ПРОИЗВОДНЫЕ БИФЕНИЛПИРИДОНА И ИХ СОЛИ Российский патент 1997 года по МПК C07D213/64 C07D401/10 A61K31/44 

Изобретение относится к новым химическим соединениям, обладающим ценными свойствами, конкретно к производным бифенилпиридона общей формулы (I)

где R¹ неразветвленный алкил с 1 10 атомами углерода, незамещенный или замещенный циклоалкилом с 3 6 атомами углерода, гидроксилом или неразветвленной или разветвленной алкоксигруппой с 1 6 атомами углерода, циклоалкил с 3 6 атомами углерода, или галоген,
A прямая связь, атом кислорода или серы, или группа CH₂, или группа формулы
-NR⁶,
где R⁶ водород или неразветвленный или разветвленный алкил с 1- 6 атомами углерода,
R² водород, галоген, алкил с 1 6 атомами углерода, незамещенный или замещенный гидроксилом, алкоксилом с 1 6 атомами углерода, бензилоксигруппой, формил, группа CO₂R⁷, где R⁷ - водород, алкил с 1 6 атомами углерода, незамещенный или фенилзамещенный, щелочной металл, или
R¹ и R² совместно образуют алкиленовую цепь с 1 5 атомами углерода при условии, что A означает прямую связь,
R³ водород, алкил с 1 6 атомами углерода, незамещенный или замещенный гидроксилом, алкоксилом с 1 6 атомами углерода, ацилоксилом, фенил, цианогруппа, группа CO₂R⁷, группа C(O)NR⁸R⁹,

где R⁷ имеет вышеуказанные значения,
R⁸ и R⁹ водород, алкил с 1 6 атомами углерода, циклоалкил с 3 6 атомами углерода, бензил,
R¹⁰ водород, алкил с 1 6 атомами углерода или трифенилметил,
R⁴ водород, цианогруппа, галоген, алкил с 1 6 атомами углерода, незамещенный или замещенный гидроксилом, алкенил с 1 6 атомами углерода, группа CO₂R⁷, где R⁷ имеет вышеуказанные значения,
R⁵ водород,
D остаток формулы
где R¹¹ группы формул -CO-R¹², где R¹² -водород, алкил с 1 6 атомами углерода,
где R¹³ водород, щелочной металл, неразветвленный или разветвленный алкил с 1 6 атомами углерода, незамещенный или замещенный ацилом, трифенилметил или группа , где R¹⁴ незамещенный или фенилзамещенный алкил с 1 6 атомами углерода.

В рамках настоящего изобретения предпочитают физиологически переносимые соли. Физиологически переносимыми солями предлагаемых соединений являются их соли с минеральными кислотами, карбоновыми кислотами или сульфокислотами. Предпочитают, например, соли с хлористоводородной кислотой, бромистоводородной кислотой, серной кислотой, фосфорной кислотой, метансульфокислотой, этаносульфокислотой, толуолсульфокислотой, бензолсульфокислотой, нафталиндисульфокислотой, уксусной кислотой, пропионовой кислотой, молочной кислотой, винной кислотой, лимонной кислотой, фумаровой кислотой, малеиновой кислотой или бензойной кислотой.

Кроме того, физиологически переносимыми солями являются соли металлов или аммониевые соли предлагаемых соединений, имеющие свободную карбоксильную группу или тетразолильный остаток. Особенно предпочитают, например, натриевые, калиевые, магниевые или кальциевые соли, а также аммониевые соли, производимые из аммиака или органических аминов, например этиламина, ди- или триэтиламина, ди- или триэтаноламина, дициклогексиламина, диметиламиноэтанола, аргинина, лизина, этилендиамина или 2-фенилэтиламина.

Предлагаемые соединения могут иметься в стереоизомерных формах, которые или подобны изображению и зеркальному изображению (энантиомеры), или не подобны изображению и зеркальному изображению (диастереомеры).

Предпочтительными являются соединения общей формулы (I), где A прямая связь, R¹ и R² совместно образуют бутиленовую цепь, R³ - метоксикарбонил, R⁴ и R⁵ водород, а D остаток формулы

где R¹³ водород или трифенилметил,
и их соли.

Новые соединения общей формулы (I) можно получать известными способами, например, за счет того, что пиридоны общей формулы (II)

в которой R¹, R², R⁴ и A имеют вышеуказанные значения,
подвергают взаимодействию с соединением общей формулы (III)

в которой E галоген, предпочтительно атом брома,
L остаток формулы

в которой R¹⁴ означает алкоксикарбонил с 1 4 атомами углерода или остаток формулы

в среде инертного растворителя в присутствии основания и в случае необходимости в присутствии катализатора,
в случае наличия тетразольного остатка с последующим отщеплением трифенилметильного остатка кислотой в среде органического растворителя и/или воды обычным методом,
и в случае карбонильного остатка, приводимого для заместителя R¹⁴, с последующим омылением соответствующих сложных эфиров и переводом в другой целевой продукт путем амидирования или сульфоамидирования, осуществляемых обычными приемами,
в случае необходимости с последующей модификацией известными методами значений заместителей R², R³, R⁴, R⁵ и R¹³ в рамках вышеприведенного определения.

Предлагаемый способ можно пояснить на примере следующей схемы:


В качестве растворителя при осуществлении вышеописанного способа можно использовать обычные органические растворители, не меняющиеся в условиях реакции. В качестве предпочтительных растворителей можно назвать простые эфиры как, например, простой диэтиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран, простой гликольдиметиловый эфир, или углеводороды, как, например, бензол, толуол, ксилол, гексан, циклогексан или нефтяные фракции, или галогенированные углеводороды, как, например, дихлорметан, трихлорметан, тетрахлорметан, дихлорэтилен, трихлорэтилен или хлорбензол, или сложный эфир уксусной кислоты, триэтиламин, пиридин, диметилсульфоксид, диметилформамид или диметоксиэтан, триамид гексаметилфосфорной кислоты, ацетонитрил, ацетон или нитрометан. Можно также использовать смеси указанных растворителей. Предпочтительно используют тетрагидрофуран, ацетон, диметилформамид или диметоксиэтан.

В качестве оснований в общем пригодны неорганические или органические основания. Предпочтительно используют гидроокислы щелочных металлов, как, например, гидроокись натрия или калия, гидроокислы щелочно-земельных металлов, как, например, гидроокись бария, карбонаты щелочных металлов как, например, карбонат натрия или калия, карбонаты щелочно-земельных металлов, как, например, карбонат кальция или цезия, или алкоголяты или амиды щелочных и щелочно-земельных металлов, как, например, метанолат натрия или калия, этанолат натрия или калия, или трет.бутилат калия, или диизопропиламид лития, или органические амины, триалкиламины с 1 6 атомами углерода в каждой алкильной части, например триэтиламин, или гетероциклы, как, например, 1,4-диазабицикло[2.2.2.октан, 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен, пиридин, диаминопиридин, метилпиперидин или морфолин. Кроме того, в качестве оснований также можно использовать щелочные металлы, например натрий, или их гидраты, например гидрат натрия. Предпочтительно используют карбонат калия, гидрат натрия, трет.бутилат калия или карбонат цезия.

Основание берут в общем количестве от 0,05 до 10 моль, предпочтительно от 1 до 2 моль на моль соединения общей формулы (III).

Взаимодействие соединения (II) с соединением (III) обычно осуществляют в диапазоне температуры от -100 до +100^oC, предпочтительно при температуре от 0 до 80^oC.

Реакцию в общем осуществляют при атмосферном давлении. Однако также возможно осуществлять ее при повышенном или пониженном давлении, например при 0,5 5 бар.

В качестве катализатора пригодны йодид калия или натрия. Предпочтительно берут йодид натрия.

Отщепление трифенилметильной группы осуществляют уксусной кислотой или трифторуксусной кислотой в воде или в среде одного из вышеуказанных спиртов, или водяной соляной кислотой в среде ацетона или также в среде спирта.

Отщепление обычно осуществляют при температуре от 0 до 150^oC, предпочтительно при температуре от 20 до 100^oC, и при атмосферном давлении.

В качестве оснований для омыления пригодны обычно неорганические основания. Предпочтительно берут гидроокислы щелочных или щелочно-земельных металлов, как, например, гидроокись натрия, калия или бария, или карбонаты щелочных металлов, как, например, карбонат натрия или калия или бикарбонат натрия, или алкоголяты щелочных металлов, как, например, метанолат или этанолат натрия или калия или трет.бутанолат калия. Особенно предпочтительно используют гидроокись натрия и калия.

В качестве растворителя при омылении пригодны вода или обычно используемые для омыления органические растворители. Предпочтительно используют спирты, как, например, метанол, этанол, пропанол, изопропанол или бутанол, или простые эфиры, как, например, тетрагидрофуран или диоксан, или диметилформамид, или диметилсульфоксид. Особенно предпочтительно берут спирты, как метанол, этанол, пропанол или изопропанол. Также возможно использовать смеси указанных растворителей.

В случае необходимости, омыление можно также осуществлять кислотами, например трифторуксусной кислотой, уксусной кислотой, хлористоводородной кислотой, бромистоводородной кислотой, метансульфокислотой, серной кислотой или хлорной кислотой, предпочтительно трифторуксусной кислотой.

В общем омыление осуществляют при температуре от 0 до +100^oC, предпочтительно от +20 до +80^oC.

Обычно омыление осуществляют при атмосферном давлении. Однако также возможно осуществлять его при пониженном или повышенном давлении (например, от 0,5 до 5 бар).

При осуществлении омыления основание обычно берут в количестве от 1 до 3 моль, предпочтительно от 1 до 1,5 на моль сложного эфира. Особенно предпочтительно берут эквимолярные количества.

Омыление сложных трет. бутиловых эфиров обычно осуществляют кислотами, например соляной кислотой или трифторуксусной кислотой, в среде одного из вышеуказанных растворителей и/иди воды, или в смеси растворителей, предпочтительно в среде диоксана или тетрагидрофурана.

Амидирование или сульфоамидирование в общем осуществляют в среде одного из вышеуказанных растворителей, предпочтительно в среде тетрагидрофурана или дихлорметана.

В случае необходимости амидирование и сульфоамидирование могут осуществляться через активированную ступень галоидангидридов кислот, получаемых из соответствующих кислот путем взаимодействия с тионилхлоридом, треххлористым фосфором, пятихлористым фосфором, пятибромистым фосфором, трехбромистым фосфором или оксалилхлоридом.

Амидирование или сульфоамидирование обычно осуществляют при температуре от -20 до +80^oC, предпочтительно от -10 до +30^oC.

В качестве оснований при этом кроме вышеуказанных оснований предпочтительно берут триэтиламин и/или диметиламинопиридин, 1,8-диазабицикло[5.4.0] ундец-7-ен или 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан.

Основание берут в количестве от 0,5 до 10 моль, предпочтительно от 1 моль до 2 моль на моль соответствующей кислоты или сложного эфира.

В качестве связывающих кислоту агентов при сульфоамидировании можно использовать карбонаты щелочных или щелочно-земельных металлов, как, например, карбонат натрия или калия, гидроокислы щелочных или щелочно-земельных металлов, как, например, гидроокись натрия или калия, или органические основания, как, например, пиридин, триэтиламин, N-метилпиперидин, или бициклические амидины, как, например, 1,5-диазабицикло[3.4.0]-нонен-5 или 1,5-диазабицикло[3.4.0] ундецен-5. Предпочтительно берут карбонат калия.

В качестве средств дегидратации пригодны карбодиимиды, как, например, диизопропилкарбодиимид, дициклогексилкарбодиимид или гидрохлорид N-(3-диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимида, или карбонильные соединения, как, например, карбонидиимидазол, или 1,2-оксазолиевые соединения, как, например, 3-сульфонат 2-этил-5-фенил-1,2-оксазолия, или ангидрид пропанфосфоновой кислоты, или изобутилхлороформат, или гексафторфосфат бензтриазолилокси-трис-(диметиламино)фосфония, или амид сложного дифенилового эфира фосфоновой кислоты, или хлорангидрид метансульфокислоты, в случае необходимости, в присутствии оснований, как, например, триэтиламина или N-этилморфолина, или N-метилпиперидина, или дициклогексилкарбодиимида или N-оксисукцинимида.

Связывающие кислоту средства и средства дегидратации обычно используют в количестве от 0,5 до 3 моль, предпочтительно от 1 до 1,5 моль на моль соответствующих карбоновых кислот.

Соединения общей формулы (II) известны или их можно получать аналогичным известным методам путем.

Соединения общей формулы (III) известны.

Использование: в медицине в качестве антагонистов ангиотензина II. Сущность изобретения: продукты: производные бифенилпиридона формулы (I), где R¹ - C₁-C₁₀ - алкил, C₃-C₆ -циклоалкил, галоген, А - прямая связь, атом кислорода или серы, группа CH₂ или NR⁶, R⁶ - H, C₁-C₆ - алкил, R² - H, галоген, C₁-C₆ - алкил, формил, CO₂R⁷, R⁷-H, C₁-C₆ - алкил, щелочной металл, R³-H, C₁-C₆ - алкил, фенил, цианогруппа, группа CO₂R⁷, группа C(O)NR⁸R⁹, R⁸ и R⁹ - водород, C₁-C₆ - алкил, C₃-C₆ - циклоалкил, бензил, R⁴ - водород, цианогруппа, галоген, C₁-C₆ - алкил, C₂-C₆ - алкенил, CO₂R⁷, R⁵ - H, D - остаток формулы (II), где R¹¹ - COR¹², где R¹² - H, C₁-C₆ - алкил, CO - NH-SO₂-C₆H₄-CH₃. Реагент I: пиридон формулы (III), где R¹-R⁴ и A имеют вышеуказанные значения. Реагент 2: соединение формулы (IV), где E - галоген, L - остаток формулы (V), где R¹⁴ - алкоксикарбонил C₁C₄. Условия реакции: в среде инертного растворителя в присутствии основания. 2 з.п. ф-лы.

\

1. Производные бифенилпиридона общей формулы I

где R¹ неразветвленный или разветвленный С₁ - С_1 0-алкил, незамещенный или замещенный С₃ - С₆-циклоалкилом, гидроксилом или неразветвленной или разветвленной С₁ С₆-алкоксигруппой, С₃ С₆-циклоалкил или галоген;
А прямая связь, атом кислорода или серы, или группа CH₂, или группа формулы
-NR⁶,
где R⁶ водород или неразветвленный или разветвленный С₁ - С₆-алкил;
R² водород, галоген, С₁ С₆-алкил, незамещенный или замещенный гидроксилом, С₁ С₆-алкоксилом, бензилоксигруппой, формил, группа CO₂R⁷, где R⁷ - водород, С₁ С₆-алкил, незамещенный или фенилзамещенный, щелочной металл, или R¹ и R² совместно образуют алкиленовую цепь с 1 5 атомами углерода, при условии, что А означает прямую связь;
R³ водород, С₁ С₆-алкил, незамещенный или замещенный гидроксилом, С₁ С₆-алкоксилом, ацилоксилом, фенил, цианогруппа, группа CO₂R⁷, группа C(O)NR⁸R⁹, группа

где R⁷ имеет указанные значения;
R⁸ и R⁹ водород, С₁ С₆-алкил, С₃ - С₆-циклоалкил, бензил;
R^1 0 водород, С₁ С₆-алкил или трифенилметил;
R⁴ водород, цианогруппа, галоген, С₁ С₆-алкил, незамещенный или замещенный гидроксилом, С₂ С₆-алкенил, группа CO₂R⁷, где R⁷ имеет указанные значения;
R⁵ водород;
D остаток формулы

где R^1 1 группы формулы -CO-R^1 2, где R^1 2 водород, С₁ С₆-алкил,

где R^1 3 водород, щелочной металл, неразветвленный или разветвленный С₁ С₆-алкил, незамещенный или замещенный ацилом, трифенилметил или группа где R^1 4 незамещенный или фенилзамещенный C₁ C₆-алкил,
и их соли. 2. Производные бифенилпиридона по п. 1 общей формулы I в качестве антагонистов ангиотензина II. 3. Производные бифенилпиридона общей формулы I по п. 1, где А прямая связь, R¹ и R² совместно образуют бутиленовую цепь, R³ - метоксикарбонил, R⁴ и R⁵ водород, а D остаток формулы

где R^1 3 водород или трифенилметил,
и их соли.

Приоритет по признакам и пунктам:
12.11.91 при R¹ неразветвленный или разветвленный С₁ - С_1 0-алкил, незамещенный или замещенный С₃ - С₆-циклоалкилом, гидроксилом или неразветвленной или разветвленной С₁ С₆-алкоксигруппой, С₃ С₆-циклоалкил или галоген, А прямая связь, атом кислорода или серы, или группа CH₂, или группа формулы -NR⁶, где R⁶ водород или неразветвленный или разветвленный С₁ С₆-алкил, R² водород, С₁ - С₆-алкил, незамещенный или замещенный гидроксилом или С₁ - С₆-алкоксилом, или группа CO₂R⁷, где R⁷ водород, щелочной металл или С₁ С₆-алкил, R³ водород, С₁ С₆-алкил, незамещенный или замещенный гидроксилом или С₁ С₆-алкоксилом, фенил, циано, группа CO₂R⁷, где R⁷ имеет указанные значения, R⁴ водород, цианогруппа, С₁ С₆-алкил, незамещенный или замещенный гидроксилом, или группа формулы CO₂R⁷, где R⁷ имеет указанные значения, R⁵ водород, D радикал формулы
где R^1 1 означает группы формул и
где R^1 2 водород или С₁ С₆-алкил, а R^1 3 водород, щелочной металл, неразветвленный или разветвленный С₁ С₆-алкил, или группа формулы где R^1 4 незамещенный или фенилзамещенный С₁ - С₆-алкил, п. 2 формулы изобретения;
01.07.92 при R² формил, галоген, С₁ С₆-алкил, незамещенный или замещенный бензилоксигруппой, или группа CO₂R⁷, где R⁷ С₁ С₆-алкил, незамещенный или замещенный фенилом, или R¹ и R² совместно образуют алкиленовую цепь при условии, что А означает прямую связь, R³ С₁ С₆-алкил, незамещенный или замещенный ацилоксигруппой, фенил, цианогруппа, группа формулы CO₂R⁷, C(O)NR⁸R⁹ или

где R⁷ имеет указанные значения, R⁸ и R⁹ водород, С₁ С₆-алкил, С₃ С₆-циклоалкил и бензил, R^1 0 водород, R⁴ галоген, С₂ - С₆-алкенил, D радикал формулы

где R^1 1 радикал формулы

где R^1 3 неразветвленный или разветвленный С₁ - С₆-алкил или трифенилметил, п. 3 формулы изобретения.