2-[N,N-Диметил-N-(2-пропилпентаноилоксиметил)аммониометил]-3-(N,N-диметилкарбамоилокси)пиридиний хлорид, обладающий дератизационным действием Советский патент 1993 года по МПК C07D213/65 A61K31/44 

Изобретение относится к области химии производных пиридина, а именно к , N- диметил-М-(Ј-пропилпентоилоксиметил) аммониометил -3-(М,М-диметилкарбамоилок- си) пиридиний хлорид формулы I

pCON(

N CH2N

СН2ОСОСН(СЪН7УИС1 ЪНЙ2

обладающему дератизационным действием, который может быть использован для борьбы с мышевидными грызунами в жилых .помещениях, больницах, складах и на кораблях.

Целью изобретения является выявле- . ние в ряду производных пиридина производного, обладающего дератизационным действием, но обеспечивающего отставленное по времени начало интоксикации с сохранением высокой токсичности для мышей и крыс при быстром наступлении гибели животных (острое действие).

Поставленная цель достигается предлагаемым соединением 1, которое получают алкилированием аминостигмина (вещества, выпускаемого отечественной промышленностью в г.Новокузнецке) хлорангидридом хлорэфира дипропилуксусной кислоты.

Пример 1; получение соединения I. t В колбе в безводном хлороформе (10-15 мл) растворяют 0,003 моль аминостигмин основания /П/ добавляют на 5-10% большее количеству тщательно очищенного хло- рангидрида хлорэфира дипропилуксусной

ел С

00

о

Os

со VI

со

кислоты, полученного из соответствующего хлорангидрида .и формальдегида. Процесс алкилирования аминостигмина проводят при температуре 45-50°С в течение 50 ч. Затем в вакууме отгоняют хлороформ. К остатку добавляют эфир, в котором он посте- пенно затвердевает. Твердую массу растирают и фильтруют, Кристаллизуют либо из сухого этилацетата, либо из метилэ- тилкето.на. Выход продукта после кристаллизации составляет 55-60% от исходной массы. Температура плавления пол- ученного соединения - 96-99°С. Элементарный анализ: найдено CI8.75; 8.80. Брутто формула: С2оНз4№з04С1, Мол.м.415.9б. Вычислено в %: CI-8.52. Примесь аминостигмина отсутствует. Полученное соединение представляет собой кристаллический порошок белого цвета без вкуса и запаха.

Строение соединения I подтверждено данными спектров ПМР, В спектре ПМР, записанном на приборе РЯ 2310, 60 мгц в ОгО имеются сигналы, характерные для соединения I /д ,м.д./:3,20 /N +(СНз)2, с/; 4,53/N f-CH2-C,c/;5,27/N f-CH2-0,c/. Соединение I легко растворяется в воде. В кристаллическом виде устойчиво при хранении. В водных растворах подвергается медленному гидролизу, который резко ускоряется в щелочной среде, в частности при рН, характерном для содержимого кишечника крысы. Распад с выделением аминостигмина подтвержден изменением во времени спектров ПМР его растворов в дейтерофос- фэтном буфере с рН 8,2. Наблюдается уменьшение интенсивности сигналов N - СН2-0 и N+-(CHa)2 протонов исходного соединения 1 с одновременным появлением сигнала 1М+-(СНз)2, 53,12, соответствующего протонированному амйностигмину. Константа скорости гидролитического расщепления соли 1 в режиме рН-статирования ,05,37°, КС ,05 М/ составляет КгидР./9,17 ±1,34/х10 3мин 1.

Таким образом, заявляемое соединение действительно подвергается гидролизу в щелочной среде, высвобождая аминостиг- мин.

О выраженности токсичного действия судят по величине средней летальной дозы /ЛД 50/ при введении вещества животным в желудок через зонд. Каждую из величин ЛД 50 определяли на 25 животных. Результаты приведены в табл,1.

Согласно данным таблицы, соединение

I практически не отличается от соединения

II по токсичности для мышей и ниже по токсичности для крыс в 2 раза.

При пересчете на целое животное средние летальные дозы I составляют 0.013- 0,017 мг/мышь и 0,98-1,02 мг/крысу.

- Таким образом, токсичность заявляемого соединения остается крайне высокой. Килограмма веществ достаточно для уничтожения 1 миллиона мышей или 250 тысяч крыс.

Скорости течения токсического процес0 са и полнота дератизационного действия исследовались следующим образом. Животных /белые беспородные мыши и крысы/ помещают в пластмассовые коробки, обеспечивающие относительно свободное пере5 мещение. Мышей берут в опыт из клеток с постоянно пополняемым кормом, крыс - после голодания в течение 24 ч, В двух сериях. опытов с аминостигмином крыс предварительно двукратно помещали в эксперимен0 тальные коробки и кормили, приучая к новой обстановке и приманке. В качестве приманки для мышей использовали творог, для крыс - порошок из сладкого печенья. Полученные результаты приведены в табл.2.

5 Согласно полученным данным, 100% гибель мышей достигается без всякой предварительной подготовки и голодания. Крысы поедают приманку только в том случае, если они предварительно голодали.

0 .У мышей при замене аминостигмина проаминостигмином зарегистрировано замедление времени возникновения первых симптомов отравления на 7-11 мин и време; ни гибели на 8-22 мин. Существенного изме5 нения в поведении животных до отравления и в клинической картине интоксикации не отмечено,

Предварительно приученные к экспериментальной коробке крысы поедали при0 манку сразу после помещения в нее. Неприученные - через 5-10 минут после, первой пробы. В результате 100% гибель достигается в случае применения аминостигмина только у приученных животных.

5 При использовании проаминостигмина все животные погибали даже в тех экспериментах, при которых они попадали в затравочную коробку впервые. Различия в эффективности 0,2% и 0,5% яда состоят в

0 некотором изменении скорости течения интоксикации. По сравнению с аминостигмином время возникновения первых симптомов в случае использования соединения I отодвигается на 10-15 мин, а время

5 гибели - на 45-50 мин,

При анализе материалов, приведенных в таблице, установлено, что результаты, полученные в опытах с мышами в сериях 1-2, имеют достоверности разности средних по времени возникновения первых симптомов.

отравления ,001 и по времени наступления гибели - ,005. В опытах с крысами в сериях 3-4 при той и другой оценке - ,001; в сериях 5-6. при обеих оценках - ,001; в сериях 3-5, характеризующих приманки-с разным содержанием яда, ошибка разности по времени возникновения симптомов и по времени смерти - ,4.

Таким образом, замедление времени наступления судорог и смерти при замене аминостигмина проаминостигмином абсолютно достоверно. Различия при использо- вании 0,2 и 0,5% содержания яда в приманке - недостоверны.

Таким образом, предложенное соединение I позволяет повысить эффективность борьбы с мышами и крысами с получением

100% гибели без предварительного приучения животных к приманке.

Формула изобретения 2-{М,М-диметил М-(2-пропилпентаноил- оксиметил) аммониометил -3- (М,Ы-диме- тилкарбамоилокси) пиридиний хлорид формулы

10

С1

OCON(

(f5f ChH

-HI

N CH2N-CH2OC-CHCH2CH2CH3 15Сг-Ц

II 1 0 C3H,

20

обладающий дератизационным действием.

Та б л и ц а 1

Использование: в качестве дератизаци- онного вещества для борьбы с мышами и крысами. Сущность изобретения: ,М-ди- метил-Щ2-пропил-пентоилоксиметил) аммони- ометил -3- (М,М-диметилкарбамоилокси)- пиридиний хлорид СНзСНаСНгСКСзНтЮООСНг N(CH3) N(C Нз)г Cl. Выход 55-60%, БФ СаоНм №04С1. Тпл. 99- 99°С, ЛДю 0,54-0,76 мг/кг (мыши), 3,72-3,96 мг/кг (крысы). Реагент 1; аминостигмин-ос- нование. Реагент 2: хлорангидрид хлорэфира дипропилуксусной кислоты. Условия реакции: при температуре 45-50°С в течение 50 ч в безводном хлороформе. 2 табл.

Средние /Тотальные дозы соединения I /проаминостигмин/ и соединения II /аминостиг- мин/ для мышей и крыс при внутрижелудочном введении. Приведен размах доз в пределах ошибки в мг/кг.

Т а б л и ц а 2

Время возникновения первых симптомов отравления и наступления смерти у мышей и крыс /крысы, голодавшие 24 ч / после помещения в коробку с животными приманки, содержащей соединение I / проаминостигмин / или соединение II / аминостигмин /. Приведен размах колебаний времени в пределах ошибки среднего арифметического.