СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ЯЗВЫ ЖЕЛУДКА В ЭКСПЕРИМЕНТЕ Российский патент 1996 года по МПК A61K31/195 

Изобретение относится к экспериментальной и клинической медицине и касается профилактики и лечения язвенной болезни.

Язвенная болезнь чрезвычайно широко распространена и является одной из причин потери трудоспособности значительной части населения. Причины возникновения язвенной болезни многообразны и этиологическую роль могут играть как нарушения центральных нейрогенных, так и периферических механизмов. В этой связи разнообразны и подходы к профилактике и лечению этого заболевания, предусматривающие использование лекарственных препаратов, воздействующих на разные функции организма.

Известны способы лечения язвенной болезни, предусматривающие нейтрализацию или адсорбцию выделяющихся соляной кислоты и пепсина с помощью антацидных препаратов типа окиси магния, подавление секреции соляной кислоты с помощью холинолитиков типа атропина, пирензепина (гастроцепина) или блокаторов гистаминовых рецепторов, например, циметидина, ранитидина;
регуляция моторной функции желудка и двенадцатиперстной кишки с участием таких препаратов, как церукал;
стимулирование продукции желудочной слизи под воздействием препаратов типа карбоксилона натрия;
улучшение процессов кровообращения и регенерации в слизистой оболочке желудка при помощи солкосерила, простагландина и аналогичных препаратов.

Поскольку не всегда ясны патологические механизмы, приводящие к возникновению язвенной болезни, эффективное лечебное средство иногда приходится подбирать в индивидуальном порядке.

Более близкой к предложенному по технической сущности способ лечения язвенной болезни заключается в воздействии на центральные механизмы регуляции посредством психотропных средств, обладающих антидепрессивной активностью, в частности, азафеном. Относительный недостаток ближайшего аналога (прототипа) предложенного способа состоит в невысокой эффективности предотвращения язвенных поражений слизистой оболочки желудка.

Цель изобретения повышение эффективности защиты слизистой оболочки желудка от язвенных поражений.

Поставленная цель достигается в результате использования психотропных препаратов с антидепрессивной активностью, являющихся производными сиднониминового ряда, в сочетании с аминокислотой аргинином.

Типичным представителем психотропных средств такого рода можно считать препарат сиднофен, разрешенный в установленном порядке к применению в медицинской практике.

Проведенными исследованиями впервые было установлено, что психотропный препарат сиднофен, обладающий антидепрессивной активностью и являющийся производным сиднониминовой структуры, проявляет способность предотвращать образование и развитие повреждений слизистой оболочки желудка при возникновении или в процессе течения язвенной болезни. Этот препарат проявил высокую протекторную активность в случаях экспериментальной язвенной болезни, индуцированной внутрижелудочным введением этанола животным (этаноловая модель) или иммобилизационно-холодовым стрессом (иммобилизационно-холодовая модель). Вместе с тем, сиднофен оказался неэффективным в защите слизистой оболочки желудка от язвенных поражений при моделировании язвенной болезни введением индометацина блокатора синтеза простагландинов (индометациновая модель). Было установлено, что выраженный протекторный эффект обусловлен одновременным воздействием препарата на центральные регуляторные механизмы и механизмы периферические. Предположительно центральное действие объясняется антидепрессивной активностью, в результате чего может быть достигнута нормализация регуляторных механизмов вегетативной нервной системы, периферическое ваголитическим действием и увеличением защитных свойств за счет повышения кровоснабжения.

Неэффективность сиднофена и его аналогов в случае индометациновой модели язвенной болезни предположительно может быть объяснена тем, что язвенные повреждения в этом случае обусловлены ухудшением микроциркуляции в слизистой оболочке желудка.

В этой связи очевидно, что нейтротропные препараты с антидепрессивной активностью, являющиеся производными сиднониминовой структуры, не являются универсальными антиульцерогенными средствами и в ряде случаев могут не проявлять лечебного и профилактического эффекта.

Однако было установлено, что при сочетании упоминаемых нейротропных средств с аргинином антиульцерогенный эффект проявляется при экспериментальной язвенной болезни, моделируемой разными используемыми методами, в том числе и при индометациновой модели.

Кроме того, защитный эффект комбинации сиднониминового нейролептика и аргинина в случае этаноловой модели язвенной болезни более выражен, чем защитный эффект, обеспечиваемый только сиднониминовым нейролептиком или только аргинином.

На фиг. 1 представлена антиульцерогенная активность сиднофена, аргинина и их сочетания при индометациновой модели язвенного поражения желудка.

Сиднофен вводился экспериментальным крысам в дозе 15 мг/кг, аргинин в дозе 300 мг/кг, а в случае сочетанного воздействия эти дозы суммировались.

По оси ординат (см. фиг. 1) показана величина уменьшения тяжести повреждения слизистой оболочки желудка, выраженная в процентах к тяжести повреждения слизистой у контрольных животных. ОФ743 сиднофен; А аргинин.

Полученные результаты показывают, что сиднофен практически не оказал влияния на тяжесть повреждения, аргинин уменьшил этот показатель на 11% а комбинация сиднофена и аргинина снизила тяжесть повреждения слизистой оболочки на 45%
Экспериментальным путем было установлено, что эффективность сочетания сиднофена и аргинина в условиях индометациновой модели язвенной болезни в определенной степени зависит от соотношения дозировок используемых препаратов.

Для фиг. 2 представлена антиульцерогенная активность препарата, содержащего сиднофен и аргинин, при их различном соотношении в условиях индометациновой модели язвенного поражения желудка.

Сиднофен вводили экспериментальным крысам в дозе 15 мг/кг, дозировка аргинина менялась и показана на оси абсцисс (см. фиг. 2). На оси ординат отложена величина уменьшения тяжести повреждения слизистой желудка по сравнению с тяжестью повреждений у контрольных животных. ОФ743 сиднофен, А аргинин.

Представленные результаты показывают, что максимальную активность проявляет препарат, содержащий 15 мг/кг сиднофена и 200 мг/кг аргинина.

Хорошо видно, что при более низкой дозе аргинина (до 200 мг/кг) антиульцерогенная активность не проявляется, так как эффект комбинации сиднофена и аргинина не отличается от эффекта, обеспечиваемого только аргинином. Важно отметить и тот факт, что при самостоятельном использовании только аргинина его эффективность заметно снижается при увеличении дозы аргинина свыше 200 мг/кг.

Изложенное позволяет заключить, что максимальный протекторный эффект комбинации сиднофена и аргинина обусловливается не суммарным, а синергидным эффектом в определенном диапазоне концентраций.

Ранее аргинин как таковой для лечения язвенной болезни не применялся и сведений об усилении аргинином антиульцерогенной активности нейролептиков сиднониминового ряда не имелось.

Некоторая антиульцерогенная активность самого аргинина и усиление им антиульцерогенной активности нейролептиков сиднониминовой природы может быть связано с тем, что аргинин увеличивает кровоснабжение слизистой, улучшает процессы регенерации, увеличивает выделение слизи, хотя усиление протекторного эффекта сиднофена может быть обусловлено и совсем другими причинами.

Более выраженный антиульцерогенный эффект комбинации сиднофена с аргинином по сравнению с аналогичными эффектами сиднофена и аргинина имеет место и в условиях этаноловой модели язвенной болезни.

На фиг. 3 представлена антиульцерогенная активность сиднофена и его комбинации с аргинином при этаноловой модели язвенного поражения желудка. На оси абсцисс обозначены отдельные серии экспериментов, на осях ординат: слева тяжесть поражения (ТП) и язвенный индекс (ЯИ) справа частота поражения (ЧП).

Доза сиднофена менялась (I 2,5 мг/кг, III 12,5 мг/кг; V 25 мг/кг), доза аргинина была постоянна 200 мг/кг (II, IV, VI в комбинации с сиднофеном в дозе 2,5; 12,5 и 25 мг/кг, соответственно). В оптимальной дозировке 12,5 мг/кг сиднофен уменьшал тяжесть поражения до 0,7 балла (III), а в комбинации с аргинином до 0,3 балла (IV), контроль (VII) 2,4 балла. Более чем вдвое уменьшалась и частота повреждений при использовании этой комбинации по сравнению со случаем использования только сиднофена.

Иными словами, как и в случае индометациновой модели, аргинин усиливал антиульцерогенную активность сиднофена.

По сравнению с классическими противоязвенными лекарственными препаратами сиднониминовые антидепрессанты в сочетании с аргинином проявляют более высокую активность и при этом дают менее выраженные побочные эффекты.

На фиг. 4 отражено сопоставление противоязвенного действия гастроцепина (1), атропин сульфата (2) и комбинации сиднофена с аргинином (3). По оси ординат величина уменьшения повреждений слизистой оболочки желудка при этаноловой модели язвообразования в к повреждению у контрольных животных. Дозы пирензепина, атропин сульфата и сиднофена 15 мг/кг, аргинина 200 мг/кг. Хорошо видно, что широко используемый в настоящее время в клинике гастроцепин уменьшал повреждения всего на 37% а комбинация сиднофена с аргинином на 83%
Таким образом, по защитной функции слизистой оболочки желудка от язвенных поражений предложенный препарат имеет преимущества и обеспечивает с одной стороны снижение воздействия агрессивных факторов (уменьшает выделение соляной кислоты и пепсина), а с другой стороны потенциирует антиульцерогенный эффект защитных факторов каждого компонента композиции.

Необходимо отметить, что выраженный антиульцерогенный эффект достигался при дозах сиднониминовых антидепрессантов на порядок ниже дозировок, необходимых для проявления антидепрессивной активности.

Во всех работах по изучению центрального действия сиднофена у крыс в условиях внутривенного введения показано, что его минимальное психостимулирующее действие проявляется в условиях внутривенного введения в дозах не менее 2 мг/кг массы животного. Экспериментами было установлено, что протекторное противоязвенное действие проявляется уже при дозе 0,01 мг/кг массы животного, т.е. почти на три порядка в меньшей дозе, причем в условиях внутримышечного (а не внутривенного) введения.

Что касается практических рекомендаций по использованию сиднофена и аргинина в клинической медицине, то оптимальная дозировка препарата должна обеспечивать содержание сиднофена на уровне разрешенной терапевтической дозы или ниже ее, а дозировка аргинина должна быть на уровне физиологической потребности организма в этой аминокислоте.

Целесообразно назначать сиднофен и аргинин в виде комплексного препарата, но возможен их одновременный прием по отдельности.

П р и м е р 1. Экспериментальные крысы были разделены на четыре группы по 5 животных и у всех животных моделировали язвенное поражение слизистой оболочки желудка, вводя внутрижелудочно абсолютный этанол в количестве 1 мл/100 г массы.

Животным контрольной группы за 24 ч и за 1 ч до введения этанола внутримышечно вводили по 0,2 мл физиологического раствора, а опытным животным или по 0,2 мл раствора сиднофена (25 мг/кг), или по 0,2 мл раствора аргинина (200 мг/кг), или по 0,2 мл раствора суммы этих препаратов.

Средняя величина повреждения слизистой оболочки у животных контрольной группы составила 150 мм, у животных, получавших только сиднофен 28 мм, в животных, получавших только аргинин 80 мм; у животных, получавших суммарный препарат сиднофена и аргинина 5 мм.

П р и м е р 2. Экспериментальные животные были разделены на 4 группы по 5 животных в каждой группе и у всех животных моделировали язвенное поражение слизистой оболочки желудка подкожным введением индометацина (30 мг/кг).

Животным контрольной группы по 24 ч и за 1 ч до введения индометацина внутримышечно вводили по 0,2 мл физиологического раствора, а опытным животным или 0,2 мл раствора сиднофена (15 мг/кг), или по 0,2 мл раствора аргинина (200 мг/кг), или по 0,2 мл раствора суммы этих препаратов.

Средняя величина повреждения слизистой оболочки у животных контрольной группы составила 120 мм, у животных, получавших только сиднофен 80 мм, у животных, получавших только аргинин 23 мм, у животных, получавших суммарный препарат сиднофена и аргинина 10 мм.

Изобретение относится к экспериментальной и клинической медицине и касается медикаментозных методов профилактики и лечения язвенной болезни. Цель изобретения - повышение эффективности предотвращения язвенных поражений слизистых оболочек желудка и двенадцатиперстной кишки при различной этиологии заболевания. Сущность предложенного способа состоит в том, что в качестве профилактического и лекарственного средства используют антидепрессант сиднониминового ряда сиднофен в сочетании с аминокислотой аргинином. 4 ил.

СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ЯЗВЫ ЖЕЛУДКА В ЭКСПЕРИМЕНТЕ путем введения лекарственного средства антидепрессивного действия, отличающийся тем, что вводят сиднофен в сочетании с аргинином.