ПРОИЗВОДНЫЕ ХИНОЛИНА ИЛИ ИХ СОЛИ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, ТВЕРДАЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ Российский патент 1997 года по МПК C07D215/14 A61K31/47 

Использование: в медицине. Сущность изобретения: продукт: производные хинолины указанной формулы I, где R¹ - галоген, нитро, азидо, алкосил С₁-C₈, ацил С₁-C₈, алкил С₁-C₈, замещенный или нет гидроксилом или С₁-C₆ алкилом, алкенил С₁-C₆, азотсодержащий 5-членный гетероцикл; R² - циклоалкил С₃-C₁₂; R³ - OR⁴, -NH-SO₂-R⁵, где R⁴ = H, алкил С₁-C₈; R⁵ - арил С₆-C₁₀, замещенный или нет или их соли, а также фармацевтическая композиция на основе соединения формулы (I): Реагент 1: ф-ла указана в описании, где W - бензил или трет.бутил; R^4' = R⁴ за исключением водорода. Реагент 2: ф-ла указана в описании, где Y - галоген. Условия реакции: в среде р-теля с последующим, в случае необходимости, омылением получаемого продукта. 5 с.п. ф-лы, 8 табл.

1. Производные хинолина общей формулы I

где R¹ галоген, нитро, азидо, неразветвленный или разветвленный алкоксил и ацил, каждый с 1 8 атомами углерода, неразветвленный или разветвленный C₁ C₈-алкил, незамещенный или замещенный гидроксилом или алкоксилом с 1 6 атомами углерода, неразветвленный или разветвленный C₁ C₆- алкенил, азотсодержащий 5-членный гетероцикл;
R² C₃ C₁₂-циклоалкил;
R³ группа формулы OR⁴ или -NH SO₂ R⁵, где R⁴ водород, неразветвленный или разветвленный C₁ - C₈-алкил; R⁵ C₆ C₁₀-арил, незамещенный или замещенный галогеном, неразветвленным или разветвленным алкилом и алкоксилом, каждый с 1 8 атомами углерода,
или их соли. 2. Способ получения производных хинолина общей формулы I

где R¹ галоген, нитро, азидо, неразветвленный или разветвленный алкоксил и ацил, каждый с 1 8 атомами углерода, неразветвленный или разветвленный С₁ C₈-алкил, незамещенный или замещенный гидроксилом или алкоксилом с 1 6 атомами углерода, неразветвленный или разветвленный C₁ C₆-алкенил, азотсодержащий 5-членный гетероцикл;
R² C₃ C₁₂-циклоалкил;
R³ группа формулы OR⁴, где R⁴ водород, неразветвленный или разветвленный С₁ C₈-алкил,
или их солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы IIа

где R¹ и R² имеют указанные значения;
W защитная группа для гидроксила, такая, как бензил или третбутил,
имеет указанное для R⁴ значение, за исключением водорода,
после снятия защитной группы подвегают взаимодействию с соединением общей формулы III

где Y галоген,
в среде инертного растворителя с последующим, в случае необходимости, омылением получаемого соединения общей формулы IVа

где R¹, R² и R^4′ имеют указанные значения,
и выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли. 3. Способ получения производных хинолина общей формулы I

где R¹ галоген, нитро, азидо, неразветвленный или разветвленный алкоксил и ацил, каждый с 1 8 атомами углерода, неразветвленный или разветвленный C₁ C₈-алкил, незамещенный или замещенный гидроксилом или алкоксилом с 1 6 атомами углерода, неразветвленный или разветвленный C₁ C₆-алкенил, азотсодержащий 5-членный гетероцикл;
R² C₃ C₁₂-циклоалкил;
R³ группа формулы OR⁴, где R⁴ водород, неразветвленный или разветвленный C₁ C₈- алкил,
или их солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы IIб

где R¹ имеет указанное значение;
W защитная группа для гидроксила;
R^4′ имеет указанное для R⁴ значение, за исключением водорода,
после снятия защитной группы подвергают взаимодействию с соединением общей формулы III

где Y галоген,
в среде инертного растворителя и получаемое при этом соединение общей формулы IVб

где R¹ и R^4′ имеют указанные значения,
подвергают алкилированию соединением общей формулы V
R² Z,
где R² имеет указанное значение;
Z хлор, бром или йод,
в среде инертного растворителя с последующим, в случае необходимости, омылением и выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли. 4. Способ получения производных хинолина общей формулы I

где R¹ галоген, нитро, азидо, неразветвленный или разветвленный алкоксил и ацил, каждый с 1 8 атомами углерода, неразветвленный или разветвленный C₁ -C₈-алкил, незамещенный или замещенный гидроксилом или алкоксилом с 1 6 атомами углерода, неразветвленный или разветвленный C₁ C₆-алкенил, азотсодержащий 5-членный гетероцикл;
R² C₃ C₁₂-циклоалкил;
R³ группа формулы NH SO₂ R⁴, где R⁴ - арил c 6 -10 атомами углерода, незамещенными или замещенными галогеном, неразветвленным или разветвленным алкилом и алкоксилом, каждый с 1 8 атомами углерода,
или их солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы IVв

где R¹ и R² имеют указанные значения,
подвергают амидированию соединением общей формулы IV
HN₂ SO₂R⁴,
где R⁴ имеет указанное значение,
в среде инертного растворителя, в случае необходимости в присутствии основания, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли. 5. Твердая фармацевтическая композиция с ингибирующей липоксигеназу активностью, содержащая активное вещество на основе производных хинолина и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, отличающаяся тем, что в качестве производного хинолина содержит соединение общей формулы I

где R¹ галоген, неразветвленный или разветвленный C₁ - C₈-алкил, неразветвленный или разветвленный C₁ - C₆-алкенил, азотсодержащий 5-членный гетероцикл;
R² C₃ C₁₂-циклоалкил;
R³ группа формулы OR₄, где R₄ водород или неразветвленный или разветвленный C₁ C₈-алкил,
или его фармацевтически приемлемую соль в эффективном количестве.