СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 2,4-ДИАМИНО-5-БЕНЗИЛ ПИРИМИДИНА12 Советский патент 1974 года по МПК C07D239/49 

Изобретение относится к области получения новых нроизводных 2,4-диамино-5-бенз,илпиримидина, которые могут найти широкое применение в фармацевтической промышленности и обладают улучшенными свойствами по сравнению с соединениями подобного действия.

Описывается способ получения соединений обш,ей формулы I

RNH2

.,

в которой R и R являются одинаковыми или различными алкильными группами, содержаш;ими от 2 до 4 углеродных атомов, а R представляет собой алкильную или алкоксильную группу, содержащую от 1 до 12 углеродных атомов, или их фармацевтически приемлемых солей.

Алкильными группами, содержащими от 2 до 4 углеродных атомов, являются этильная, н-;пропильная, изо-пропильная, м-бутильная, 8гор-бутильная, ызо-.бутильная и трег-бутильная группы и, следовательно, R и R могут представлять собой любую из этих групп, хотя предпочитаемой является зтильная группа. Рекомендуется также, чтобы заместители R

и R были идентичными, особо рекомендуемыми являются 3,5-диэтильные производные. Группа R2 предпочтительно содержит от 1 до 8 углеродных атомов (предпочтительнее ог 1

до 4 углеродных атомов). Рекомендуется, чтобы R2 представлял собой метоксильную, этоксильную, этильную, пропильную или бутильную группу, в другом варианте R может представлять собой метильную группу.

Особенно рекомендуемыми соединениями, обладающими наиболее ценными свойствами, являются 2,4-диамино-5- (3,4,5-триэтилбензил), 2,4-диамино-5 - (3,5-диэтил - 4 - метоксибензил) пиримидины.

Настоящее изобретение охватывает метод получения соединений, описываемых общей формулой I, включающий взаимодействие гуанидина с соединением, описываемым общей формулой II

fJT)

R

в которой RS R и R3 имеют значения, указанные для формулы I.

В тех случаях, когда взятые вместе X и Y 30 представляют собой дополнительную связь.

.%ЛО;-.,: f. . i

, - -

Ч TV .-«;

-«

-429581

Z - группа которая является алифатической, гетероциклической илл ароматической, предпочтительно группой анилино- или морфолино-, в которой символы R и R не могут предста1влять собой оба атом водорода, или алкоксильная, предпочтительно метоксильная или тйоалкильная группа.

Если X - атом водорода, Y и Z представляют собой каждый алкоксильную группу, предпочтительно метоксильную, или соъ-местно представляют собой алкилендиоксигруппу. Это означает, что в том случае, когда X - атом водорода, звено - CHYZ - диалкильная или алкилацеталевая группа, предпочтительно диметилацеталевая. При этом диалкилацеталввая группа имеет ациклическую структуру, в то время KaiK алкиленацеталевая группа имеет циклическую структуру.

Реакция с гуанидином может быть осуществлена с использованием в качестве растворителя низшего алканола, например метанола, этанола или изопрооанола, при повышенных температурах.

Особенно рекомендуется проводить реакцию при температуре кипения, но достаточные скорости реакции достигают при снижении температур вплоть до комнатной.

Установлено, что реакция с гуаиидином соединений, описываемых формулой II, в которой X и Y совместно представляют собой дополнительную связь, а Z - группу , может быть также осуществлена, если гуанидин находится в форме карбоната в полярном апротонном растворителе, например в диметилсульфоксиде или гексаметилфосфорамиде. Однако, как правило, гуанидин употребляют в форме соли сильной кислоты, такой как гидрохлорид, в присутствии по меньшей мере эквивалента основания, достаточного для высвобождения гуанидина.

Соединения, описываемые фор мулой II, являются новыми.

В тех случаях, когда X и Y оба представляют собой дополнительную связь, а Z - алкоксильную или алкилтио)гру(Ппу, соединение, описываемое формулой II, может быть, например, получено взаимодействием соотвегствующего беязальдегида с соответствующим |3-замещенным про-пионитрилом. При этом образуется смесь бензалевого и желаемого бензилового изомерО1в. Если Z представляет собой группу , соединение, описываемое формулой II, может быть приготовлено взаимодействием соответствующего бензальдегида с р-аминопропионитрилом. Если X представляет собой атом водорода, а Y и Z - алкоксильные группы или алкилендиоксигруппы, соединение, описываемое формулой II, может быть приготовлено взаимодействием соответствующего бензальдегида с р-алкоксизамещенным пропионитрилом в присутствии алканола и алкоголята щелочного металла или путем восстановления соответствующего а-бензилиден-р,р-диалкокси-1пропионитрила.

s

Пример 1. 3,4,5-триэтилбензойную кислоту этерифидируют для получения метильного производного кипячением с метанолом с обратным холодильником в присутствии находящегося в метаиоле хлористого водорода. 67%-ную (по весу) суспензию (1 г) гидрида натрия в минеральном масле, диметилсульфон (3,8 г) и диметилсульфоксид (18 мл) нагревают до 55°С в течение 1 час при перемешивании. После охлаждения реакционной смеси до 50°С прибавляют метил-3,4,5-триэтилбензоат (4,6 г) и смесь нагревают в течение 1,5 час при 60°С. Смесь выливают на лед и подкисляют для

получения сырого метил-3,4,5-триэтилбензоил.метилсульфона (5,5 г), плавящегося при 125-

126°С после перекристаллизации из этанола.

Шлам сырого метил-3,4,5-т1риэтилбензоилметилсульфона (4,5 г) в этаноле (3 мл) и воде

(10 мл) перемешивают при комнатной температуре, при этом прибавляют в течение примерно 15 мин боргидрид натрия (0,2 г) в воде (4 мл). Реакционную смесь перемешивают дополнительно 1,5 час, охлаждают до температуры +2°С, фильтруют и собранное твердое вещество промывают ледяной водой для получения сырого метил-р-окси- (3,4,5-триэтилфенил)-этилсульфона (3,7 г). Этот продукт плавится при 101-102°С после перекристаллизации из этилацетата. Смесь метил-р-оксир- (3,4,5-триэтилфе1Нил) -этилсульфона (2,83 г), р-анилинопрапионитрила (1,65 г), диметилсульфоксида (4 мл) и грет-бутилата калия (1,13 г) в грег-бутаноле (8,3 мл) нагревают

при 48°С в течение 1,5 час и затем выливают в ледяную воду для получения а-3,4,5-триэтилбензил-р-анилиноакрилонитрила (3,7 г), плавящегося при 154-156°С после перекристаллизации из этанола.

Смесь а-(3,4,5-триэтилбензил)-р-анилиноакрилонитрила (3,2 г), гидрохлорида гуанидина (2,9 г) и метилата натрия (2,2 г) в этаноле (40 мл) нагревают при температуре ки-пения с обратным холодильником в течение 25 час.

Примерно 1/3 растворителя удаляют за счет выкипания, а реакционную смесь охлаждают. Полученный твердый продукт выделяют фильтрованием и перекристаллизовьшают из ацетона. При этом получают 2,4-диамино-5-(3,4,5триэтилбензил)-пиримидин (1,1 г), плавящийся при 175-176°С.

Пример 2. 3,4,5-триэтилбензойную кислоту обрабатывают избытком хлористого тионила и затем восстанавливают в условиях реакции Розенмунда до 3,4,5-триэтилбензальдегида. Альдегид конденсируют с р-метоксипропионитрилом в среде метанола, содержащего избыток метилата натрия для получения

а- (3,4,5-триэтилбензил) -р,р-диметокси-1пропионитрила. Последний нагревают при темпеоатуре кипения с обратным холодильником с гид|рохлоридом гуанидина в метанолыном растворе метилата натрия для получения 2,4-диамино-5-(3,4,5-триэтилбензил) -пиримидина.

Пример 3. ЗД.б-триэтилбензальдегид конденсируют с р-анилинопропионитрилом в диметилсульфоксиде, содержащем грег-бутилат калия, в среде трег-бутанола при температуре около 55°С в течение примерно 2 час для получения а- (3,4,5-тр1иэтилбензил) -р-анилиноакрилонитрила, который превращают в 2,4-диамино-5- (3,4,5-триэтилбензил) -пиримидин, как это описано в примере 1.

Пример 4. п-Метилацетофенон алкилируют бромистым этилом в условиях реакции Фриделя-Крафтса для получения 4-метил-3,5диэтилапетофенона. Последний окисляют до 4-метил-3,5-диэтилбензойной кислоты гипохлоритом нат1рия. Кислоту этерифицируют в условиях реакции Фишера. Сложный эфир превращают в 5-(4-метил-3,5-диэтилбензил)-2,4диаминопиримидин в соответствии со способами, описанными в примере 1.

Предмет изобретения

1. Способ получения производных 2,4-Д|Иамино-5-бензилпиримидина общей формулы I

fH ,12

где R и R2 представляют собой одинаковые или различные алкильные группы, каждая из которых содержит от 2 до 4 углеродных атомов, и в которой R2 представляет собой алкйльную или алкоксильную группу, содержащую от 1 до 12 углеродных атомов, или их солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы II

(П

где R, R2 и R имеют указанные значения, а X и Y совместно представляют собой дополкительную связь, если Z - группа , т. е. алифатическая, гетероциклическая или ароматическая аминогруппа, в которой R и R не могут представлять собой одновременно атомы водорода, или Z - алкоксильная или алкилтиогруппа, если же X представляет собой ато.м водорода, то Y и Z каждый представляет собой алкоксильную лруплу или совместно представляют собой алкилендиоксигруппу, подвергают взаимодействию с гуанидином с

последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли известными приемами.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что процесс проводят в присутствии раствори1еля, например алканола, содержащего от 1 до 4 атомов углерода.

Приоритет по признакам:

22.10.70 - R R3-одинаковые или различные алкильные группы, каждая из которых содерлчит от 2 до 4 углеродных атомов; R - алкильная группа, содержащая от 1 до 12 углеродных атомов;

16.04.71-R2 -алкоксильная группа, содержащая от 1 до 12 углеродных атомов.