СПОСОБ РАЗДЕЛЕНИЯ ЭНАНТИОМЕРОВ 5-ГЕТАРИЛ-1,3,4-ТИАДИАЗИНОНОВ Российский патент 1996 года по МПК C07D417/04 C07B51/00 C07D417/04 C07D285/18 C07D209/02 

Изобретение касается способа выделения энантиомеров из 5-гетарил-1,3,4-триадиазинонов формулы
(CO
(I) где R₁ означает А;
R₂ и R₃ соответственно Н или А;
R₄ Н, А или ацил с 1-15 атомами С;
А алкил с 1-8 атомами С;
n=1,2 или 3.

Производные тиадиазинона формулы I известны по европейскому патенту N 0294647 и указаны так, как предпочтительные.

R₁-R₄ и А имеют значения, указанные по формуле I, если нет другого четко выраженного значения.

В формулах алкил преимущественно не разветвлен, имеет преимущественно 1,2 или 3 атома С и является предпочтительно метилом, далее предпочтительно этилом или пропилом, далее предпочтительно изопропилом, бутилом, втор-бутилом, трет-бутилом, н-пентилом или изопентилом.

Ацил представляет собой кислотный остаток карбоновой или сульфокислоты, преимущественно алканоид с 1-10, в частности 1, 2, 3, 4 или 5 атомами С, в отдельных случаях предпочтительно ацетил, далее предпочтительно формил, пропионил, бутирил, изобутирил, валерил, изовалерил, пивалоил (триметилацетил), далее предпочтительно при необходимости замещенный ароил с 7-15 атомами С, причем в качестве заместителей, в частности 1-3, рассматривается преимущественно одна из следующих групп: алкил, алкокси, алкилтио, алкилсульфонил или алкилсульфонил с соответственно 1-3, преимущественно 1 или 2 атомами С, метилендиокси, далее ОН, F, Сl, Вr, Т, NО₂, NН₂, алкиламино или диалкиламин с соответственно 1-3, преимущественно 1 или 2 атомами в алкильной группе. Отдельные предпочтительные ароильные остатки представляют собой бензоил, о-, м- или п-толуил, о-, м- или п-метоксибензоил, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4 или 3,5-диметоксибензоил, 2,3, 4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,5-, 2,4,6- или 3,4,5-триметоксибензоил, о-, м- или п-метилтиобензоил, о-, м-, или п-метилсульфонилбензоил, о-, м- или п-метилсульфонилбензоил, 2,3- или 3,4-метилендиоксибензоил, 1- или 2-нафтоил. Далее ацил может представлять собой гетероарилкарбонил с 2-10 атомами С, например 2- или 3-фуроил, 2- или 3-тениол, пиколиноил, никотиноил, изоникотиноил, кроме того, арилалканоил, например, фенилацетил, о-, м- или п-метоксифенилацетил, 2- или 3-фенилпропионил, 2-, 3- или 4-фенилбутирил; циклоалкилкарбонил, напри- мер, циклогексилкарбонил; алкилсульфонил, например, метил-, этил-, пропил- или бутилсульфонил; арилсульфонил, например, бензилсульфонил, о-, м- или п-толуолсульфонил, о-, м- или п-метоксибензолсульфонил, 1- или 2- нафталинсульфонил.

Разделение рацемата на соответствующие энантиомеры до настоящего времени удается только с помощью метода жидкостной хроматографии высокого давления.

Задача изобретения получения способа выделения энантиомеров согласно формуле I, не использующего дорогостоящее разделение с помощью жидкостной хроматографии высокого давления, дающее низкий выход целевого продукта, но одновременно обеспечивающего производство энантиомеров высокой чистоты в удовлетворительных количествах.

Задача решается путем использования способа кинетического расщепления рацемата с разделением энантиомеров 5-гетарил-1,3,4-тиадиазинонов.

В соответствии с этим, предметом изобретения является способ разделения энантиомеров согласно формуле I, при этом рацемат 1 растворяют в инертном растворителе или смеси растворителей, ацилируют хиральным хлорангидридом кислоты, полученную смесь диастереомеров превращают с амином или спиртом, при этом достигается полное расщепление одного диастереомера и незначительное расщепление другого диастереомера в энантиомеры, являющиеся основой, затем отделяют продукты деления и оставшийся чистый диастереомер путем реакции с амином или спиртом превращают в соответствующий чистый энантиомер.

Способ кинетического расщепления рацемата, как правило, не дает удовлетворяющей чистоты энантиомеров и должен дополняться другими способами.

В случае соединений формулы I способ можно применять и без использования дополнительных методов, при этом получают чистоту энантиомеров более, чем на 99%
В качестве растворителя подходит преимущественно простой эфир, как например, тетрагидрофуран (ТГФ), диоксан или простой метил-трет-бутиловый эфир, углеводороды, например, гексан, циклогексан, бензол, толуол, ксилол или мезителен, простой гликолдиалкиловый эфир, например, простой гликолдиметиловый или -диэтиловый эфир, амиды, например, диметилформамид (ДМФ), галогенированные углеводороды, например, дихлорметан, хлорбензол или трихлорэтилен, а также смеси этих растворителей.

Особенно предпочтительными являются дихлорментан и ТГФ.

Подходящими оптически активными хлорангидридами кислоты являются, например, хлорангидрид тетрагидро-5-оксо-2-фуранкарбоновой кислоты, хлорангидрид о-ацетилминдальной кислоты, камфольной кислоты или особенно предпочтительно хлорангидрид камфановой кислоты.

В частности, рацемат I растворяют или суспендируют в одном из указанных растворителей или смеси растворителей, добавляют целесообразным образом основание и хлорангидрид кислоты, растворенный в одном из указанных растворителей, или в чистой форме. В качестве оснований подходят, например, гидроксиды, карбонаты, алкоголяты щелочного металла или щелочноземельных металлов, в частности же, вторичные или третичные амины, например, триэтиламин или пиридин. Затем реакционную смесь перемешивают в течение 1-48 ч при температуре между -20^оС и точкой кипения растворителя, преимущественно в диапазоне от -10 до +30^оС и выделяют смесь диастереомеров. Для расщепления смеси диастереомеров ее восстанавливают в одном из указанных растворителей, смешивают с амином или спиртом и снова перемешивают в течение 1-48 ч при 0-50^оС, преимущественно при 0-30^оС или просто выдерживают.

Таким же образом можно растворить смесь диастереомеров без использования дополнительных растворителей непосредственно в подходящем спирте.

Подходящие спирты, например, низшие спирты с 1-8 атомами С, в частности метанол, этанол, или изопропанол, а также их смеси. Подходящие амины, среди прочих, пиперидин, пирролидин, морфомин или также этиламин.

В примерах "обычная обработка" означает, что в случае необходимости добавляют воду или разбавленный натровый щелок, экстрагируют органическим растворителем, например, этилацетатом, хлороформом или дихлорметаном, отделяют, сушат органическую фазу над Na₂SО₄ или МgSО₄, фильтруют, выпаривают и чистят в соответствующих условиях дополнительно посредством хроматографии или кристаллизации. Чистота энантиомеров может определяться, например, с помощью ЖХВД или "Дифференциальной сканирующей калориметрии" (ДСК). Сокращения "ЖХВД" и "эи" обозначают "жидкостная хроматография высокого давления" и "энантиомер в избытке".

П р и м е р 1. К суспензии 40 г 5-[1-(3,4-метилендиоксибензоил)-1,2,3,4-тетрагидро-6-хинолил]-6 -метил-3,6-дигидpo-2H-1, 3,4-тиадиазин-2-она в 800 мл дихлорметана, разбавленного 20 мл тритиламина добавляют каплями при помешивании при 0^оС 26 г (-)-хлорангидрида камфановой кислоты, растворенного в 100 мл дихлорметана, и перемешивают 4 ч. Затем реакционная смесь промывается соляной кислотой и затем бикарбонатным раствором. Органическая фаза отделяется и как обычно обрабатывается. Получают 3-(-)-камфаноил-5-[1-(3,4-метилендиоксибензоил)-1,2,3,4-тетрагидро-6 -хинолил] -6-метил-3/6-дигидро-2Н-1/3/4-тициадиазин-2-он в виде смеси диастереомеров, т.пл. 216-217^о.

П р и м е р 2. 48 г смеси диастереомеров из примера 1 растворяют в 800 мл тетрагидрофурана и после добавления 3,6 мл морфолина выдерживают 14 ч при 25^оС. Реакционную смесь концентрируют, примешивают водный этилацетат и, как обычно, обрабатывают. (-)-Энантиомер, полученный путем расщепления, загрязненный незначительным количеством (+)-энантиомера, отделяется от основного количества нерасщепленного диастереомера посредством хроматографии. (+)-Энантиомер, имеющийся в незначительном количестве удаляется из (-)-энантиомера путем перекристаллизации из этанола в виде рацемата. После концентрации маточного раствора и кристал- лизации получают (-)-5- [1-(3,4-метилендиоксибензоил)-1,2,3,4-тетрагидро-6-хино- лил] 6-метил-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-тиадиазин- 2-он, т.пл. 180^оС; [α]20D

=-540^о; эи > 99% (ЖХВД).

П р и м е р 3. 20 г нерасщепленного диастереомера из примера 2 растворяют в ТГФ, разбавляют 3 мл морфолина и аналогично примеру 2 продолжают обработку. После удаления растворителя остаток перекристаллизуется из этанола. Получают (+)-5-[1-(3,4-метилендиоксибензоил)-1,2,3,4- тетрагидро-6-хинолил] 6-метил-3,5-дигидро-2Н-1,3,4-тиадиазин-2-он, т. пл. 181^оС; [α] 20D

= +541,5^о; эи > 99%
П р и м е р 4. 20 г нерасщепленного диастереомерного соединения из примера 2 растворяют в 400 мл метанола и кипятят 24 ч. После удаления растворителя осадок из этанола перекристаллизуют и получают (+)-5-[1-(3,4-метилендиоксибензоил)-1,2,3,4-тетрагидро-6-хинолил] -6-метил-3, 6-диро-2Н-1,3,4-тиадиазин-2-он, т.пл. 181^оС; [α]20D=+541,0^о; эи > 99%
П р и м е р 5. Аналогично примеру 1 рацемическую смесь из 5-[1-метил-1,2,3,4-тетрагидро-6-хинолил] -6-метил-3,6-дигидро- 2Н-1,3,4-тиадиазин-2-она (т. пл. 177^оС) обрабатывают (+)-хлорангидридом камфановой кислоты. Получают 3-[(+)-камфаноил] -5- (1-метил-1,2,3,4-тетрагидро-6-хинолил)-6- метил-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-тиадиазин-2-он в виде смеси диастереомеров.

П р и м е р 6. Смесь диастереомеров из примера 5 обрабатывают аналогично примеру 2 морфолином. Получают (+)-5-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидро-6-хинолил)-6-метил- 3,6-дигидро-2Н-1,3,4-тиадиазин-2-он, а также соответствующий нерасщепленный диастереомер, дальнейшая обработка которого описана в примере 7.

П р и м е р 7. Нерасщепленный диастереомер из примера 6 растворяют аналогично примеру 4 в метаноле и кипятят 20 ч. После удаления растворителя осадок из этанола перекристаллизуют и получают (-)-5-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидро-6-хинолил)-6-ме-тил-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-т иади
П р и м е р 8. Аналогично примеру 1 рацемат 5-[1-(3,4,5-триметоксибензил)-1,2,3,4-тетрагидро-6-хинолил] -6-метил-3,6-диги дро-обрабатывают (-)-хлорангидридом камфановой кислоты. Получают 3-[(+)-камфаноил]-5-[1-(3,4,5-триметоксибензоил)-1,2,3,4-тетрагид- ро-6-хинолил] 6-метил-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-тиадиазин-2-он в виде смеси диастереомеров. Аналогично получают 3-[(+)-кафаноил]-5-[1-изоникотиноил-2,3, 4,5- тетрагидро-1Н-1-бензазепин-7-ил] -6-ме- тил-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-тиадиазин-2-он.

П р и м е р 9. Смесь диастереомеров из примера 8 обрабатывают аналогично примеру 2 морфолином. Получают (-)-5-[1-(3,4,5-триметоксибензоил)-1,2,3,4-тетрагидро-6- хинолил]-6-метил-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-ти-адиазин-2-он, а также соответствующий нерасщепленный диастереомер, дальнейшая обработка которого описана в примере 10.

Аналогично получают (-)-5-[1-изоникотиноил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-7-ил]-6-метил-3,6- дигизин-2-он.

П р и м е р 10. Исходя из нерасщепленного диастереомера из примера 9 аналогично примеру 3 получают 9 (+)-5-[1-(3,4,5-триметоксибензоил)-1,2,3,4-тетрагид- ро-6-хинолил] 6-метил-3,6-дигидро -2Н-1,3,4-тиадиазин-2-он, [α]20D

=+476,2^о.

Аналогично получают (+)-5-[1-изоникотиноил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-7- ил] -6-метил-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-тиади- азин-2-он, [α]20D

= +478,2^о.

Использование: в фармацевтической промышленности. Сущность изобретения: энантиомеры 5-гетарил-1,3,4-тиадиазинов разделяют путем кинетического расщепления рацемата, заключающийся в том, что рацемат 5-гетарил-1,3,4-тиадиазинона растворяют в инертном растворителе или смеси растворителей, ацилируют хиральным хлорангидридом кислоты, полученную смесь диастереомеров обрабатывают амином, до полного расщепления одного диастереомера в энантиомеры, являющиеся основной, затем отделяют продукты расщепления и оставшийся чистый диастереомер путем реакции с амином превращают в соответствующий чистый энантиомер. 1 з. п. ф-лы.

1. СПОСОБ РАЗДЕЛЕНИЯ ЭНАНТИОМЕРОВ 5-ГЕТАРИЛ-1,3,4-ТИАДИАЗИНОНОВ общей формулы I

где R₁ - А;
R₂ и R₃ - Н или А;
R₄ - Н, А или С₁ - С_1 5-ацил;
А - С₁ -С₈-алкил;
n = 1, 2 или 3,
путем кинетического расщепления рацемата, отличающийся тем, что рацемат соединений формулы I растворяют в инертном растворителе или смеси растворителей, ацилируют хиральным хлорангидридом кислоты, полученную смесь диастереомеров обрабатывают амином или спиртом до полного расщепления одного диастереомера и незначительного расщепления другого диастереомера в энантиомеры, являющиеся основой, затем отделяют продукты расщепления и оставшийся чистый диастереомер путем реакции с амином превращают в соответствующий чистый энантиомер. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что для расщепления диастереомера используют метанол или морфолин.