СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ БАКТЕРИАЛЬНЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ ГРИППА И ОРВИ НА 1 - 5 ДНИ БОЛЕЗНИ Российский патент 1996 года по МПК G01N33/48 G01N33/483 

Изобретение относится к медицине, а именно к инфекционным болезням.

Цель прогнозирование развития бактериальных осложнений и определение необходимости антибактериальной терапии гриппа и других ОРВИ в первые 5 дней заболевания.

Самыми массовыми и далеко не безобидными заболеваниями дыхательных путей остаются острые респираторные инфекции и прежде всего грипп. Его опасность во многом обусловлена тем, что довольно велик удельный вес осложненных форм болезни, особенно среди госпитализированных больных, где он достигает 83% (4). Поэтому задача инфекционистов сейчас не столько снижение заболеваемости, сколько предвидение, предупреждение и лечение осложнений гриппа (5).

Прогнозирование бактериальных осложнений гриппа непосредственно связано с разработкой объективных критериев назначения антибактериальных средств. Отсутствие таких критериев в настоящее время приводит к необоснованному широкому применению антибиотиков при ОРВИ, что наносит значительный социально-медицинский ущерб (7).

Среди перспективных направлений, в значительной степени способствующих решению вышеупомянутых проблем, важное место занимает использование математических методов моделирования патологических процессов, что позволяет успешно прогнозировать особенности течения заболеваний (6).

В связи с этим мы поставили задачу прогнозирование бактериальных осложнений и определение критериев назначения антибактериальной терапии при гриппе и ОРВИ в первые 5 дней заболевания с помощью математического моделирования.

В периоды эпидемических вспышек 1990-1992 г было обследовано 172 больных гриппом и ОРВИ в возрасте от 16 до 65 лет. В 112 случаях грипп и ОРВИ осложнились бактериальной инфекцией (острая пневмония 62 человека, обострение хронических процессов: бронхитов, синуситов, пиелонефрита 50 человек). Диагноз гриппа серологически был подтвержден у 77,8% пациентов, 10,8% больных перенесли смешанную респираторно-вирусную инфекцию (грипп с парагриппом или аденовирусной инфекцией, в 7,9% исследований обнаружено нарастание титров антител только к аденовирусу или парагриппу). Осложнения верифицировались на основании традиционных клинико-рентгенологических признаков.

Состояние больных было проанализировано по 46 клиническим, анамнестическим, лабораторным параметрам. Полный клинический анализ крови, анализ мочи приводили рутинными способами. Сывороточные иммуноглобулины А, М, G, секреторный иммуноглобулин А в слюне определялись по Manchini G, G3- и G4-компоненты комплемента исследовались методом лазерной нефелометрии на автоматическом анализаторе ("Beckman", USA). Концентрацию плазменного фибронектина измеряли иммунноферментным способом, биоактивность фибронектина проверяли в тесте связывания желатинированных микрочастиц (использовались наборы лаборатории иммунологии и биохимии Казанского НИИЭМ). Циркулирующие иммунные комплексы определяли по Гашковой В. активность лизоцима по Дорофейчук, 5'-нуклеотидазы в сыворотке крови методом Campbell (1962) с последующим тестированием неорганического фосфата по М.М. Алимовой (1964). Лейкоцитарный индекс интоксикации вычислялся по Кальф-Калифу. Показатели фагоцитоза изучались с помощью люминолзависимой хемилюминесценции цельной крови (ЛХЛ) методом Tora-Oka T(8) в нашей модификации (р/п N 958/18 КГМИ, 24.04.92).

Для проведения ЛХЛ применялся отечественный бета-счетчик СБС -2. Кровь забиралась из кубитальной вены в объеме 0,4 мл, до момента исследования пробы хранились при температуре -4^oС в пределах 3-4 ч. Перед анализом пробы доводились до 5 мл раствором Хенкса, содержащего 10 ед/мл гепарина, и инкубировались при температуре 37^oС в течение 5 мин. В качестве люминофора использовался люминол в концентрации 1,1 ммоль/л. Измерения шли при перемешивании, подсчитывалось количество импульсов в минуту.

Исследование спонтанной ЛХЛ (ЛХЛсп.), отражающей степень нативной активности фагоцитов в кровеносном русле, проводили в течение 25-30 мин.

Для стимуляции фагоцитоза применяли коммерческий стафилококковый реагент с протеином А (Ленинградского НИИЭМ им. Пастера) в объеме 0,1 мл. Регистрация стимулированной ЛХЛ (ЛХЛст.) продолжалась до достижения пика, характеризующего потенциал фагоцитов.

Также измерялось время достижения максимума ЛХЛст. (ЛХЛв.), которое многие авторы называют опсоническим (9,10), ибо ЛХЛв. зависит не только от фагоцитирующих клеток, но и от активности опсонических факторов крови.

Для суждения о резерве фагоцитоза (ЛХЛр.) вычисляли отношение ЛХЛст. /ЛХЛсп.

Для выяснения критериев, пригодных к прогнозу бактериальных осложнений гриппа и других ОРВИ, воспользовались последовательным статистическим анализом Вальда, который был рекомендован к практическому применению в медицине Е.В. Гублером (1).

Использованный нами метод при дифференциальной диагностике учитывает, что любой симптом может встречаться как при одном, так и при другом заболевании. Но при одном этот симптом бывает чаще, а при другом реже. Отсюда рассчитывается вероятность каждого из возможных диагнозов. Математическим выражением вероятности того или иного диагноза является диагностический критерий (ДК)
ДК=10lg(P₁/P₂),
где P₁ вероятность наличия данного признака при 1-ом заболевании;
P₂ то же самое для 2-го заболевания. Если ДК положителен, то более вероятно 1-ое заболевание, в нашем случае неосложненный грипп, если ДК со знаком "-", то 2-ое заболевание грипп, осложненный бактериальной инфекцией.

Для того, чтобы оценить, насколько можно доверять этим коэффициентам, существует показатель информативности (I), подробно изученный Kulback S и предложенный для медицинских исследований еще в 1968 году (2). Высокоинформативными считаются признаки, имеющие не менее 3 единиц информативности.

I=10lg(P₁/P₂)•0,5(P₁-P₂) (обозначения прежние).

Следующим этапом работы являются построение диагностической таблицы.

Каждый из вышеупомянутых 46 параметров эмпирически делился на диапазоны, для которых высчитывались ДК и I. На основании полученных данных была составлена диагностическая таблица прогноза бактериальных осложнений гриппа и других ОРВИ на 1-5 дни заболевания. В нее мы отобрали 15 наиболее информативных признаков с указанием значимых диапазонов, ДК и I (таблица). ДК для удобства округлили до целых чисел.

Алгоритм использования таблицы очень прост. Строго в порядке расположения признаков, а они расположены в порядке убывания информативности, суммируются ДК, соответствующие данному больному, до достижения порогового уровня. Величина порогового диагностического уровня выбирается пользователем в зависимости от того, какой процент ошибки он считает допустимым. 5% ошибок соответствует пороговой сумме 13, 1% 20, 0,1% 30. 100%-ность в вероятностном процессе недосягаема.

После достижения выбранного диагностического уровня продолжение суммирования нецелесообразно, т. к. менее информативные признаки могут увеличить ошибку.

Ретроспективная апробация таблицы на 77 больных гриппом в 81,8% случаев выявила совпадение полученного заключения с клиническим диагнозом; в 5,25% случаев несовпадение; у 10 человек диагностические пороги не были достигнуты, в основном это не полно обследованные больные. Отсутствие определенного заключения при достаточном обследовании должно расцениваться как угроза бактериальных осложнений и соответственно коррелироваться тактика диагностики и лечения. Возможности практического применения таблицы иллюстрируют клинические примеры.

1. Больной Х-н, 16 лет. Заболел в период эпидемии гриппа, остро, с высокой лихорадкой, выраженной интоксикацией (слабость, головная боль, миалгии, боль в глазных яблоках), чувство саднения за грудиной; катаральный синдром мало выражен. Поступил в стационар на 2-ой день болезни. Используют диагностическую табл. 1а (диагностический порог выбран 13):
Результат свидетельствует о высокой вероятности развития бактериальных осложнений. Тем не менее самочувствие больного быстро улучшилось, температура нормализовалась к 4 дню болезни. Рентгенологически и лабораторно существенных изменений не выявлено. Больной на 6-ой день заболевания был выписан с диагнозом: грипп, средней тяжести. Мы считает, что в данном случае, несмотря на отсутствие клинически выраженных осложнений, бактериальная инфекция была пропущена, так как у больного Х-НА серологически выявлено 8-кратное нарастание титров антител к стафилококку, амбулаторно диагностирован гнойный гайморит.

2. Больной П-ев, 23 года. Заболел остро, с высокой лихорадкой, интоксикацией (головная боль, слабость, миалгии), умеренно выраженным катаральным синдромом. Поступил на 3-ий день болезни. Состояние при поступлении тяжелое: температура тела 40^oС, бледный, пульс 108 в мин, инъекция сосудов склер, гиперемия задней стенки глотки, мелкая зернистость на мягком небе. В легких дыхание жесткое. Тоны сердца приглушены. В общем анализе мочи выявлены: белок 0,045% лейкоциты 10-12 в поле зрения. Применяем диагностическую табл. 1б (диагностическая сумма 13):
Полученная сумма отражает опасность развития бактериальных инфекций, тем более, что получены значительные изменения при микроскопии осадка мочи. Однако эти изменения были расценены как неспецифические проявления лихорадочной реакции, антибиотики не назначались. Состояние больного оставалось среднетяжелым, сохранялась лихорадка, к 6-ому дню болезни симптом Пастернацкого справа стал положителен, в повторном анализе мочи: белок - 0,165% лейкоциты сплошь; по Нечипоренко лейкоциты 22000, эритроциты 10000. К терапии подключены ампициллин и фурадонин. Температура нормализовалась, самочувствие улучшилось, к 12-ому дню болезни получен нормальный анализ мочи, больной был выписан с диагнозом: грипп, осложненный пиелонефритом, и направлен для дальнейшего наблюдения у терапевтов. Серологически обнаружено 4-х кратное нарастание титров антител к Е. Со11, которое говорит о возможности этиологической роли Е. Со11.

Эти примеры демонстрируют, что применение диагностических табл. 1а и 1б помогает выявить ранние осложнения, когда они клинически не выражены, решить вопрос о тактике курации больного в спорных случаях, а главное своевременно и обоснованно назначить антибактериальную терапию.

Предлагаемое изобретение соответствует критерию "положительный эффект", так как изобретение уже в первые пять дней болезни позволяет с высокой вероятностью прогнозировать развитие бактериальных осложнений гриппа и других ОРВИ, а следовательно объективно и своевременно определить адекватный комплекс диагностических и лечебных мероприятий.

Предполагаемое изобретение соответствует критерию "существенное отличие". В отличие от прототипа мы применяли в диагностических табл. 1а и 1б более информативные признаки, не нарушали методических правил ее построения и использования, учитывали более широкий круг бактериальных осложнений (не только пневмонию), встречающихся у взрослых больных гриппом и другими ОРВИ.

За прототип были приняты "Дифференциально-диагностические критерии острых респираторных заболеваний и пневмоний у новорожденных" Д.Ю. Каримовой (3). В отличие от прототипа предлагаемые нами диагностические табл. 1а и 1б предназначены для взрослых (15-65 лет). Дифференциально-диагностические критерии Д. Ю. Каримовой позволяют проводить дифференциальную диагностику и прогнозирование осложнений ОРЗ только пневмониями, в нашем случае - диагностические табл. 1а и 1б учитывают и другие формы бактериальных осложнений (обострение хронических бронхитов, пиелонефрита, синуситов), которые часто встречаются у взрослых.

Мы ограничили сроки заболевания, в которые целесообразно проводить прогнозирование (1-5 дни), т.к. в эти сроки лабораторные параметры при гриппе остаются стабильными. В динамике заболевания происходят изменения лабораторных показателей, и Д.Ю. Каримова, не учитывая этого, снижает информативность диагностических критериев. Кроме того, к концу первой недели болезни бактериальные осложнения гриппа в большинстве случаев манифестируются, и их диагностика возможна клиническим способами, без использования математических приемов.

Считаем необходимым отметить методические погрешности прототипа, которые мы избежали в нашей работе. Д.Ю.Каримова рекомендует суммировать по отдельности ДК со знаком (+) и (-). Полученные результаты сравниваются с диагностическим порогом. Но согласно модели составления диагностических табл. 1, 1а и 1б суммирование ДК целесообразно вести, начиная с наиболее информативных признаков, до достижения диагностического порога. Дальнейшее суммирование увеличивает степень ошибки, т.к. учитываются менее информативные признаки.

Поэтому мы, чтобы сделать использование таблиц более удобным и правильным, расположили признаки в диагностических таблицах по убыванию информативности. В отличие от прототипа в табл. 1 приведены только значимые диапазоны признаков (с высоким ДК), т.к. присутствие диапазонов с малыми, а тем более нулевыми ДК, перегружает таблицу.

Использованные нами клинико-лабораторные признаки более информативны, чем у Д.Ю. Каримовой (прототип содержит 8 признаков с информативностью менее 1, таблица 1 1 признак; признаков с информативностью более 2 единиц 3 и 8 соответственно).

Описание прототипа не содержит сведений о клинической эффективности, мы же приводим данные клинической апробации, которые указывают на 5,25% ошибочных заключений, что вполне приемлемо для медико-биологических исследований.

Источники информации
1. Гублер Е.В. Вычислительные методы анализа и распознавания патологических процессов. 1978, Л. с. 116-124
2. Гублер Е. В. Генкин А.А. Математические методы анализа сердечного ритма. 1968, М, с. 104-118.

3. Каримова Д.Ю. Дифференциально-диагностические критерии острых респираторных заболеваний и пневмоний у новорожденных (методические рекомендации), Казань, 1982, с. 13.

4. Карпухин Г.И. Вишняков В.Е. Осложнения гриппа и других ОРЗ у взрослых и детей. 1985, Л. с. 5-9.

5. Львов Д. К. Киселев О.И. Каверин И.В.//Стратегия борьбы с гриппом: настоящее и будущее, Мат. 18 съезда эпидемиологов, микробиологов и паразитологов, Москва Алма-Ата, 1989, с. 76-81.

6. Марчук Г.И. Бербенцова Э.П. Острые пневмонии. Иммунология, оценка тяжести, клиника, лечение. М. Наука, 1989, с. 304.

7. Чайцев В.Г. Романова Н.Н. Абросимова Л.М. Селезнев Е.Ф.// Актуальные проблемы химиотерапии бактериальных инфекций. Тез. докл. всесоюз. конф. 1991, М. ч. 4, с. 701-702.

8.Tona-Oka T, Matsumoto T, Ueno N. et al. //Clin immunol and immunopath, 1983, v. 29, pp. 333-340. ТТТ1 ТТТ2

Использование: в области медицины, в частности в инфекционных заболеваниях. Сущность изобретения: проводят исследование крови, при этом определяют показатели люминолзависимой хемилюминесценции в сочетании с другими клинико-лабораторными параметрами, причем при суммарном диагностическом коэффициенте менее - 13 прогнозируют развитие бактериальных осложнений гриппа и ОРВИ. При суммарном диагностическом коэффициенте более 13 - благоприятное течение болезни. Способ позволяет повысить точность прогноза. 3 табл.

Способ прогнозирования бактериальных осложнений гриппа и ОРВИ на 1-5 дни болезни путем исследования крови, отличающийся тем, что определяют длительность лихорадки, абсолютное количество лейкоцитов, показатель резерва фагоцитоза и спонтанной люминолзависимой хемилюминесценции, процентное содержание нейтрофилов, С-4 компонента комплимента, скорость оседания эритроцитов, сопутствующие болезни респираторного тракта и ЛОР органов, возраст больного, концентрацию фибронектина, иммуноглобулина G, время достижения максимума стимулированной люминолзависимой хемилюминесценции, процентное содержание лимфоцитов, количество циркулирующих иммунных комплексов, показатель лейкоцитарного индекса интоксикации с последующим суммированием диагностических коэффициентов перечисленных показателей в последовательности, соответствующей их информативности до момента достижения диагностического порога ±13 и при его значении (+13) прогнозируют неосложненный грипп и ОРВИ, а при (-13) возможность бактериальных осложнений гриппа и ОРВИ.