КАРДИОТРОПНОЕ СРЕДСТВО "РЕФРАКТЕРИН" Российский патент 1995 года по МПК A61K31/52 A61K35/34 A61K38/00 

Изобретение относится к медицине, конкретно к кардиологии, к созданию лекарственных средств, обладающих эффективным фармакологическим действием при тяжелых и рефрактерных формах недостаточности сердца.

Для создания средства, фармакологическое действие которого при низкой токсичности позволяет восстанавливать сократительную способность и повышать резервные силы миокарда при выраженной и тяжелой недостаточности сердца, в том числе рефрактерной к традиционным способам лечения, сократить сроки достижения положительного фармакологического эффекта, оно дополнительно включает никотинамидадениндинуклеотид, цитохром С и инозин (рибоксин), а оксифедрин и бета-ацетилдигоксин в дозах, значительно меньших, чем в ильдамен-новодигеле, взятого за прототип, при следующем количественном соотношении, мас.

Никотинамидадени- динуклеотид (НАД) 0,50-0,56 Цитохром С 10,9-15,6 Инозин 82,8-88,03 Бета-ацетилдигоксин 0,07-0,2 Оксифедрин 0,33-1,02
Приготавливают средство следующим образом.

0,5 г НАД, 10 мг цитохрома С, 80 мг инозина, 0,3 мг оксифедрина и 0,075 мг бета-ацетилдигоксина в расчете на кг массы животного смешивают и растворяют при встряхивании в 6 мл подогретого до 38-40^оС физиологического раствора непосредственно перед употреблением. Препарат до разведения хранят при 4^оС.

П р и м е р 1. Фармакологическое действие РЕФРАКТЕРИНа при ТАМ 3-дневной продолжительности
Токсико-аллергический миокардит (ТАМ) у кроликов воспроизводился по методу С. В. Андреева и В.М.Соколова (Саногенез, Медицина, 1968) два раза с интервалом 4 дня внутривенно вводили по 2 мл лошадиной сыворотки крови и через 7 дн после последней инъекции 0,5 мл стафилококкового токсина.

Фармакологическое действие рефрактерина регистрировали после двухдневного курса его применения в дозе 90,875 мг/кг в сутки, который начинали со второго дня развития заболевания.

Двухдневный курс введения рефрактерина при ТАМ 3-дневной продолжительности нормализует состояние периферической и внутрисердечной гемодинамики восстанавливается систолическая и диастолическая функции миокарда сердца и координации этих функций, устраняется застой крови в легких и печени. В основе восстановления систолической и диастолической функций сердца при введении рефрактерина лежит нормализация сократительной и ферментативной активности системы контрактильных белков, нормализация транспорта кальция через мембраны кардиомиоцита, содержания АТФ, АДФ и АМФ, соотношения АТФ/АДФ и содержания КФ в миокарде, происходит уравновешенное восстановление функционирования всех трех систем кардиомиоцита, ответственных за акт сокращение расслабление.

П р и м е р 2. Фармакологическое действие рефрактерина при ТАМ 10-дневной продолжительности.

Фармакологическое действие рефрактерина регистрировали после пятидневного курса введения препарата в суточной дозе 90,875 мг/кг. В этих опытах дополнительно с целью воздействия на воспалительный процесс животным, начиная с пятого дня развития заболевания, одновременно с рефрактерином, перорально давали аспирин в дозе 0,25 мг/кг массы. При этом в специальных опытах было установлено, что аспирин в этой дозе на функциональное состояние ни одной из трех систем кардиомицита, ответственных за акт сокращения расслабление, заметного влияния не оказывает.

Введение рефрактерина в сочетании с аспирином в течение 5 дн ведет к устранению застоя крови на периферии (падает до нормы содержание жидкости в печени, легких и самом сердце), восстановлению систолической и диастолической функций сердца, их координации, причем не только в условиях покоя, но что особенно важно, в условиях повышенной нагрузки на сердце.

Как и при ТАМ 3-дневной продолжительности под влиянием рефрактерина происходит скоординированное восстановление функциональной активности системы контрактильных белков транспорта кальция через мембраны кардиомиоцита при адекватном стимулировании образования легко доступной для использования энергии АТФ и запаса энергии в виде КФ, резко улучшается ультраструктура кардиомиоцита. При этом примечательно, что восстановление интенсивности сократительного процесса и транспорта кальция, обеспеченных энергией, происходит и в условиях повышенной нагрузки на сердце.

Сравнение действия рефрактерина с действием комбинации бета-ацетилдигоксина с оксифедрином.

Введение комбинации бета-ацетилдигоксина с оксифедрином даже в значительно меньшей дозе, чем в ильдамен-новодигале, 0,15 мг/кг бета-ацетилдигоксина +0,6 мг/кг оксифедрина в течение как двух дней при ТАМ 3-дневной продолжительности, так и пяти дней при ТАМ 10-дневной продолжительности вызывает резкое повышение величины генерируемого напряжения, развиваемого глицеринизированными волокнами миокарда, а содержание адениловых нуклеотидов остается на уровне, наблюдаемом в контроле, содержание же КФ как при ТАМ 3-х так и 10-дневной продолжительности падает ниже контрольного значения. При аллергическом и адреналин-кофеиновом миокардах при применении этой комбинации в еще более низких дозах 0,05 мг/кг бета-ацетилдигоксина +0,2 мг/кг оксифедрина рост напряжения, генерируемого системой контрактильных белков, ведет к снижению содержания не только КФ, но и АТФ.

В случае применения рефрактерина увеличение величины генерируемого напряжения сопровождается соразмерным ростом интенсивности транспорта кальция и продукции, легко используемой при сокращении энергии.

Действие ильдамен-новодигаля независимо от длительности применения при миокардитах ведет к углублению энергодефицитного состояния кардиомиоцита и в конечном итоге вызывает паренхиматозной дистрофии.

Изобретение относится к кардиологии, в частности к разработке препарата для преодоления рефрактерности недостаточности сердца при воспалительных поражениях миокарда и полного восстановления субклеточных систем, ответственных за акт сокращения-расслабления кардиомиоцита. Для одновременного гармоничного нормализующего функционирования всех трех систем кардиомиоцита, ответственных за акт сокращение-расслабление, а также восстановления ультраструктуры миокардиальной клетки, повреждающейся в процессе развития воспалительного поражения миокарда и терминальных фаз недостаточности сердца невоспалительного характера. Препарат включает, мас.%: цитохром С 10,9 - 15,6; никотинамидадениндинуклеотид 0,5 - 0,56; инозин (рибоксин) 82,8 - 88,03; оксифедрин 0,33 - 1,02; бета-ацетилдигоксин 0,07 - 0,2. Двухдневный курс введения препарата нормализует состояние периферической и внутрисердечной гемодинамики - восстанавливается систолическая и диастолическая функции миокарда сердца и координации этих функций, устраняется застой крови в легких и печени.

Кардиотропное средство, содержащее β ацетилдигоксин и оксифедрин, отличающееся тем, что оно дополнительно содержит никотинамидаденинуклеотид, цитохром С и инозин (рибоксин) при соотношении ингредиентов, мас.

Никотинамидадениндинуклеотид 0,50-0,56
Цитохром С 10,9-15,6
Инозин (рибоксин) 82,8-88,03
b Ацетилдигоксин 0,07-0,2
Оксифедрин 0,33-1,02