Способ получения покрытий Советский патент 1980 года по МПК B05D1/36 

1

Изобретение относится к медицинской технике и касается нанесения йокрытий на протезы сосудов, детали искусственного сердца и другие изделия, контактирующие с наливной кро- 5 вью,которые должны обладать антитромбогенными свойствами и биологической инертностью.

Для уменьшения тромбообразования стенки протезов сосудов и контактиру-О ющие с кровью материалы покрывают различными веществами как естественного, так и синтетического происхождения . .

. .. . 15Известен способ получения покрытия, состоящий в том, что протез из лористого трикотажного материала rioгружают в раствор акрилового мономера, который затем полимеризуют Г. 20 Мономер выбирают, чтобы образующийся полимер обратимо набухал при контакте с кровью и давал таким образом, рогель...Гидрогель покрывает материал ,протезаi заполняет в нем отверстия и 25

1ё ё1йЙ. Между полимерным Mateриалом протеза и полимером .гидрогеля возникает химическая связь. Гидрогель состоит из гликоля моноакрилата .с одной олефиновбй связью и менее 2% 30

6т общего веса диакрилата или метакрилата с двумя олефиновыми- связями.

Однако этот способ, пригодный,для . трубчатых трикотажных изделий, не . подходит для монолитных изделий изза возможных о тслоений гидрогеля. Кроме того, представляет большие трудностй контроль тОчки гелеобразова-, ния, так как гелеобразование должно наступать после того, как изделие бу-. дет вынуто из ванны. И главное f 1покрытие не обладает специфическими ;антитромбогенными свойствами.

Наиболее близким по технической сущности к предлагаемому является способ нанесения покрытия из полиэлектролитногр комплекса на основе сильных прлиэлектролитов, за ключающийёя в том, что поверхность изделия обрабатывают жидким адгезивом, да;tee на изделие «запрессовывают порошОк полиэлектролитнОго комплекса,затем изделие обрабатывают раствором полизлектрОЛитного комплекса в экра-. нирующем тройном растворителе, после чего грастворитель удаляют 2 .

Недостатками этОго способа являзЬтся необходимость подбора адгезива, подходящего как для материала, из ко .юрого сделано изделие, так и для. ...

й1Ь лйэлёктролитного комплекса, йеобз бдимость иметь жидкий айгезив, трудность эайрессрвывания порошка(особенно на слйжные профили изделий).

Кроме того, недостаткакЫ этого по крытия являются его высокая стоимость сложность в синтезе и переработке, нежелательная биологическая активность загрязненность неорганическими солями и недостаточная, -антитром-богенность, что резко йссор THMjsHT имплантируемых изделий и воз можность их длительного наз ождёния и живом организме из-за деструкции материала, нбдостаточиого Лиэиса,)Ции микроэлементов в среду .

Целью изобретения являетсй упрощение способа и улучшение тромборёзистентныз : свойств получаемого покрйтия

Поставленная цель дЬетйгается тем, что в способе поЛучё Ё1ия покрытия на полимерной поверхности, включающем предварительную обработку полимерной поверхности, обработку ее раствором полиэЛёКтролитйого комплекса и удаление растворителя, предварительную обработку проводят путем прививки поли(мет)акриловой кислоты, а последукяцую - полйэЛеКтролйтн лм комплексом на основе указанной Кислоты в ймеси с сшиваедиМ агентом - поливй ниламинрм или полиэтиленимином взятым в количестве 1-50 мол.%, и после удаления растворителя проводят термообработку при температуре взаийодействия сшивающим,: агента с поли- . электролитным комплексом.

Перед покрытием полиэлектролитным комплексом на полимерную Поверхность прививают поликарбоновую Кислоту: полиакриловую, полиметськри иЬвуй, которые являются одним из компонентов полиэлектролитного комплекса. Это делает возможным нанесение покрытия из полиэлектролитногб комплекса на различные поли 1ерные .поверхности , например из полиолефинов, пблитё рафторэтилена, полиэтилентерёфталата, нитроцеллюлозы, силикона и др. Другим компонентом комплекса является пВлймерноё гетероциклическое Поли- V. 6д{Шванйе, содержащее гстом азота в основной цепи(напШЙер Шлиэтиленпиперазин, 1,2-полиэтиленпиперидин, 1,4-пОлиэтиленпиперидин).

Прививку полиКиеЛотй оЬущёЬ :йля-ют ра3личйымй йетодамй, в частности радиационным или термоокислитёльн.ым. ПрийИвку радиационным способом проводят в жидкой фазе Как прямым облучением у-лучами Со / так и методом цостпблимеризации с предва)й ё51ейьм облучением. В сйдтветствйй е §Т1йМ доза облучения при прямом методе колеблется от 0,25 до 1 мрад(подбирается оптимально для каждого полимерного Материала) , а при постполимеризации с предварительным облучением на воздухе от 2-до 10 мрад. Концентра7(54742

ция мономерных кислот(акриловой,метакриловой) в растворе диоксана или воды при прививк:е составляла не менее 10%, а для некоторых полимерных (материалов - до 40%. Для предот-вращения процесса гомополимеризации в раствор добавляют SlO моля соли Мора. Этими методами достигают 10 вес.% прививки. Дляхорошей адгезии поликомплекса к полимерной поверхности достаточно 2-5 вес.% приви0той ПОЛЙКИСЛОТЫ

.После прививки поликислоты полимерную поверхность промывают водой для удаления мономера и гомополимера и погружают в раствор поликомплек-.

5 са, содержащий полимерный сшивакнций агент.

Растворителем поликомплекса являё ся водный раствор низкомолекулярного, слабого, летучего электроли0та(муравбиная и уксусная,кислоты, аймиакТ триэтиламин).

Затем гГолимерную поверхность высушивают и подвергают Термообработке При температуре выше . Время и температуру термообработки подбира5ют индивидуально для каждого полимерного материала, чтобы избежать его плавления или деструкции. Для создания покрытия разного состава меняю ;сортношение компонентов

0 поликяслбты к полйе снованию(в расче- . те на основ.моль)в растворе поликомпЛекса от.1:1 до 10:1. Толщину покрытия регулируют как концентрацией .раствора, так и повторением стадий погружения в.раствор и сушки.

Прим ер 1. В ампулу загружает обезжиренйую полиэтилентерафталатHyio пленку(0,3 г толщины 50 Мкм) л прогревают .5 мин при 110°С на возду0хе, после чето заливают метаКриловой кислотой и пОлимёрйзуют 72 ч при 70°С в токе аргона. После прививки пленку Отмываю водой от мономера и гомополймера. Степень прививки 4%. Плёнку погружают в 10 мл раствора полиэлектролитногр комплекса состава:

Растворитель Смесь воды и этилового спирта(73 по объему), содержащий 1% амми0ака.

., Полимет акриловая

кислота, г 0,86 1,2-Полиэтиленпиперидин, г 1,11

5

. Поливиниламин, г о,043 . Плейку вынимают из раствора, высушивают, подвергают термообработке 1ч при 135 С. олучз елся прочное, прозрачное, нёотстающее покрытие толщиОной 25 мкм. .

Пример 2.Обезжиренйую поли этиленовую пленку 0,1 г помещают в ампулу и облучают у -лучами на воздухе дозой 10 мрад, мощностью дозы 0,765 мрад/ч. Затем заливают

10%-ым раствором акриловой кислоты S диоксанё, вакуумируют до давления 10 мм.рт.ст. и полимеризуют 8 ч .при 75°С. Затем ампулу вскрывают, пленку отмывают в воде от мономера и гомополимера и погружают в 10 мл раствора полиэлектролитного комплекса состава:

Растворитель Смесь воды и этилового спирта 17:3 по объему), содержащая 3% триэтиламина.

Полиакриловая

кислота , г 0,72

1,4-Полиэтиленпиперидин,г 1,11

Полйэтиленимин

линейный,г 0,043

Пленку вынимают из раствора, сушат и подвергают термообработке при 110°С 30 мин. Получают прозрачное, прочное, неотстсшзщее покрытие толщиной 25 мкм.

П р. и м е р 3. В ампулу загружают обезжиренную полиэтилентерефталатную пленку 0,3 г толщиной 50 мкм, 15 мл водного раствора метакриловой кислоты и соли Мора с концентрациями 40% и 5-10 моля соответственно . .лу вакуумируют до давления ... / 10 мм.рт.ст., запаивают и облучают У -лучами дозой 0,5 мрад .мощностью дозы 0,765 мрад/ч. Затем пленку отмывают водой.Степени прививки, 5%.

Пленку погружают в 10 ш: раствора полизлектролитного комплекса соста. ва:

Растворитель 50%-ый водный

раствор уксусной кислоты .

Полиметакриловая . кислота,г.0,86

Полиэтиленпиперазин,г0,56

Поливиниламин,г 0,043 Пленку высушивают и подвергают термообработке 125°С 40 мин. Получают прозрачное, прочное, неотстающее покрытие толщиной 25 мкм.

Пример4.В ампулу загружают обезжиренную полиэтиленовую пленку. 0.,1 и 15 мл 10%-огр раствора акриловой кислоты в диоксане.Ампулу вакуумируют до давления 10 мм рт..ст запаивают и облуч:ают у -лучами Со. дозой 1 мрад мощностью дозы 0,765 мрад/ч. Затем пленку отмывают водой от мономера и гомополимера. Степень прививки 1%.

Пленку погружают в 10 мл раствора полиэлектролитного комплекса состава:

Растворитель 50%-ый водный

раствор муравьиной кислоты Полиакриловая кислота, г0,72

Полиэтиленпиперазин,г0,56

Полиэтиленимин,г 0,043 Пленку высушивают и подвергают «термообработке при 110С 30 мин. - Получают прозрачное, прочное, неотстающее покрытие толщиной 25 мкм.

Тромборезистентные свойства покрытий на полиэтиленовой пленке прцведены в табл.1/.

Q Пример5. Пять обезжиренных силиконовых трубок длиной 25 см и диаметром 5 мм загружают в специальный сосуд,куда помещают также 150 мл водного раствора акриловой кислоты и соли Мора концентрацией 10% и 5 510 моля соответственно и облучают j; -лучами Со дозой 0,25 мрад,мощностью дозы 0,25 мрад/ч.

После прививки трубки отмывают водой от мономера и гомополимера. Степень прививки 3%.

Трубки погружают в растворы, отличающиеся друг от друга составом полиэлектролитного комплекса(ПЭК), чтобы получить покрытие различного 5 состава. Растворитель всюду 50%-ый водный раствор муравьиной кислоты.

Раствор № 1 Растворитель 10 мл Полиакриловая кислота 0,72 г Q Полиэтиленпиперазин 0,56 г Полиэтиленимин г

Раствор № 2 Растворитель 10 мл ;Полиакриловая кислота 1,44 г 5 Яолиэтиленпиперазин 0,56 г Полиэтиленимин 0,043 г

Раствор № 3 Растворитель 15 мл Полиакриловая кислота 2,16 г 0 ПолиэтиленпипераЭин 0,56 г Полиэтиленимин 0,043 г

Раствор № 4 . . Растворитель 20 мл . Полиакриловая кислота 3,6 г 5 Полиэтиленпиперазин 0,56 г Полиэтиленимин 0,043 г

Раствор № 5 Растворитель 10 мл Полиакриловая кислота 3,6 г 0 Полиэтиленпиперазин 0,28 г Полиэтиленимин. 0,0215 г

Трубки сушат и подвергают термообработке при 135°С 30 мин. Получают Прочное покрытие состава полиакрило-5 вая кислота/Полиэтиленпиперазин 1/1; 2/1; 3/1; 5/1;.10/1.покрытие непрозрачно в случае растворов № 2,3,4.

Тромборезистентные свойства покрытий представлены в табл. 2.

0 П р и м е р 6. 12 обезжиренных

пробирок из полиалломера блок-сополимера полиэтилена и.полипропилену) загружают в специальную ампулу, куда заливаю 20 мл 40%-ого раствора

5 .-акриловой кислоты в 5-10 молярном .

водном растворе соли Мора. Ампулу вакуумируют до давления рт.ст. и облучают у -лучами дозой 1 мрад мощностью дозы 0,25 мрад/ч.

Затем пробирки отмывают в воде от мономера и гомополимера. Степень пpи вивки 4%,

По две пробирки погружают в растворы полиэлектролитного комплекса полиакриловая кислота - прлиэтиленпи-11 §р11ЙГ$1ШогоШставаГ как в примере 5. После сушки следует термообработка при 125С 1 ч. Тромборезистентные свойства покрытий представлены в табл.3, в которой приведены тромбоэластограммы крови цитратной;: (1:4), .инкубированной 1 ч в пробирках. . ..:.....П ри м е р 7. 12 пробирок из нитроцеллюлозы подвёргают обрабртке так Же, как в примере б; только привйвКу ведут в 30%-ом растворе аКрйлОврй кислоты. Степень прививки 7%. ТромборезистенФныё свойства пбк|рытйй представлены в табл.4, в которой приведены тромбРэластограммы тромбоцитной плазмы крови цитратной(1: 4) ,ин- кубированной 1 ч в пробирке.

Приме р.8. В специальную ампулу загружают по 1иэтилентерефталатные протезы кровеносных сосудов диаметром 6 и 8 мм и длиной 30 см, 150 мл раствора полиакриловой кислоты в диаксане, вакуумируют до рт.ст., запаивают и облучают -лучами Ср дозой 0,5 мрад, мощность 0,765 мрад/ч. Затем протезы отмывают водой от мономера и гомополимера. Степень прививки 2%. Протез погружают в 50 мл раствора полиэлектролитнргр комплекса в 50%-ой (водной)муравьиной кислрте с6cTasa,r

Полиакриловая кислота 4,32 Прлиэтиленпиперазйн 2,24 Полиэтиленимин0,172

Затем протез.кровеносного сосуда сушат и подвергают термообработке при 130°С 1 ч. ,..---...--...-.-.--.-----Тромборёзистентные свойства полиэтилентерефталатных сосудистых протезов , покрытых полиэлектролитныйи комплекрами на основе слабых прлиэлектролитов исследуют в эксперименте in vivo. Эксперименты проводят на бесп ородных собаках, весом рт 15 до 25 кг. Прртезы сосудов .диаметром 6-8 мм и длиной 30-40 мм подаиивают семи собакам в брюшную aiopTy. Протез вШйвают конец ё КРнец нёпрерывным швом (шелк четыре нуля).Включение протеза в кровоток Рсуществляют снятием дистального зажима, затем постепе,нно снимают проксимальный зажим. Морозность протезов незначительна и перепротезных гематом не наблюдаётСЯ ; - .- . . : - .

В интраоперационном, периоде до и после протезирования сосуда пррврдят следующие исследования гемодинамики:

измерение аортального и артериаль ного давления в бедренной артерии; флоуметрия аорты до протезирования и послё протезирования; а также иследования крови: а)тромбоэластограммы цитратной(1:4)крови,тромбоцитной плазмы, бёстромбоцитной плазмы;, б)времй троМбообразрвания крови в аппарате Чандлера, время Квика, количество фибриногена, количество свободнрго гепарина, количество тромбоцитов Выборочно в каждой серии экспери-. ментов проводят ангиографию аорты. Забой животных производят через 2, 4, 6, 7, 15 сут, 4,5 месяца.

В, результате исследований выявлено, что протезы функционируют нормально и имитируют естественные гемодинамические параметры, морфологические и микроскрпические исследования зтих протезрв показывают,что они полностью проходимы.На поверхности протезов лтрегаций форменных элементов крови не обнаружено. Наблюдается выраженная эвдотелизация внутренней поверхности, а с наружной - развитие соединительнотканного слоя.

П р и м е р 9. Соединительную.магистраль искусственного сердца, имплантируемую теленку, состоящую из лавсан-фторлоновой гофрированной трубки диаметром 26 мм, длиной 200 мм и двух силиконовых.трубок, обрабатывают так же, как и в примере 8, и подшивают теленку.

Применяющиеся в обычной практике лавсановые сосудистые протезы в качестве соединительных магистралей искусственного сердца не отличаются оптимальными тромборезистентными и механическими свойствами.В таких сосудистых протезах нередко образуются пристеночные и даже обтурационные тромбы.

Используют лавсан-фторлонрвые сосудистые протезы, покрытые полиэлектролитными комплексами согласно изобретению. Дистальный конец сосудистого протеза прдшивают конец -В конец обвивным швом к восходящему отделу аорты и легочной артерии. Проксимальный конец сосудистого протеза фиксируют на выходном отделе левого и правого искусственных желудочков сердца. Результаты экспериментов по имплантации соединительной магистрали к искусственноМу сердцу телятам весом 80- 100, кг показывают, что испрль ование сосудистых протезов, пРКрытых полиэлектролитным комплексом, Ртвечают требованиямj предъявляемым с точки зрения тромборезйстентности и механических свойств. Это выражается 5 рт-.сутствии тромбов в течение .длительных экспериментов и оптимальной прониц емости для крови. .

Таким оЬразом, покрытия из полиэлёктролитных комплексов на основе предлагаемых полиэлектролитов характериэуются выраженными тромбореэистентными свойствами. Кроме того, для гГблиэлектролитных комплексов характерна биологическая совместимость с тканями организма. Через эти Покрытия активно осуществляются метаболические процессы. На это указывает хорошо развитая васкуляризация сосудистого трансплантата. Повидимому, покрытия из полиэлектролитных комплексов на основе слабых полиэлектролитов способствуют активации регенератор-. ных процессов после протезирования кровеносных сосудов.

Предложенный способ нанесения покрытия из полиэлектролитного комплекса на основе слабых полиэлектролитов имеет преимущества перед способом нанесения из гидрогеля и полиэлектролйтного комплекса на основе сильных полиэлектролитов, а именно бн сравнительно недорог, доступен, прост в технологии, а само покрытие биоло гически инбртно, обладает оптимальнь)ми тромборезийтентными свойствами.; Использование полиэлектролитного комплекса на основе слабых полизлектролитов в качестве антитромбогенных покрытий даст возможность получить биологически инертные антитромбогенные, химически чистые, совкй стикие изделия и конструкции искусственного сердца, вспомогательного кровообращения, протезов сосудов, катетеров и имплантировать их в живой организй на длительный срок без различного рода осложнений и нежелательных явлений, что позволит устранить расходы на разработку и совершенствования антитромбогенных веществ. Конечный итог даст экономию в народном хозяйств и существенные результаты в экспериментальной и практической медицине, улучшения медицинского обслуживания.

По данному техническому решению получены опытно-экспериментальные партии Конструкциич искусственного

серта, Протезов, сосудов, соединительных кровеносных магистралей, тромболовушек, мембра н, катетеров, покрытые полиэлектролитным комплексом на основе слабых полиэлектролитов,

которые процши испытания на животных и in vitro.

Таблица 1

Время свертывания крови в ячейках Линхольма, с

Индекс адгезии тромбоцитов в каКоличество фибриногена, мг % 376,5+2,1 280,2+33,3

1

899,3+85,8

392,6+17,1 640,8±14,1 0,001

177,8+20,5

0,001

0,02

11

764742

Свободный гепарин,

Количество тромбо497+26,825 304+6 цитов , тыс.

Примечани

рате Чандлера

Примечание ;Р- достоверность пр.сравнению с силиконом.

483,571+33,429 0,05 0,001

Таблица 3 е; Р., - досто рерность по сравнению со стеклянной; поверхностью;- Р, достоверность по сравнению с полиэтиленом. Таблица2

Полиешломар ПЭК ПАК-ПЭПП Stl 2 мин 5 с+5 о 1 мин 5 с±,2 е Примечание .

- . .;.:- .V..: .-л ,„--.-,:/f в л .я ч в 4

ТромОоэластограммы троибоцитиой плазмы крдви цятрати6й(1|4)«инкубированиой 1-Ч в ннтроцеллюлоэных пробирках, покрытых полнэлвктролИткш комгаюксом (ПЭК) иа основе слабых полиэлектролитов . . Нитроцвллюлова ПЭК ПАК-ПЭПП Itl ЗкинЗо + 30с

Иитроцеллхшоэа i-ПЭК ПАК-ПЭПП Sti

Продояхенив т&вл.Э

28МИН + iMiffi44,

65,5+2,5

Звмин+17мии

ДиинЗОс

0,1

0,1 0,001 0,05 0,001 0,001. Достоверность Р tib сравиению со стеклянной поверхностью и полиалломером Р« ;ПЭК - полиэлектролитныя комплекс, ПАК-полиакрИловая кислота, ПЭПП-полйэтиленгшпераэин. 43мнн45Ь+1мин15с 70 0,001 . 0,1

Стекло (контроль)

Змин7с ±1мннбс

Нитроцеллюлоз а(контроль)

4мин15с ±15с Примечани

Формула изобретения

Способ получения покрытий на псэлимерной поверхности, включакщий предварительную обработку поверхности, последующую обработку раствором полиэлектролитного комплекса и удалейие растворителя, отличающ и и с я|: тем, что, с целью упрощения способа и улучшения терморезистентных свойств получаемого покрытия, предварительную обработку проводят путем прививки поли(мет)акриловой кислоты,апоследуквдую - полиэлектролит| Ь1м комплексом на основе указанЙродолжвнив табл.4

1минЗОс±32с 29мин10с±2мин45с 66,5+6,7

ЛминЗОс

Звмин +2мии

64

ной кислоты в смеси с сшивающим агентом - прливиниламином или полиэтиленимином, взятым в количестве

1-50 мол.%, и после удаления растворителя проводят термообработку при температуре взаимодействия сшивающего агента с полиэлектролитным комплексом..

Источники информации,

принятые во внимание при экспертизе

кл. 117-21, опублик, 01,06.71fnpOToтип). ем Достоверность Р по сравнению со стеклянной поверхностью и ннтроцеллюлозой Pj. ПЭК - полиэлектролитный комплекс, ПАК-полиакрилрвая кислота. ПЭПП - полиэтяленпипераэця.