АНТИГИПОКСИЧЕСКОЕ СРЕДСТВО "ЭНЕРГОСТИМ" Российский патент 1995 года по МПК A61K31/52 A61K35/34 A61K38/00 

Изобретение относится к медицине, конкретно к созданию средств, восстанавливающих энергетический метаболизм и тем самым снимающих гипоксическое состояние тканей сердца, мозга, печени и др.

В качестве прототипа выбран известный антигипоксант цитохром С, рекомендуемый для снятия гипоксического состояния тканей.

Цитохром С как при одноразовом применении, так и при продолжительном вызывает улучшение энергетического состояния области ишемии миокарда, но не ведет к уравновешенному, стабильному устранению энергетического дефицита клетки, не дает полного восстановления гомеостаза системы энергетического обеспечения.

Разработано средство, сочетание ингредиентов в котором направлено на снятие энергодефицитного (гипоксического) состояния клетки, восстановление содержания АТФ и КФ путем гармонического воздействия на систему энергетического обеспечения и сокращение сроков достижения стойкого фармакологического эффекта на примере миокарда.

В состав средства включены стимуляторы трех наиболее повреждаемых при гипоксических состояниях звеньев сложной системы энергетического обеспечения клетки: гликолиза (снижается гликолитическая оксидоредукция) окислительного фосфорилирования (снижается мощность транспорта электронов по цепи переноса к кислороду) и синтеза адениловых нуклеотидов de novo-цитохрома С (фермент), никотинамидадениндинуклеотида (НАД, кофермент) и инозина (метаболит, продукт распада адениловых нуклеотидов) в следующем количественном соотношении, мас. цитохром С 11,0-15,7; НАД 0,5-0,6; инозин 82,8-88,6.

Эта комбинация, получившая название Энергостим, действует не посредством суммации эффектов, а как фармакологическое средство с новым свойством способностью стабильно, уравновешенно восстанавливать функционирование всех звеньев в системе энергетического обеспечения (гомеостаз системы, нарушаемый в патологии и при одностороннем воздействии).

Смесь цитохрома С (10 мг/кг), НАД (0,5 мг/кг) и инозина (80 мг/кг) массы животного растворяли непосредственно перед использованием при тщательном перемешивании в 5 мл подогретого физиологического раствора фабричного изготовления (38-40^оС).

П р и м е р 1. Фармакологическое действие Энергостима при токсико-аллергическом миокардите (ТАМ) и аллергическом миокардите (АМ).

Опыты проведены на кроликах. ТАМ и АМ вызывали по методам С.В.Андреева и М. В. Соколова (Моделирование заболеваний. М. 1973). Для воспроизведения ТАМ 2 раза с интервалом в 4 дн. внутривенно вводили по 2 мл лошадиной сыворотки крови и через 7 дн. после последней инъекции сыворотки 0,5 мл стафилококкового токсина, а АМ путем трехразового подкожного введения с интервалом в 5 сут 1 мл лошадиной сыворотки крови и через две недели 1 мл сыворотки (медленно) в краевую вену уха (разрешающая инъекция).

Выраженности энергодефицитного состояния кардиомиоцита при ТАМ 10-дневной и АМ 3-дневной продолжительности оказались примерно одинаковыми.

Фармакологический эффект Энергостима при ТАМ 10-дневной давности регистрировали после пятидневного курса внутривенного введения препарата в суточной дозе 90,5 мг/кг массы животного, который начинали с пятого дня развития заболевания, а при АМ трехдневной продолжительности со второго дня заболевания в продолжении двух дней. Для сравнения действия Энергостима с фармакологическим действием цитохрома С цитохром С вводился также внутривенно в дозе 10 мг/кг массы животного при курсах соответствующей продолжительности.

О степени и характере воздействия изучаемых средств на гипоксическое энергодефицитное состояние судили по содержанию АТФ, АДФ, АМФ, КФ, отношению АТФ/АДФ и энергетическому заряду.

При ТАМ 10-дневной продолжительности Энергостим при 5-дневном курсе введения оказывает выраженное фармакологическое действие, полностью нормализует содержание адениловых нуклеотидов и их сумму, энергетический заряд системы и содержание КФ. При этом на примере АМ оказалось, что полное восстановление способности системы энергетического обеспечения синтезировать нормальное количество АТФ и создавать нормальный запас легко доступной для использования энергии в виде КФ происходит уже через два дня после начала введения Энергостима. В то же время введение одного только цитохрома С в дозе 10 мг/кг при АМ даже в течение 7 дн. не ведет к полному восстановлению мощности системы энергетического обеспечения, ее гомеостатического состояния.

Восстановление синтеза макроэргов в сложной цепи энергетического обеспечения, сочетающееся с улучшением кровообращения в миокарде, ведет к существенному улучшению ультраструктуры миокарда, быстрому обратному развитию и организации воспалительного процесса, репарации структуры миокарда.

Это выражается в уменьшении внутриклеточного отека, заполнении митохондриями межмиофибриллярных пространств и увеличении плотности матрикса митохондрий. Митохондрии приобретают овальную форму, кристы утолщаются, а их количество достигает нормы, восстанавливается двуконтурность митохондриальных мембран, увеличивается содержание гранул гликогена, восстанавливается упорядоченность в расположении Z-пластинок, существенно уменьшается количество пересокращенных саркомеров, снижается степень расширения канальцев саркоплазматического ретикулума.

Существенное улучшение структуры миокарда при применении Энергостима по данным внутрисердечной гемодинамики ведет к восстановлению систолической и диастолической функций сердца, практически до нормального возрастает систолическое давление и скорость его нарастания, падает до нормального конечно-диастолическое давление.

Это дает основание заключить, что Энергостим при энергодефицитных состояниях, ТАМ и АМ полностью гармонично восстанавливает энергетическую обеспечен- ность мышцы сердца, купирует развитие воспалительного процесса и тем самым повышает функциональную активность миокарда и существенно сокращает сроки достижения стойкого фармакологического эффекта без опасности развития интоксикационных явлений.

П р и м е р 2. Фармакологическое действие Энергостима при острой очаговой ишемии миокарда у собак.

Острая очаговая ишемия миокарда воспроизводилась у беспородных собак путем перевязки нисходящей ветви коронарной артерии в верхней ее трети под эфирным наркозом с премедикацией смесью фентанил-димедрол-дроперидола (вводный наркоз тиопенталом натрия), а искусственная вентиляция легких атмосферным воздухом с парами эфира через респиратор РО-5. Энергостим вводили в дозе 90,5 мг/кг массы животного, а цитохром С в дозе 10 мг/кг. Материал для исследований брали в момент максимального эффекта (в среднем через 30 мин) после введения препаратов. Применение Энергостима полностью восстанавливает содержание и соотношение адениловых нуклеотидов, содержание КФ вне зоны ишемии возвращается к нормальному, а в зоне ишемии в два раза повышается по сравнению с контролем и приближается к норме. Напряжение, развиваемое глицеринизированными волокнами миокарда из зоны ишемии под влиянием Энергостима, превышает контрольное значение в 1,8 раз, но не достигает нормального уровня, тогда как из области, расположенной вне зоны, повышается почти до нормального. Стабилизируется максимальное систолическое давление и скорость его нарастания и падения в левом желудочке. Введение только цитохрома С, как и при миокардитах, улучшает структуру митохондрий и повышает содержание АТФ и КФ, однако не приводит к полному снятию энергодефицитного состояния и полному восстановлению систолической и диастолической функций сердца, даже если введение цитохрома С начинали до воспроизведения ОКА.

Изобретение относится к медицине, кардиологии, в частности к разработке лекарственного препарата для полного сбалансированного восстановления энергообеспечения миокарда. Цель изобретения - разработать комбинированное средство, способное гармонично нормализовать функционирование различных звеньв в системе энергетического обеспечения кардиомиоцита, нормализовать интенсивность гликолитической оксидоредукции, окислительного фосфорилирования и митохондриях и синтез адениновых и гуаниновых нуклеотидов. Комбинированный препарат включает, мас. %: цитохром С 11,0 - 15,7; никотинамидадениндинуклеотид 0,5 - 0,6; инозин 82,8 - 88,6, которые вводятся внутривенно в суточной дозе 10; 0,5; 80 мг/кг массы животного.

Антигипоксическое средство, содержащее цитохром С, отличающееся тем, что оно дополнительно содержит никотинамидадениндинуклеотид и инозин(рибоксин) при соотношении ингредиентов, мас.

Цитохром С 11,0 15,7
Никотинамидадениндинуклеотид 0,5 0,6
Инозин(рибоксин) 82,8 88,6