ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ РАСТВОР Российский патент 1995 года по МПК A61K9/08 

Изобретение относится к фармацевтическому раствору, который может применяться в различных отраслях медицины; таких, как внутривенное вливание, оральное применение, в жидких медицинских препаратах и т.п.

Соединение, используемое в настоящем изобретении, отвечает следующей общей формуле:
где R₁, R₂, R₈ R₂₃ - водород;
R₇, R₈ - гидроксил;
R₁₄, R₁₅, R₁₆, R₁₇, R₁₈, R₁₉, R₂₂ - метил;
R₁₀ - аллил;
R₂₀ = R_a²⁰, H/R_a²⁰ - метокси);
Х и Y - кислород;
R₂₁ = R_a²¹ (R_a²¹ - гидроксил);
n = 2, R₃ и R₄, R₅ и R₆ - образуют еще одну связь между соседними атомами углерода, к которым они присоединены.

Соединение формулы и его фармацевтически применимая соль обладают заметной иммуноподавляющей, антимикробной и другой фармакологической активностями и, как известно, оно обладает ценными свойствами при лечении и профилактике нежелательных реакций на трансплантацию органов или тканей при заболеваниях, связанных с пересадкой тканей, различных автоиммунных заболеваниях и инфекционных заболеваниях. (Японская патентная публикация Кореи N 61-148181/1986 и Европейская патентная публикация N 0323042).

Рассматривается получение таких различных форм медицинских препаратов, как порошок, суспензия, фармацевтический раствор, содержащий соединение формулы и его фармацевтически применимую соль (далее в тексте используется термин "соединение". Однако достаточно трудно получить стабильный фармацевтический раствор соединения, что создает трудности в применении соединения в клинических условиях, где бывает желательно располагать фармацевтическим раствором, например жидкостью для орального применения, раствором для локального распределения, примочкой для закапывания в глаза и т.п.

Цель настоящего изобретения состоит в получении указанного выше фармацевтического раствора в состоянии прозрачного водного раствора, особенно желательном для внутривенных инъекций.

Фармацевтический раствор настоящего изобретения включает в качестве активного ингредиента, указанное выше соединение фармацевтически применимый поверхностно-активный агент и неводный растворитель.

Исходя из указанной выше задачи, изучили растворимость соединения в воде. В качестве тестового соединения было выбрано вещество в свободной форме, которое обладает иммуноподавляющей активностью и далее обозначено, как FK 506.

Растворимость FK 506 в воде при окружающей температуре составляет максимум 3 мкг/м/л. В соответствии с этим решено добавлять поверхностно-активный агент с тем, чтобы повысить растворимость FK 506 в виде до такого значения, когда будет растворяться клинически эффективное количество FK 506. В табл.1 указана растворимость FK 506 при различных условиях, например, в зависимости от природы и концентрации поверхностно-активного агента и температуры. В качестве поверхностно-активного агента для исследования был выбран поверхностно-активный агент на основе касторового масла, например, НСО-10, НСО-40, НСО-60 (торговые наименования компании Никко Кэмикалс).

Из данных, представленных в табл.1, следует, что концентрацию поверхностно-активного агента следует регулировать на значении 1,43 мас.%/об. (около 150 мг поверхностно-активного агента на 1 мг FK 506) с целью растворения 0,1 мг FK 506 в 1 мл воды, в расчете на полученный результат, состоящий в том, что 0,035 мг FK 506 растворяется в 1 мл 0,5 мас./об. водного раствора НСО-60 при 20^оС. В соответствии с этим желательно получать водный раствор с концентрацией FK 506 5 мг/мл, причем на основании результата о растворении НСОО-60 в количестве 20 мас.%/об. при 20^оС, концентрация поверхностно-активного агента устанавливается из значения до 87 мас.%/об. Такую переносимую высокую концентрацию поверхностно-активного агента в водном растворе не следует реализовать в клинической практике.

В табл.2 указан процент оставшегося FK 506 в водном растворе, когда FK 506 растворяют в воде в присутствии большого количества поверхностно-активного агента. На основании данных таблицы было установлено, что указанный выше рецепт не обеспечивает стабильности в течение длительного хранения.

Из результатов проведенного эксперимента видно, что использование поверхностно-активного агента не дает положительного результата в отношении растворения соединения, например, FK 506 в воде.

В табл.3 представлены данные по растворимости FK 506 в нескольких типах неводных растворителей, например, в РЕG (полиэтиленгликоль) 400, этаноле и пропиленгликоле.

Из рассмотрения полученных данных видно, что FK 506 растворяется в экспериментальном растворителе с концентрацией более 40 мг/мл.

При применении в мышечном тракте человека неводный растворитель обычно разбавляют таким водным растворителем, как физиологический раствор поскольку неводный растворитель обладает гемолитическим действием. В связи с этим, разбавляли экспериментальный раствор путем использования неводного раствора (1 мл), описанного в следующих рецептах 1 и 2 с физиологическим раствором (100 мл) и обнаружено, что неводный раствор сразу становится мутным и в смешанной среде осаждаются мелкие кристаллы FK 506 .

(Рецепт 1).

FK 506 10 мг
Этанол До 1 мл (Рецепт 2)
FK 506 10 мг
Пропиленгликоль До 1 мл
На основании полученного результата изучали совместно применение неводного растворителя и поверхностно-активного агента.

Экспериментальный раствор (1 мл), составленный по рецепту 3, состоящий из FK 506, поверхностно-активного агента и неводного растворителя разбавляли физиологическим раствором (100 мл) с целью установления неизменности прозрачного внешнего вида препарата
(Рецепт 3)
FK 506 20 мг
НСО-60 100 мг
Этанол До 1 мл
Получили также некоторые препараты прозрачного раствора, меняя концентрацию FK 506, тип и концентрацию поверхностно-активного агента и их испытывали на предмет изменения прозрачности раствора и выделения кристаллов в условиях различной степени разбавления.

Прозрачный фармацевтический раствор, который не вызывает осаждения соединения при разбавлении физиологическим раствором, может быть получен путем регулирования соотношения между соединением, поверхностно-активным агентом и неводным растворителем в соответствии с типом поверхностно-активного агента в условиях, когда концентрация соединения составляет величину менее 50 мг/мл.

Проведено испытание, направленное на определение оставшегося количества FK 506 после хранения в неводном растворителе, содержащем как FK 506, так и поверхностно-активный агент. В испытуемом растворе концентрацию FK 506 устанавливали из значений 5 мг/мл и в целях сравнения готовили неводный раствор, который содеpжал только FK 506. Полученные экспериментальные результаты представлены в табл.4.

Из результатов, представленных в табл.4, сделан вывод о том, что НСО-60 является наиболее предпочтительным поверхностно-активным агентом с точки зрения стабильности при хранении.

Как следует из приведенных выше экспериментов такое соединение, как FK 506 обладает плохой растворимостью в воде и она улучшается даже в присутствии поверхностно-активного агента, и стабильность при хранении особенно при окружающей температуре достаточно низка и лишь при замораживании стабильность может сохраняться в течение длительного времени.

В то же время было также установлено, что соединение хорошо растворимо в неводном растворителе. Однако этот растворитель вызывает осаждение соединения при разбавлении физиологическим раствором с целью уменьшения гемолизного действия неводного растворителя. Внешний вид осадка позволяет использовать это в клинической практике.

При совместном использовании неводного растворителя и поверхностно-активного агента установлено, что соединение хорошо растворимо и отсутствуют проблемы после длительного хранения и кроме этого не происходит какого-либо осаждения осадка во время разбавления физиологическим раствором.

Настоящее изобретение не ограничивает тип неводного растворителя и может использоваться любой неводной растворитель, если он способен растворять эффективное количество соединения и применим для клинического использования. Может использоваться как индивидуальный неводный растворитель, так и их смесь. Подходящими примерами таких растворителей могут служить этанол, пропиленгликоль, глицерин, полиэтиленгликоль (например, PEG 400, PEG 300, РEG 200 и т.п) или их смесь, исходя из соображений, связанных с их растворимостью и вязкостью и т.д., причем наиболее предпочтительным растворителем является этанол. В качестве примеров поверхностно-активныхеагентов, обеспечивающих длительную стабильность при хранении, можно привести поверхностно-активные агенты на основе касторового масла, из которых наиболее предпочтительным является НСО (поверхностно-активные агенты на основе полиэтиленгликоля отвержденного масла, причем наиболее предпочтительными веществами являются НСО-60, НСО-40 и т.п. Помимо указанных выше поверхностно-активных агентов могут также использоваться сложные эфиры производных жирных кислот и полиоксиэтилен сорбита (например, полисорбат 80 и т.п.), сложноэфирные производные жирных кислот и глицерина (например, монокаприлат глицерина и т. . п. ), сложноэфирные производные жирных кислот и полиоксиэтиленгликоля (например, моностеарат полиоксиэтилена 40 и т.п.) и другие соединения.

Концентрацию соединения определяют, исходя из типа и концентрации неводного растворителя и поверхностно-активного агента, их соотношения, стабильности после разбавления физиологическим раствором и стабильности при хранении. Подходящий интервал определенный таким образом концентрации обычно составляет 0,1-50 мг/мл, предпочтительно 1-20 мг/мл.

Что касается количества поверхностно-активного агента, то следует отметить, что оно должно быть ниже рассчитанного значения. Из экспериментального расчета, базирующегося на результатах, представленных в табл.1, для получения насыщенного водного раствора, содержащего 1 мг соединения, необходимо использовать около 150 мг поверхностно-активного агента. Однако согласно настоящему изобретению, соединение растворяют в смешенном растворителе из неводного растворителя, поверхностно-активного агента и воды с получением стабильного сверхнасыщенного состояния и поэтому необходимое количество поверхностно-активного агента становится все более низким, чем расчетное значение. Такое специфическое действие, т.е. низкая скорость осаждения кристаллов из сверхнасыщенного раствора, основывается на характеристическом свойстве соединения. Интервал соотношений поверхностно-активного агента и соединение, составляющий 1-100 мг/мл, более предпочтительно 30-60 мг/мг, будет достаточным для предотвращения осаждения во время разбавления для клинического использования.

Фармацевтический раствор настоящего изобретения, если необходимо, может содержать также другие агенты, как стабилизатор, анодин и т.п.

Фармацевтический раствор настоящего изобретения стабилен в ходе длительного хранения и в нем при разбавлении не происходит осаждения кристаллического вещества. Поэтому такой раствор применим в различных медицинских формах, например, для внутривенных инъекций, в глазных каплях, в препарате для закапывания в нос, для внутрикишечных инъекций, в растираниях для подкожного применения, в препаратах для местного распределения, в агентах для орального применения, (например, сиропе и т.п.), и т.д.

Рецепт 1. FK 506 10 мг
НСО-60 400 мг
Этанол До 1 мл
Раствор, включающий указанные выше ингредиенты, готовили растворением FK 506 и НСО-60 в этаноле, осуществляемым традиционным методом.

Аналогичным способом готовили также следующие растворы.

Рецепт 2. FK 506 5 мг НСО-40 200 мг PEG 400 До 1 мл
Рецепт 3 FK 506 2 мг Полисорбат 80 50 мг Пропиленгликоль До 1 мл Рецепт 4. FK 506 2 мг Полисорбат 10 мг Глицерин 0,5 Этанол До 1 мл Рецепт 5 FK 506 2 мг НСО-60 20 мг Пропиленгликоль До 1 мл Рецепт 6. FK 506 1 мг Моностеарат полиоксиэтиле- на (40) 20 мг Пропиленгликоль До 1 мл Рецепт 7. FK 506 10 мг НСО-60 400 мг Этанол До 1 мл Рецепт 8. FK 506 5 мг НСО-60 400 мг Этанол До 1 мл Рецепт 9. FK 506 25 мг НСО-60 400 мг Этанол До 1 мл Рецепт 10. FK 506 2 мг НСО-60 10 мг Глицерин 0,5 Этанол До 1 мл
Таким образом, полученный неводный фармацевтический раствор, содержащий соединение, устойчив в течение длительного хранения и не вызывает осаждения во время разбавления физиологическим раствором, глюкозным раствором для инъекции, водой, фруктовым соком, молоком и пр. в целях клинического применения. В соответствии с этим фармацевтический раствор настоящего изобретения применим в различных разделах медицинской практики, например, для внутривенных инъекций, в качестве агента для орального применения и пр., в тех случаях, когда чрезвычайно желательна в клиническом отношении иммуноподавляющая активность соединения. Наиболее предпочтительной медицинской формой неводного фармацевтического раствора настоящего изобретения является препарат для внутривенной инъекции, получаемый разбавлением физиологическим раствором.

Использование: в медицине, в частности для внутривенных вливаний, а также во всех случаях, когда особенно желательна иммуноподавляющая активность препарата. Сущность изобретения: фармацевтический раствор содержит соединение общей формулы в количестве 1 мг, поверхностно-активное вещество, выбранное из группы полиоксиэтиленгидрированное касторовое масло, сложный эфир жирной кислоты и глицерина, полиэтиленгликоль полиоксиэтиленсорбит в количестве 1-100 мг и растворитель, выбранный из группы этанол, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль и глицерин в количестве 0,02-10 мл. 4 табл.

ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ РАСТВОР, содержащий соединение общей формулы

где R₁, R₂, R₈ и R₂₃ - водород;
R₇ и R₈ - гидроксил;
R₁₄ - R₂₂ - метил;
R₁₀ - аллил;
R₂₀=R2a

⁰, H(R2a⁰-метокси);
X и Y - кислород;
R²¹=R2a¹, H(R2a¹-гидроксил),
n = 2;
R₃, R₄ и R₅, R₆ образуют еще одну связь между соседними атомами углерода, к которым они присоединены,
поверхностно-активное вещество (ПАВ), выбранное из группы, содержащей полиоксиэтиленгидрированное касторовое масло, сложный эфир жирной кислоты и глицерина, полиэтиленгликоль, полиоксиэтиленсорбит и растворитель, выбранный из группы: этанол, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль и глицерин, при следующем соотношении компонентов:
Соединение указанной формулы, мг - 1
ПАВ, мг - 1 - 100
Растворитель, мл - 0,02 - 10,0