ЦИНКОВЫЕ СОЛИ МОНО-ИЛИ ДИКАРБОНОВЫХ КИСЛОТ, ПРОЯВЛЯЮЩИЕ ПРОТИВОЯЗВЕННУЮ АКТИВНОСТЬ ГАСТРОЗАЩИТНОГО ТИПА Российский патент 1998 года по МПК C07C233/47 C07C311/29 C07D213/79 

Изобретение относится к новым биологически активным соединениям, а именно цинковым солям моно- или дикарбоновых кислот, проявляющих противоязвенную активность гастрозащитного типа.

Указанные соединения могут найти применение в медицине для профилактики и лечения язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, в качестве средства поддерживающей терапии при язвенной болезни, для предупреждения острого желудочного кровотечения при стрессорной язве, для профилактики гастротоксического действия нестероидных противовоспалительных средств и др. препаратов.

Основным подходом к лечению язвенной болезни долгие годы были нейтрализация или подавление желудочной секреции кислоты, поэтому в фармакотерапии язвенной болезни в настоящее время широко используются средства, обладающие способность угнетать секрецию H⁺ в желудке: блокаторы H₂ - гистаминорецепторов (цистидин, ранитидин, фалютидин), блокаторы M₁ - мускариновых рецепторов (пирензепин), избирательные ингибиторы H⁺, K⁺ - AT фазы (омепразол) и др. (Машковский М.Д., Лекарственные средства. - М.: Медицина, 1993, т. 1., с. 358 - 361. Bays D.E., Pinch H., Natural Products Reporfs, 1990, v. 7, N 5, pp. 409 - 445).

Основным недостатком препаратов этого типа действия является относительно слабая эффективность в качестве средств профилактики рецидивов язвенной болезни, хотя по статистике рецидивы заболевания в течение 1 года после прекращения лечения наблюдаются у 70% больных с язвой двенадцатиперстной кишки и у 30% больных с язвой желудка, что нередко вызывает угрожающие жизни больных осложнения (Friedman G. , Clim. Simposia, 1988, v. 40, N 5, pp. 1 32).

Открытие явления гастрозащиты, т. е. способности некоторых химических соединений предотвращать вызванное различными химическими и физическими воздействиями повреждение слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки или ускорять их заживание в дозах, не влияющих на желудочную секрецию H⁺, не только привело к пересмотру возможных механизмов действия применяемых поротивоязвенных средств, но и к решению поиска новых антиульцерогенных веществ. Основной группой препаратов этого типа являются препараты алюминия (Машковский М.Д., Лекарственные средства, -М.: Медицина, 1993, т. 1, с.392 - 394).

При этом, хотя по клиническим наблюдениям используемые ныне гастрозащитные препараты менее эффективны в качестве средств, снимающих симптомы язвенной болезни или ускоряющих рубцевание язвенного дефекта, по сравнению с препаратами, подавляющими желудочную секрецию H⁺, установлено, что зато частота рецидивов после лечения цитозащитными средствами существенно ниже, чем после лечения классическими H₂-блокаторами (Arakowa T., Kobayashu K, Drug Lavestigation, 1990, v. 2, N 1, p. 32) и предполагается, что в будущем основным показателем гастрозащитных средств станет профилактика рецидивов язвенной болезни.

В последние годы в научно-технической и патентной литературе появились сведения о том, что некоторые цинксодержащие органические вещества проявляют противоязвенную активность. К ним относятся производные карнозина (Ito M. и др. Japan J. Pharmacol. , 1990, v. 52, N 4, pp. 513 - 521), глицерина (Rainsford K. D. , Whitehouse M.W. J.Pharm. and Pharmacol., 1992, v. 44, p. 476 - 482) и наиболее близкие по технической сущности к заявляемым соединениям производные ε - аминокапроновой кислоты [2], EP 369088, A 61 K 31/19, опубл. 23.05.90.).

В настоящее время все эти соединения находятся на стадии доклинических и клинических испытаний в качестве потенциальных антиульцерогенных препаратов, однако публикуемые сведения об эффективности весьма скудны, но известно, что применяемые дозировки достаточно высоки.

Цель изобретения - новые химические соединения, обладающие высоким гастрозащитным эффектом, притом использующиеся в дипазоне более низких доз и отличающиеся более низкой токсичностью и большей терапевтической широтой действия, чем у известных в клинической практике противоязвенных средств.

Поставленная цель достигается новыми, не описанными в патентной и научно-технической литературе, цинковыми солями моно- или дикарбоновых кислот общей формулы:

где
A = B = CH₃CONH(CH₂)-n

Указанные соединения получают известным способом взаимодействием соответствующих кислот с ацетатом цинка в водной или спиртовой среде.

Типовой пример получения цинковых солей.

0,009 - 0,010 моль соответствующей кислоты растворяют в горячей воде (60 - 90^oC) или спирте, прибавляют раствор 0,01 моль ацетата цинка в воде или спирте, выдерживают 2 - 3 ч при комнатной температуре, выпавший осадок цинковой соли отфильтровывают, высушивают до постоянного веса.

Выход и физико-химические характеристики полученных соединений приведены в табл. 1.

Испытания противоязвенной активности заявляемых соединений проводили на модели этаноловой язвы желудка у крыс.

Определение острой токсичности проводили на белых нелинейных мышах путем оценки соотношения летальных исходов в группе животных в течение 7-ми дней к общему количеству исследуемых животных, которым внутрижелудочно вводили 4 - 5 ммоль химических соединений (х.с.) на 1 кг массы животных.

Препаратами сравнения служили сукралфат ("Вентер"), сульфат цинка и ацексамат цинка (цинковая соль ε - аминокапроновой кислоты).

Материалы, модели и методы исследований.

2. Определение острой токсичности х.с.

У линейных белых мышей-самцов с массой тела 18-20 г в течение 7 дней после внутрижелудочного введения водных растворов х.с. или суспензий х.с. в 0,1%-ном водном растворе Твин-80 регистрировали количество летальных исходов.

Острую токсичность выражали в виде дроби, в числителе которой указано количество летательных исходов в группе животных в течение 7-ми дней после введения х. с. , а в знаменателе - общее количество животных. При этом х.с. чаще всего вводили в дозах 4,0 - 5,0 ммоль на 1 кг веса животного, а в отдельных случаях - в более высоких дозах, вплоть до 9,5 ммоль/кг.

3. Исследование противоязвенной активности х.с. на модели этаноловой язвы желудка у крыс.

Нелинейные белые крысы-самцы с массой тела 195 - 220 г предварительно в течение 24 ч голодали в индивидуальных клетках с проволочными полами при свободном доступе к питьевой воде. За 60 мин до индукции язвы животным внутрижелудочно вводили водных раствор х.с. или суспензию х.с. в 0,1% Твин-80 из расчета 5 мл/кг. Язвенные повреждения слизистой оболочки желудка вызывали путем внутрижелудочного введения 96% этанола из расчета 5 мл/кг.

Забой животных осуществляли передозировкой медицинского эфира через 60 мин после введения этанола. В изолированные препараты желудков с наложенными на пищевод и привратник лигатурами через шприц вводили 8 мл 2% формалина, после чего препараты помещали на 10 мин в 2%-ный формалин для фиксации стенки желудка. Препараты желудков раскрывали по большей кривизне. Длину повреждений слизистой оболочки желудка измеряли при 8-кратном увеличении с использованием микроскопа МБС-9. В качестве показателя повреждений использовали язвенный индекс, который был равен суммарной длине деструкций слизистой оболочки. Гастрозащитное (антиульцерогенное) действие х.с. оценивали путем сравнения язвенных индексов в группе животных, которым вводили х.с., и в контрольной группе животных, которым вводили дистиллированную воду (0,1% Твин-80).

4. Результаты противоязвенной активности х.с. на модели этаноловой язвы желудка у крыс.

Результаты изучения токсичности и противоязвенной активности х.с. на модели острой этаноловой язвы желудка у крыс при внтурижелудочном введении в эквимолярной дозе 0,15 ммоль/кг представлены в табл. 2.

Как видно из представленных данных, полученных при сравнении длины повреждения слизистой в сравнении с контролем и при расчете процента ингибирования язвы, высокую гастрозищитную активность, превышающую известный препарат сравнения сукралфат, проявили соединения I, II, V (% ингибирования ульцерогенеза 68 - 87%, а у сукарлфата - 52%). У этих соединений величина гастрозащитного эффекта находится на уровне или превышает активность ацексамата цинка (77%) и сульфата цинка (73%).

Кроме того, по результатам патоморфологической оценки действия некоторых эффективных заявляемых х. с. на структуру слизистой желудка при наведенной этаноловой язве изучаемые соединения более эффективно уменьшают степень повреждения слизистой оболочки и глубину повреждающего действия этанолом, при том в дозах, в 1,5 - 2 раза более низких, чем сульфат цинка. При этом следует отметить еще одно преимущество заявляемых соединений: если сравнить их токсичность с учетом молярного соотношения сравниваемых веществ, т.е. если сопоставить значения острой токсичности в ммоль/кг, то токсичность заявляемых соединений в 2 - 3 раза ниже токсичности ацексамата цинка (например, соединения V, VII) либо сравнима с ним.

Поэтому терапевтический индекс заявляемых х. с. при лечении язвенной болезни составляет 90 - 400, что существенно выше, чем у ацексамата цинка.

Таким образом, в результате испытаний новых цинковых солей моно- и дикарбоновых кислот на модели этаноловой язвы желудка у крыс выявлены ряд х.с. высокой противоязвенной активностью гастрозащитного типа действия. При этом указанные соединения имеют более низкую токсичность, чем препараты сравнения, а гастрозащитный эффект проявляют в дозах, в 2 - 3 раза меньших, чем сульфат, широко используемый в клинической практике при язве желудка и двенадцатиперстной кишки. При этом величина противоязвенного эффекта у некоторых из заявляемых соединений выше, чем у сукралфата. Преимуществом указанных соединений является более широкий терапевтический индекс, чем у известного препарата такого же типа действия - ацексамата цинка.

Представлены новые химические соединения - цинковые соли моно- или дикарбоновых кислот общей формулы:

где A = B = CH₃CONH(CH₂)_n;

или

где
X =-NHCOCH₃; n = 2,3
Целевые соединения получают взаимодействием соответствующих кислот с ацетатом цинка в водной или спиртовой среде. В эксперименте на животных указанные соединения проявили высокую противоязвенную активность гастрозащитного типа. 2 табл.

Цинковые соли моно- или дикарбоновых кислот общей формулы

где A = B = CH₃CONH(CH₂)_n-,
X = -NHCOCH₃;
n = 2,3,
проявляющие противоязвенную активность гастрозащитного типа.