Изобретение относится к способу получения производных пиримидо(2,1-b)- бензотиазола - новых биологически активных соединений, которые могут найти применение в медицине.
Цель изобретения - получение новых производных пиримидо(2,1-Ь)бензотиа- зола, обладающих более высокой антиаллергической активностью.
Нижеследующие примеры иллюстрируют синтез соединений и их фармакологическую активность.
Пример 1. 1-Метилциклогекси- ловый эфир оЈ-метил-2-оксо-4-фенил-2Н-пиримидо(2,1-Ь)бензотиазол-8-ук- сусной кислоты.
Стадия А: 1-метилциклогексиловый эфир 2-(п-нитрофенил) пропионовой кислоты.
В течение 5 ч при перемешивании нагревают при 80°С 97,5 г 2-(п-нит- рофенил) пропионовой кислоты в 40 мл хлористого тиснила и 500 мл толуола. Охлаждают и удаляют растворитель под уменьшенным давлением. Маслянистый осадок растворяют в 400 мл толуола и прибавляют 100 г 1-метил- циклогексанола. Нагревают } ч при
сд
4ь СО
см
80°С, а затем оставляют смесь на 16 ч при комнатной температуре. Раствор промывают 5%-ным водным раствором бикарбоната натрия, а затем водой, су- шат и концентрируют досуха. Остаток хроматографируют на силикагеле, элю- ент:хлороформ / и получают 34,95 г целевого продукта.
ИК спектр, 2940; 1725 (слож- ный эфир); 1520;- 1345; 1150.
Стадия Б: 1-метилциклогексиловый эфир 2-(п-аминофенил)пропионовой кис- $оты.
При атмосферном давлении гидрируют 34,9 г полученного в стадии А продукта в 250 мл этанола в присутствии 10%-ного палладия на активированном угле. Отфильтровывают катализатор, упаривают растворитель, остаток пере- носят в петролейный эфир и получают 21,02 г целевого продукта. Т.пл. .
ИК спектр, : 3640 (-NH2); ,3370 -NHu); 2940-, 17Ю; 1215.
Стадия В: 1-метилциклогексиловый эфир 2-амино-об-метил-бензотиазол-6-уксусной кислоты.
При перемешивании нагревают при 50°С 20,9 г смеси полученного в ста- дни Б продукта и 31 г тиоцианата калия в 150 мл уксусной кислоты и прибавляют в течение 30 мин 25,6 г брома в 15 мл уксусной кислоты. При перемешивании выдерживают еще 30 мин при 50°С, охлаждают и выливают в 1 л смеси этиловый эфир уксусной кислоты - вода (2:3). Доводят до рН при помощи бикарбоната натрия, отфильтровывают; органический раствор промы- вают водой, сушат и концентрируют досуха. Остаток переносят в петролейный эфир и получают 18,62 г целевого продукта. Т.пл. 1б5-1б7°С„
ИК спектр, смм : 3410; 2930, 17Ю (сложный эфир), 1550J 1215.
Стадия Г: 1-метилцикпогексиловый эфир оЈ -метил-2-оксо-4-фенил-2Н-пири- мидо (2 ,.1 -b) бензотиазол-8-уксусной кислоты.
Нагревают 30 мин при 1бО°С смесь 3,2 г полученного в стадии В продукта и 3,5 г этилового эфира Фенилпро- пиоловой кислоты, прибавляя понемногу 3|5 г добавочного этилового эфире фенилпропиоловой кислоты. Охлаждают до +60°С, а затем осторожно прибавляют 30 мл эфира. Охлаждают и полу
0
5
0 „
5
0
5
чают 1,82 г кристаллического целевого продукта. Т.пл. 1б8-170°С.
ИК спектр, : 2930; 1720 (сложный эфир); 1610; 15Ю; 1145.
Вычислено, % С 69,93, Н 5,87; N 6,27; S 7,18.
Найдено, % С 69,87, Н 5,90} N 6,23; S 7,23.
П р и м е р 2. 1-Адамантиловый эфир об -метил-2-оксо-4-фенил-2Н-пири- мидо(2,1-б)бензотиазол 8-уксусной кислоты.
Стадия А: 1-адамантиловый эфир 2-(п-нитрофенил) пропионовой кислоты.
Применяя способ, аналогичный тому, который описан в примере 1 (стадия А), но исходя из 14,6 г 2(п-нитрофенил)- пропионата и заменяя 1-метилциклогек- санол 1-адамантолом, получают 22,74 г целевого продукта.
ИК спектр, 2920; 1725 (сложный эфир); 1520; 1345, 1055.
Стадия Б; 1-адамантиловый эфир 2 2-(п-нитрофенил) пропионовой кислоты.
Действуют по способу, аналогичному тому, который описан в стадии Б примера 1, но используя 21,4 г продукта, полученного в предыдущей стадии А, и получают 19.42 г целевого продукта.
ИК спектр, см : 3450 (Ш2), 3370 (NH2)v 2910; 1720 (сложный эфир), 1055.
Стадия В: 1-адамантиловый эфир 2-амино-сЈ-метилбензотиазол-6-уксусной кислоты.
Действуют, как в стадии В примера 1, но используют 19,1 г полученного в предыдущей стадии продукта и получают 18,97 г целевого продукта. Т.пл. 15Ы53°С.
ИК спектр, 3400; 2910J 1710 (сложный эфир), 1540; 1210.
Стадия Г: 1-адамантиловый эфир -метил-2-оксо-4-фенил-2Н-пиримидо- (2,1-б)бензотиазол-8-уксусной кислоты.
Действуют как в стадии Г примера 1, используя 8,9 г полученного в предыдущей стадии продукта и нагревая его 1 ч при 1бО°С. После перекристаллизации из смеси петролейный эфир - этиловый эфир уксусной кислоты получают 4,73 г целевого продукта. Т.пл. 188-190°С.
ИК-спектр, : 2910; 1720 (сложный эфир); 1640; 15Ю; 1390.
Вычислено, % С 71,88$ н 5,82; N 5,78; S 6,62.
5W
Найдено, %: С 71,71; Н 5,87; N 5,75-, S 6,57.
Увеличение давления перфузии в легких, вызванное антигеном.
Для этих исследований используют самцов морской свинки Dunkin Harley (Porcellus) весом 50-700 г (k самца на дозу исследуемого продукта).
Животные сенсибилизированы два ра- за в неделю действием аэрозоля, содержащего яичный альбумин (1 вес.% (объем).
После анестезии при помощи внутри- брюшинной инъекции диазепамом (2,5 мг/кг) и внутримышечной инъекции гипнормом (1 мл/кг) животных обескровливают пересечением сонных артерий.
Вскрывают грудную клетку, вынимают легкие, разделяют их на две части (на уровне грудной кости) и соединяют их с системой перфузии, после того, как введена канюля в бронх главной доли.
Легкие подвергаются перфузии при помощи кислородной жидкости Кребса (95% кислорода - 5% углекислого газа) при 37°С.
Впрыскивают раствор яичного альбу- мина в количестве 5 г на 0,1 мл вблизи каждого легкого. Регистрируют увеличение давления перфузии, вызванное антигеном.
По истечении 60 мин вводят 15 мкг яичного альбумина. Исследуемые вещества вводятся в жидкость Кребса за 30 мин до 2-го введения антигена.
При каждой серии обработок проводят измерения и у контрольных живот- ных, которые не были обработаны продуктами исследования (п 10).
Реакция после второго введения антигена выражается в % по отношению к первому.
Для каждого введения исследуемого вещества используют по меньшей мере Ц легких ( различных животных) и вычисляют % задержки констрикции бронх, произведенной антигеном (CI50 в мМК).
Результаты даны в табл. 1.
91. 6
Бронхорасширяющую активность соединения по изобретению (соединения примера 1) сопоставляли с теофилли- ном на трахеи морской свинки, сокращения которой вызывались гистамином, карбаколом или хлоридом калия.
Результаты сравнения представлены в табл. 2.
Результаты показывают, что соединение примера 1 в 323 раза активнее, чем теофиллин при сокращении, вызванном гистамином. Кроме того, оно малотоксично.
Формула изобретения
Способ получения производных пири- мидо(2,1-Ь)бензотиазола общей формулы
CORi
где R - 1-метилциклогексилокси- ил 1 -адамантилоксигруппа,
R2 фенил;
R} - Ct - С3-алкил, отличающийся тем, что соединение общей формулы
. N
jrY У-ШО
. /
Rf CORt
где R, и R3 имеют указанные значен подвергают взаимодействию с эфиром общей формулы
RZ-CEC-COZR4,
где R имеет указанные значения; R - С - Сэ-алкил.
Таблица
.1
CI
50
мМК
1 2
1-10 61
Таблица2
Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности способа получения производных пиримидо [2,1-B]бензотиазола общей формулы I: CH=C[CH(R3)(C(O)R1)]-CH=CH-C=C-S=CH-N-CR2=CH-C(O)-N, где R1-1-метилциклогексилокси- или 1-адамантилоксигруппа, R2-фенил, R3-C1-C3-алкил, обладающих антиаллергической активностью, что может быть использовано в медицине. Цель - создание новых более активных соединений указанного класса. Синтез ведут реакцией соединения формулы II: CH=C[CHR3(C(O)R1)-CH-CH-C=C-S-C(NH2)=N и эфира формулы III: R2-C=C-C(O)OR4, где R1, R2, R3 - см.выше, а R4-C1-C3-алкил. Испытания показывают, что, например, соединение примера 1 в 323 раза активнее, чем теофиллин при сокращении, вызванном гистамином при его низкой токсичности. 2 табл.
Гистамин0,39
Карбакол0,9
Хлорид калия1,1
323
115 250
| Evans D., Dunwell D.W | |||
| Аппарат для очищения воды при помощи химических реактивов | 1917 |
|
SU2A1 |
| Chem | |||
| Soc | |||
| c | |||
| Устройство станционной централизации и блокировочной сигнализации | 1915 |
|
SU1971A1 |
| Прибор для определения влажности зерна | 1925 |
|
SU2094A1 |
