Изобретение относится к новым имидазо[1,2-б]бензотиазолам общей формулы
где R1 - циклопропил, R2 и R3, взятые вместе, означают группу
где Х1 и Х2 одинаковые или различные, каждый означает атом водорода алкил С1-С5, нормальный или разветвленный алкокси С1-С5, арилалкокси, или Х1 и Х2, взятые вместе, означают группу метилендиокси, являющихся антагонистами бензодиазепинов.
Известен структурный аналог предлагаемых соединений, обладающий тем же видом биологической активности (см. ЕП 27214).
Цель изобретения - разработка новых соединений, обладающих улучшенным биологическим действием по сравнению со структурным аналогом.
Поставленная цель достигается предлагаемым способом получения соединений общей формулы 1, заключающимся в том, что соединение формулы II
NH2 где R2 и R3 указаны выше, подвергают взаимодействию с 3-бром-1-гидроксипропан-2-оном с получением соединения формулы III
где значения R2 и R3 указаны выше, которое окисляют диоксидом марганца с получением соединения формулы IV
где R2 и R3 указаны выше, полученное соединение подвергают взаимодействию с соединением формулы V
R, Mg Hal, где Hal - атом хлора, брома или йода, R1 - указано выше, с получением соединения формулы VI:
где R1, R2, R3 указаны выше, которое окисляют с выделением целевого продукта.
7-Метокси-имидазо/2,1-б/бензотиазол-2-карбоксальдегид.
а) 7-Метокси-имидазо/2,1-б/бензотиазол-2-метанол.
В атмосфере азота при 80оС в течение 3 ч перемешивают 11,6 г 0,69 моля 2-амино-5-метоксибензотиазола и 3-бром-1-гидроксипропан-2-она (11,6 г 0,076 моля) в безводном тетрагидрофуране (120 мл). Смесь охлаждают на льду и поверхностный слой был декантирован. Остаток нагревают в 60 мл этанола в течение 1 ч, охлаждают и отфильтровывают для получения 7-метоксимидазо/2,1-б/бензотиазол-2-метанолового эфира бромистоводородной кислоты в виде твердого вещества светло-желтого цвета Продукт растворяют в воде, обрабатывают водным раствором бикарбоната натрия и экстрагируют 5 х 200 мл хлороформа. Экстракты высушивают, упаривают и растворяют в диэтиловом эфире. Получают 6,30 г 42%, т.пл. 202-5оС (ЕтОН) 7-метокси-имидазо/2,1-б/бензотиазол-2-метанола в виде бесцветных кристаллов.
Вычислено, %: C 56,50; Н 4,30; N 11,96.
С11Н10N2О2S
Найдено, %: С 56,32; Н 4,36; N 11,93; S 13,69.
б) 7-Метокси-имидазо/2,1-б/бензотиазол-2-карбоксальдегид.
5,0 г 0,0225 моля 7-метокси-имидазо/2,1-б/бензотиазол-2- метано и 10 г, 0,115 моля двуокиси марганца, кипятят в хлороформе (500 мл) в течение 2 ч. В горячем состоянии смесь отфильтровывают и упаривают для получения 3,92 г 79% , бесцветных кристаллов, т. п. = 214-5оС, 7-метокси-имидазо/2,1-б/бензотиазол-2-карбоксальдеги- да (ЕтОН).
Вычислено, %: С 56,89; Н 3,47; N 12,96; S 13,80.
С11Н8О2N2S
Найдено, %: С 56,79; Н 3,56, N 12,08; S 13,75.
П р и м е р 1. (7-Метокси-имидазо/2,1-б/бензотиазол -2-ил)циклопропилметанон.
Стадия А: (7-метокси-имидазо/2,1-б/бензотиазол-2-ил) циклопропил метанол.
Приготовленный исходя из 3,6 г 0,03 М циклопропилбромида и 0,8 г, 0,033 М магния в 50 мл безводного тетрагидрофурана, циклопропилбромид магния прибавляют по капле к суспензии 3,9 г 0,0177 М, 7-метокси-имидазо/2,1-б/бензотиазол -2-карбоксальдегида в 80 мл безводного тетрагидрофурана. Смесь была перемешана при комнатной температуре 3 ч и охлаждают насыщенным водным раствором хлористого аммония. Смесь экстрагируют этиловым уксусной кислоты и экстракты высушивают и упаривают под уменьшенным давлением. Остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя 2%-ным метанол/дихлорметан.
Получают 2,75 г 69% (7-метокси-имидазо/2,1-б/бензотиазол-2-ил) циклопропил метана в виде бесцветного твердого вещества, т.пл. = 151-3оС (ЕтОН).
Вычислено, %: С 61,30; Н 5,14; N 10,21; S 11,69.
С14Н14N2О2S.
Найдено, %: С 61,17; Н 5,23; N 10,24; S 11,48.
Стадия Б: (7-метокси-имидазо/2,1-б/бензотиазол-2-ил) циклопропил метанон.
Перемешивают при кипении 1 ч, смесь 1,63 г 0,0062 М, 7-метокси-имидазо/2,1-б/бензотиазол-2-ил)циклопропил метанола и 4,8 г, 0,055 М, двуокиси марганца в 300 мл хлороформа. Затем смесь отфильтровывают в горячем состоянии и упаривают. Получают 1,45 г 89% (7-метокси-имидазо/2,1-б/бензотиазол-2-ил)циклопропил метанола в виде бесцветного твердого вещества, плавящемся при 213 - 4оС (ЕтОН).
Вычислено, %: С 61,75; Н 4,44; N 10,29; S 11,77.
C14H12N2O2
Найдено, %: С 62,01; Н 4,49; N 10,32; S 11,76.
П р и м е р ы 2-8. Применяя способ примера 1, но исходя из соответствующих соединений формулы V, где R2 и R3 имеют значения, указанные в табл. 1, были получены соединения примеров от 2 до 8. Выходы, точки плавления, ИК спектр и результаты анализов, даны в табл.1.
6-Метокси-имдазо/2,1-б/бензотиазол-2-метанол, употребляемый в примере 3 (соединение формулы VII), был получен, как это указано ниже.
Приготовление Б: 6-метокси-имидазо/2,1-б/бензотиазол-2-метанол.
4 г этилового эфира имидазо/2,1-б/бензотиазол-2-карбоновой кислоты в безводном тетрагидрофуране перемешивают с 1,5 г борогидрида лития 48 ч при комнатной температуре в сухом азоте. Смесь была затем обработана с избытком 2н. соляной кислоты и нагревают при 50оС в течение 2 ч для разложения комплекса. Смесь превращают в основание при помощи водного раствора бикарбоната натрия и экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты. Экстракт сушат сульфатом магния и упаривают досуха под уменьшенным давлением до получения 3,27 г, 96,4% 6-метокси-имидазо/2,1-б/бензотиазол-2-метанола в виде бесцветного твердого тела. Т.пл. = 189-90оС (ЕтОН).
Вычислено, %: С 56,40; Н 4,30; N 11,96; S 13,69.
С11Н10N2О2S
Найдено, %: С 56,37; Н 4,38; N 11,90; S 13,65.
П р и м е р 9. Были приготовлены таблетки по следующему рецепту:
Соединение примера 1 20 мг
Эксципиент для одной
таблетки до 150 мг
(Деталь эксципиента: Лактоза, крахмал, тальк, стеарат магния).
П р и м е р 10. Были приготовлены таблетки по следующему рецепту:
Соединение примера 4 20 мг
Экспициент для одной
таблетки до 150 мг
(Деталь эксципиента: Лактоза, крахмал, тальк, стеарат магния).
Биохимическая активность.
Средство действующих начал к рецепторам бензодиазепинов было измерено с применением соединения флюнитразепам, радиоактивно помеченное (3Н).
Значения, данные в табл.2, являются концентрациями (моль х 10-9) изучаемого соединения, которые задерживают на 50% удельную связь 0,6 х 10-9 флюнитразепама, отмеченного 3Н, в приготовлениях пленок, взятых из задней части мозга крыс (Значение IС50).
Исследовалась активность известного соединения формулы
Соединение А описанного в европейском патенте N 0.027.214, и проявляющего свойства, аналогичные свойствам получаемых в заявке продуктов.
В тесте на средство к рецепторам бензодиазепиов, продукт А показывает величину СJ50, равную 2500 ИМ. Таким образом, при сравнении этого значения с результатами заявленных соединений, последние демонстрируют значительно более высокую активность.
Сущность изобретения: производные имидазо (1,2 - б)бензотиазолов ф - лы (1), где R1 - циклопропил, R2 и R3 , взятые вместе, означают группу ф - лы 2 и ф - лы 3, где X1 и X2 - одинаковые или различные и каждый означает атом водорода, C1-C5 -алкил, арилалкокси, нормальный или разветвленный C1-C5 - алкокси или X1 и X2 , взятые вместе, означают группу метилендиокси, в качестве антагонистов бензодиазепинов. 2 табл. ф - лы 1, 2, 3 соответственно: 
Производные имидазо (1,2-б)бензотиазолов общей формулы
где R1 - циклопропил;
R2 и R3 вместе - группа
где X1 и X2, одинаковые или различные - водород, С1 - С5-алкил, нормальный или разветвленный С1 - С5-алкокси, арилалкокси или X1 и X2вместе - группа метилендиокси,
в качестве антагонистов бензодиазепинов.
