосфата, 0.8 моль глицина и 1.8 моль воды перемешивают в течение 10 мин. В смеситель можно добавить 1 моль ибупрофена и 5% (по весу) повидона К25, при этом всю смесь обрабатывают с помощью мешалки и ножей в течение примерно одного часа. Смесь все время остается сухой и сыпучей. Через 1 час солюбилизация считается завершенной, и полученный гранулят в количестве, соответствующем 400 мг ибупрофена, растворяется без остатка в воде в течение менее 30 секунд. Гранулят можно перенести в гранулятор с псевдоожиженным слоем и обработать, например, 7% (по весу) водным раствором повидона К90 с получением более крупнозернистого гранулята, из которого затем можно без труда спрессовать ядра таблеток.

Еще один подходящий способ включает компактирование смеси ибупрофена, основания или оснований и дополнительных наполнителей.

Согласно предпочтительному варианту реализации изобретения, смесь после реакции измельчают с получением гранулята.

Компактированную смесь можно измельчить до требуемого гранулята с использованием известных методик. Компактирование можно осуществить с помощью обычных компакторов, например, роликового компактора (сухой компактор) или путем прессования в таблетки (ударное прессование). Брикеты или таблетки можно дробить на подходящем сите, например, ротационном сите. Совершенно неожиданно для специалиста в данной области оказалось, что, например, во время компактирования 1 моль ибупрофена с 1.05 моль карбоната калия механическое напряжение, имеющее место при компактировании, и теплота, выделяющаяся при этом, являются достаточными для получения совершенно сухого гранулята солюбилизированного ибупрофена, который является полностью водорастворимым.

Гранулят солюбилизированного ибупрофена, полученный описанным выше способом, имеет полезные структурные характеристики. Особенно предпочтительным является гранулят солюбилизированного ибупрофена, содержащий смешанную натриевую и калиевую соль ибупрофена.

Другой частной особенно предпочтительной формой гранулята солюбилизированного ибупрофена согласно настоящему изобретению является гранулят, который можно получить при реагировании 1 моль ибупрофена при температуре от 20 до 85°С при смешивании с примерно 0.95 моль гидроксида натрия и примерно 0.05 моль гидроксида калия или карбоната калия; примерно 0.5 моль глицина; примерно 0.3 моль хлорида калия; и примерно 10% по весу, в расчете на один моль ибупрофена, несшитого поливинилпирролидона; примерно 2% по весу, относительно одного моля ибупрофена, пальмитата сахарозы и возможно до 1.2 моль, предпочтительно примерно 0.8 моль, воды.

Еще одной частной особенно предпочтительной формой гранулята солюбилизированного ибупрофена согласно настоящему изобретению является гранулят, который можно получить при реагировании 1 моль ибупрофена при температуре от 20 до 85°С при смешивании с примерно 0.95 моль гидроксида натрия и примерно 0.05 моль гидроксида калия или карбоната калия; примерно 0.7 моль глицина; примерно 0.5 моль хлорида калия; и примерно 6% по весу, в расчете на один моль ибупрофена, несшитого поливинилпирролидона; примерно 2% по весу, относительно одного моль ибупрофена, лаурилсульфата натрия и возможно до 1.2 моль, предпочтительно примерно 0.8 моль, воды.

Также предпочтительным является гранулят солюбилизированного ибупрофена, который можно получить при реакции 1 моль ибупрофена при температуре от 20 до 65°С при смешивании с примерно 0.9 моль карбоната калия и примерно 0.1 моль карбоната натрия или гидроксида натрия; примерно 10% по весу, относительно одного моль ибупрофена, несшитого поливинилпирролидона; примерно 2% по весу, считая на один моль ибупрофена, лаурилсульфата натрия и до 0.3 моль максимум, предпочтительно при отсутствии воды.

Также предпочтительным является гранулят солюбилизированного ибупрофена, который можно получить при реакции 1 моль ибупрофена при температуре от 20 до 65°С при смешивании с примерно 0.9 моль карбоната калия и примерно 0.1 моль карбоната натрия или гидроксида натрия; примерно 5% по весу, в расчете на один моль ибупрофена, несшитого поливинилпирролидона; примерно 2% по весу, относительно одного моль ибупрофена, пальмитата сахарозы и до 0.3 моль максимум, предпочтительно в отсутствии, воды.

Согласно другому аспекту, в настоящем изобретении предложен фармацевтический состав, содержащий солюбилизированный ибупрофен или гранулят солюбилизированного ибупрофена, полученный способом согласно настоящему изобретению. Фармацевтический состав помимо солюбилизированного ибупрофена или гранулята ибупрофена также может содержать основание, которое предпочтительно выбирают из группы, содержащей бикарбонат натрия и/или калия, карбонат натрия, карбонат калия, трехосновные фосфаты натрия и калия и их смеси. Фармацевтические составы также могут содержать один или несколько фармацевтически приемлемых наполнителей, которые обычно используют в составах на основе ибупрофена. Предпочтительно, чтобы фармацевтический состав представлял собой фармацевтическую дозированную форму, такую как таблетка, таблетка с пленочным покрытием, таблетка с сахарным покрытием, упаковка саше или капсула. Упаковки саше или капсулы наполняют солюбилизированным ибупрофеном или гранулятом ибупрофена, возможно в комбинации с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми наполнителями, определенными выше.

Бикарбонат калия и бикарбонат натрия следует добавлять после процесса солюбилизации, например, к конечной смеси, из которой готовят таблетки. В целом, предпочтительно не использовать бикарбонаты и, в частности, бикарбонат натрия, в качестве адъюванта при приготовлении гранулята солюбилизированного ибупрофена согласно настоящему изобретению, поскольку они термически разлагаются, образуя при этом карбонат натрия, СO₂ и воду.

Также неожиданно было обнаружено, что солюбилизированный ибупрофен и грануляты ибупрофена, получаемые в соответствии с настоящим изобретением, обеспечивают быстрое увеличение уровня ибупрофена в крови и быстрое начало воздействия, которое по меньшей мере такое же быстрое или даже более быстрое, чем воздействие, достигаемое при использовании солей ибупрофена, получаемых традиционными методами. Кроме того, как было найдено, грануляты согласно настоящему изобретению имеют различные превосходные свойства, такие как растворимость в воде, скорость растворения, стабильность перенасыщенных растворов, биодоступность, прессуемость, сыпучесть, прочность таблеток, приготовленных из них и т.д., в зависимости от конкретного гранулята, и могут быть переработаны в подходящие дозированные формы, имеющие улучшенные свойства.

В особенно предпочтительном варианте реализации способа согласно настоящему изобретению вышеуказанный смеситель представляет собой экструдер, а способ предпочтительно осуществляют непрерывно. Согласно особенно предпочтительному варианту способа, предлагаемого в настоящем изобретении, вышеуказанный способ осуществляют в экструдере-грануляторе.

Предпочтительно, способ представляет собой непрерывный процесс. Обычный экструдер-гранулятор, предпочтительно экструдер с двумя шнеками, имеет одно (или несколько) весовое загрузочное устройство для активного ингредиента, щелочных компонентов и водорастворимых наполнителей, барабан (цилиндр), шнеки, валы шнеков, систему нагревания/охлаждения барабана, выходные матрицы и иногда нож для экструдата. Экструдер-гранулятор обеспечивает свободное регулирование давления смешивания и температуры формования посредством выбора геометрии шнеков, частоты вращения и элементов шнеков, установленных на валах. При необходимости, барабан можно использовать при различных комбинациях длины в зависимости от предполагаемого применения, и при желании можно также контролировать его температуру.

В зависимости от частоты вращения шнеков, среднее время пребывания материала в экструдер-грануляторе составляет около 30-120 секунд. Материал обычно выгружают через выходную матрицу с диаметром отверстия от 0.5 до нескольких сантиметров. Предпочтительной является выгрузка массы в форме цилиндрического жгута. В зависимости от температуры экструдированной массы материал можно измельчить сразу же или после охлаждения в течение короткого времени.

В зависимости от конкретного используемого способа приготовления, выбора основания или оснований, температуры, размеров частиц, наличия наполнителей, количества добавленной воды и т.д. время реакции в целом может варьировать от менее нескольких секунд до нескольких часов. Процесс в экструдер-грануляторе является предпочтительным при времени реакции солюбилизации примерно 30-120 секунд. Степень солюбилизации можно время от времени контролировать, например, помещая пробу солюбилизированного вещества в количестве, соответствующем 400 мг ибупрофена, примерно в 100 г воды. В начале гранулирования плохо растворимый ибупрофен плавает на поверхности. По мере протекания процесса солюбилизации увеличивается смачиваемость кристаллов ибупрофена. Солюбилизация считается завершенной, когда не остается нерастворенного ибупрофена. Если гранулят не содержит плохо растворимых наполнителей, как правило, после завершения солюбилизации образуется прозрачный раствор.

Конкретный способ солюбилизации согласно настоящему изобретению может быть реализован, например, путем использования гидроксида натрия и/или гидроксида калия предпочтительно вместе с другими основаниями.

Процесс солюбилизации можно ускорить путем использования гидроксида натрия и/или гидроксида калия или К₂СО₃, по отдельности или вместе с другими основаниями. Реакция с гидроксидами является особенно быстрой, высоко экзотермической, и она дает эквимолярное количество воды и ускоряет реакцию сопутствующих оснований, если они присутствуют.

Прямая реакция (солюбилизация) ибупрофена с гидроксидом калия и гидроксидом натрия в твердой форме в присутствии только 0-1 моль воды на моль ибупрофена ранее не описывалась в данной области. Выделяющаяся при этом теплота нейтрализации является такой высокой, что при размере партии примерно 10 кг и перемешивании в смеси без дополнительного нагревания создаются температуры уже около 100°С. При больших партиях температура возрастает так сильно, что смесь может даже изменить цвет, и могут образоваться продукты разложения ибупрофена. При партиях в промышленных масштабах, например, 500 кг, следует принимать во внимание взрывную, очень опасную и неконтролируемую термическую реакцию, которая серьезно подвергает опасности производственный персонал и может привести к полному разрушению продукта. Эта уже известная в данной области проблема впервые была решена в настоящем изобретении путем использования непрерывно работающего экструдера-гранулятора для реакции солюбилизации ибупрофена. Прямая и контролируемая реакция ибупрофена и щелочных гидроксидов по существу в сухом состоянии, которая предложена в настоящем изобретении, ранее не предусматривалась специалистами в данной области как возможный путь реакции. Выделяющаяся теплота нейтрализации расходуется согласно настоящему изобретению, например, на (а) охлаждение барабана экструдера и/или (b) потребление тепловой энергии при плавлении кристаллической решетки ибупрофена во время экструзии.

Компоненты реакции, например, основание ибупрофена или смесь оснований, вода и предпочтительно дополнительные водорастворимые адъюванты, дозируют в экструдер-гранулятор непрерывного действия, предпочтительно используя весовые загрузочные устройства. Теплота растворения оснований в воде и выделяющаяся теплота нейтрализации почти приводит к самопроизвольной солюбилизации ибупрофена, и в зависимости от применяемого охлаждения, солюбилизированное вещество получают в виде гранулята или еще жидкой дисперсии, которая за секунды преобразуется за счет охлаждения в твердое состояние. В типичном варианте реализации нового, элегантного и дешевого процесса солюбилизации ибупрофена на моль ибупрофена используют 0.95 моль гидроксида натрия и 0.05 моль гидроксида калия, в качестве водорастворимых адъювантов, 0.7 моль глицина, 0.7 моль хлорида калия, 15.5% повидона и 2.5% лаурилсульфата натрия (в каждом случае вышеуказанный процент получен в расчете на 1 моль ибупрофена) и 0.75 моль воды. В предпочтительном варианте реализации пеллеты твердого гидроксида натрия с диаметром приблизительно 1 мм совместно с глицином, хлоридом калия, повидоном К25 и лаурилсульфатом натрия и водой дозируют в экструдер, и в результате выделения теплоты растворения гидроксида натрия в воде и вращения шнеков за секунды перемешивают с образованием раствора или суспензии. Смесь снова самопроизвольно реагирует с ибупрофеном, который дозируют позже, с образованием хорошо растворимого в воде соединения ибупрофена. Соединение ибупрофена образует твердый гидрат с добавленной водой и водой, образовавшейся при нейтрализации щелочными гидроксидами, который может быть далее переработан, например, в таблетки, без предварительного высушивания. Предпочтительно, чтобы количество добавленной воды составляло 0-1.5 моль воды на моль ибупрофена, более предпочтительно 0.6-1 моль. Предпочтительно, чтобы гидрохлорид калия, используемый согласно вышеуказанному варианту реализации процесса, можно было, вследствие его высокой растворимости, растворить в воде с целью дозирования. Однако его можно также дозировать в виде твердого вещества, такого как гидроксид натрия. Гидроксиды щелочных металлов (один или два) можно использовать суммарно в количестве до 1.2 моль на моль ибупрофена, при необходимости с добавлением других щелочных адъювантов, как описано в настоящем документе. Предпочтительными являются смеси гидридов щелочных металлов в количестве 0.8-0.95 моль гидроксида натрия и 0.02-0.3 гидроксида калия или карбоната калия на моль ибупрофена. Предпочтительно использовать водорастворимые адъюванты, такие как глицин, хлорид калия, повидон К25, лаурилсульфат натрия, мочевина, гексозы и т.п., в особенности, использовать глицин и/или хлорид калия и Повидон^® К25. Количество этих растворимых наполнителей составляет 0-20 моль, предпочтительно 0.25-4 моль и наиболее предпочтительно 0.5-1.5 моль на моль ибупрофена. Воду добавляют в количестве от 0 до 1.5 моль воды на 1 моль ибупрофена. В то же самое время необходимо принимать во внимание, что вследствие реакции нейтрализации между ибупрофеном и гидроксидом или гидроксидами уже образовалась вода. В контексте названных основных адъювантов, которые в 0.1 молярном растворе имеют значение рН по меньшей мере 11, возможны дополнительные процессы солюбилизации. Предпочтительной является, например, реакция одного моль ибупрофена с 1.1 моль карбоната калия и 0-0.2 моль воды. В контексте установленных пределов 0.5-1.5 моль для основания, предпочтительно 0.8-1.2 моль, 0-20 моль для водорастворимых адъювантов, предпочтительно 0.25-4 моль и наиболее предпочтительно 0.5-1.5 моль, в каждом случае на 1 моль ибупрофена, с условием, что общее количество одного или нескольких полимерных соединений, которые добавляют в качестве нейтральных и водорастворимых наполнителей, соответствует количеству от 1-15, предпочтительно, 1-9% от веса всей смеси. Количество воды предпочтительно лежит в диапазоне от 0 до 2.5 моль на моль ибупрофена. Благодаря использованию экструдеров возможно многократное протекание реакции солюбилизации. Если используют основные калийсодержащие наполнители, предпочтительными являются основные адъюванты, которые не приводят к образованию воды в реакции нейтрализации при превращении ибупрофена (например, карбонат калия, глицинат калия), и таким образом, количество добавляемой воды сохраняется в интервале 0-0.5, предпочтительно до 0.3 моль на моль ибупрофена. Таким способом образуются сухие, солюбилизованные грануляты ибупрофена, которые обладают свободной сыпучестью и не нуждаются в дальнейшем высушивании. В случае использования для солюбилизации преимущественно основных натрийсодержащих адъювантов предпочтительно использовать при экструзии гидроксид натрия. В этом случае воду предпочтительно добавляют в количестве от 0 до 1 моль на 1 моль ибупрофена. Таким способом снова получают легко сыпучие, грануляты солюбилизированного ибупрофена. В этом случае связывание воды, образующейся при нейтрализации, или добавляемой воды происходит путем образования гидратов. Соответственно, эти грануляты, как правило, не нужно высушивать.

Водорастворимые адъюванты можно, во-первых, дозировать со щелочным адъювантом или адъювантами, однако их также можно дозировать в экструдер вместе с ибупрофеном или добавлять в вязкую массу сразу же после термической солюбилизации в экструдере. Предпочтительным является их добавление вместе со щелочным адъювантом или адъювантами перед дозированием ибупрофена. Затраты на приготовление солюбилизированного соединения ибупрофена являются очень низкими вследствие удивительно простого способа приготовления и использования самых дешевых адъювантов. Кроме того, происходит экономия затрат за счет того факта, что полученное соединение можно переработать сразу же, без стадии высушивания, например, в ядра таблеток. Сегменты одиночных шнеков можно подобрать таким образом, чтобы обеспечить получение в результате прессования гранулята, который практически не содержит пыли и обладает хорошей сыпучестью. Если солюбилизированную массу охладить в меньшей степени, то с помощью подходящих насадок можно выдавливать профильные элементы наподобие спагетти или лент с размерами, например, 5 см шириной и 0.5 мм толщиной, которые затвердевают через несколько секунд вследствие охлаждения воздухом и затем могут быть сразу же переработаны в хорошо структурированные грануляты.

Посредством преобразования ибупрофена предпочтительно двумя или несколькими щелочными адъювантами и, при необходимости, с помощью добавления дополнительных водорастворимых адъювантов образуются водорастворимые гранулы ибупрофена с превосходными физико-техническими свойствами, которые значительно превосходят по свойствам натриевые и калиевые соли ибупрофена. Если, например, один моль ибупрофена реагирует с 0.95 моль гидроксида натрия и 0.2 моль глицина, образуется новое уникальное соединение ибупрофена, которое демонстрирует существенные изменения при ДСК, ТГА, порошковом рентгеноструктурном и ИК-анализах (см. описание фиг.1-13). Однако следы глицина оказывают сильное воздействие на ДСК-термограмму. Прежний острый пик плавления ибупрофена натрия исчезает и становится видимой широкая область плавления с пиком около 175°С и плечом при 162°С. Требуемая теплота дегидратации существенно уменьшается. Очевидно, при добавлении глицина образуется смешанный кристалл солюбилизированного ибупрофен натрия/глицина. С помощью порошковой дифракционной рентгенограммы (см. фиг.8-10), ясно доказано, что продукт не является затвердевшей аморфной массой. Добавление глицина в процессе экструзии приводит к появлению 3 отчетливых новых полос 14,6, 21,8 и 25,3° (при 2 тета) по сравнению с дигидратом ибупрофена натрия. Дополнительные пики относительно рентгенограммы дигидрата ибупрофена натрия отмечены на чертежах звездочкой. Эти новые полосы сравнивались с дифракциями (2 theta) ибупрофена, который потенциально мог бы присутствовать из-за незавершенности реакции при процессе экструзии. Не было найдено никаких доказательств присутствия непрореагировавшего ибупрофена.

ИК-спектроскопия является другим прекрасным индикатором, показывающим, что добавление глицина имеет сильное влияние на кристаллическую структуру ибупрофена, солюбилизированного главным образом гидроксидом натрия. Во всех глицинсодержащих экструдатах были отчетливо видны два новых пика в районе 1597 см^-1 и 1335 см^-1, которые нельзя приписать поглощениям вследствие колебаний молекул используемых наполнителей, промежуточному глицинату натрия (который, вероятно, мог бы образоваться в процессе экструзии), ибупрофеновой кислоте или дигидрату ибупрофена натрия (см. фиг.11-13).

Доказанные способами спектроскопии отличиякристаллической структуры гранулятов солюбилизированного ибупрофена с глицином, полученных согласно настоящему изобретению, также четко проявляются в физико-технических свойствах. Фактически задачей настоящего изобретения является не приготовление ибупрофена натрия новым экономически существенно более дешевым способом, но достижение путем добавления адъювантов чрезвычайно благоприятных технологических свойств ибупрофена натрия, необходимых для экономного производства новых лекарственных форм ибупрофена, характеризующихся быстрым увеличением его уровня в крови. Безводный ибупрофен натрия является гигроскопическим порошком, который вследствие чрезвычайно плохой прессуемости и чрезвычайной прилипаемости к инструментам для производства таблеток, практически невозможно обработать. Даже при относительной влажности порядка 25% соль быстро поглощает 2 моль воды с образованием дигидрата. Однако дигидрат ибупрофена натрия также невозможно прямо переработать в таблетки. Его сначала следует превратить в гранулят, из которого можно приготовить таблетки, путем смешивания с адъювантами, сухого компактирования или гранулирования с водой и высушивания (см., например, указанные выше патентные заявки WO 97/30699 и WO 2004/035024). Таким образом, согласно настоящему изобретению, например, гранулят солюбилизированного ибупрофена, который имеет хорошую сыпучесть, можно получить экструдированием смеси ибупрофена (1 моль), который в три раза дешевле ибупрофена натрия, с одним молем гидроксида натрия, одним молем глицина и 1 молем воды. Этот гранулят ибупрофена можно сразу же прессовать в таблетки, не высушивая. Таблетки имеют вес 333 мг, содержат 200 мг ибупрофена и имеют диаметр 10,5 мм. Средняя прочность на излом таблеток составляет 55 Н, прочность на истирание - меньше 0.5% (100 об./мин). Время распадаемости таблетки в воде составляет 48 мин (тест на распадаемость в соответствие с Европейской Фармакопеей). Аналогичные таблетки, приготовленные из дигидрата ибупрофена натрия (1 моль), смешанного с 75 мг глицина (1 моль), невозможно спрессовать в таблетки, подходящие для производственного процесса. Достигаемая прочность составляет от 20 до 25 Н, таблетки демонстрируют разрушение спрессованной порошковой заготовки по диагональным плоскостям и результаты теста на истирание являются неприемлемыми. Таким образом, совершенно ясно, что включение глицина непосредственно в кристаллическую решетку ибупрофена натрия и связанные с этим кристаллографические свойства, такие как некоторое уменьшение связывания воды в гидрате (см. фиг.4-6), улучшают в некоторой степени прессуемость, что совершенно неожиданно для специалиста в данной области (пример 16а).

Согласно настоящему изобретению путем добавления в процессе экструзии подходящих адъювантов можно дополнительно оптимизировать прессуемость гранулята солюбилизированного ибупрофена. Как оказалось, внимания заслуживают особенно часто используемые при производстве таблеток адъюванты, такие как повидон К25, хлорид калия, диоксид кремния, мочевина, бифосфаты калия, маннит и ПАВы, такие как лаурилсульфат натрия. Это неожиданно для специалиста в данной области, что с помощью выбранных адъювантов и процесса экструзии можно получить напрямую и при небольших затратах очень хорошо прессуемые грануляты солюбилизированного ибупрофена. Ядра таблеток с диаметром 10.5 мм характеризуются отсутствием тенденции к разрушению по диагональным плоскостям и достигают прочности, большей 130 Н. Грануляты подходят для высокоэффективных прессов по получению таблеток с производительностью более 600.000 таблеток в час. Согласно настоящему изобретению грануляты для экструзионного процесса содержат на 1 моль ибупрофена 0.8-1.2 моль гидроксида натрия, 0-0.3 моль гидроксида калия или карбоната калия или трикалий фосфата, 0,2-2 моля глицина, 0-1 моль хлорида калия, 5-20% повидона К25 (относительно веса 1 моль ибупрофена), 1-4% лаурилсульфата натрия (относительно веса 1 моль ибупрофена) и 0-1,5 моль воды и, предпочтительно, на 1 моль ибупрофена 0,9-1,05 моль гидроксида натрия, 0,05-0,15 моль гидроксида калия или карбоната калия, 0,4-1 моль глицина, 0,25-0,7 моль хлорида калия, 10-15% повидона К25, 1,5-3% лаурилсульфата натрия и 0,6-1,2 моль воды.

Поскольку таблетки после проглатывания подвергаются действию кислого желудочного сока, предпочтительно защитить солюбилизированную соль ибупрофена посредством дополнительных основных адъювантов. Эти дополнительные основные адъюванты способствуют процессу растворения таблетки и перенасыщению растворенного ибупрофена в кислотных условиях. Таким образом, сразу после солюбилизации ибупрофена названными основными адъювантами, которые имеют значение рН>11 в виде 0.1 молярного водного раствора, можно добавить дополнительные основные адъюванты, или непосредственно в экструдер, или в конечную смесь перед процессом таблетирования. Для этого подходящими являются, в частности, бикарбонат калия, бикарбонат натрия, фосфаты дикалия, цитраты дикалия, фосфаты динатрия, цитраты динатрия, которые в виде 0.1 молярного раствора имеют рН максимум 10.0. Конечно, можно добавить, в особенности, в конечную смесь, все дополнительные общепринятые адъюванты, применяемые при таблетировании. К таким адъювантам относятся такие вещества, как микрокристаллическая целлюлоза, которая, как правило, увеличивает прочность таблеток, дезинтегранты, такие как поперечносшитый поливинилпирролидон, лубриканты и агенты, улучшающие сыпучесть, такие как стеарат магния, стеариновая кислота, диокид кремния, тальк и, в особенности, хорошо растворимые в воде адъюванты, которые улучшают процесс растворения таблетки, такие как мочевина, бетаин-моногидрат, сульфат калия, ацетат калия и гексозы, такие как маннит и сорбит.

При использовании экструзионного процесса, как проиллюстрировано выше, для солюбилизации ибупрофена предпочтительно использовать гидроксид натрия. Образовавшийся гранулят солюбилизированного ибупрофена, который пригоден для прямого таблетирования в соотношении примерно 2 моля воды на моль ибупрофена, является негигроскопичным. Однако если необходимо дополнительно оптимизировать способность гранулята к таблетированию и растворению, предпочтительно добавлять небольшие количества гидроксида калия и/или карбоната калия в указанных количествах. Посредством добавления количества щелочных солей калия можно еще больше увеличивать скорость растворения солюбилизированного гранулята. Начиная от 0.3 моль карбоната калия или гидроксида калия и более солюбилизированный гранулят становится все более и более гигроскопичным и таблетки с пленочным покрытием должны быть упакованы в более плотный упаковочный материал, такой как РР-тюбики. При достижении при смешивании соотношения гидроксида калия к гидроксиду натрия 1:1 (например, 0.5 моль КОН и 0.5 моль NaOH), гранулят становится липким из-за воды, образующейся при солюбилизации ибупрофена, и должен быть высушен перед прессованием в таблетки. Это положение снова можно исправить, замещая гидроксид калия карбонатом калия. При солюбилизации ибупрофена в экструдере, например, с 0.5 моль карбоната калия/0.5 моль гидроксида натрия, вода не образуется вследствие применения карбоната калия, поэтому теперь снова возможно непрерывное гранулирование хорошо растворимого в воде сухого гранулята ибупрофена, который обладает сыпучестью.

Если количества карбоната калия увеличивают, например, до 1 моль на моль ибупрофена и в экструдер дозируют 0-0.2 моль воды, в случае необходимости, с дополнительными адъювантами, такими как лаурилсульфат натрия, повидон К25, уже при температурах порядка 60°С образуется чрезвычайно хорошо растворимый в воде гранулят солюбилизированного ибупрофена. Если необходимо улучшить структуру гранулята и его способность к сыпучести, предпочтительно использовать 0.9 моль карбоната калия и 0.1-0.2 моль гидроксида натрия или Nа₂СО₃. В данных условиях выбранная порция натрия, очевидно, образует липкую солюбилизированную порцию, которая существенно улучшает общую структуру экструдированного гранулята ибупрофена. Физико-технические и физико-химические свойства солюбилизированного гранулята, такие как прессуемость, прилипаемость к пуансонам, скорость растворения и гигроскопичность, можно модифицировать в зависимости от технических требований, предпочтительно путем смешивания двух щелочных компонентов натрия и калия. Для специалиста в данной области является определенно неожиданным, что оптимальные грануляты ибупрофена могут быть приготовлены таким эффективным способом с использованием самых простых известных адъювантов в прямом, непрерывном процессе гранулирования. Применение полученных таким способом гранулятов ибупрофена, либо при растворении в воде, либо при проглатывании в виде таблеток, приводит к быстрому увеличению уровней ибупрофена в крови.

Согласно настоящему изобретению грануляты солюбилизированного ибупрофена, предпочтительно содержащие 0.8-1.2 моль карбоната калия и 0-0.4 моль NaOH и/или Nа₂СО₃, при необходимости с помощью дополнительных адъювантов, таких как повидон К25 и/или ПАВов, такие как лаурилсульфат натрия или моностеарат сахарозы, можно также преобразовать в солюбилизированные грануляты в подходящем смесителе для влажного смешения, который при необходимости можно нафевать и охлаждать. Солюбилизация протекает при температурах 50-60°С и интенсивном перемешивании без добавления воды. Если добавляют микроколичества воды в количестве 0.2 моль на моль ибупрофена (около 3.5 мг на 206 мг ибупрофена), реакция заканчивается в течение 30 минут. В патентной литературе такая реакция ранее не описывалась. В принципе, она отличается от классического приготовления ибупрофена калия в водном растворе путем нейтрализации раствором карбоната калия, бикарбоната калия или гидроксида калия. К удивлению специалиста в данной области, вся солюбилизация протекает практически в сухом состоянии при температурах между 40 и 55°С, что, таким образом, очевидно ниже, чем температура плавления ибупрофена (около 75°С). Образовавшиеся мелкодисперсные грануляты, которые при необходимости после завершения солюбилизации можно преобразовать в более крупнодисперсные структуры гранулята, используя подходящие средства, такие как сухое компактирование или влажное гранулирование, безусловно, вызывают удивление специалиста в данной области. В комнатных условиях при относительной влажности до 35% они могут быть спрессованы в неожиданно чрезвычайно твердые таблетки, даже при самых быстрых, технически доступных скоростях таблетирования. Круглые, двояковыпуклые таблетки с диаметром 10.5 мм и весом около 350 мг, содержащие 200 мг ибупрофена, имеют прочность 100-180 Н!. Тем не менее, эти таблетки растворяются в воде при 37°С в течение минуты в приборе для определения распадаемости таблеток. Таблетки с пленочным покрытием, которые можно легко получить посредством нанесения покрытия на водной основе, показывают время распадаемости 2-2 ¹/₂ минуты. Таблетки с такой исключительной механической стабильностью, чрезвычайно хорошей прессуемостью и скоростью растворения, которые, как считалось, было невозможно получить без добавления дорогостоящих адъювантов, таких как целлюлоза, и первоклассных дезинтегрантов, никогда не приготавливались и не описывались в патентной литературе. Несмотря на то, что эти таблетки распадаются гораздо быстрее и приводят к более быстрому достижению уровней препарата в крови, по сравнению с дорогими таблетками на основе ибупрофен-лизината и ибупрофен-аргината, затраты на их производство снижены по меньшей мере на 50% благодаря дешевому ибупрофену и чрезвычайно дешевым адъювантам, таким как карбонат калия. Для специалиста в данной области совершенно неожиданной является чрезвычайно хорошая прессуемость и, в особенности, скорость растворения гранулята солюбилизированного ибупрофена, полученного согласно настоящему изобретению. Таблетки с пленочным покрытием также химически и физически абсолютно стабильны в условиях воздействия 40°С/75% относительной влажности в подходящем упаковочном материале, таком как РР-тюбики, Alu/Alu-блистер.

Эти грануляты также исключительно подходят для заполнения плотно закрывающихся пакетов-саше или упаковки в виде палочки». Кроме того, к грануляту добавляют небольшие количества подсластителей и подходящих ароматизаторов. Смесь, содержащая 200 мг ибупрофена, растворяется в течение примерно 10 сек в 150 мл воды при 20°С. Благодаря тому, что для солюбилизации ибупрофена требуется добавление небольшого количества щелочных карбонатов (примерно 150 мг), вкус является превосходным и может почти не отличаться от вкуса чистой воды.

В патентной литературе уже неоднократно описывалось, что к ибупрофену и солям ибупрофена можно добавлять основные адъюванты, такие как щелочные карбонаты. Однако не описана чрезвычайно простое сухое преобразование ибупрофена с помощью карбоната натрия и/или карбоната калия и/или других щелочных адъювантов, таких как фосфат натрия и фосфат калия. Предпочтительными являются смеси по меньшей мере двух щелочных адъювантов, поскольку при их использовании можно достигнуть поразительно положительных физико-химических и физико-технических свойств солюбилизированных гранулятов. Подводя итог вышесказанному, если ибупрофен предпочтительно преобразуют гидроксидом натрия и/или гидроксидом калия и, при необходимости, дополнительными водорастворимыми адъювантами, то в этом случае из-за высокой теплоты нейтрализации, выделяющейся в этом процессе, наиболее предпочтительно использовать экструдер-гранулятор непрерывного действия. Для предпочтительного преобразования ибупрофена менее реакционно-способными щелочными адъювантами, такими как карбонат калия и карбонат натрия и/или фосфат натрия, фосфат калия, цитрат натрия, цитрат калия и, при необходимости, дополнительными подходящими водорастворимыми адъювантами, вследствие более низкой теплоты нейтрализации можно также использовать, помимо экструдера, такие классические аппараты, как смеситель для влажного смешения с измельчителем и мешалкой или нагреваемый и охлаждаемый вакуумный смеситель с мешалкой и измельчителем. Реакцию солюбилизации можно, как правило, проводить в мягких условиях без охлаждения или нагревания.

Предложенное в настоящем изобретении новое соединение ибупрофена, содержащее 1 моль ибупрофена, 0.95 моль гидроксида натрия, 0.05 моль гидроксида калия, 0.5 моль глицина, 0.4 моль хлорида калия и 0.75 моль воды, можно подвергать прямому прессованию с получением ядер таблеток диаметром 10.5 мм и прочностью 80-130 Н. Аналогичная смесь ибупрофена натрия и названных адъювантов приводит к получению разрушающихся по диагональным плоскостям ядер таблеток с прочностью всего 30-40 Н. Сам ибупрофен натрия вообще не может быть спрессован в таблетки. Для получения таблеток с прочностью примерно 30-40 Н, материал до таблетирования должен быть компактирован сухим способом при добавлении связующего вещества, подобного повидону К25.

Преимущество использования карбоната калия в качестве основания и/или дополнительных названных щелочных наполнителей с рН>11 в 0.1 молярном растворе состоит в том, что реакцию солюбилизации, как правило, можно провести в мягких условиях без охлаждения. Более того, когда ибупрофен реагирует по меньшей мере с эквимолярным количеством карбоната, не наблюдается потеря в весе, т.е. не выделяется диоксид углерода; поскольку, по-видимому, карбонат преобразуется в соответствующий бикарбонат. Присутствие бикарбоната в грануляте является преимуществом, поскольку улучшает и стабилизирует растворение в желудочном соке. Неожиданнобыло обнаружено, что такие грануляты превосходят по своим свойствам простые физические смеси солей ибупрофена и бикарбоната, что может быть обусловлено тем фактом, что бикарбонат образуется при реакции с ибупрофеном и, следовательно, присутствует в однородной смеси с солюбилизированным ибупрофеном, что не может быть достигнуто при простом гранулировании соли ибупрофена и бикарбоната.

Согласно предпочтительному варианту реализации настоящего изобретения, ибупрофен может реагировать с двумя или несколькими основаниями. Таким образом, смесь с ибупрофеном может содержать по меньшей мере второе основание и возможно еще другие основания. Второе основание и возможные дополнительные основания можно выбрать из оснований, упомянутых выше. В принципе, однако, в качестве второго или дополнительного основания подходящим является любое основание, которое является достаточно щелочным, чтобы обеспечить рН по меньшей мере 7.5 при растворении или диспергировании в воде в виде 0.1 М раствора или дисперсии. Примеры фармацевтически приемлемых оснований, которые подходят для использования в качестве второго или дополнительного основания, включают гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат натрия, карбонат калия, глицинат натрия, глицинат калия, тринатрий и трикалий фосфат, динатрий бифосфат, дикалий бифосфат, тринатрий цитрат, трикалий цитрат, динатрий цитрат, дикалий цитрат, динатрий тартрат, дикалий тартрат, динатрий малонат, дикалий малонат, динатрий сукцинат, дикалий сукцинат, динатрий малат, дикалий малат, натрий бикарбонат, калий бикарбонат, натрий ацетат, калий ацетат, натрий пропионат, калий пропионат и N-метилглюкозамин. Предпочтительно, если второе или дополнительное основание представляет собой основание, имеющее рН по меньшей мере 9.0 при растворении или диспергировании в воде в виде 0.1 М раствора или дисперсии. Более предпочтительно, если второе или дополнительное основание выбрано из группы, включающей натрий гидроксид, калий гидроксид, натрий карбонат, калий карбонат, натрий глицинат, калия глицинат, тринатрий фосфат и трикалий фосфат, тринатрий цитрат, трикалий цитрат, N-метилглюкозамин.

Эти щелочные адъюванты имеют рН 11, если их растворяют или диспергируют в воде в виде 0.1 молярного раствора или дисперсии. Для описанной солюбилизации ибупрофена они являются наиболее предпочтительными. Однако в конечную смесь для производства таблеток можно также добавить небольшие количества карбоната калия или карбоната натрия для увеличения буферной емкости таблеток по отношению к соляной кислоте, которая находится в желудке. Дополнительные названные основные адъюванты со значением рН ниже 11 наиболее предпочтительно использовать, если их вообще необходимо использовать, когда реакция солюбилизации уже произошла. Это может осуществить путем дозирования в экструдер, или путем добавления одного или нескольких предложенных основных адъювантов в продукт в смесителе для влажного смешения после солюбилизации.

Согласно одному предпочтительному аспекту реакционная смесь, таким образом, может содержать два или несколько оснований, выбранных из группы, содержащей гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат натрия, карбонат калия, глицинат натрия, глицинат калия и тринатрий фосфат и трикалий фосфат. Согласно другому предпочтительному аспекту реакционная смесь может содержать по меньшей мере одно основание, выбранное из группы, включающей тринатрий цитрат, трикалий цитрат, в дополнение к одному или нескольким основаниям, выбранным из группы, включающей гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат натрия, карбонат калия, глицинат натрия, глицинат калия, тринатрий фосфат и трикалийфосфат.

Тринатрий цитрат, трикалий цитрат, при их наличии, предпочтительно использовать в суммарном количестве 0.05-0.7 моль, более предпочтительно, 0.1-0.5 моль, наиболее предпочтительно, 0.1-0.3 моль, например, примерно 0.2 моль, на моль ибупрофена.

В соответствии с другим предпочтительным вариантом реализации изобретения реакционная смесь может содержать гидроксид натрия и/или гидроксид калия в качестве единственного основания. Предпочтительно, в этом варианте реализации, если гидроксид или гидроксиды можно использовать в эквимолярных количествах. Хотя в этой реакции солюбилизации теоретически должна образоваться натриевая и/или калиевая соль ибупрофена, образуется гранулят более высокого качества, который по различным свойства существенно отличается от солей ибупрофена, получаемых обычными способами. Более того, настоящий процесс лишен трудностей, касающихся гранулирования солей, получаемых обычными способами. В частности, солюбилизированные соли ибупрофена, которые приготавливают с использованием экструдера-гранулятора непрерывного действия, демонстрируют после выгрузки из экструдера более высокую объемную плотность по сравнению с традиционно получаемыми гранулятами, и уже благодаря этому проявляют принципиально лучшую способность к прессованию. Кроме того, воздух, который поступает при дозировании порошка в экструдер, входит в солюбилизированный экструдат в форме мельчайших пузырьков. Специалисту в данной области известно, что грануляты с увеличенной пористостью в принципе проявляют лучшую прессуемость. Наличие пористой структуры (полости размером 5-30 мкм) можно точно доказать с помощью сканирующей электронной микроскопии.

Кроме того, реакционная смесь содержит предпочтительные наполнители, как разъяснено ниже, предпочтительно, непоперечносшитый поливинилпирролидон, глицин, хлорид калия и ПАВы.

Другой предпочтительный аспект касается процессов, в которых используют исключительно калийсодержащее основание или основания, карбонат калия. Предпочтительно использовать основание или основания и ибупрофен в приблизительно эквимолярных количествах. На рынке отсутствует коммерческий ибупрофен калия; его трудно приготовить и гранулировать и/или таблетировать. В данной области не описан подходящий процесс для производства в крупном масштабе. В противоположность этому, настоящий способ обеспечивает простой и экономичный способ взаимодействия ибупрофена с калийсодержащим основанием и получения, на той же стадии, гранулята, который отлично подходит для прессования в таблетки, например, при 20-25°С и макс. 30% относительной влажности. Получаемая таблетка может предпочтительно содержать лубрикант, например, примерно 1% (по весу) стеарат магния, обычно растворяется примерно через 1 мин в воде или через 1.5-2 минуты в искусственном желудочном соке при 37°С и 100 об/мин при проведении теста на растворение в соответствие с Европейской Фармакопеей.

Настоящее изобретение позволяет при необходимости частично или полностью солюбилизовать ибупрофен. Степень солюбилизации во многом зависит от количества используемого основания. Как правило, предпочтительно солюбилизировать ибупрофен полностью. В случае карбоната натрия и калия, 1 моль в принципе достаточно для полной солюбилизации 2 моль ибупрофена. С другой стороны, основание или основания можно использовать в избытке, при этом непрореагировавшее избыточное количество присутствует в грануляте в качестве наполнителя.

Основные адъюванты разделяются на две группы. Солюбилизация происходит за счет уже названных щелочных адъювантов, которые имеют значение рН по меньшей мере 11.0 в воде в виде 0.1 молярного раствора или дисперсии. Дополнительные основные адъюванты, которые имеют значение рН по меньшей мере 7.5 и менее 11.0 в воде в виде молярного раствора или дисперсии, можно добавить после солюбилизации непосредственно в экструдер, в емкость для гранулирования или в конечную смесь.

Как правило, суммарное количество применяемого основания находится в диапазоне 0.7-4.0 моль, предпочтительно 0.8-3.0 моль и более предпочтительно 0.9-2.5 моль на моль ибупрофена. Однако основание не должно присутствовать в таких количествах, чтобы рН гранулята в количестве, соответствующем 2 ммоль ибупрофена, лежало в диапазоне между 6-12, предпочтительно 7-10, при добавлении в 100 мл воды. Наиболее предпочтительно, если количество используемых оснований будет, как правило, составлять порядка 0.7-1.2 моль, например, 0.95-1.1, на моль ибупрофена, особенно в случае использования чрезвычайно сильных оснований (т.е. оснований, обеспечивающий рН по меньшей мере 11.0.0 при растворении или диспергировании в воде в виде 0.1 М раствора или дисперсии).

Сильные основания обычно смешивают с ибупрофеном в твердой форме. Однако глицинат натрия и глицинат калия можно также приготовить in situ посредством проведения реакции глицина с основанием, таким как гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат натрия или карбонат калия, предпочтительно, гидроксид натрия и/или гидроксид калия. Предпочтительно, чтобы глицин реагировал с основанием до добавления ибупрофена и дополнительных компонентов, если они имеются.

В зависимости от конкретного применяемого способа, использование ибупрофена и оснований в виде гранул маленького размера может быть удобным для ускорения реакции солюбилизации. Предпочтительно, чтобы по меньшей мере 95% частиц ибупрофена могли иметь размеры менее 100 мкм и/или по меньшей мере 95% частиц основания могли иметь размеры менее 150 мкм, предпочтительно менее 75 мкм, при определении методом гранулометрического анализа. Предпочтительно, чтобы ибупрофен имел средний размер частиц менее 60 мкм согласно определению для d' DIN 66144. Однако нет необходимости использовать ибупрофен и основания в виде гранул маленького размера, если гранулят приготавливают, например, в экструдере.

Смесь для солюбилизации может также содержать традиционные наполнители, в частности наполнители, которые обычно используют в пероральных лекарственных формах. В качестве альтернативы, наполнители или часть наполнителей можно добавить после приготовления гранулята солюбилизированного ибупрофена. Включение наполнителей в реакционную смесь может, например, улучшить сыпучесть, уменьшить гигроскопичность, улучшить способность к таблетированию и увеличить скорость растворения гранулята и таблеток. Соответственно, смесь может содержать наполнители, связующие вещества, дезинтегранты, глиданты и агенты, препятствующие осаждению. Подходящие наполнители могут предпочтительно представлять собой водорастворимые вещества, от нейтральных до кислых, имеющие рН 5.0-7.0 в виде 0.1 М водного раствора или дисперсии, например, сахара, такие как сахароза, гексозы, такие как, сорбит, маннит, ксилит и мальтит, соли, такие как хлорид натрия, хлорид калия, сульфат натрия, сульфат калия и хлорид магния, глицин, полиэтиленгликоли, имеющие молекулярный вес 200-20000 (например, ПЭГ 6000), глицерин и пропиленгликоль. Примеры подходящего наполнителя включают микрокристаллическую целлюлозу, низкозамещенную гидроксипропилцеллюлозу, α-циклодекстрин, β-циклодекстрин, γ-циклодекстрин, крахмалы (например, кукурузный крахмал), и так далее. Предпочтительные примеры подходящих дезинтегрантов включают поперечносшитый поливинилпирролидон, поперечносшитую натрий карбоксиметилцеллюлозу или натрий карбоксиметилкрахмал. Предпочтительными примерами подходящих глидантов являются диоксид кремния и тальк. Подходящие агенты, препятствующие осаждению, представляют собой все вещества, такие как защитные коллоиды, ПАВы и так далее, которые способны стабилизировать перенасыщение и/или замедлить осаждение ибупрофена при попадании солюбилизированного ибупрофена в желудочный сок, например, желатин, поливиниловый спирт, гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, непоперечносшитый поливинилпорролидон, лаурилсульфат натрия, додецилсульфат натрия, лаурилсульфат магния, аскорбилпальмитат, монопальмитат сахарозы, моностеарат сахарозы и другие ПАВы, имеющие соотношение ГЛБ>12. Лубриканты, такие как стеарат магния и стеариновая кислота, также могут быть включены в реакционную смесь, но их предпочтительно добавлять в солюбилизированный гранулят после реакции.

Реакционная смесь может предпочтительно содержать примерно до 50%, более предпочтительно, примерно до 40% и наиболее предпочтительно, примерно до 30% (по весу) наполнителей, относительно суммарного веса смеси. Количество наполнителей при их наличии, как правило, составляет по меньшей мере около 1% (по весу). Однако реакционная смесь может совсем не содержать наполнителей.

Особенно предпочтительными наполнителями являются агенты, препятствующие осаждению, которые предпочтительно можно включать в реакционную смесь. Такие реагенты замедляют осаждение ибупрофена, который может образоваться в кислых условиях в желудке после растворения солюбилизированного гранулята ибупрофена. Особенно предпочтительным агентом, препятствующим осаждению, является несшитый поливинилпирролидон; его можно предпочтительно включить в реакционную смесь в весовом соотношении ПВП/ибупрофен примерно от 0.01 до 0.3:1, более предпочтительно примерно от 0.05:1 до 0.2:1 и наиболее предпочтительно примерно от 0.1:1 до 0.15:1.

Другими предпочтительными агентами, препятствующими осаждению, которые могут быть добавлены в реакционную смесь, являются ПАВы, особенно имеющие соотношение ГЛБ>12. Они являются особенно предпочтительными, если солюбилизированный гранулят ибупрофена содержит карбонат или бикарбонат, поскольку они имеют тенденцию образовывать пену вместе с диоксидом углерода, выделяющимся в желудке, вследствие чего вокруг таблетки или гранулята возникает основная микросреда, которая замедляет дальнейшее проникновение желудочного сока. Это способствует особенно быстрому всасыванию в двенадцатиперстную кишку и особенно быстрому увеличению уровней ибупрофена в крови.

Другим предпочтительным наполнителем, который можно предпочтительно включать в реакционную смесь, является глицин. Он способствует солюбилизации ибупрофена и улучшает прессуемость и растворимость полученного гранулята. Как описано выше, глицин также используют вместе с основаниями с целью получения in situ глицината, но глицин также предпочтительно может присутствовать в избытке. Более того, при реакции ибупрофена с глицинатом теоретически образуется глицин. Предпочтительно, чтобы реакционная смесь содержала от 0.3 до 2.0 моль, более предпочтительно от 0.2 до 1.5 моль, даже более предпочтительно от 0.7 до 1.3 моль и наиболее предпочтительно от 0.4 до 1.0 моль глицина на моль ибупрофена.

Конечная фармацевтическая дозированная форма может содержать в форме таблетки или таблетки, покрытой оболочкой, предпочтительно 0-40%, более предпочтительно 5-15% наполнителей, относительно суммарного веса лекарственной формы. В случае гранул, помещенных в пакеты-саше или в упаковку в виде палочки», лекарственная форма может содержать 0-95%, предпочтительно, 5-50% (по весу) наполнителей, относительно суммарного веса дозированной формы.

На гранулят солюбилизированного ибупрофена, полученный в соответствии с настоящим изобретением, можно дополнительно нанести покрытие путем распыления небольшого количества водной гранулирующей жидкости, например, 5-20% (по весу) раствора несшитого поливинилпирролидона, такого как повидон К17-К90, для связывания мелкодисперсных частиц. Этот раствор может предпочтительно содержать дополнительные обычные водорастворимые и водонерастворимые адъюванты, которые улучшают прессуемость гранулята и/или позволяют избежать прилипания к пуансону для таблетирования.

Изобретение также касается гранулята солюбилизированного ибупрофена, получаемого согласно вышеуказанному процессу. Предпочтительные варианты реализации изобретения являются очевидными из вышеуказанного описания этого процесса. Особенно предпочтительный аспект касается гранулята солюбилизированного ибупрофена, содержащего смешанную натриевую и калиевую соль ибупрофена.

Конечные фармацевтические дозированные формы, получаемые согласно настоящему изобретению, могут содержать 0-95%, предпочтительно 3-40% и более предпочтительно порядка 5-80% (по весу) наполнителей, относительно суммарного веса лекарственной формы.

Грануляты и фармацевтические дозированные формы, предлагаемые в этом изобретении, характеризуются, помимо прочего, своей высокой растворимостью и быстрыми распадаемостью и растворением в водной среде и желудочном соке, хорошими сыпучестью и прессуемостью, быстрым достижением начала болеутоляющего эффекта, своими хорошими характеристиками таблетирования и тому подобное.

Новый гранулят солюбилизированного ибупрофена можно приготовить в твердых дозированных формах, таких как, например, таблетки, таблетки с пленочным покрытием, таблетки, покрытые сахарным покрытием, грануляты, помещенные в пакеты-саше или в упаковку в виде палочки», суппозитории, пеллеты с диаметром 0.1-2.0 мм и профилем с мгновенным действием, гастрорезистентностные, с замедленным высвобождением, суппозитории, использующие методы, хорошо известные в данной области.

Новый солюбилизированный ибупрофен можно комбинировать с другими лекарственными препаратами. Например, твердая дозированная форма может содержать новый ибупрофен с антигистаминными препаратами, противоотечными препаратами, антацидами, анальгетиками, отхаркивающими препаратами, анестезирующими препаратами и их комбинацию. Подходящими лекарственными препаратами являются, например, дифенгидрамин, хлорфенирамин малеат, бромфенирамин малеат, фенилпропаноламин, фенилэпридин гидрохлорид, псевдоэфедрин гидрохлорид, ацетаминофен, кодеин и аскорбат натрия. Дозы для ибупрофена составляют 50, 100, 200, 400, 600 и 800 мг.

ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

Калибровку Mettler DSC 20 осуществляли с использованием индия (8-1 Омг, чистота 99.999%, экстраполированное начало плавления при 156.6°С, теплота плавления 28.4 Дж/г). Если не указано иначе, все пробы анализировали при продувке азотом со скоростью 12 мл/мин. Влияние различных скоростей нагревания исследовали, используя Mettler DSC 20 (Mettler-Toledo) с 40-мкл алюминиевыми герметичными резервуарами с микроканалами при продувке азотом со скоростью 12 мл/мин. Инструментальный контроль и анализ данных выполняли с помощью программного обеспечения STAR Software (Version 8.1, Mettler-Toledo). Тепловой поток и постоянные времени определяли, используя индий. Градуировку температуры по трем точкам проводили, используя индий, свинец и цинк.

Для ИК-анализа пробы сканировали на ИК - спектрометре Thermo Nicolet Avatar 370, оборудованном алмазным отражательным окошком ATR 3. Для ИК-анализа порцию каждой пробы помещали на окошко ATR „как есть". Для улучшения контакта между пробой и окошком прилагали давление путем завинчивания аппликатора давления Durasampler.

Рентгеноструктурное исследование проводили в Solvias AG (Базель, Швейцария). Использовали рентгеновский дифрактометр Bruker D8 Advance с СuКα-излучением (прибор Mr. G. 16.SYS.S013). Стандартные условия измерения: мощность трубки 35кВ/45 млА, длина шага 0.017° (2 тета), время шага 105±5 сек, диапазон сканирования 2° - 50° (2 тета), (указанный диапазон может быть разным), дивергенционную щель устанавливают с возможностью варьирования V12; пробы вращают; детектор Vanted, угол разлета 3°, # каналов 360±10. На оси Y (число отсчетов или циклов/сек) дифрактограммы показана не суммарная интенсивность(/сек), а значение интенсивность/# активные каналы детектора(/сек). Прободержатели: монокристалл кремния.

Размеры проб, толщина/диаметр: 1.0 мм/12 мм или 0.5 мм/12 мм или 0.1 мм/12 мм.

Все пробы до анализа были растерты в ступке, если не указано иначе.

Фиг.1: Термограмма ДСК дигидрата ибупрофена натрия (поставщик Shasun, Индия) демонстрирует температуру плавления при 197.75°С (ΔH^f=81Дж/г). Эндотермический пик при 104°С соответствует потери двух молекул кристаллизационной воды (потеря в весе при ТГА=13.6%, расчет 13.6%).

Фиг.2: Термограмма ДСК дигидрата ибупрофена, пример 24. Потеря двух молекул кристаллизационной воды в одной стадии при 100.3° (соответствующая потери в весе при ТГА=13.5%), с последующим плавлением ибупрофена натрия при 197.8°С (ΔH^f=53-70 Дж/г). В зависимости от условий реакции теплота плавления примерно на 35%-10% меньше, чем у коммерчески доступного дигидрата ибупрофена натрия (Shasun).

Фиг.3: Термограмма ДСК экструдированного продукта реакции 1 моль ибупрофена и 0.95/0.05 моль NaOH/KOH. Даже малое количество калия сдвигает температуру плавления ибупрофена натрия к 193°С (теплота плавления 50.4 Дж/г) и существенно изменяет форму пика дегидратации. По сравнению с дигидратом ибупрофена натрия прессуемость и растворимость улучшились. Условия реакции в экструдере соответствуют примеру 24.

Фиг.4: Термограмма ДСК экструдированного продукта реакции 1 моль ибупрофена, 1 моль NaOH, 1 моля воды, 0.07 моль глицина. Условия реакции соответствуют примеру 24. Даже следовые количества глицина оказывают сильное воздействие на термограмму. Прежний острый пик плавления ибупрофена натрия исчезает и становится видимой широкая область плавления с пиком примерно у 175°С и плечом при 162°С. Пик дегидратации сдвинут к 91.6°С (соответствующая потеря в весе при ТГА=13.2%) и на него явно оказывает воздействие содержание глицина. Если содержание глицина еще увеличивается, требуемая теплота дегидратации существенно уменьшается. Это сопровождается непрерывным улучшением физико-технологических свойств солюбилизированных гранулятов ибупрофена (прессуемости, скорости растворения, времени распадаемости таблеток). Энтальпия дегидратации уменьшается на приблизительно 50% по сравнению с чистым дигидратом ибупрофена натрия.

Фиг.5: Термограмма ДСК-экструдированного продукта (пример 23). Пик дегидратации еще больше сдвинут к 80.8°С, с последующей широкой эндотермической областью с минимумом в пределах 125-130°С. Примечательно, что потеря в весе ограничена узкой областью и происходит в одну стадию. Неожиданное изменение связывания кристаллизационной воды соли ибупрофена натрия снова оказывает существенное положительное влияние на физико-технологические свойства.

Фиг.6: Термограмма ДСК-экструдированного продукта, содержащего 1 моль ибупрофена, 1 моль NaOH, 3.75 моля ибупрофена, 2 моль воды. Заметно, что добавление избытка 3.75 моль глицина на моль ибупрофена (условия реакции, соответствующие примеру 24) приводит к отдельному пику плавления при 152°С.

Фиг.7.: Термограмма ДСК-термосолюбилизированного ибупрофена (пример 26). При нагревании пробы от 30 до 240°С наблюдали несколько эндотермических пиков. Пики между 100° и 180°С можно отнести к потери воды, реакциям декарбоксилирования образованных NаНСО₃ и КНСО₃. Интересно отметить, что чистый КНСО₃ показывает отдельную эндотерму при 195°С. Этот сигнал невозможно найти в этом солюбилизированном продукте. Продукт, полученный согласно примеру 26, плавится при 228.3°С, что хорошо согласуется с литературными данными для ибупрофена натрия (229°С, заявка на патент США 2003/0055107А1). Данные порошковой рентгенограммы продукта примера 26 демонстрируют дифракцию при значениях угла 2 тета 24.2, 30.2 и 39.1 (среди более низких сигналов), которые являются характеристичными для КНСО₃. Были найдены только широкие и слабые дифракции ибупрофена натрия, которые указывают на аморфное состояние. Эти данные доказывают, что образовавшиеся КНСО₃ и NаНСО3 сильно связаны с матрицей ибупрофена даже при том, что процесс солюбилизации всегда протекал в полностью сухом состоянии. Включение КНСО₃/NаНСО₃ нельзя сравнивать с физической смесью обоих солей с ибупрофеном калия. Очевидно, это и является причиной неожиданного, удивительного, поразительно положительного влияния на прессуемость и скорость растворения пробы 26.

Фиг.8: Коммерчески доступный дигидрат ибупрофена натрия сравнивают с экструдированной пробой 24=G430L007. Все дифракционные пики в обеих пробах при углах 2 тета являются полностью сопоставимыми. В этом случае не могли наблюдать никакой дополнительной дифракции.

Фиг.9: Порошковая рентгенограмма экструдированной пробы 23. ДСК-данные уже показали, что добавление достехиометрических количеств глицина оказывает сильное воздействие на свойства твердого состояния ибупрофена натрия. Неожиданно и удивительно глицин в экструзионном процессе приводил к появлению трех отдельных новых по сравнению с дигидратом ибупрофена натрия полос при значениях угла 2 тета 14.6, 21.8 и 25.3° (новые пики отмечены на фиг.9 звездочками). Эти новые значения углов сравнивали с дифракцией (в значениях угла 2 тета) ибупрофена (потенциально присутствующего из-за неполной солюбилизации в экструзионном процессе), различных полиморфов глицина (α-, β-, γ-глицина) гидрата глицината натрия (возможно образующегося в экструзионном процессе, когда глицин реагирует с гидроксидом натрия), повидона К25 и т.п.Не было найдено доказательства присутствия этих соединений в экструзионном продукте, пример 23. Можно видеть следовые количества глицина (помеченные малыми циклами). Коммерчески доступный дигидрат натрия (1 моль) и глицин (1 моль) интенсивно растирали в ступке в течение 25 минут. К великому удивлению рентгеновская дифракция не показала новых характеристических сигналов при углах 14.6, 21.8 и 25.3° (2 тета). Однако можно было обнаружить сильные сигналы глицина. Новые сигналы являются особенно видимыми в примере 21, см. фиг.10.

Фиг.10: Порошковые рентгенограммы коммерчески доступного дигидрата ибупрофена натрия и продукта примера 21 (G430L010), полученного при экструзионном процессе в соответствии с настоящим изобретением.

Фиг.11: ИК-спектроскопия: продукт примера 21 сравнивали с имеющимся дигидратом ибупрофена натрия. Неудивительно, что ИК-спектр соответствует спектрам дигидрата ибупрофена натрия. Это наблюдение согласуется с характеристиками ДСК и порошковой рентгеновской дифракции.

Фиг.12: ИК-спектры экструдированной пробы G430L013. Во всех глицинсодержащих экструдатах (G430L13: ибупрофен 1 моль, гидроксид натрия 1 моль, глицин 0.5 моль, вода 1 моль) можно было видеть новые отдельные пики вблизи 1597 см^-1 и 1336 см^-1, которые не могли быть отнесены к поглощению вследствие колебаний молекул используемых наполнителей, образующемуся промежуточному глицинату натрия, ибупрофену.

Фиг.13: ИК-спектры экструдированного вещества G430L031 (пример 23). Чтобы также исключить эффекты перекрывания и неправильное отнесение пиков были приготовлены физические смеси гидрата ибупрофена натрия (с молярным соотношением 1:1 и растертые в ступке). У чистой эквимолярной смеси не наблюдаются новые сигналы при 1597 см^-1 или 1336 см^-1.

Фиг.14: Кривая растворимости таблетки с пленочным покрытием примера 25 в 0.1 М HCl.

Фиг.15: Кривая растворимости таблеткис пленочным покрытием примера 25 в USP буфере с рН 7.2.

ПРИМЕРЫ

Далее изобретение проиллюстрировано следующими примерами. В примерах Повидон®К17-К90 обозначает непоперечносшитый поливинилпирролидон и Aerosil обозначает диоксид кремния. Ибупрофен и основания использовали при следующих размерах частиц, за исключением примеров 29 и 36, где реакцию проводили в экструдере и, таким образом, размеры частиц являются незначимыми: по меньшей мере 95% частиц ибупрофена имели размеры частиц менее 100 мкм; по меньшей мере 95% частиц основания имело размеры частиц менее 150 мкм.

Таблеточные формы, приготовленные в соответствии с примерами, могут быть покрыты, при необходимости, предпочтительно сахарной оболочкой и/или пленочной оболочкой. В качестве материалов для покрытия, как правило, подходят все обычные виды сахаров и материалов пленочных покрытий. Количество покрытия относительно ядер таблеток, может варьировать от 15-50% для сахарных покрытий и, как правило, от 1-10%, предпочтительно от 2.5-5% для пленочных покрытий.

Примеры 1-15

Примеры, обобщенные данные для которых приведены в таблице 1, были приготовлены в нагреваемом и охлаждаемом смесителе.

Таблица 1 Пример Основание (основания)и наполнитель (наполнители)^а) Нагревание^b) Темп. продукта.^с) Примечания^d) 1 2 3 4 5 1 0.95 моля NaOH, 2.0% маннита (условия окр. среды) 81°С Высоко экзотермичная; добавление 1 моль воды; гранулированный порошок; очень слабая прессуемость 2 1.0 моль Nа₂СО₃, 0.4 моль KCI
8% повидона К25 38°С 41°С Добавление 0.5 моль воды до и 1.5 моль воды после солюбилизации; гранулированный порошок, хорошая прессуемость 3 1.0 моль К₂СО₃ 65°С 86°С Добавление 0.2 моль воды; гигроскопичный, мелкодисперсный порошок, чрезвычайно хорошая прессуемость, чрезвычайная растворимость в воде 4 0.8 моль К₂СО₃, 0.3 моль NaOH 40°С 74°С Добавление 0.2 моль воды; сыпучие гранулы, очень хорошая прессуемость 5 0.6 моль К₂СО₃, 0.1 моль NaOH, 0.2 моль Na₃PO₄·12H₂O (условия окр. среды) 40°С 78°С Пластная масса; быстро образующийся сухой порошок, хорошая прессуемость 6 0.8 моль Na₂СО₃, 40°С 45°С Липкая твердая масса; добавление 1.6 моль воды после солюбилизации; гранулированный сухой
порошок, образующийся сразу же, хорошая прессуемость 0.2 моля К₂СО₃, 0.5 моля мочевины   7 0.9 моль NaOH, (условия окружающей среды) 62°С Добавление 0.9 моль воды после солюбилизации; гранулированный сухой порошок, образующийся сразу же, хорошая прессуемость 0.5 моль глицина, 0.1 моль КНСО₃, 1% лаурилсульфата натрия 8 0.5 моль NaOH, (условия окружающей среды) 49°С Липкая масса; добавление 1.2 моль воды после солюбилизации; гранулированный сухой порошок, образующийся сразу же, хорошая прессуемость 0.2 моль Ма₂СО₃, 0.3 моль N-метилглюкозамина 9 0.9 моль NaOH, 40°С 48°С Липкая масса; добавление 1.6 моль воды; гранулированный сухой порошок, образующийся сразу же, хорошая прессуемость 0.1 моля К₂СО₃, 0.8 моля маннита, 12.0% повидона К25 10 1.0 моль NaOH, (условия окружаю-
щей среды) 64°С Ибупрофен, добавленный после диспергирования NaOH и глицина в 1.0 моль воды; гранулированный сухой порошок, образующийся сразу же, хорошая
прессуемость 1.0 моль глицина, 9.0% повидона К25   11 0.8 моль К₂СО₃, (условия окружаю-
щей среды) 38°С Добавление 0.1 моль изопропанола перед солюбилизацией; твердая сухая масса 0.2 моль Nа₂СО₃   12 0.7 моль К₂СО₃, (условия окружаю-
щей среды) 46°С Добавление 0.2 моль воды перед солюбилизацией; гранулированный сухой порошок, образующийся сразу же, КНСО₃ добавленный после солюбилизации, хорошая прессуемость 0.2 моль NaOH, 0.7 моль КНСО₃, 0.5 моль KCl, 12% повидона К25 13 0.95 моль NaOH, (условия окружаю-
щей среды) 79°С Добавление NaOH и глицина к 0.8 моль воды до смешивания с дополнительными компонентами; быстро образующийся гранулированный порошок, хорошая прессуемость 0.05 моль К₂СО₃, 0.6 моль глицина, 0.5 моль KCl, 3% пальмитата сахарозы, 7% повидона К25 14 1.1 моль NaOH, (условия окружающей среды) 72°С Дисперсия NaOH, КОН и глицина в 1.0 моль воды до добавления дополнительных компонентов; солюбилизированный ранулят, хорошая прессуемость 0.1 моль КОН, 4.0 моль глицина, 1.5% SiO₂, 10% микрокрист. целлюлоза 15 0.4 моль NaOH, (условия окружаю-
щей среды) 42°С Добавление NaOH, КОН, цитрата натрия и глицина в 1.6 моль воды, добавление дополнительных компонентов, гранулят, хорошая прессуемость 0.1 моль КОН, 0.5 моль цирата натрия, 1.0 моль глицина, 8% повидона К25, 1% пальмитата сахарозы a) Количество (количества) основания (оснований) и наполнителя (наполнителей), указанное в моль на моль ибупрофена и в % по весу, относительно веса ибупрофена, соответственно; Cit=цитрат. b) Температура, до которой нагревали смеситель; (условия окружающей среды) означает преобразование без нагревания. c) Температура показывает максимальную температуру реакционной смеси. d) Молярные количества указаны на моль ибупрофена.

Все полученные грануляты демонстрировали полную солюбилизацию применяемого ибупрофена и отличную растворимость в воде получаемой солюбилизированной формы. Скорость растворения измеряли в аппарате для растворения, тип 2, в соответствии с Европейской Фармакопеей, помещая 1 г гранулята в 900 мл воды при 37°С при скорости вращения лопасти 100 об./мин. Активный ингредиент во всех случаях растворялся в пределах 60 секунд. В отличие от кислотных форм применяемого ибупрофена, все грануляты немедленно размокали и опускались на дно сосуда для растворения. Особенно быстрое растворение наблюдалось в примерах 3-5, 11, 12, где растворение завершалось в течение 10-30 секунд. В примерах 1, 7, 10-13, 14 времена растворения находились в интервале 25-60 секунд. Как правило, использование относительно высокой доли калийсодержащего основания улучшало водорастворимость продукта. Однако высокое содержание калия обычно приводит к гигроскопичным гранулятам, которые могут поглотить более 20% по весу воды при хранении в эксикаторе при 25°С и 75% относительной влажности. С другой стороны, грануляты, получаемые исключительно или преимущественно из натрийсодержащих оснований, как проиллюстрировано в примерах 1, 2, 7, 9, 13, 14, существенно не изменялись при этих условиях. Использование небольшой доли калийсодержащего основания или хорошо водорастворимого KCl, как проиллюстрировано в примерах 2, 5, 6, улучшало скорость растворения, по сравнению с исключительным использованием натрийсодержащего основания, тогда как поглощение воды в эксикаторе при 25°С и 75% относительной влажности составляло порядка 0-4% по весу.

Несмотря на высокую гигроскопичность гранулятов, имеющих высокое содержание калия, эти грануляты неожиданно можно было прессовать без дополнительных наполнителей для таблетирования в таблетки, имеющие прочность на излом выше 100 Н. Круглые двояковыпуклые таблетки, имеющие диаметр 10,5 мм, которые были получены из таких гранул, имели времена распадаемости, определенные в соответствии с Европейской Фармакопеей, в диапазоне 1.5-3 минуты, несмотря на их высокую прочность. Гранулы, полученные с натрийсодержащим основанием или комбинацией натрийсодержащего основания и водорастворимых наполнителей, подобно глицину, КСl, давали возможность таблеткам иметь прочность на излом около 75-110 Н и времена распадаемости примерно 5-7 минут. Применение примерно 0.2-0.3 моль калийсодержащего основания на моль ибупрофена увеличило прочность на излом до 80-100 Н и времена распадаемости до 3-4 минут.

Вышеуказанные результаты показывают, что настоящее изобретение дает возможность приготовить улучшенные грануляты солюбилизированного ибупрофена и осуществить их дальнейшую обработку с получением улучшенных дозированных форм высокоэкономичным способом. Более того, эти результаты показывают, что свойства можно модифицировать по желанию путем надлежащего выбора основных веществ, их относительных количеств и добавления наполнителей.

Пример 16

а) 6.18 кг (30 моль) ибупрофена, 2.25 (30 моль) глицина и 1.2 кг (30 моль) размолотого гидроксида натрия смешивали в смесителе. В течение 20 минут температуру энергично перемешиваемой смеси увеличивали до 68°С, при этом смесь превращалась в вязкую массу. Проба 1 г массы растворялась в 100 мл воды при 37°С в течение 35 секунд, что, таким образом, указывало на завершение солюбилизации. В течение 5 минут 540 г воды добавляли к теплой массе, которая при медленном перемешивании за 10 минут превращалась в крупнодисперсный гранулят. После еще 15 минут при около 60°С гранулят просеивали через сито с размером ячейки 1.5 мм. Потеря веса при высушивании полученного гранулята (гранулят А) при 105°С в течение 30 минут составляла 11.2% по весу. Хранение пробы гранулята в эксикаторе при 25°С и 75% относительной влажности в течение 2 месяцев приводило к поглощению воды только в пределах 0.3% по весу. Часть гранулята высушивали в сушильном шкафу при 60°С до тех пор, пока потери при высушивании (105°С, 30 минут) не составили 6.3% по весу (гранулят В). Гранулят А и гранулят В каждый перемешивали с 1.5% по весу стеарата магния и прессовали в круглые двоякоплоские таблетки весом 340 мг. Из обоих гранулятов можно было без труда спрессовать таблетки.

b) 2,64 кг (10 моль) коммерчески доступного дигидрата ибупрофена натрия (Shasun) смешивали с 750 г глицина. Содержание воды в смеси составляло 10.9% по весу, измеренное в виде потерь при высушивании при 105°С в течение 30 минут. Часть смеси высушивали в сушильном шкафу при 60°С до тех пор, пока потери при высушивании не составили 6.1% по весу. Невысушенную и частично высушенную смесь каждую смешивали с 1.5% по весу стерата магния для получения смесей С and D, соответственно, которые затем прессовали в круглые двоякоплоские таблетки диаметром 10 мм и весом 340 мг. Смесь С можно было таблетировать только с трудностями; некоторые таблетки демонстрировали разрушение прессованной порошковой заготовки по диагональным плоскостям. Таблетирование смеси D было даже еще более затрудненным; почти невозможно было получить таблетки без разрушения заготовки по диагональным плоскостям.

c) Как видно из данных, обобщенных в таблице 2, гранулят А и В, полученный в соответствии с настоящим изобретением, позволял приготовить таблетки, которые были намного прочнее, чем таблетки, полученные из физических смесей обычным способом. Более того, большая прочность не ухудшала характеристик распадаемости, но распадаемость, как было найдено, была даже более быстрой, чем в случае таблеток, произведенных из смеси С и D. Так как ибупрофен при гранулировании прореагировал полностью (что подтверждено тестом на растворение и также рентгеновской порошковой дифракцией), химические составы гранулятов и физических смесей теоретически должны быть идентичными. Существенные различия, наблюдаемые в поведении и свойствах гранулятов и приготовленных из них таблеток, по сравнению с физическими смесями, таким образом, по-видимому, являются следствием существенных структурных различий этих гранулятов. Гранулирование ибупрофена и основания в соответствии с настоящим изобретением обеспечивает, таким образом, гораздо более экономичный способ приготовления быстрорастворяющихся гранулятов и таблеток и различных продуктов, имеющих улучшенные свойства, такие как улучшенное поведение при прессовании, прочность таблеток, распадаемость, растворение и т.п.

Таблица 2 Состав таблетки Потери при высушивании [% по весу] Прочность [Н] Время распадаемости [мин] Гранулят А 11.2 60-70 4.5-5.6 Гранулят В 6.3 40-50 4.3-5.1 Смесь С 10.9 30-40¹⁾ 5.5-6.8 Смесь D 6.1 10-20²⁾ 5.0-6.1

1) частичное разрушение спрессованной порошковой таблетки по диагональным плоскостям

2) сильное разрушение спрессованной порошковой таблетки по диагональным плоскостям

Пример 17

206 кг (1000 моль) ибупрофена интенсивно смешивали в смесителе с 16 кг (400 моль) размолотого гироксида натрия, 47.7 кг (450 моль) карбоната натрия, 13.8 кг (100 моль) карбоната калия, 10 кг повидона К25 и 7 кг моностеарата сахарозы. Температуру смеси увеличивали до примерно 50°С, и в течение 30 минут образовывался немного липкий гранулят. Проба 1 г гранулята растворялась в 100 мл воды при 37°С за 25 секунд. Солюбилизированный гранулят переносили в гранулятор с псевдоожиженным слоем и распыляли с 100 л воды при температуре поступающего воздуха примерно 30°С. Содержание воды в полученном грануляте составляло 8.8% по весу, измеренное в виде потерь при высушивании при 70°С в течение 30 минут. Хранение гранулята в эксикаторе при 25°С и 75% относительной влажности в течение 3 месяцев приводило к поглощению 2.8% (по весу) воды.

Гранулят, получаемый в грануляторе с псевдоожиженным слоем, смешивали с 1.5% стеарата магния и прессовали в таблетки с диаметром 10.5 мм, содержащие активный ингредиент в количестве, соответствующем 200 мг ибупрофена. Прочность таблеток находилась в интервале между 60 Н и 85 Н, а время распадаемости в воде составляло 4.5 минут.

Пример 18

280 г (7.0 моль) гидроксида натрия, 168 г (3.0 моль) гидроксида калия и 750 г (10 моль) глицина энергично перемешивали в смесителе. При слабом тепловыделении образовывалась дисперсия. Затем в течение 10 минут порциями добавляли 2.06 кг (10 моль) ибупрофена. Температура реакционной смеси увеличивалась примерно до 45°С, и образовалась пластичная масса. Как оказалось, ибупрофен полностью солюбилизировался, поскольку масса была полностью растворима в воде. После завершения солюбилизации к массе добавляли 180 г (10 моль) воды.

Теоретическое содержание воды в полученном гранулированном продукте составляло 360 г, что соответствует 10.5% по весу, учитывая воду, образовавшуюся при реакции ибупрофена с гидроксидами. Потери веса при высушивании продукта при 105°С (60 минут) составляли 8.8% по весу сразу же после приготовления; после хранения в плотно закрытом контейнере потери веса при высушивании уменьшались до 5.8% по весу через 1 день и до 4.7% по весу через 2 дня. Дальнейшее хранение, таким образом, полученного продукта в эксикаторе при 25°С и 75% относительной влажности до тех пор, пока увеличение в весе не стало постоянным (7 дней), приводило к поглощению 0.8% по весу воды. Соответственно, этот продукт имел содержание воды только 5.5% по весу, измеренное в виде потерь при высушивании при 105°С в течение 60 минут. Этот результат был наиболее удивительным, учитывая содержание высокогигроскопичной соли калия, которая обычно абсорбирует несколько процентов воды при вышеуказанных условиях хранения в эксикаторе.

В фармацевтической технологии содержание слабосвязанной воды, которая влияет на прессуемость и сыпучесть, обычно представляет особый интерес. Поэтому потери при высушивании обычно определяют при температурах 70-80°С, а не 105°С. Удивительно, что получаемый гранулят имел потери веса при высушивании при 70°С только 2.4% по весу, что еще раз иллюстрирует новые и выгодные свойства этого продукта и указывает, что образовавшаяся гранулированная смесь была способна к сильному связыванию кристаллизационной воды. Это особое связывание воды подтверждает, что новый солюбилизированный ибупрофен нельзя сравнивать с простой физической смесью дигидрата ибупрофена натрия, ибупрофен-калия и глицина.

Пример 19

200 кг (970 моль) ибупрофена и 140 (1013 моль) кг карбоната калия и 15 кг повидона К25 смешивали и непрерывно загружали в воронку роликового компактора (ролик Верех). Под действием давления и тепловыделения во время компактирования образовывалась масса, которую можно было просеять через 2.5 мм сито, и которая была растворима в воде. Просеянный продукт прессовали в таблетки в производственном помещении с регулируемым климатом (20-25°С, 20% относительная влажность). Таблетки имели вес 710 мг, а содержание активного ингредиента соответствовало 400 мг ибупрофена. Прочность таблеток продолговатой формы составляла 80 Н, время распадаемости в воде при - 37°С около 1.5 мин.

Пример 20

412 кг ибупрофена (1997 моль), 84.8 кг карбоната калия (800 моль), 82.8 кг карбоната калия (599 моль), 40 кг повидона К25, 9 кг диоксида кремния, 7 кг моносреарата сахарозы и 16 кг размолотого гидроксида натрия (400 моль) вносили в смеситель и энергично перемешивали. В течение 120 минут температура возрастала до 49°С, и порошок агломерировался в гранулят. Проба 1 г гранулята растворялась в 100 мл воды при 37°С за 30 секунд. Термосолюбилизация проходила без какого-либо добавления воды.

Очень мелкодисперсный гранулят переносили в гранулятор с псевдоожиженным слоем и распыляли с 200 кг 9% по весу водного раствора глицина с целью связывания порошковых фракций; температура поступающего воздуха составляла 35°С. Полученный гранулят практически не содержал пыли и содержал 6% по весу воды (измеренной в виде потерь при высушивании при 70°С в течение 30 минут). Затем гранулят смешивали с 25 кг микрокристаллической целлюлозы и 7 кг стеарата магния в течение 15 минут, и смесь спрессовали в двояковыпуклые таблетки весом примерно 720 мг и содержанием активного ингредиента, эквивалентным 400 мг ибупрофена. Прочность таблеток составляла 90-100 Н, а время распадаемости в воде, измеренное в соответствии с Европейской Фармакопеей, составляло 6.5-8.5 минут.

Пример 21

а) 1 моль гидроксида натрия (40 г) диспергировали в 2.1 моль воды (37.8 г). 1.33 моль глицина добавляли к смеси. В течение 3 минут образовался почти прозрачный раствор, к которому при перемешивании порциями добавляли 1 моль ибупрофена (206 г). В течение 3 минут смесь превращалась в сухой порошок; температура реакции не поднималась выше 28°С. Полученный порошок не нужно высушивать, но можно сразу же использовать при приготовлении подходящих дозированных форм.

Учитывая, что при реакции образуется 1 моль воды, теоретическое содержание воды в порошке должно доходить до 14.6% по весу. Однако высушивание полученного порошка сразу же после приготовления при 105°С до постоянного веса приводило к потере веса только 12.45% по весу.

Хранение порошка в эксикаторе при 25°С и 75% относительной влажности сразу после приготовления приводило к потере 2.7% по весу за 24 часа;

после чего вес оставался постоянным. Хранение первоначально полученного порошка в плотно закрытом контейнере в течение 7 дней и последующее высушивание при 105°С давало потери в весе только 9.6% по весу, что показывает, что дополнительные 2.85%, в сумме - 5% воды были в грануляте сильно связаны. В противоположность этому дигидрат ибупрофена натрия, полученный обычным способом из водного раствора, полностью теряет свою кристаллизационную воду (13.6% по весу) при 105°С в течение 8 минут.

Пример 22

В первый сегмент барабана экструдера с двумя шнеками дозировали, взвешивая, в час 39.1 кг смеси, содержащей 38,1 кг NaOH и 1,0 кг диоксида кремния, и порошковую смесь из 60.0 кг глицина, 29.76 кг хлорида калия, 20.0 кг повидона К25 и 5.0 кг лаурилсульфата натрия. Во второй сегмент барабана дозировали с помощью шестеренчатого насоса 19.5 кг раствора, содержащего 17.5 кг воды и 2 кг КОН/час. В 4^ый сегмент дозировали, взвешивая, 200 кг ибупрофен/час и температуру 4^го и 5^го сегментов барабана поддерживали при 80°С. В пределах 6^го-9^го сегментов барабана массу охлаждали до 40°С. Полностью солюбилизированную массу выгружали в форме жгута с диаметром около 8 мм. Материал находился в твердом, кристаллическом состоянии и сразу же пропускался через сита с размерами ячеек 5.0 мм и 2.0 мм. Плотные гранулы имели размеры частиц между 0.1-2.0 мм.

373,4 кг этого гранулята смешивали в течение 15 минут с 40 кг бикарбоната калия и 0.5 кг стеариновой кислоты. Конечную смесь прессовали в двояковыпуклые таблетки с диаметром 10.5 мм и весом 413.5 мг, содержащие 200 мг ибупрофена. Таблетки имели совершенно гладкую поверхность, высокую механическую стабильсноть и среднюю прочность 90.5 Н. Время распадаемости при 37°С в воде составляет 4.5-5.5 минут.

Пример 23

В первый сегмент барабана экструдера с двумя шнеками по отдельности дозировали в час смесь 3.91 кг гидроксида натрия, содержащую 2.5% диоксида кремния, и через второе весовое загрузочное устройство - смесь из 8.0 кг глицина, 4.96 кг хлорида калия, 2.5 кг повидона К25 и 0.3 кг лаурилсульфата натрия/час. Во 2^ой сегмент барабана дозировали в течение 1 часа с помощью шестеренчатого насоса раствор из 1.74 кг воды и 0.49 кг карбоната калия. Температура в 3^ей секции составляла 60°С. В 4^ый сегмент дозировали в час 20 кг ибупрофена. Температура в 4^ом и 5^ом сегментах барабана составляла 80°С. В следующих 3 сегментах температура понижали до 60°С, а температуру в щелевой матрице поддерживали при 85°С. Через матрицу выгружали белую суспензию в форме ленты диаметром 5 см/1 мм. Лента затвердевала на ленточном конвейере в течение 5 секунд за счет охлаждающего воздуха с температурой 25°С и через 10 секунд могла быть размолота в гранулят с распределением размеров частиц 0.1-2.0 мм. Гранулят переносили в гранулятор с псевдоожиженным слоем и 100 кг гранулята распыляли с 20.5 кг 5% по весу водного раствора повидона К90. Температура поступающего воздуха составляла 40°С. Полученный гранулят практически не содержал пыли и имел содержание воды 8.8% по весу (потери при высушивании при 105°С в течение 30 минут). Затем 100 кг гранулята смешивали с 1.0 кг стеариновой кислоты. Конечную смесь прессовали в двояковыпуклые таблетки с прочностью 80-110 Н и временем распадаемости в воде, измеренном в соответствии с Европейской Фармакопеей, 4.0-4.8 минут. Ядра таблеток были полностью покрыты согласно примеру 25. Кривую растворимости см. на фиг.14, 15.

Пример 24

Для доказательства преимуществ новой непрерывной технологии экструдер/гранулирование точно дозировали 4 кг NaOH=100 моль в час в первый сегмент барабана, во второй сегмент 18 кг воды=100 моль в час и в четвертый сегмент 20.6 кг ибупрофена=100 моль в час. Температуру в четвертом и пятом сегменте регулировали до 75°С. Практически не было необходимости в нагревании по причине экзотермической реакции между ибупрофеном и NaOH. В шестом - восьмом сегментах барабана массу охлаждали примерно до 40°С. В области девятого и десятого сегментов барабана путем специального смешивания выкручивали гранулят и уплотняли образовавшийся дигидрат ибупрофена натрия. Далее выгруженный солюбилизированный материал охлаждали в течение примерно 15 секунд на ленточном конвейере, отсеивающем до размеров ячейки 1.75 мм. Содержание воды в грануляте, определенное способом Карла-Фишера, составляло 13.5% (теоретически 13.6%). Истинная плотность составляла 1.18 г/см³. Гранулят, полученный согласно настоящему изобретению, удовлетворял всем аналитическим требования для ибупрофена натрия-2Н20. Новый материал лучше, чем имеющийся в продаже ибупрофен натрия-2Н20, полученный путем нейтрализации в воде с последующим высушиванием. Уплотненный новый экструдированный дигидрат ибупрофена натрия является крайне сыпучим и хорошо прессуемым. Его можно спрессовать до круглых двояковыпуклых таблеток с диаметром 10.5 мм и с прочностью 25-35 Н. Способность к прилипанию к оборудованию для таблетирования и тенденция к разрушению спрессованной порошковой заготовки по диагональным плоскостям являются сниженными. Таких результатов невозможно достигнуть в случае с дигидратом ибупрофена натрия, полученным классическим способом нейтрализации посредством NaOH или NaHCO₃/Na2CO₃.

ДСК термограмма и рентгенограмма практически идентичны с имеющейся в продаже контрольной пробой дигидрата ибупрофена натрия (см. фиг.2, 8, 11).

Пример 25

Во вращающемся котле для нанесения покрытия нагревали до 45°С 413.5 кг круглых двояковыпуклых таблеток, полученных согласно примеру 22 и имеющих вес 413.5 мг (содержащих количество ибупрофена, эквивалентное 200 мг), и затем покрывали 75 кг водной дисперсией покрытия 1, содержащей:

Opadry II85F Clear^® 13.5 кг (Colorcon Limited,   Dartford Kent DA26QD, Англия)   Красный оксид железа 0.6 кг Диоксид титана 0.9 кг Вода 60 кг   75 кг с параметрами покрытия:   температура поступающего воздуха: 70°С температура продукта 35-45°С

Примерно через 2.5 часа после начала процесса покрытия покрытые пленкой таблетки высушивали в течение 20 минут при тех же самых условиях кондиционирования воздуха. Времена распадаемости покрытых пленкой таблеток, измеренные в соответствие с Европейской Фармакопеей, в воде при 37°С составляли:

Таблетки, покрытые пленкой: 5.5-6.5 мин

При помещении таблеток, покрытых пленкой, в рот, типичный вкус ибупрофена появлялся через 5-10 секунд. Дисперсия покрытия 2:

Eudragit Е РО 0.8 кг (Degussa, Rohm GmbH D-64275 Darmstadt)   Додецилсульфат натрия 0.08 кг Стеариновая кислота 0.12 кг Сахарин натрия 0.08 кг Тальк 0.4 кг Красный оксид железа 0.06 кг Вода 14.0 кг   15.5 кг

На покрытые пленкой таблетки напыляли дисперсией покрытия 2 в тех же условиях в течение 1 часа.

Время распадаемости таблеток, покрытых дисперсией 1 и 2, почти

не отличается. Таблетки распадаются в воде при 37°С в течение 6.0-7.0 минут.

Время появления во рту типичного вкуса ибупрофена существенно удлиняется до примерно 40-50 секунд. Дисперсия покрытия 1 и/или дисперсия покрытия 2 может содержать подсластитель. Можно дополнительно ароматизировать дисперсию 2. Кривую растворимости см. на фиг.14, 15.

Вместо дисперсии покрытия 1 можно использовать другие хорошо известные дисперсии покрытия с полимерами, подобными метилгидроксипропилцеллюлозе, гидроксипропилцеллюлозе, ксантану и т.п.

Пример 26

Гранулятор, оборудованный кожухом (для нагревания и охлаждения), мешалкой и измельчителем, заполняли 200 кг ибупрофена, 150 кг карбоната калия, 5 кг карбоната натрия и 16.0 кг повидона К 25. После смешивания в течение 10 минут порошковую смесь нагревали до температуры продукта 38°С. При слабом перемешивании добавляли 3 кг воды (0.8%). После 60-минутного перемешивания термосолюбилизация заканчивалась и 1 г гранул легко растворялся в течение 10 секунд в 100 мл воды при 37°С.

Гранулы просеивали через сито с размерами ячейки 1.25 мм и затем прессовали с системой внешнего лубриканта (псевдоожиженным стеаратом магния) в двояковыпуклые ядра таблеток с диаметром 10.5 мм и весом 371 мг.

При комнатных условиях 20°С/25% отн. влажности таблетки можно легко спрессовать до прочности 120-150 Н. Время распадаемости в воде составляет 40-65 секунд. Ядра таблеток покрыты в соответствии с примером 25 дисперсией покрытия 1 и 2 до веса таблетки с пленочным покрытием 383 мг (содержание ибупрофена 200 мг). Время распадаемости в воде при 37°С составляет 2.5 минут. Кривая растворимости такой покрытой пленкой таблетки в 0.1 М HCl и USP буфере при рН 7.2 показана на фиг.14, 15.

Пример 27

Выделение ибупрофена из покрытых пленкой таблеток, полученных в примерах 23, 25, 26, тестировали с использованием метода лопастной мешалки, описанного в настоящей Европейской Фармакопее, в следующих двух средах:

1000 мл 0,1 М соляной кислоты (искусственный желудочный сок, рН 1.2)

- 1000 мл USP буфера (рН 7.2), приготовленного из 50 мл 0.2 М водного раствора КН₂РO₄ и 34.7 мл 0.2 М водного раствора NaOH, и разбавленного водой до 1000 мл.

На фиг.14 представлены кривые растворимости, которые были измерены способом лопастной мешакли в 0.1 М HCl при 150 об./мин, 37°С. Пробы (примеры 23, 25, 26) сравнивали с мягкими желатиновыми капсулами, содержащими уже растворенный ибупрофен (Spalt Liqua).

На фиг.15 представлены те же пробы, измеренные на том же оборудовании в жидкости искусственного желудочного сока (USP буфер, рН 7.2, 50 об/мин, 37°С, способ лопастной мешалки).

Ибупрофен представляет собой органическую кислоту с растворимостью, сильно зависящей от рН. В диапазоне рН 1-5 растворимость существенно ниже 0.1 г/л. Между рН 6 и 7 растворимость сильно возрастает как следствие образования соли. Если выделение in vitro измеряют при рН 7.2 (растворимость около 20 г/л), неудивительно, что все пробы показывают примерно 100% выделение ибупрофена через 20 минут. В целом это поразительно, что все три покрытые пленкой таблетки, приготовленные согласно настоящему изобретению, выделяют ибупрофен быстрее, чем мягкая желатиновая капсула.

Сравнение проб 23 и 25 показывает, что добавление КНСО₃ в конечную смесь ускоряет растворение. Новая покрытая пленкой таблетка, пример 26, содержащая солюбилизированный ибупрофен, при реакции с К₂СО₃ идеально быстро выделяет ибупрофен.

Преимущество таблеток с пленочным покрытием 23, 25, 26, приготовленных согласно этому изобретению, над мягкой желатиновой капсулой с ибупрофеном особенно проявляется при тестировании на растворение при рН 1.2. Патентоспособные таблетки при этом условии проявляют тенденцию к образованию сильно перенасыщенных растворов. Спад на кривых после примерно 7 минут является следствием постепенной кристаллизации ибупрофена. Предполагают, что степень перенасыщения играет важную роль в условии in vivo и является важным условием для быстрого поглощения и быстрого начала болеутоляющего воздействия.

Пример 28

В 1^ый сегмент барабана экструдера дозировали в час смесь из 15 кг карбоната калия, 0.5 кг карбоната натрия и 1.6 кг повидона К25. В 3^ий сегмент дозировали в час 20 кг ибупрофена. Сегменты 3 и 4 нагревали до 75°С, в сегментах 6-9 массу охлаждали до 40°С. Выгружали вязую массу, которую можно в течение секунд пропустить через сито с размерами ячейки 2.0 мм. Без какого-либо добавления воды образовывался хорошо растворимый в воде гранулят ибупрофена.

Просеянный гранулят смешивали с 1% стеарата магния и 375 мг смеси (содержащей 200 мг ибупрофена) заполняли ГПМЦ-капсулы, размер 1. После распада капсулы в воде с температурой 37°С гранулят растворялся в течение 30 секунд.

Пример 29

371 мг солюбилизированного гранулята, приготовленного согласно примеру 28, смешивали с 50 мг бикарбоната натрия, 3 мг аспартама, 10 мг ароматизирующего вещества с ароматом грейпфрута и 3 мг стеарата магния. 437 мг этой смеси помещают в алюминиевую упаковку «в палочку». Содержание одной упаковки растворялось без перемешивания в 100 мл воды с температурой 20°С в течение 20 секунд. Частицы солюбилизированного ибупрофена становились плавучими и растворялись. Матрица частиц содержала микропузырьки СO₂, образовавшиеся во время экструзионного процесса.

Способ приготовления солюбилизированного ибупрофена, предпочтительно в форме гранулята, включает стадии получения смеси, содержащей твердый ибупрофен и по меньшей мере одно основание, и проведение реакции ибупрофена и основания по существу в сухом состоянии. Первое основание выбрано из группы, включающей гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат натрия, карбонат калия, глицинат натрия, глицинат калия, тринатрий фосфат и трикалий фосфат и их смеси. Реакционная смесь содержит от 0.5 до 1.5 молей первого основания на моль ибупрофена и менее 2.5 молей воды на моль ибупрофена. Получаемый гранулят и фармацевтические составы и дозированные формы, которые можно из него приготовить, характеризуются хорошей растворимостью и быстрой распадаемостью и растворением в водной среде, хорошей сыпучестью и прессуемостью, быстрым достижением начала болеутоляющего эффекта. 5 н. и 58 з.п. ф-лы, 15 ил., 2 табл.

1. Способ приготовления солюбилизированного ибупрофена, предпочтительно в форме гранулята, включающий следующие стадии:
получение смеси, содержащей твердый ибупрофен и по меньшей мере одно основание, при этом первое основание выбрано из группы, включающей гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат натрия, карбонат калия, глицинат натрия, глицинат калия, тринатрий фосфат и трикалий фосфат и их смеси, при этом смесь содержит от 0,5 до 1,5 моль первого основания на моль ибупрофена, и
проведение реакции ибупрофена и основания по существу в сухом состоянии, при этом смесь содержит менее 2,5 моль воды на моль ибупрофена.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что смесь содержит по меньшей мере 0,8 моль, предпочтительно, 0,8-1,5 моль одного или нескольких основных соединений на моль ибупрофена.

3. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, что смесь дополнительно содержит воду в количестве, которое не превышает количество, необходимое для образования твердых гидратов с помощью более чем 1 моль на моль ибупрофена.

4. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, что смесь содержит от 0,1 до 2, более предпочтительно от 0,1 до 1,2 моль воды на моль ибупрофена.

5. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, что первое основание выбирают из группы, включающей гидроксид натрия, карбонат калия, глицинат натрия, глицинат калия и их смеси.

6. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, что смесь содержит два или несколько основных соединений.

7. Способ по п.6, отличающийся тем, что первое основание выбирают из группы, включающей гидроксид натрия, карбонат калия, глицинат натрия, глицинат калия, при этом смесь содержит второе основание, которое выбирают из группы, включающей гидроксид калия, карбонат натрия, тринатрий фосфат и трикалий фосфат.

8. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, что смесь содержит по меньшей мере одно основание, имеющее рН от 7,5 до 10, в виде 0,1 М водного раствора или дисперсии.

9. Способ по п.8, отличающийся тем, что основание выбирают из группы, содержащей цитрат натрия, цитрат калия, аргинин и лизин.

10. Способ по п.7 или 9, отличающийся тем, что смесь содержит по меньшей мере одно натрийсодержащее основание и по меньшей мере одно калийсодержащее основание.

11. Способ по п.10, отличающийся тем, что натрийсодержащее основание (основания) и калийсодержащее основание (основания) присутствуют в молярном соотношении 1:20-20:1, предпочтительно 1:9-9:1.

12. Способ по п.10, отличающийся тем, что натрийсодержащие и калийсодержащие основания выбирают из гидроксидсодержащих оснований и карбонатсодержащих оснований.

13. Способ по п.11 или 12, отличающийся тем, что смесь содержит гидроксид натрия в сочетании с гидроксидом калия или карбонатом калия.

14. Способ по любому из пп.1-2, 7, 9, 11 и 12, отличающийся тем, что смесь содержит по меньшей мере 0,5 моль, предпочтительно по меньшей мере 0,9 моль гидроксида натрия на моль ибупрофена.

15. Способ по п.11 или 12, отличающийся тем, что смесь содержит карбонат калия в сочетании с карбонатом натрия или гидроксидом натрия.

16. Способ по любому из пп.1-2, 7, 9, 11 и 12, отличающийся тем, что смесь содержит по меньшей мере 0,75 моль, предпочтительно по меньшей мере 0,85 моль карбоната калия на моль ибупрофена.

17. Способ по любому из пп.1-2, 7, 9, 11 и 12, отличающийся тем, что смесь дополнительно содержит один или более фармацевтически приемлемых наполнителей.

18. Способ по п.17, отличающийся тем, что один или более наполнителей выбирают из группы, включающей наполнители, связующие вещества, дезинтегранты, глиданты и агенты, препятствующие осаждению.

19. Способ по п.17, отличающийся тем, что смесь содержит один или более нейтральных и водорастворимых наполнителей, проявляющих рН в воде около 7 и растворимость в воде при 37°С по меньшей мере 5% (по весу), предпочтительно, по меньшей мере 10% (по весу), наиболее предпочтительно 15% (по весу).

20. Способ по п.18, отличающийся тем, что смесь содержит до 20 моль, предпочтительно от 0,25 до 4 моль, более предпочтительно от 0,5 до 1,5 моль одного или нескольких нейтральных и водорастворимых наполнителей на моль ибупрофена.

21. Способ по п.19 или 20, отличающийся тем, что один или несколько нейтральных и водорастворимых наполнителей выбирают из группы, включающей хлорид калия, маннит, полимерные соединения, непоперечносшитые поливинилпирролидоны, производные целлюлозы, микрокристаллическую целлюлозу, ПАВы, лаурилсульфат натрия, пальмитат сахарозы, глицин и их смеси.

22. Способ по п.21, отличающийся тем, что смесь содержит глицинат натрия или глицинат калия.

23. Способ по п.22, отличающийся тем, что глицинат натрия или глицинат калия приготавливают in-situ путем проведения реакции глицина с основанием.

24. Способ по любому из пп.1-2, 7, 9, 11-12, 18-20, 22, 23, отличающийся тем, что смесь содержит от 1 до 15%, предпочтительно от 1 до 9%, более предпочтительно от 4 до 7% по весу полимерных соединений, относительно суммарного веса смеси.

25. Способ по любому из пп.1-2, 7, 9, 11-12, 18-20, 22, 23, отличающийся тем, что реакцию проводят при температуре от 20 до 95°С, предпочтительно от 20 до 85°С, более предпочтительно от 20 до 65°С.

26. Способ по любому из пп.7, 9, 11-12, 18-20, 22, 23, отличающийся тем, что воду добавляют после проведения реакции ибупрофена с одним или несколькими основными соединениями, содержащимися в вышеуказанной смеси.

27. Способ по любому из пп.1-2, 7, 9, 11-12, 18-20, 22, 23, отличающийся тем, что после реакции вышеуказанную смесь растирают в порошок для получения гранулята.

28. Способ по любому из пп.1-2, 7, 9, 11-12, 18-20, 22, 23, отличающийся тем, что реакцию проводят в смесителе.

29. Способ по п.28, отличающийся тем, что указанный смеситель включает устройства для охлаждения и/или нагревания находящейся в нем смеси.

30. Способ по п.28, отличающийся тем, что указанный смеситель представляет собой экструдер.

31. Способ по п.30, отличающийся тем, что первое основание выбирают из группы, включающей гидроксид натрия, карбонат натрия, глицинат натрия, тринатрий фосфат и их смеси.

32. Способ по п.30 или 31, отличающийся тем, что первое основание содержит гидроксид натрия.

33. Способ по п.31, отличающийся тем, что смесь содержит от 0,9 до 1,2 моль первого основания на моль ибупрофена.

34. Способ по любому из пп.30 и 31 или 33, отличающийся тем, что смесь содержит гидроксид натрия или смесь гидроксида натрия и гидроксида калия.

35. Способ по любому из пп.1-2, 7, 9, 11 и 12, 18-20, 22, 23, 29-31, 33, отличающийся тем, что смесь дополнительно содержит глицин.

36. Способ по п.35, отличающийся тем, что смесь содержит от 0,2 до 1,5 моль, предпочтительно от 0,7 до 1,3 моль, более предпочтительно от 0,4 до 1,0 моль глицина на моль ибупрофена.

37. Способ по любому из пп.29-31, 33, отличающийся тем, что смесь дополнительно содержит от 0 до 9% по весу, предпочтительно от 1 до 9% по весу поливинилпирролидона.

38. Способ по п.1, отличающийся тем, что на 1 моль ибупрофена реакцию проводят при температуре от 20 до 85°С, используя примерно 0,95 моль гидроксида натрия и примерно 0,05 моль гидроксида калия или карбоната калия; примерно 0,5 моль глицина; примерно 0,3 моль хлорида калия; примерно 10% по весу, в расчете на один моль ибупрофена, несшитого поливинилпирролидона; примерно 2% по весу, в расчете на один моль ибупрофена, пальмитата сахарозы и возможно до 1,2 моль, предпочтительно примерно 0,8 моль воды.

39. Способ по п.1, отличающийся тем, что на 1 моль ибупрофена реакцию проводят при температуре от 20 до 85°С, используя примерно 0,95 моль гидроксида натрия и примерно 0,05 моль гидроксида калия или карбоната калия; примерно 0,7 моль глицина; примерно 0,5 моль хлорида калия; примерно 6% по весу в расчете на один моль ибупрофена несшитого поливинилпирролидона; примерно 2% по весу в расчете на один моль ибупрофена, лаурилсульфата натрия и возможно до 1,2 моль, предпочтительно примерно 0,8 моль, воды.

40. Способ по п.1, отличающийся тем, что первое основание выбирают из группы, включающей карбонат натрия и карбонат калия и их смеси.

41. Способ по п.38, отличающийся тем, что смесь содержит от 0,8 до 1,2 моль карбоната калия и от 0 до 0,4 моль карбоната натрия на моль ибупрофена.

42. Способ по п.40 или 41, отличающийся тем, что реакцию проводят по существу в отсутствие воды.

43. Способ по п.42, отличающийся тем, что смесь дополнительно содержит неводную жидкость, выбранную из группы, включающей алифатические спирты C₁-C₄, ацетон и их смеси.

44. Способ по п.43, отличающийся тем, что спирт представляет собой изопропанол.

45. Способ по п.43 или 44, отличающийся тем, что смесь содержит менее 0,5 моль неводной жидкости на моль ибупрофена.

46. Способ по п.40 или 41, отличающийся тем, что реакционная смесь содержит от 0,1 до 0,3 моль воды на моль ибупрофена.

47. Способ по любому из пп.40, 41, 43, 44, отличающийся тем, что реакцию проводят при температуре от 40 до 60°С, предпочтительно от 50 до 60°С.

48. Способ по п.40, отличающийся тем, что на 1 моль ибупрофена реакцию проводят при температуре от 20 до 65°С, используя примерно 0,9 моль карбоната калия и примерно 0,1 моль карбоната натрия или гидроксида натрия; примерно 10% по весу в расчете на один моль ибупрофена, несшитого поливинилпирролидона; примерно 2% по весу в расчете на один моль ибупрофена лаурилсульфата натрия и до 0,3 моль максимум, предпочтительно в отсутствии, воды.

49. Способ по п.40, отличающийся тем, что на 1 моль ибупрофена реакцию проводят при температуре от 20 до 65°С, используя примерно 0,9 моль карбоната калия и примерно 0,1 моль карбоната натрия или гидроксида натрия; примерно 5% по весу в расчете на один моль ибупрофена несшитого поливинилпирролидона; примерно 2% по весу в расчете на один моль ибупрофена пальмитата сахарозы и до 0,3 моль максимум, предпочтительно в отсутствии, воды.

50. Продукт, включающий солюбилизированный ибупрофен, получаемый согласно способу по любому из пп.1-49, который предпочтительно находится в форме гранулята.

51. Продукт по п.50, при этом солюбилизированный ибупрофен получают при реагировании 1 моль ибупрофена при температуре от 20 до 85°С при смешивании с примерно 0,95 моль гидроксида натрия и примерно 0,05 моль гидроксида калия или карбоната калия; примерно 0,5 моль глицина; примерно 0,3 моль хлорида калия; примерно 10% по весу в расчете на один моль ибупрофена несшитого поливинилпирролидона; примерно 2% по весу в расчете на один моль ибупрофена пальмитата сахарозы и возможно до 1,2 моль, предпочтительно примерно 0,8 моль, воды.

52. Продукт по п.50, при этом солюбилизированный ибупрофен получают при реагировании 1 моль ибупрофена при температуре от 20 до 85°С при смешивании с примерно 0,95 моль гидроксида натрия и примерно 0,05 моль гидроксида калия или карбоната калия; примерно 0,7 моль глицина; примерно 0,5 моль хлорида калия; примерно 6% по весу в расчете на один моль ибупрофена несшитого поливинилпирролидона; примерно 2% по весу в расчете на один моль ибупрофена лаурилсульфата натрия и возможно до 1,2 моль, предпочтительно примерно 0,8 моль, воды.

53. Продукт по п.50, при этом солюбилизированный ибупрофен можно получить при реагировании 1 моль ибупрофена при температуре от 20 до 65°С при смешивании с примерно 0,9 моль карбоната калия и примерно 0,1 моль карбоната натрия или гидроксида натрия; примерно 10% по весу в расчете на один моль ибупрофена несшитого поливинилпирролидона; примерно 2% по весу в расчете на один моль ибупрофена лаурилсульфата натрия и до 0,3 моль максимум, предпочтительно в отсутствии, воды.

54. Продукт по п.50, при этом солюбилизированный ибупрофен получают при реагировании 1 моль ибупрофена при температуре от 20 до 65°С при смешивании с примерно 0,9 моль карбоната калия и примерно 0,1 моль карбоната натрия или гидроксида натрия; примерно 5% по весу в расчете на один моль ибупрофена несшитого поливинилпирролидона; примерно 2% по весу в расчете на один моль ибупрофена пальмитата сахарозы и до 0,3 моль максимум, предпочтительно в отсутствии, воды.

55. Продукт, включающий солюбилизированный ибупрофен, получаемый согласно способу по любому из пп.1-49, при этом солюбилизированный ибупрофен характеризуется наличием пиков на порошковой дифракционной рентгенограмме при значениях угла 2 тета 14,6, 21,8 и 25,3°.

56. Продукт по п.55, при этом солюбилизированный ибупрофен имеет, по существу, порошковую дифракционную рентгенограмму, представленную на фиг.9.

57. Продукт, включающий солюбилизированный ибупрофен, получаемый согласно способу по любому из пп.1-49, при этом солюбилизированный ибупрофен характеризуется следующими пиками на ИК спектре при значениях длины волны около 1597 см^-1 и около 1336 см^-1.

58. Продукт по п.57, при этом солюбилизированный ибупрофен имеет по существу ИК-спектр, представленный на фиг.12.

59. Продукт по любому из пп.55-58, при этом солюбилизированный ибупрофен содержит глицин.

60. Фармацевтический состав, содержащий продукт, включающий солюбилизированный ибупрофен по любому из пп.50-59.

61. Фармацевтический состав по п.60, дополнительно содержащий основное соединение, выбранное из группы, включающей бикарбонат натрия и/или калия, карбонат натрия, карбонат калия, тринатрий фосфат и трикалий фосфат и их смеси.

62. Фармацевтический состав по любому из пп.60-61, дополнительно содержащий один или несколько фармацевтически приемлемых наполнителей.

63. Фармацевтический состав по любому из пп.60-61, имеющий форму таблетки, таблетки с пленочным покрытием, таблетки с сахарным покрытием, пакета саше или капсулы.