СПОСОБ ПРОФИЛАКТИКИ СТРЕССОРНОЙ РЕАКЦИИ ПРИ ОПЕРАТИВНЫХ ВМЕШАТЕЛЬСТВАХ Российский патент 1994 года по МПК A61K31/00 

Изобретение относится к области медицины, а именно к хирургии, и может быть использовано в процессе предоперационной подготовки и послеоперационного ведения больных.

Известен способ снижения стрессовой реакции при операционной травме путем предварительного назначения бета-адреноблокаторов Bhattacharya M. , Pramani K. S. 1980).

Недостатком известного способа является то, что бета-адреноблокаторы понижают артериальное давление, уменьшают сердечный выброс за счет урежения пульса и снижения ударного объема сердца. Более того, данные препараты повышают периферическое сопротивление, возможен отрицательный инотропный эффект, нарушения в проводящей системе сердца.

Известен способ подготовки человека к стрессорным состояниям путем воздействия на головной мозг прямоугольными импульсами электрического тока.

Недостатком известного способа является то, что использование его сложно в техническом плане, требует специальной аппаратуры.

Известен способ применения гиперволемической гемодилюции в качестве антистрессорного компонента анестезии.

Недостатком известного способа является его неполная эффективность, так как он коррегирует только один из компонентов стресса - гемодинамический.

Известен метод адаптации к стрессорным повреждениям путем тренировки организма к гипоксии.

Недостатком известного способа является то, что для его выполнения требуется весьма длительное время (8-10 недель), техническая сложность в выполнении.

Известен способ снижения интенсивности операционного стресса, включающий премедикацию и искусственную гипотермию.

Недостатком известного способа является его недостаточная эффективность, техническая сложность в проведении, опасность развития целого ряда осложений, связанных с охлаждением организа и нарушением терморегуляции.

Известен способ уменьшения или снятия стресс-реакции путем ограничения потребления углеводов, замены их фруктозой.

Недостатком известного способа является то, что при нем осуществляется коррекция только углеводного обмена, поэтому эффективность его недостаточна, особенно при операционной травме.

Известен способ оптимизации кортикостероидной реакции коры надпочечников при хирургических вмешательствах путем предварительного введения в организм тиамина.

Недостатком данного способа является то, то отмечается эффект только при эмоциональном стрессе и не обеспечивается достаточного снижения уровня и продолжительности стрессорной реакции при операционной травме.

Известен способ повышения неспецифической резистентности организма путем использования в предоперационном периоде в течение 7-10 дней дибазола, ГОМК, элеутерококка, токоферола.

Недостатком известного способа является невозможность его использования при экстренных операциях.

Известен способ профилактики стрессорной реакции при операционной травме путем повторного введения кальция пантотената в предоперационном периоде.

Недостатком способа является его неприемлемость в экстренной хирургии, так как для его осуществления требуется не менее 4-5 сут. Более того, сам принцип тренировки организма в дооперационном периоде при экстренных оперативных вмешательствах неосуществим.

Наиболее близким к предлагаемому способу является применение в предоперационном периоде препаратов бензодиазепинов, в частности седуксена, как обязательного компонента комбинированной премедикации, устраняющего чувство тревоги, страха, вводимого подкожно за 45 мин до операции в дозе 0,14 мг/кг.

Недостатком данного способа является то, что он ограничивает лишь одно из звеньев операционного стресса - психоэмоциональное напряжение перед вмешательством, о чем свидетельствует нормализация вентиляции легких, которая увеличивается при психоэмоциональном напряжении, и снижение вызванных потенциалов мозга чеоловека; большое количество послеоперационных осложнений ( в 15% случаев) и летальности (в 5% случаев) при использовании данного способа.

Цель изобретения - уменьшение послеоперационных осложнений и летальности путем снижения уровня и продолжительности операционного стресса.

Поставленная цель достигается путем введения седуксена, отличительным моментом является то, что седуксен вводят за 1,5-2 ч, до опреции, сразу после нее и через 18-20 ч после вмешательства, и дополнительно в те же самые сроки вводят кальция пантотенат, аскорбиновую кислоту, токоферола ацетат.

Поводом для разаботки способа профилактики стрессорной реакции при оперативных вмешательствах послужили известные данные о том, что рализация повреждающего действия стресса осуществляется прежде всего через систему перекисного окисления липидов (ПОЛ). Исходя из этого разработали способ предоперационной подготовки и раннего послеоперационного ведения, который должен существенно ограничить активацию ПОЛ при операционной травме и может использоваться в экстренной хирургии. Для суждения о ПОЛ определяли в крови содержание диеновых конъюгат (ДК), малонового диальдегида (МДА), оснований Шиффа (ОШ).

Обоснование параметров способа.

На предварительных этапах разработки способа были апробированы варианты введения транквилизаторов, антиоксидантов и кальция пантотената в пред- и послеоперационном периодах.

Наиболее оптимальным вариантом оказалась следующая система введения комплекса лекарственных препаратов в пред- и послеоперационном периодах:
- за 1,5-2 ч до операции: сибазон (седуксен, реланиум) 0,5% 2 мл, кальция пантотенат 5-6 мг/кг, аскорбиновая кислота 4-5 мг/кг, токоферола ацетат 3-4 мг/кг массы тела больного;
- сразу после операции: сибазон (седуксен, реланиум) 0,5% 2 мл, кальция пантотенат 2,5-3 мг/кг, аскорбиновая кислота 4-5 мг/кг, токоферола ацетат 1,5-2 мг/кг массы тела больного;
- через 18-20 ч после операции: сибазон (седуксен, реланиум) 0,5% -2 мл, кальция пантотенат 5-6 мг/кг, аскорбиновая кислота 4-5 мг/кг, токоферола ацетат 4-5 мг/кг массы тела больного.

Введение указанных препаратов с отступлением от приведенных параметров и в другой комбинации нецелосообразно, так как это не ведет к достижению более выраженного положительного результата.

Так, сибазон (седуксен, реланиум) 0,5% 2 мл, введенный за 40-50 мин до операции, в том числе с анальгетиками и холинолитиками, не обеспечивает существенного эффекта предупреждения активации ПОЛ при оперативных вмешательствах (табл. 1).

Применение только кальция пантотената за 2 ч до операции и в послеоперационном периоде не оказывает должного профилактического эффекта (табл. 2).

Не предупреждает стрессорную интенсификацию ПОЛ и совместное введение сибазона с кальция пантотенатом и антиоксидантами, но в другой дозировке. Так введение сибазона (седуксена, реланиума) 0,5% 2 мл, кальция пантотената в дозе 2,5-3 мг/кг, аскорбиновой кислоты 3-4 мг/кг, токоферола ацетата 1,5-2 мг/кг массы тела больного до оперции, а затем в той же дозировке сразу после операции и через ≈ 20 ч, не приводит к желаемому снижению ПОЛ в послеоперационном периоде (табл. 3).

Повышение доз лекарственных препаратов, применяемых в заявленном способе, нецелесообразно, поскольку приведенные дозы являются максимальными разовыми дозами и изменения их возможно только с разрешения Фармкомитета МЗ СССР.

Обоснование временных интервалов.

Уже в предоперационном периоде запускается стресс-реакция, обусловленная психоэмоциональным напряжением больного. Введение указанных препаратов за 1,5-2 ч до операции определяется необходимостью предварительного усиления мощности стресс-лимитирующих систем организма. Из литературных данных известно, что с целью эффективного воздействия на психоэмоциональное состояние больного и вызываемые им изменения лекарственные средства должны применяться за 1,5-2 ч до операции.

Повторное применение препаратов сразу после операции диктуется тем, что к концу вмешательства развитие операционного стресса достигает своей максимальной выраженности, о чем свидетельствуют многочисленные данные (Balogh D. и соавт. , 1979, В. А. Гологорский и соавт. , 1980, Traynor C. и соавт. , 1982).

В раннем послеоперационном периоде сохраняется достаточно выраженное напряжение стресс-ракции. Учитывая период полусуществования бензодиазенинов, составляющий 8-10 ч (М. Д. Машковский, 1987), предлагается вводить препараты через 18-20 ч после вмешательства.

Таким образом, указанные сроки введения является наиболее обоснованными.

Способ осуществляется следующим образом.

При поступлении больных в стационар с холециститами и холецистопанкреатитами им по показаниям выполняют экстренные, срочные отсроченные или плановые операции. После обследования, установления диагноза ставят показания к операции. При поступлении или за сутки до операции исследуют известными методами в сыворотке крови малоновый диальдегид, диеновые конъюгаты и основания Шиффа. При необходимости и возможности осуществляют предоперационную подготовку общепринятыми методами. Дополнительно за 1,5-2 ч до операции назначают внутримышечно сибазон ( седуксен, реланиум) 0,5% - 2 мл, кальция пантотенат 5-6 мг/кг, аскорбиновую кислоту 4-5 мг/кг, токоферола ацетат 3-4 мг/кг массы больного. Для оценки влияния указанного комплекса препаратов на течение стрессорной реакции, вызванной операционной травмой, исследуют указанные показатели в конце операции. Затем сразу после операции внутримышечно вводят сибазон (седуксен, реланиум) 0,5% 2 мл, кальция пантотенат 2,5-3 мг/кг, аскорбиновую кислоту 4-5 мг/кг, токоферола ацетат 1,5-2 мг/кг массы больного.

Через 18-20 ч производят повторное исследование показателей ПОЛ и внутримышечно вводят сибазон (седуксен, реланиум) 0,5% 2 мл, кальция пантотенат 5-6 мг/кг аскорбиновую кислоту 4-5 мг/кг, токоферола ацетат 4-5 мг/кг массы больного. Исследование показателей ПОЛ контролируется на 3 и 5 сут после операции.

На основании анализа полеченных данных судят о профилактическом эффекте указанной системы, которая обеспечивает существенное предупреждение активации системы ПОЛ.

Примеры, подтверждающие возможность осуществления изобретения с получением положительного эффекта при использовании всей совокупности существенных признаков изобретения, указанных в его формуле.

П р и м е р 1. Больная Д. , 52 лет, поступила в хирургическое отделение через 20 ч после начала заболевания с диагнозом острый холецистит. Несмотря на начатую антибактериальную, инфузионную терапию, проведенные лечебные новокаиновые блокады, спазмолитики воспалительный процесс нарастал, появились признаки местного перитонита и больной предложено оперативное лечение по неотложным показаниям на которое она дала согласие.

За 2 ч до операции больной внутримышечно введен седуксен 0,5% 2 мл, кальция пантотенат 5 мг/кг, аскорбиновыя кислота 4 мг/кг, токоферола ацетат 3 мг/кг массы больной.

Под эндотрахеальным наркозом с искуственной вентиляцией легких (ИВЛ) произведена лапаротомия, подтвержден острый калькулезный флегмонозно-гангренозный холецистит, местный серозно-фибринозный перитонит. Произведена холецистэктомия, санация и дренирование брюшной полости.

Сразу после операции внутримышечно введен седуксен 0,5% 2 мл, кальция пантотенат 2,5 мг/кг, аскорбиновыя кислота 4 мг/кг, токоферола ацетат 1,5 мг/кг массы тела.

Через 18 ч внутримышечно введен седуксен 0,5% 2 мл, кальция пантотенат 5 мг/кг, аскорбиновая кислота 4 мг/кг и токоферола ацетат 4 мг/кг массы больной.

При поступлении, в конце операции, через 1, 3, 5 сут после операции в крови исследованы показатели ПОЛ (ДК, МДА, ОШ). Полученные данные представлены в табл. 4.

Послеоперационный период протекал без осложнений, больная выписана домой в удовлетворительном состоянии.

Анализ данных, приведенных в табл. 4, свидетельствует о том, что к концу операции практически все показатели ПОЛ больой Д. Были повышенными по сравнению и исходными показателями, при этом степень их повышения была значительно ниже по сравнению с аналогичными показателями контрольной группы больных (см. табл. 1) и нормализовались они в послеоперационном периоде значительно быстрее по сравнению с таковыми контрольной группы.

П р и м е р 2. Больной Ю. 62 лет, поступил в хирургическое отделение через 18 ч после начала заболевания с диагнозом острый холецистит.

Больному назначен весь комплекс консервативных мероприятий, однако проводимая в течение 3 сут терапия видимого улучшения не принесла и на четвертые сутки больному предложена срочная операция, на которую он дал согласие.

За 2 ч до операции больному внутримышечно введен седуксен 0,5% 2 мл, аскорбиновыя кислота 5 мг/кг, токоферола ацетат 4 мг/кг массы больного, кальция пантотенат 6 мг/кг.

Под эндотрахеальным наркозом с ИВЛ произведена лапаротомия. Подтверждено наличие острого калькулезного флегмонозного холецистита, эмпиемы желчного пузыря. Произведена холецистэктомия, санация и дренирование брюшной полости.

Сразе после операции внутримышечно введен седуксен 0,5% 2 мл, кальция пантотенат 3 мг/кг, аскорбиновая кислота 5 мг/кг, токоферола ацетат 2 мг/кг массы больного.

Через 20 ч внутримышечно введен седуксен 0,5% 2 мл, кальция пантотенат 6 мг/кг, аскорбиновая кислота 5 мг/кг, токоферола ацетат 5 мг/кг массы тела.

Накануне, в конце операции, через 1, 3, 5 сут после нее в крови определяли показатели ПОЛ. Полученные данные представлены в табл. 5.

Послеоперационный период протекал без осложнений. Больной выписан домой в удовлетворительном состоянии.

Анализ данных, приведенных в табл. 5, свидетельствует о значительно меньшем повышении показателей ПОЛ в ответ на операционную травму по сравнению с показателями контрольной группы и с быстрейшей их нормализаций в сравнении с показателями контрольной группы (см. табл. 1).

П р и м е р 3. Больная К. , 30 лет, поступила в хирургическое отделение через 5 ч после начала заболевания с диагнозом острый холецистит. Назначен весь комплекс консервативной терапии. Острые явления купированы и через 2 недели больной предложено оперативное вмешательство, на которое больная дала согласие.

За 2 ч до операции больной внутримышечно введен седуксен 0,5% 2 мл, кальция пантотенат 6 мг/кг, аскорбиновая кислота 5 мг/кг, токоферола ацетат 4 мг/кг массы больной.

Под эндотрахеальным наркозом с ИВЛ произведена лапаротомия, при которой подтверждено наличие калькулезного холецестита. Произведена холецистэктомия.

Сразу после операции внутримышечно введен седуксен 0,5% -2 мл, кальция пантотенат 3 мг/кг, аскорбиновая кислота 5 мг/кг, токоферола ацетат 2 мг/кг массы больной.

Через 20 ч также внутримышечно введен седуксен 0,5% - 2 мл, кальция пантотенат 6 мг/кг, аскорбиновая кислота 5 мг/кг и токоферола ацетат 5 мг/кг массы больной.

Накануне, в конце операции, через 1, 3, 5 сут после вмешательства в крови исследовали показатели ПОЛ (ДК, МДА, ОШ). Полученные данные приведены в табл. 6.

Послеоперационный период протекал без осложнений, больная выписана домой в удовлетворительном состоянии.

Анализ данных, приведенных в табл. 6, свидетельствует о том, что к концу операции практически все показатели ПОЛ у больной К. были повышенными по сравнению с исходными показателями, при этом степень их повышения была значительно ниже по сравнению с аналогичными показателями контрольной группы больных (см. табл. 1) и нормализовались они в послеоперационном периоде значительно быстрее по сравнению с таковыми контрольной группы.

П р и м е р 4. Больная Р. , 23 лет, поступила в хирургическое отделение с диагнозом хронический калькулезный холецистит для проведения планового оперативного вмешательства.

За 2 ч до операции больной внутримышечно введен седуксен 0,5% 2 мл, кальция пантотенат 6 мг/кг, аскорбиновая кислота 5 мг/кг, токоферола ацетат 4 мг/кг массы больной.

При эндотрахеальным наркозом с ИВЛ произведена лапаротомия, при которой подтверждено наличие хронического калькулезного холецистита. Произведена холецистэктомия.

Сразу после операции внутримышечно введен седуксен 0,5% 2 мл, кальция пантотенат 3 мг/кг, аскорбиновая кислота 5 мг/кг, токоферола ацетат 2 мг/кг массы больной.

Через 19 ч после операции внутримышечно введен седуксен 0,5% 2 мл, кальция пантотенат 6 мг/кг, аскорбиновая кислота 5 мг/кг, токоферола ацетат 5 мг/кг.

Накануне, в конце операции, через 1, 3, 5 сут после вмешательства в крови исследовали показатели ПОЛ. Полученные данные представлены в табл. 7.

Послеоперационный период протекал без осложнений, больная выписана домой в удовлетворительном состоянии.

Анализ данных, приведенных в табл. 7, свидетельствует о том, что все показатели ПОЛ больной Р. в послеоперационном периоде были повышены по сравнению с исходными данными, однако степень их повышения была значительно ниже по сравнению с аналогичными показателями контрольной группы больных (см. табл. 1) и нормализовались они быстрее по сравнению с показателями контрольной группы (см. табл. 1).

Таким образом, приведенные примеры доказывают возможность осуществления изобретения и достижения положительного эффекта при использовании всей совокупности существенных признаков, указанных в его формуле.

Конкретные данные, подтвеждающие достижение положительного эффекта, выраженного в цели изобретения.

Снижение уровня стрессорной реакции при оперативных вмешательствах доказывается том, что уровень содержания продуктов ПОЛ в послеоперационном периоде в крови у больных опытной группы (табл. 8) существенно ниже, чем у больных контрольной группы (табл. 1).

Так, содержание ДК у больных контрольной группы сразу после операции составило 1,50±0,11 D/мл плазмы, а у больных опытной группы - 1,40±0,08 D/мл плазмы; содержание МДА соответственно - 1,23±0,07 и 1,05±0,06 D/мл плазмы (P <0,05); содержание оснований Шиффа соответсвенно - 9,63-0,28 и 8,07±0,21 (Р <0,01). В послеоперационном периоде через 1 сут после вмешательства содержание ДК составило 1,71±0,18 D/мл плазмы в контрольной группе и 1,34±0,08 D/мл плазмы в опытной группе (Р <0,05); содержание МДА соответственно 1,22±0,06 и 1,12±0,06 D/мл плазмы; содержание оснований Шиффа соответственно составило 8,90±0,31 и 7,79±0,19 усл. ед. (Р <0,01). И через 3 суток после операции содержание ДК в контрольной группе было 1,37±0,13 D/мл плазмы и 1,30±0,09 D/мл плазмы в опытной; оснований Шиффа соответственно - 8,33±0,37 и 7,56±0,17 усл. ед.

Снижение уровня и продолжительности стрессорной реакции доказывается также параметрами других биохимических показателей стресса (табл. 9) - адреналина (А), норадреналина (НА), 11-ОКС, свободных жирных кислот (СЖК), клюкозы (Гл).

Так, уровень адреналина у больных контрольной группы после операции составил 4,29±0,017, а у больных опытной - 3,85±0,07 нмоль/л (P <0,05), 11-ОКС соответственно 0,476±0,007 и 0,393±0,007 мкмоль/л (P <0,001), глюкозы соответственно - 10,04± 0,66 и 6,51±0,43 ммоль/л (P < 0,001), СЖК - 1,15±0,09 и 0,82±0,05 ммоль/л (P <0,01). В послеоперационном периоде через 1 сутки после вмешательства содержание в контрольной группе адреналина было 4,11±0,07 нмоль/л, в опытной - 3,74±0,08 нмоль/л (P<0,01), 11-ОКС соответственно 0,464±0,009 и 0,394±0,009 мкмоль/л (P <0,01), глюкозы - 7,76±0,54 и 5,7630,36 ммоль/л (P<0,01), СЖК - 1,14±0,08 и 0,83±0,05 ммоль/л (P <0,01).

Таким образом, при использовании предлагаемого способа достигается существенное ограничение активации ПОЛ при экстренных, срочных, плановых операциях, что доказывает снижение уровня и продолжительности стрессорной реакции.

При использовании предлагаемого технического решения достигается следующий положительный эффект:
- существенное ограничение активации ПОЛ при экстренных, срочных, плановых операциях;
- уменьшение количества послеоперационных осложнений после холецистэктомии до 7,2% по сравнению с 15,0% при использовании способа, описанного в прототипе;
- уменьшение послеоперационной летальности с 5,0% до 0% .

Преимущество предлагаемого способа по сравнению с прототипом заключается в том, что обеспечивается существенное снижение уровня и продолжительности стрессорной реакции при операционной травме, что способствует повышению эффективности хирургического лечения больных.

Способ прост в выполнении и может осуществляться в любом лечебном учреждении.

Способ предусматривает применение недефицитных отечественных препаратов. (56) 1. Папин А. А. Влияние различных вариантов премедикации на вызванные потенциалы мозга человека //Анестезиология и реаниматология. - 1982. - N 4. - с. 3-5 (прототип).

2. Папин А. А. , Виницкая Р. С. и Коганова Н. А. Влияние премедикации бензодиазепинами на спонтанное дыхание и вентиляционный ответ на СО₂. // Анестезиология и реаниматология. - 1985. N 4. - с. 29-32 (прототип).

3. Атаджанова З. Р. , Борисов С. Е. и Удовиченко В. И. Перекисное окисление липидов при ожоговом шоке у крыс, адаптированных к высотной гипоксии //Патологическая физиология. - 1986. - N 3. - с. 42-44.

4. Виноградов В. В. и др. Оптимизация тиамином кортикостероидной реакции при хирургических вмешательствах // Проблемы эндокринологии. - 1981. - N 3. - с. 11-16.

5. Гологорский В. А. и др. Метаболические изменения как критерий адекватности некоторых видов комбинированной общей анестезии// Анестезиология и реаниматология. - 1980. - N 2. - с. 13-17.

6. Грацианский Н. А. и др. Внутривенное введение пропанолола в остром периоде инфаркта миокарда //Терапевтический архив. - 1980. - N 10. - с. 33-39.

7. Гуцало Н. И. В кн. : Актуальные проблемы анестезиологии - реаниматологии. - Львов, 1969. - с. 303.

8. Дарбинян Т. М. , Тверской А. Л. и Натансон М. Г. Премедикация, наркоз и дыхание. - М. : Медицина, 1973. - 376 с.

9. Клецкин С. З. и Кроль М. Л. Индивидуальная оценка нейрогормональной регуляции и профилактика стрессоа в предоперационном периоде // Вопросы эндокринологии: Республиканский сборник научных трудов. - М. , 1984. - с. 11-18.

10. Маслаков Д. А. и др. Применение гиперволемической гемодилюции в качестве антистрессорного компонента анестезии // Здравоохранение Белоруссии. - 1987. - N 8. - с. 6-8.

11. Машковский М. Д. Лекарственные средства. - М. : Беларусь, 1987. - Т. 1. - с. 60-66.

12. Меерсон Ф. З. и Пшенникова М. Г. Адаптация к стрессорным ситуациям и физическим нагрузкам. - Москва. : Медицина, 1988. - 256 с.

13. Balogh D. , Hammerle A. F. , Hortnagl H. , Briicke Th. , Stadder-Wolffersoriin. R. Plasma-Katecholamine bеi Habthan - N₂O-Anaesthesie und Neuroleptanalglsie. Jnta und Pastoperative Vergleichsistudie //Anaestesist. - 1979. - 28. - N 11. - P. 517-522.

14. Bhattacharya M. , Pramanik S. Role of beta-blockers (Propranolol, inderal) in the pre-operative preparation of Patientis with normal cardiovascular System//Jndian. J. Anacsth. - 1980, 28. - N 1. - P. 65-69.

15. Тraynor C. , Paterson J. L. , Ward I. D. , Morgan M. , Hall G. M. Ettects on the metabolic and andocrine response to upper abdominal surgery// Brit. J. Anaesth. , 1982, 54. - N 3. - P. 319-323.

Использование: медицина, а именно хирургия. Цель: уменьшение послеоперационных осложнений и летальности путем снижения уровня и продолжительности операционного стресса. Сущность изобретения: при осуществлении способа больному вводят седуксен за 1,5 - 2 ч до операции, сразу после нее и через 18 - 20 ч после операции. В те же самые сроки вводят кальция пантотенат, аскорбиновую кислоту, токоферола ацетат. 9 табл.

СПОСОБ ПРОФИЛАКТИКИ СТРЕССОРНОЙ РЕАКЦИИ ПРИ ОПЕРАТИВНЫХ ВМЕШАТЕЛЬСТВАХ путем введения седуксена, отличающийся тем, что седуксен вводят за 1,5 - 2,0 ч до операции, сразу после нее и через 18 - 20 ч после операции и дополнительно в те же самые сроки вводят кальция пантотенат, аскорбиновую кислоту, токоферола ацетат.