Полиморфная форма 2-(дифенилацетил)-1H-инден-1,3(2H)-диона и способ ее получения Российский патент 2023 года по МПК C07C49/67 A01N31/02 A01P11/00 

Изобретение относится к органической химии, в частности касается кристаллических модификаций 2-(дифенилацетил)-1H-инден-1,3(2H)-диона (дифенацин), способа их получения, и может быть использовано в химической промышленности и медицине.

Дифенацин является антикоагулянтом непрямого действия и используется в области медицинской и ветеринарной дератизации для борьбы с грызунами в сельском хозяйстве [The Agrochemicals Handbook (2nd Edition), by D. Hartley and H. Kidd (Editors). The Royal Society of Chemistry Information Services, 1987, approx. 1200 pages, ISBN: 0-85186-416-3]. Титульное соединение относится к подгруппе производных индандиона-1,3. В зависимости от выбранного способа выделения может быть получен продукт с заданным набором свойств.

Описаны способы получения дифенацина без указания типа продукта и его свойств, например, упариванием хлороформенного раствора [патент RU 2218322 С07, опубл. 10.12.2003], или при добавлении соляной кислоты к водному раствору натриевой соли дифенацина с получением порошкообразной формы при выделении из воды и последующей сушки в вакууме [патент RU 2224739 С07, опубл. 27.02.2004]. Получение кристаллических форм описано в следующих примерах: из этанола (Тпл = 146-147°С) [US Pat. 2672483 Cl. 260-590, опубл. 16.03.1954], или ацетона (Тпл = 146-147°С) [US Pat. 2827489 Cl. 260-592, опубл. 08.07.1958], смеси этанола и хлороформа (Тпл = 142.7-144.5°С) [Кочетов А.Н. Автореф. Дис. …канд. хим. наук. М.: МИТХТ, 2006. 24 с.], однако из уровня техники не всегда удается увязать эти данные с эффективностью и скоростью наступления гибели. В настоящее время наиболее полно описаны две полиморфные модификации дифенацина I и II, представленные в таблицах ниже. Из уровня техники известно [Заявка от 2006139183/04(042726 от 08.11.2006], что модификация I при концентрациях 4,3 мг/кг и выше является самой высокоактивной (демонстрирует максимальные значения эффективности) по сравнению с известной II. Это, безусловно, позволяет более рационально и эффективно использовать отравленные приманки с субстанцией при высоких концентрациях. Однако, необходимо учитывать и механизм действия антикоагулянтов крови непрямого действия, целевое воздействие которых проявляется не сразу. Это приводит к тому, что, единожды попав в организм, вещество в летальной дозе вызывает гибель только через несколько дней [Яковлев С.А. и др. Некоторые аспекты применения антикоагулянтов при борьбе с грызунами в населенных пунктах / РЭТ-Инфо 2006. № 1. С. 17-21.]. Таким образом, практическое использование полиморфных форм в составе отравленных приманок при минимальных концентрациях, обеспечивающих, при одинаковой эффективности, различную скорость наступления гибели позволяет варьировать тактику использования родентицидных средств. Например, использование форм, оказывающих более быстрое воздействие в совокупности с использованием пищевых основ более привлекательных для грызунов и с меньшим содержанием консервантов приведет как к росту поедаемости таких приманок, так и к более быстрой гибели за счет различной фармакодинамики внутри организма зверька. В этом случае становится оправданным использование натуральных (в том числе и быстропортящихся в условиях окружающей среды) и дорогостоящих пищевых основ (мясной фарш, рыба, шоколад и проч.) приближая отравленные приманки пролонгированного действия (на основе антикоагулянтов крови) к приманкам на ядах острого действия (фосфид цинка, крысид и проч.). Можно рекомендовать к использованию формы с ускоренной фармакодинамикой к использованию в ситуациях, когда по эпидемическим показателям необходимо быстро снизить численность грызунов. В то же время приманки приготовленные на таких формах будут обладать важным преимуществом по сравнению с традиционными приманками на ядах острого действия - наличие антидота в случае отравления профессионального контингента и населения [Машковский М.Д. Лекарственные средства, Т. 2 Медицина, Москва (1994) 688 с. ISBN: 5-225-02735-0; Березовский О.И. и др. Оценка токсичности и гигиеническая регламентация родентицидов антикоагулянтного механизма действия / Дезинфекционное дело. 1994. № 4. С. 50-53.]. Применение формы с заведомо пролонгированным действием - отложит наступление эффекта гибели, но увеличит «скрытый» период действия яда, когда зверьки не будут связывать свое плохое состояние с поеданием отравленной приманки, а значит минимизируется сигналы опасности, при коммуникации особей в популяции, что важно для высокоразвитых животных к которым, безусловно, относятся грызуны [Рыльников В.А. Управление численностью грызунов путем применения родентицидов (на примере серой крысы, Rattus Norvegicus Berc.) / Дезинфекционное дело. 2008. № 2. С. 57-60.]. Форма с подобным набором характеристик будет лучше подходить для повседневного использования в отравленных приманках.

Кристаллизация из моносольвентов или бинарных систем органических растворителей не позволяет выделить новые полиморфные формы. Из уровня техники известно, что исходная субстанция крайне малорастворима в воде [Заева Г.Н. и др. Риск вторичных отравлений нецелевых видов при использовании дератизационных средств / Дезинфекционное дело. 2004. № 3. С. 58-64.], что послужило основой ее выделения в одном из приведенных методов получения порошкообразного дифенацина [патент RU 2224739 С07, опубл. 27.02.2004].

В настоящем изобретении был скомбинирован подход, позволяющий одновременно солюбилизировать водонерастворимое вещество и создавать условия для его кристаллизации [Дж. Бернштейн Полиморфизм молекулярных кристаллов М. Наука 2007 500 с ISBN 978-5-02-035729-7)]. При этом известно, что дифенацин включается в липосомальные капсулы, и, в дальнейшем, используется для получения дератизационных композиций [патент RU 2013955 С1, опубл. 15.06.1994] в виде микрокапсулированной формы субстанции.

Из уровня техники представляется, что выделение самой высокоактивной формы I субстанции осуществляется в хлороформе или смесях хлороформа с этиловым спиртом [Заявка от 2006139183/04(042726 от 08.11.2006; Кочетов А.Н. Автореф. Дис. …канд. хим. наук. М.: МИТХТ, 2006. 24 с.]. Использование хлороформа для кристаллизации не только грозит повышенными рисками токсического воздействия, но и чрезвычайно неудобно ввиду очень высокой растворимости в нем дифенацина. Растворимость дифенацина в хлороформе почти в 100 раз выше по сравнению с этанолом [МУК 4.1.2405-08 Определение остаточных количеств трифенацина (по дифенацину) в воде методом высокоэффективной жидкостной хроматографии], что приводит к необходимости использовать на практике последний в качестве высаливателя, однако при этом существенно затрудняется регенерация маточного раствора и промывочных систем за счет образования бинарной системы растворителей, сложной для регенерации.

Из уровня техники также известно, что в среде органических растворителей могут быть получены и выделены в кристаллическом состоянии комплексные соединения Со(+2) с дифенацином [Кочетов А.Н. и др. Комплексные соединения металлов в степени окисления (+2) с 2-ацилпроизводными индандиона-1,3 / Вестник МИТХТ. 2006. № 6. С. 70-72; Палкина К.К. и др. Синтез и кристаллическая структура комплексного соединения Со(II) с 2-(дифенилацетил)индандионом-1,3 / Журнал неорганической химии. 2011. Т. 56. № 6. С. 931-936.].

Задача настоящего изобретения состоит в получении новых кристаллических модификаций дифенацина с показателями эффективности не ниже чем для максимально активной модификацией I известной из уровня техники в одинаковых пониженных дозировках с использованием при произодстве природного возобновляемого сырья с одновременным отказом от регенерации маточных растворов с высоким содержанием хлороформа. Применение меньших дозировок целевого компонента в отравленных приманках позволит снизить реакцию избегания у зверьков.

Техническим результатом заявленной группы изобретения является:

- расширение арсенала родентицидных препаратов;

- увеличение скорости наступления гибели;

- обоснованное сокращение дозировки субстанции в препаративных формах;

- использование возобновляемого природного сырья (липиды) и отказ от маточных растворов с высоким содержанием хлороформа.

Побочным результатом может являться получение в качестве дополнительного продукта микрокапсулированной формы дифенацина из маточных растворов при отказе (частичном отказе) от регенирации, содержащих в качестве капсулообразователя природные липиды и дифенацин, согласно известному методу [патент RU 2013955 С1, опубл. 15.06.1994].

Технический результат достигается следующим образом:

Кристаллическая модификация 2-(дифенилацетил)-1H-инден-1,3(2H)-диона (модификация дифенацина III), характеризующаяся следующими значениями параметров кристаллографической ячейки: пространственная группа Pna2(1): a = 8.549(2), b = 35.323(7), c = 5.803(1) Å, Z = 4.

Кристаллическая модификация 2-(дифенилацетил)-1H-инден-1,3(2H)-диона (модификация дифенацина IV), характеризующаяся следующими значениями параметров кристаллографической ячейки: пространственная группа P 21/с: a = 25.856(1) Å, b = 12.363(1) Å, c = 16.081(1) Å, β = 94.00(1)°, Z = 4.

Способ получения кристаллической модификации 2-(дифенилацетил)-1H-инден-1,3(2H)-диона (модификация дифенацина III), отличающийся тем, что проводят кристаллизацию из системы с микрокапсулированной в фосфолипидных капсулах субстанции дифенацин в присутствии солюбилизаторов (глицерин и диметилсульфоксид) в водном растворе в присутствии соляной кислоты.

Способ получения кристаллической модификации 2-(дифенилацетил)-1H-инден-1,3(2H)-диона (модификация дифенацина IV), отличающийся тем, что проводят кристаллизацию из системы с микрокапсулированной в фосфолипидных капсулах субстанции дифенацин в присутствии солюбилизаторов (глицерин и диметилсульфоксид) с неорганическими солями Co(+2) в водном растворе.

Сущность заявленного изобретения в дальнейшем поясняется сравнительными примерами и иллюстрациями, на которых изображено следующее:

на фиг. 1 - представлена рентгенограмма полученной в настоящем изобретении кристаллической модификации дифенацина III в сравнении с I; область сканирования по θ от 7 до 50 град;

на фиг. 2 - представлена рентгенограмма полученной в настоящем изобретении кристаллической модификации дифенацина IV в сравнении с I; область сканирования по θ от 7 до 50 град.

Приведенные в примерах способы получения модификации III и IV основаны на кристаллизации заявляемой модификации из липидного бислоя липосом на основе фосфолипидов, а также в присутствии катионов кобальта (+2) в качестве центров кристаллизации (для модификации IV).

В примерах рассматриваются условия получения новых кристаллических полиморфных формы III и IV. Сведения относительно известных форм и их сравнения с III и IV приведены в таблицах 1-3.

Сопоставление сведений с описанными ранее полиморфными формами I и II (таблица 1) демонстрирует, что получены новые кристаллические модификации дифенацина, кристаллизуется в «енольной» форме, аналогично I [Палкина К.К., и др. Синтез и строение кристаллов комплексного соединения Ag(I) с циклическим β-дикетоном: 2-(дифенилацетил)индандионом-1,3 и лиганда β-дикетона 2-(дифенилацетил)индандиона-1,3 / Ж. Неорг. Хим. 2006. Т. 51. № 11. С. 1852-1859.], что было доказано осуществлением прецизионного исследования нескольких монокристаллических образцов.

В таблице 2 приведены спектральные данные (ИКС) для I - IV, подтверждающие различие форм.

В таблице 3 приведены данные сравнительных испытаний I, III, IV по эффективности в лабораторном эксперименте на крысах. Установлено, что при одинаковой пониженной дозировке по сравнению с самой высокоактивной формой I, заявляемая форма III демонстрирует аналогичное значение эффективности. Использование более низкой концентрации формы III в родентицидных средствах, дополнительно, приведет к экономии субстанции в отравленных приманках.

Установлено, что при одинаковой пониженной дозировке по сравнению с самой высокоактивной формой I, заявляемая форма IV демонстрирует лучшую кинетику наступления гибели. Важным преимуществом формы IV является и то, что летальность начинается не сразу после поступления вещества, а всего на один день раньше относительно I и не носит единовременный характер (размыта во времени). Это, с одной стороны, не даст возможности сразу проявиться реакции избегания отравленных приманок, а далее, не позволит явно увязать возможную гибель именно с эффектом от приема отравленной приманки. Использование более низкой концентрации формы IV в родентицидных средствах, дополнительно, приведет к экономии субстанции в отравленных приманках.

Новые модификации дифенацина позволяют решить важную задачу - расширить ассортимент родентицидных средств за счет использования пониженных дозировок действующего вещества при уменьшении работы с токсичными растворителями и привлечении использованию природного возобновляемого сырья относительно уже использующейся и производимой на территории Российской Федерации субстанции [Махнева Т.В., и др. Вклад отечественных производителей средств дезинфекции, дезинсекции и дератизации в развитие дезинфекционного дела в Российской Федерации / Дезинфекционное дело. 2006. № 3. С. 17-22.]. Важной особенностью предложенных способов является возможная замена регенерации маточных растворов на получение безотходным методом микрокапсулированных форм дифенацина, которые могут быть использованы в практике дератизации.

Анализ сведений, представленных в таблице 3 позволяет подтвердить, что снижение дозировки, по сравнению с известными из уровня техники для I, до 2.28 мг/кг приводит к одинаковой эффективности и служит обоснованием к снижению дозировки субстанций III и IV в препаративных формах.

Идентичность химической формулы дифенацина подтверждена методами ВЭЖХ, ИКС, РСА, РФА и элементным анализом.

Количественный анализ показывает, что содержание полиморфной формы III и IV дифенацина в полученном продукте составляет 98.4±1.5%.

Заявляемые полиморфные формы III и IV дифенацина могут быть применены в родентицидных композициях различной природы. Примеры композиций на основе полиморфных форм III и IV дифенацина приведены ниже.

Способы получения кристаллической модификации дифенацина III представлены в следующих примерах.

Пример 1.

К 3,0 г технической субстанции дифенацина 2-(дифенилацетил)-1H-инден-1,3(2H)-диона, полученного в соответствии с методом [патент RU 2224739 С07, опубл. 27.02.2004] в 12 см³ смеси глицерина и диметилсульфоксида (4:1) при нагревании (до 40⁰С) и перемешивании добавляется 19,0 г яичных липидов, полученных по известному методу из яичного порошка [Носикова Л.А., и др. Возможности определения лямбда-цигалотрина в микрокапсулированных инсектицидных композициях / Тонкие химич. технологии. - 2016. - Т. 11. - № 1. - С. 45-52.]. После гомогенизации, смесь добавляется к 67 мл воды при интенсивном перемешивании. Через 30 минут к системе добавляется 1 мл 10% соляной кислоты и перемешивание продолжается на пониженной скорости еще 10 минут. Далее перемешивание прекращают и оставляют раствор на кристаллизацию при комнатной температуре на воздухе. Выделившиеся спустя некоторое время кристаллы на стенках и дне реакционной емкости отделяют при помощи фильтрования на стеклянном фильтре с пористой перегородкой, промывают однократно гексаном или петролейным эфиром (10 мл) и двумя порциями (по 10 мл) водно(30%)-изопропанольного(70%) раствора. Сушат на воздухе до постоянной массы. Выход составляет не менее 45%. Маточный раствор может быть в дальнейшем регенерирован или вторично использован.

Полученное вещество имеет характеристики, соответствующие описанной выше модификации дифенацина III.

Пример 2.

Процесс проводят по способу, описанному в примере 1, за исключением того, что используют липиды подсолнечника вместо яичных. Выход составляет не менее 35%.

Пример 3.

Процесс проводят по способу, описанному в примере 1, за исключением того, что используют навеску 6.0 г очищенного соевого лецитина (пищевая добавка Е322) в виде суспензии в 7 мл изопропилового спирта и 7 мл подсолнечного масла вместо яичных липидов. Выход составляет не менее 30%.

Пример 4.

Предварительно получают концентрат дифенацина с липидами, растворяя навеску дифенацина 6.0 г и 20.0 г яичных липидов в 70 мл хлороформа и затем упаривая на роторном испарителе получаемую систему (в качестве прототипа был взят подход представленный ранее [патент RU 2013955 С1, опубл. 15.06.1994]). Получаемую массу суспендировали в 122 мл воды при интенсивном перемешивании. Дальнейшие процедуры аналогичны приведенным в примере 1. Выход составляет не менее 25%.

Полученное вещество имеет характеристики, соответствующие описанной выше модификации дифенацина III.

Пример 5.

Процесс проводят по способу, описанному в примере 4, за исключением того, что используют липиды подсолнечника вместо яичных. Выход составляет не менее 25%.

Пример 6.

Процесс проводят по способу, описанному в примере 4, за исключением того, что используют навеску 12.0 г очищенного соевого лецитина (пищевая добавка Е322) в смеси с 10 мл изопропилового спирта и 15 мл подсолнечного масла вместо яичных липидов. Выход составляет не менее 25%.

Приведенные способы получения кристаллической модификации дифенацина III эффективны и промышленно применимы, при этом может использоваться как очищенный лецитин так и выделяемый непосредственно из различных возобновляемых компокомпозиций природного происхождения.

Липидная фракция, содержащая дифенацин может подвергнуться как дальнейшей очистке различными физико-химическими методами, так и использоваться для приготовления родентицидных приманок (поскольку все использующиеся компоненты используются в пищевых производствах за исключением диметилсульфоксида, чье присутствие можно расценивать как действие консерванта для предотвращения роста патогенной микрофлоры [Хренов П.А. и др. Эффект диметилсульфоксида в отношении биопленкообразования штаммами Staphylococcus aureus / Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований. - 2014. - № 5-1. - С. 140-141.]) на пищевой основе или для обработки поверхностей с которыми контактируют грызуны [патент RU 2013955 С1, опубл. 15.06.1994].

Растворением III в смеси подсолнечного масла с этиленгликолями (1:5÷10) могут быть получены родентицидные концентраты (0.25-2.0%) для приготовления отравленных пищевых приманок.

Способы получения кристаллической модификации дифенацина IV представлены в следующих примерах.

Пример 7.

К 3,0 г технической субстанции дифенацина 2-(дифенилацетил)-1H-инден-1,3(2H)-диона, полученного в соответствии с методом [патент RU 2224739 С07, опубл. 27.02.2004] в 12 см³ смеси глицерина и диметилсульфоксида (4:1) при нагревании (до 40⁰С) и перемешивании добавляется 19,0 г яичных липидов, полученных по известному методу из яичного порошка [Носикова Л.А., и др. Возможности определения лямбда-цигалотрина в микрокапсулированных инсектицидных композициях / Тонкие химич. технологии. - 2016. - Т. 11. - № 1. - С. 45-52.]. После гомогенизации, смесь добавляется к раствору, содержащему 0.5 г СоСl₂х6Н₂О в 67 мл воды при интенсивном перемешивании. Через 30 минут перемешивание прекращают и оставляют раствор на кристаллизацию при комнатной температуре на воздухе. Выделившиеся спустя некоторое время кристаллы на стенках и дне реакционной емкости отделяют при помощи фильтрования на стеклянном фильтре с пористой перегородкой, промывают однократно гексаном или петролейным эфиром (10 мл) и двумя порциями (по 10 мл) водно(30%)-изопропанольного(70%) раствора. Сушат на воздухе до постоянной массы. Выход составляет не менее 35%. Маточный раствор может быть в дальнейшем регенерирован или вторично использован.

Полученное вещество имеет характеристики, соответствующие описанной выше модификации дифенацина IV.

Пример 8.

Процесс проводят по способу, описанному в примере 7, за исключением того, что используют навеску Со(NO₃)₂х6Н₂О равную 0.6 вместо место СоСl₂х6Н₂О. Выход составляет не менее 30%.

Пример 9.

Процесс проводят по способу, описанному в примере 7, за исключением того, что используют липиды подсолнечника вместо яичных. Выход составляет не менее 30%.

Пример 10.

Процесс проводят по способу, описанному в примере 7, за исключением того, что используют навеску 6.0 г очищенного соевого лецитина (пищевая добавка Е322) в виде суспензии в 7 мл изопропилового спирта и 7 мл подсолнечного масла вместо яичных липидов. Выход составляет не менее 30%.

Пример 11.

Предварительно получают концентрат дифенацина с липидами, растворяя навеску дифенацина 6.0 г и 20.0 г яичных липидов в 70 мл хлороформа и затем упаривая на роторном испарителе получаемую систему (в качестве прототипа был взят подход представленный ранее [патент RU 2013955 С1, опубл. 15.06.1994]). Получаемую массу суспендировали в растворе, содержащем 1.0 г СоСl₂х6Н₂О в 122 мл воды при интенсивном перемешивании. Дальнейшие процедуры аналогичны приведенным в примере 1. Выход составляет не менее 25%.

Полученное вещество имеет характеристики, соответствующие описанной выше модификации дифенацина IV.

Пример 12.

Процесс проводят по способу, описанному в примере 11, за исключением того, что используют навеску Со(NO₃)₂х6Н₂О равную 1.2 г вместо СоСl₂х6Н₂О. Выход составляет не менее 25%.

Пример 13.

Процесс проводят по способу, описанному в примере 11, за исключением того, что используют липиды подсолнечника вместо яичных. Выход составляет не менее 25%.

Пример 14.

Процесс проводят по способу, описанному в примере 11, за исключением того, что используют навеску 12.0 г очищенного соевого лецитина (пищевая добавка Е322) в смеси с 10 мл изопропилового спирта и 15 мл подсолнечного масла вместо яичных липидов. Выход составляет не менее 20%.

Приведенные способы получения кристаллической модификации дифенацина IV эффективны и промышленно применимы, при этом может использоваться как очищенный лецитин так и выделяемый непосредственно из различных возобновляемых компокомпозиций природного происхождения.

Растворением IV в смеси подсолнечного масле с этиленгликолями (1:5÷10) могут быть получены родентицидные концентраты (0.25-2.0%) для приготовления отравленных пищевых приманок.

Таблица 1 - Кристаллографические значения параметров модификаций I-IV 2-(дифенилацетил)-1H-инден-1,3(2H)-диона Характеристика I II* III IV Пр. гр., Z Р 2₁/n, 4 Р 2₁/c , 4 Pna2(1), 4 Р 2₁/c, 4 a, Å 10.459(3) 10.35 8.5490(17) 25.856(1) b, Å 12.354(2) 12.36 35.323(7) 12.363(1) c, Å 13.290(3) 13.24 5.8030(12) 16.081(1) β, град 96.67(1) 95.13 90 94.00(1) V, ų 1705.6(6) 1694 1752.4 5127.7(6) ρ (выч), г/см³ 1.325 1.335 1.551 1.355 * - [Озол Я.К. и др. 2-Дифенилацетил-1,3-индандион / Ж. общ. химии. 1958. Т. 28. № 11. С. 3083-3085.]

Таблица 2. Наблюдаемые полосы на ИК-спектрах кристаллических модификаций I-IV дифенацина (прессованные таблетки в KBr, в области 1800-1300 см^-1). I* II* III IV 1703 1710 1708 1706 1664
1651 1648 1648 1650 1614 1626 1625 - 1589 1590 1589 1590
1559
1520 1495 1496 1496 1495 1466
1450 1466
1450 1465
1449 1450 1387 1391 1394
1371 1395 * - [Кочетов А.Н. и др. Спектроскопическое изучение полиморфных модификаций 2-(дифенилацетил)индандиона-1,3 / Вестник МИТХТ. - 2006. - Т. 1. - № 1. - С. 60-62.]

Таблица 3. Эффективность кристаллических модификаций I, III и IV в параллельном эксперименте (самцы лабораторной культуры крыс Rattus norvegicus (Berk.), после 3 недель карантина, внутрижелудочное введение в виде суспензии в рафинированном подсолнечном масле) Субстанция Доза, мг/кг Эффективность (% гибели) по суткам Эффективность (суммарная), % 1-4 5 6 7-21 I 2,28 0 0 33 0 33 III 2,28 0 0 33 0 33 IV 2,28 0 16.5 33 0 33

Изобретение относится к способу получения кристаллической модификации 2-(дифенилацетил)-1H-инден-1,3(2H)-диона, характеризующейся следующими значениями параметров кристаллографической ячейки: пространственная группа Pna2(1): a = 8.549(2), b = 35.323(7), c = 5.803(1) , Z = 4. Способ осуществляют путем проведения кристаллизации из системы с микрокапсулированной в фосфолипидных капсулах субстанции дифенацин в присутствии солюбилизаторов, представляющих собой смесь глицерина и диметилсульфоксида, в водном растворе в присутствии соляной кислоты. Технический результат – получение кристаллической модификации 2-(дифенилацетил)-1H-инден-1,3(2H)-диона, с использованием возобновляемого природного сырья (липиды) и отказ от маточных растворов с высоким содержанием хлороформа. 2 ил., 3 табл., 14 пр.

Способ получения кристаллической модификации 2-(дифенилацетил)-1H-инден-1,3(2H)-диона, характеризующейся следующими значениями параметров кристаллографической ячейки: пространственная группа Pna2(1): a = 8.549(2), b = 35.323(7), c = 5.803(1) , Z = 4, отличающийся тем, что проводят кристаллизацию из системы с микрокапсулированной в фосфолипидных капсулах субстанции дифенацин в присутствии солюбилизаторов, представляющих собой смесь глицерина и диметилсульфоксида, в водном растворе в присутствии соляной кислоты.