СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТИАЗОЛИЛАЛКОКСИАКРИЛАТОВ Российский патент 1995 года по МПК C07D277/30 C07D263/32 C07D233/64 A01N43/50 A01N43/74 

Изобретение относится к синтезу новых производных тиазолилалкоксиакрилатов, в частности, касается способа получения соединений общей формулы I:
R
(I) где R₁ и R₂ одинаковые или различные атом водорода, радикал алкил, тиазолил.

причем двойные связи имеют Е или Z конфигурацию или смесь Е и Z конфигураций.

В определении различных заместителей, алкил предпочтительно радикал метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, вторичный бутил или третбутил.

Предлагаемый способ отличается от известных тем, что соединение формулы II:
R (II) где R₁ и R₂ имеют указанные значения, или функциональное производное этого соединения подвергают взаимодействию с соединением формулы III:
(III) где аlc₁ радикал алкил, содержащий до 8 атомов углерода, для получения соединения формулы IV:
RR
(IV) которое подвергают воздействию средства удаления остатка спирта аlс₁ OН для получения соединения формулы I:
R
I
В предпочтительном варианте выполнения предлагаемого способа употребляемым функциональным производным кислоты (II) является хлорид кислоты. Удаление остатка спирта аlc₁-OH ведется нагреванием в кислой среде, например, в присутствии пара-толуолсульфокислот,
Употребляемые в качестве исходных продуктов соединения формулы II могут быть получены как это указано ниже в опытной части, эти продукты являются новыми и являются предметом изобретения. Получение соединений формулы III, которые также употребляются в качестве исходных продуктов, известно. Соединения формулы IV, полученные при выполнении предлагаемого способа, являются новыми и таким образом являются предметом изобретения.

Соединения формулы I проявляют интересные фунгицидные свойства, которые могут применяться при защите от патогенных грибков, защиты растений, защиты помещений или животных. Эти свойства могут также употребляться в целях гигиены медицины и ветеринарии.

Предлагаемые соединения позволяют бороться против многих фитопатогенных грибков, в частности против Еrisypne graminis, Sphaerotheca macularis, Sphaerotheca fuliginea, Podosphaera leucotricha, Uncinula necator, Helminthosporium, Rhynchosporium spp. Pseudocercosporella, herpotrichoides and Gaeumannomyces graminis, Ustilago spp. Cercospora arachidicola and Cercosporidium personatum, Cercospora species, Botrytis cinerea, Alternaria spp. Venturia inaequalis, Plasmopara viticila, Bremia lactucae, Peronospora spp. Pseudoperonospora humuli, Pseudoperonospora cubensis, Phytophthora spp. infestans, Phytophthora spp. Тhanatephorus cucumeris, Rhizeoctonia spp. и также еще против грибков или дрожжей, касающихся здоровья людей, например Candida albicans или Тrychophyton spp. Таким образом, соединения формулы могут употребляться для приготовления фунгицидных составов, содержащих в качестве действующего начала, по меньшей мере, одно соединение формулы I.

Составы предлагаемого способа приготовляются обычными способами агрохимической промышленности. Эти составы могут иметь вид порошков, гранул, суспензий, эмульсий, растворов или других приготовлений, обычно употребляемых в таких случаях.

Кроме действующего начала, эти составы обычно содержат носитель и/или ионное или неионное поверхностно-активное вещество, обеспечивающее равномерную дисперсию составляющих веществ смеси. Употребляемым носителем может быть жидкость, например вода, спирт, углероды или другие органические растворители, минеральное, животное или растительное масло, порошок, например тальк, глины, силикаты, кизельгур или твердое горючее вещество, составы могут также содержать один или несколько других инсектицидных или акарaпидных средств.

Приготовление 1. [2^'-этил(2,4^'-битиазол)-4-ил] -2-[Е] -фторпропеновая кислота.

Стадия А. Метиловый эфир [2^'-этил(2,4^'-битиазол)-4-ил]-2-фтор(Е)пропеновой кислоты.

К раствору 5,56 г бромида лития в 55 см³ тетрагидрофурана, охлажденного до -30^оС, прибавляют 4,5 см³ диизопропиламина. Охлаждают до -60^оС и прибавляют, не превышая -55^оС, 4 г [2^'-этил(2,4^'-битиазол)-4-ил]карбальдегида и 5,18 г метилового эфира диэтилфосфонфтор-этаноловой кислоты в 50 см³ тетрагидрофурана. Перемешивают 1 ч при -60^оС, а затем выливают к 2 н. раствору соляной кислоты. Отсасывают и растворяют полученный продукт в хлороформе, сушат, фильтруют и перегоняют досуха. Получают 5,1 г целевого продукта. Т. пл. 140^оС.

ИК-спектp (СНСl₃ на РЕ 580): С 0 1731 см^-1 СO OCH₃ с СН₃ 1438 см^-1 С=C 1668 см^-1 С=N 1652 см^-1 Гетероароматическое соединение 1540 см^-1
1500 см^-1
Стадия Б. [2^'-этил(2,4^'-битиазол)4-ил]2-(Е)-фтор-пропеновая кислота.

Перемешивают 16 ч при 20/25^оС 5,1 г полученного выше продукта на стадии А, 100 см³ метанола и 20 см³ 1 н. раствора едкого натра. Промывают хлористым метиленом, подкисляют водный слой, а затем экстрагируют хлористым метиленом, сушат и фильтруют и упаривают досуха. Получают 4,8 г целевого продукта. Т. пл. 153^оС.

ИК-спектр:
OH область 3000 до 2000 см^-1 С=0 комплекс 1730 см^-1 С=С 1642 см^-1 С=N 1635 см^-1 гетероароматическое соединение.

П р и м е р 1. Метиловый эфир 2-{N-[3-[2^'-этил-(2,4^'-битиазол)-4-ил]-1-оксо-2-(Z)-фтор-пропенил]метиламино-3-метокси(Z)пропеновой кислоты.

Стадия А: метиловый эфир 2-{N-[3-[2^'-этил(2,4^'-битиазол)4-ил]-2-(Z)-фтор-1-оксопропенил]метиламино}-33-диметокcипро- пеновой кислоты.

Нагревают с рефлюксом 1 ч 30 мин 4,7 продукта, полученного в стадии Б приготовления 1, и 50 см³ хлорида тионила. Снова доводят до 20/25^оС и удаляют избыток хлорида тионила. Поглощают 50 см³ хлороформа и прибавляют этот раствор при перемешивании при 20/25^оС к смеси 7,09 метилового эфира метиламинодиметоксипропановой кислоты и 100 см³ хлороформа. Перемешивают 30 мин, упаривают досуха и хроматографируют остаток на двуокиси кремния (элюант гексан этиловый эфир уксусной кислоты 1:1). Получают 3,2 г целевого продукта.

ИК-спектр (СНСl₃ на РЕ 580): С=0 комплекс 1740 см^-1 С-OМе 1439 см^-1 O C= 0 + C=C 1660 см^-1
1649 см^-1
1538 см^-1 Сопряженная система 1498 см^-1 СН₃ 2840 см^-1
Стадия Б. Метиловый эфир 2-{N-[3-[2^'-этил(2,4^'-битиазол)4-ил]-1-оксо-2-(Z)фторпропенил]метиламино}-3- метокси (Е) пропеновой кислоты.

Нагревают с рефлюксом 1 ч 30 мин, удаляя образовавшийся метанол, смесь 3,2 г полученного продукта в стадии А и 50 см³ толуола с 30 мг паратолуолсульфокислоты. Выливают в воду, экстрагируют хлористым метиленом, сушат, фильтруют и доводят досуха. Остаток хроматографируют на двуокиси кремния (элюант гексан этиловый эфир уксусной кислоты 1:1) и получают 1,76 г целевого продукта, Т. пл. 99^оС.

Анализ С₁₇Н₁₈N₃O₄S₂F
Вычислено, С 49,62; Н 4,41; N 10,21; S 15,58; F 4,62.

Найдено, С 49,8; Н 4,4; N 9,9; S 15,4; F 4,5. Приготовление 2 3-(4-тиазолил)-2-фтор-2-(Е)-пропеновая кислота.

Стадия А Метиловый эфир 2-фтор-3-(4-тиазолил)-2-пропеновой кислоты, изомер Е.

Действуют как в стадии А приготовления 1, но исходя из 6 г 4-формилтиазола, употребляя 15,3 г метилового эфира диэтилфосфонофторуксусной кислоты. После хроматографии на двуокиси кремния (элюант гексан этиловый эфир уксусной кислоты 9:1), получают 6,4 г целевого продукта, употребляемого в данном виде в следующей стадии.

МК-спектр: C=0 1734 см^-1 -С=С- 1438 см^-1 Сопряженная система 1656 см^-1 СН₃, принадлежащий СOOCH₃ 1440 см^-1
Стадия Б: 3-(4-тиазолил)-2-фтор-2-пропеновая кислота, изомер Е.

Действует как в стадии Б приготовления 1, но исходя из 6,4 г полученного в стадии А продукта. Получают 5,2 г целевого продукта.

ИК-спектр (вазелиновое масло на Николет) Общее поглощение OH/NH -С=С- 1641 см^-1C=0 комплекс: 1712 см^-1 Сопряженная система 1575 см^-1
1551 см^-1
П р и м е р 2: Метиловый эфир (Z,Z)-2-[(2-фтор-1-оксо-3-(4-тиазолил)2-пропенил)N-метиламино]3- метокси-2-пропеновой кислоты.

Стадия А. Метиленовый эфир 2-[N-[3-(4-тиазолил)-1-оксо-2-(Z)-фтор-пропенил]метиламино]3,3 -диметоксипропеновой кислоты.

Стадия А. Получение хлорида кислоты.

Перемешивают с рефлюксом 2 ч 30 мин 5,2 г продукта, полученного в стадии Б приготовления 2, и 20 см³ хлористого тионила. Упаривают досуха, перегоняют с гексаном и получают 6,6 г хлорида кислоты.

Стадия Б. Конденсация.

При комнатной температуре перемешивают 15 г хлоргидрата метилового эфира метиламино диметокси пропановой кислоты 150 см³ хлороформа и 13,1 г бикарбоната натрия. По окончании выделения газа прибавляют сульфат натрия и фильтруют. К полученному раствору прибавляют 13,1 г бикарбоната натрия затем в течение 30 мин прибавляют раствор 6,6 г хлорида кислоты, полученного в стадии А, в 100 см³ хлороформа. Перемешивают 16 ч при комнатной температуре, а затем выливают в 2 н. раствор соляной кислоты. Декантируют и заново экстрагируют 5 раз с 300 см³ хлороформа сушат и фильтруют и упаривают досуха. Остаток хроматографируют на двуокиси кремния (элюант гексан этиловый эфир уксусной кислоты 4:6) и получают 5,9 г целевого продукта.

ИК-спектр (СHCl₃ на РЕ 580):
С=0 типа -С-OCН₃ несопряженного 1739 см^-1
третичный амид + -С=С- 1639 cм^-1
СН₃ 1439 см^-1
Стадии Б. Метиловый эфир (Z,Z)2-[(2-фтор-1-оксо-3-(4-тиазолил)-2-пропенил)N-метиламино]-3-метокси-2-п ропеновой кислоты.

При 130^оС перемешивают 5 ч 30 мин, перегоняя образовавшийся метанол, смесь 5,9 г продукта, полученного в стадии А, с 60 см³ толуола и 60 мг паратолуолсульфокислоты. По истечении 1 ч прибавляют 200 мг пара -толуолсульфокислоты. После 16 ч покоя прибавляют 600 мг паратолуолсульфокислоты и перемешивают 1 ч 30 мин с рефлюксом, перегоняя образовавшийся метанол. Охлаждают, промывают водой и упаривают досуха под уменьшенным давлением. Хроматографируют на двуокиси кремния (элюант хлористый метилен: этиловый эфир уксусной кислоты 1:1) и получают 1,55 г целевого продукта, которые растворяют в хлористом метилене, фильтруют и доводят досуха под уменьшенным давлением. Получают 1,1 г целевого продукта.

ИК-спектр (СНСl₃ на РЕ 580): C=0 область сопряженного сложного эфира 1717 см^-1 СН₃, принадлежащий СOOCН₃ 1439 см^-1
1672 см^-1 -С=С- + третичный амид 1653 см^-1
1630 см^-1
Анализ: С₁₂Н₁₂FN₂O₄S
Вычислено, С 47,99; Н 4,36; F 6,33; N 9,33; S 10,68.

Найдено, С 47,7 Н 4,3; F 6,0; N 9,1; S 10,4.

П р и м е р 3. Исходя из соответствующих соединений и работая по указанной методике, получают метиловый эфир (Z,Е)3-метокси-2-(метил)2-фтор-1-оксо-3-[2-(трифторметил)4-тиазолил] -2-пропенил-(амино)-2-пропеновой кислоты.

Биологическая фунгицидная активность
а) Опыт Воtrytis cinerea на винограднике.

Молодые саженцы виноградника, происходящие от черенков (сорт Гренаш N, клон 70) выращиваются в оранжерее (температура днем 30^оС, температура ночью 25^оС, на смеси земля /чернозем/песок/ 1/3-1/3-1/3), за два дня до опыта саженцы переносятся в камеру разведения (те же условия температуры, влажность 60% днем, 80% ночью). Продукт растворяется в "матрице А" при концентрации 500 ч. на тысячу перед употреблением. Обработка ведется пульверизацией раствора на листья до максимального удерживания. Споры Botrytis cinerea суспензируют в разбавленном соке моркови, при 50000 спор на мл. Заражение производится осаждением суспензии спор в виде капель (20 мкл) на абаксиальной поверхности листьев. В предупредительном опыте обработка производится за один день до заражения. Затем саженцы выдерживают в камере культивирования в тех же условиях, которые указаны выше. Отсчет ведется через девять дней после заражения измерением омертвевших поверхностей. Эффективность продукта вычисляется по отношению к необработанной контрольной пробе.

б) Опыт на Plasmopara viticola
Растения те же, что и были употреблены в опыте а), и разводятся в тех же условиях. Обработка ведется так же, как и в опыте а). Заражение производится суспензией зооспорангий Plasmopara viticola, взятых непосредственно до опыта (50000 зооспорангий на мл). Капли суспензий (20 мкл) осаждаются на абаксиальной стороне листьев. Затем саженцы выдерживают 24 ч в насыщенной влажностью атмосфере, а затем заново доводят до влажности камеры культивирования (60% днем, 80% ночью).

Отсчет ведется десять дней после заражения, измеряя развитие отростков конидиофор на абаксиальной поверхности листьев. Эффективность продукта вычисляется по отношению к необработанной контрольной пробе.

в) Опыт Еrysiphe graminis horde.

Зерна ячменя (сорт Presslon) оставляют для прорастания на смеси земля-чернозем-песок /1/3-1/3-1/3/ и выращиваются в оранжерее. Продукты растворяются в "матрице А" непосредственно до опыта при концентрации 500 ч. на тысячу. Обработка ведется пульверизацией раствора продукта на саженцы ячменя в возрасте в 10 дней до максимального удержания. Заражение конидиями Еrysiphe graminis hordei ведется 3 дня после обработки. Саженцы выдерживаются в кондиционированном помещении (температура днем 23^оС, температура ночью 18^оС), через семь дней после заражения измеряют распространение свойлачивания конилиний на первом и втором листе каждого саженца. Эффективность продукта считается по отношению к необработанной контрольной пробе.

г) Опыт Gaeumannomyces graminis tritici
Приготовление прививки. 200 г автоклавированного зерна овса заражают Gaeumannomyces graminis tritici и сохраняют пять недель при температуре в 22^оС и в темноте. Прививку затем сушат, превращают в порошок и сохраняют в этом виде. В день опыта промытый и влажный Вермикулит заражают прививкой (1 мас. прививки) и распределяют в ящиках для выращивания (100 г на ящик). Слой толщиной 2 см незараженного Вермикулита укладывают на поверхность ящиков.

Зерна зернового хлеба (сорт Саppelle) сеют в этом верхнем слое. Исследуемые продукты растворяют в "матрице А" при концентрации 50 ч на тысячу. Обработку ведут поливанием каждого ящика 30 мл раствора продукта. Ящики выдерживают в помещении для выращивания (температура дня 21^оС, температура ночи 16^оС). Массу воздушных частей и корневых частей каждого саженца измеряют три недели после посева. Эффективность обработки вычисляется по отношению к незараженной контрольной пробе и к зараженной необработанной контрольной пробе.

д) Опыт Puccinia recondita tritici
Зерна зернового хлеба (сорт Festival) проращивают в смеси земля-чернозем-песок /1/3, 1/3, 1/3/. Саженцы выращивают в оранжерее. Продукты растворяют в "матрице А" непосредственно перед опытом, при концентрации 500 ч. на тысячу. Обработку ведут пульверизацией раствора исследуемого продукта на саженцы зернового хлеба в возрасте 9 дней, до максимального удержания. Заражение уредоспорами Puccinia recondita tritici ведут на следующий день после обработки. Саженцы выдерживают в кондиционированном помещении (температура дня 22^оС, температура ночи 18^оС). Семь дней спустя после заражения измеряют плотность спор на двух первых листьях каждого саженца. Эффективность продукта вычисляют по отношению к необработанной контрольной пробе.

Результаты сведены в таблицу.

Использование: новые производные тиазолилалкоксиакрилатов проявляют фунгицидную активность и могут быть использованы в сельском хозяйстве. Сущность изобретения: тиазолилалкоксиакрилаты получают взаимодействием метилового эфира метиламинодиметоксипропановой кислоты с 2′ -этил(2, 4-битиазол)-4-ил-2-(Е)-фтор-пропановой кислотой. 1 табл.

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТИАЗОЛИЛАЛКОКСИАКРИЛАТОВ общей формулы

где R₁ и R₂, одинаковые или разные, водород, алкил, тиазолил, причем двойная связь имеет ε- или Z-конфигурацию или смесь e- и Z-конфигураций,
отличающийся тем, что соединение общей формулы

где R₁ и R₂ имеют указанные значения,
или функциональное производное этого соединения подвергают взаимодействию с соединением общей формулы

где Alk алкил, содержащий до 8 атомов углерода,
для получения соединения общей формулы

где R₁, R₂ и Alk имеют указанные значения,
которое затем подвергают воздействию средства удаления остатка спирта Alk-OH и разделяют в случае необходимости на изомеры.