СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЭНТЕРОСОРБЕНТА Российский патент 1997 года по МПК A61K35/78 A61K9/20 A61J3/10 A61K35/78 A61K47/30 A61K47/12 

Изобретение относится к медицинской промышленности и касается способов получения лечебного препарата, который может быть перорально применен в качестве энтеросорбента для лечения таких инфекционных заболеваний, как дезинтерия, вирусный гепатит и т.п. для лечения острых и хронических заболеваний желудочно-кишечного тракта, печени и почек, для лечения отравления, лекарственных и пищевых аллергий, бронхиальной астмы, диабета, нарушения жирового обмена.

Наиболее известными и применяемыми энтеросорбентами являются активированный уголь и медицинский лигнин (фармацевтическое название - полифепан).

Известен способ получения медицинского лигнина путем обработки гидролизного лигнина щелочью при концентрации 0,5 1,5% гидромодуле 4 7 в течение 30 60 мин при температуре 20 100^oC с последующей промывкой, сушкой и измельчением (Авт. св. СССР N 919186, A 61 K 35/78, 1983).

Данным способом получают порошкообразный медицинский лигнин. Такая лекарственная форма не обладает точной дозировкой, не всегда удобна при пероральном применении (большая доза может вызывать рвотный рефлекс, особенно у детей); при нарушении условий ее хранения становится обсемененной, что ведет к уменьшению адсорбционной способности.

Известен способ получения энтеросорбента, включающий обработку гидролизного лигнина щелочью, промывку водой, нейтрализацию и размол суспензии, которую сгущают до содержания сухих частиц лигнина 14 20% по массе и дезинтегрируют до размера частиц лигнина 0,005 0,25 мм (Патент РФ N 2026078, A 61 K 35/78, 1995).

Данным способом получают медицинский лигнин в виде водосуспензионной пасты, которая может быть применена для примочек, аппликаций, клизм, введения через зонд и т.д. Однако такая лекарственная форма при пероральном введении в организм обладает теми же недостатками, что и вышеупомянутый порошкообразный медицинский лигнин.

Наиболее близким по технической сущности к заявляемому изобретению является способ получения энтеросорбента, при котором, как и в изобретении, приготавливают водный раствор фармацевтически приемлемого связующего и смешивают с ним активный компонент. Смесь таблетируют и сушат (Патент РФ N 2027437, A 61 K 33/44, 1995).

Данным способом получают энтеросорбент в виде таблетки. Такая лекарственная форма при пероральном применении наиболее удобна. Однако указанным способом получают таблетки из волокнистого углеродного материала марок УМВС, АУТМ.

Задачей, на решение которой направлено заявляемое изобретение, является пополнение арсенала лекарственных форм медицинского лигнина таблетированной формой.

Поставленная задача решается благодаря тому, что в способе получения энтеросорбента, заключающемся в том, что приготавливают водный раствор фармацевтически приемлемого связующего и смешивают с ним активный компонент. Смесь таблетируют и сушат, согласно изобретению, в качестве активного компонента используют медицинский лигнин, смесь сушат перед таблетированием и дополнительно гранулируют, причем смесь перед гранулированием сушат до достаточной влажности не менее 4% но по меньшей мере до исчезновения из нее раствора связующего, а количество связующего и величину давления прессования при таблетировании выбирают с обеспечением фармацевтически приемлемых значений прочности и распадаемости конечного продукта, при этом количество связующего выбирают не менее 1,0% по отношению к сухому остатку исходного лигнина.

Для исключения опасности прилипания смеси компонентов к стенкам оборудования при таблетировании целесообразно в смесь дополнительно вводить смазывающее вещество в фармацевтически приемлемом количестве.

При этом в частном случае предпочтительно в качестве смазывающего вещества использовать стеариновую кислоту или стеарат щелочноземельного металла кальция или магния, или их смесь.

В частных случаях выполнения изобретения в качестве связующего могут быть использованы гель крахмала или желатин.

При этом для сокращения времени перемешивания компонентов и улучшения качества смеси рекомендуется предварительно лигнин увлажнять или смешивать с водой.

В других частных случаях выполнения изобретения в качестве связующего могут быть использованы поливинилпирролидон с молекулярной массой 12600±2700 или сахар, или растворимый крахмал, или водорастворимый эфир целлюлозы, или солодовый экстракт, или пектин.

При этом для сокращения работ и улучшения качества смеси целесообразно предварительно лигнин увлажнять и/или смешивать с водой, а раствор связующего в смеси с лигнином получать вмешиванием в лигнин с водой порошка связующего.

Способ получения энтеросорбента осуществляют следующим образом.

Для реализации способа используют фармацевтически активный компонент - медицинский лигнин (например, полифепан порошкообразный, допущенный в России к использованию в качестве лекарственного средства) и любое из водорастворимых фармацевтически приемлемых (т.е. отвечающих фармацевтическим требованиям стандарта качества) связующих: пиливинилпирролидон (ПВП) с молекулярной мас0сой 12600±2700, крахмал, сахар, солодовый экстракт, желатин, пектины, декстрины, природные камеди или эфиры целлюлозы метилцеллюлозы (МЦ), оксипропилцеллюлоза (ОПЦ), оксипропилметилцеллюлоза (ОПМЦ), натрий - карбоксиметилцеллюлоза (натрий КМЦ) или водорастворимая ацетилцеллюлоза (ВРАЦ). В качестве третьего необязательного, но технологически желательного компонента может использоваться любое фармацевтически приемлемое смазывающее: полиэтиленгликоли, гидрогенизированные растительные масла, тальк, натрия лаурилсульфат и другие или их рациональные комбинации. Предпочтительно в качестве смазывающего использовать стеариновую кислоту или стеарат щелочноземельного металла кальция или магния, или их смесь.

Сначала приготавливают водный раствор связующего и смешивают его с лигнином. Однако некоторые из возможных к использованию связующих (ПВП, сахар, растворимый крахмал, солодовый экстракт, эфир целлюлозы, пектин), будучи в мелкодисперсном порошкообразном состоянии, могут вмешиваться непосредственно в лигнин, если последний предварительно обильно увлажнен (например, до содержания воды 60 70 мас.) и/или предварительно смешан с водой (суспензирован). При таком вмешивании порошок связующего одновременно растворяется в воде и равномерно распределяется по массе лигнина, что легко контролируется визуально: например, белый цвет порошка ПВП в смеси по мере его вмешивания и растворения исчезает и смесь приобретает равномерный темно-коричневый цвет, присущий лигнину.

Другую же категорию связующих (гель крахмала или желатин) можно смешивать с лигнином только после растворения их в воде. Однако и в этом случае целесообразно для скорейшего получения однородной смеси предварительно лигнин увлажнить или разболтать в воде. В любом случае требующееся количество воды определяется технологичностью консистенции смеси это должно быть легко перемешиваемая творогообразная масса.

На втором этапе смесь сушат на лотках в полочной сушилке или в аппарате псевдоожиженного слоя, например, типа СП-100. Смесь сушат до остаточной влажности не менее 4% но по меньшей мере до исчезновения из нее раствора связующего. По мере просушивания жидкая фаза воды из раствора связующего, испаряясь, уходит, а частички лигнина обволакиваются связующим. Тот момент, когда вся жидкая фаза воды уйдет из связующего, можно легко проконтролировать следующим образом: рукой берется горсть смеси и сжимается; если при последующем разжатии руки смесь рассыпается раствора связующего в смеси уже нет, а если слиплась, то ее надо досушить. Но если последующий контроль смеси влагомером покажет, что остаточная влажность меньше, чем 4% смесь следует признать пересушенной и непригодной к дальнейшему использованию.

Третьим шагом способа является гранулирование смеси для придания ей сыпучести и предотвращения расслаивания компонентов. Получение крупного порошка (гранулята) достигается размолом смеси, например, в универсальном грануляторе с диаметром отверстий 2 3 мм.

Для исключения опасности прилипания смеси к стенкам оборудования при последующем таблетировании рекомендуется ввести смазывающее, например, порошок стеариновой кислоты или стеарата щелочноземельного металла (кальция или магния) в фармацевтически приемлемом, согласно Государственной фармокопее, количестве 0,5 1,0 мас. Вводить смазывающее можно непосредственно перед таблетированием смеси (опудриванием гранулята) или путем вмешивания его во влажную смесь до сушки.

Конечная операция способа получения энтеросорбента таблетирование. Смесь таблетируют на таблеточном прессе (например, РТМ-12, Erweka, Kilian), регулируя давление прессования и дозирования подачи смеси.

Оптимальное сочетание значений двух параметров способа "количество вводимого связующего" и "давление прессования при таблетировании" подбирают опытным путем, добиваясь фармацевтически приемлемых значений прочности и распадаемости конечного продукта таблеток медицинского лигнина. Но при этом количество связующего не может быть менее 1,0% по отношению к рассчитываемому сухому остатку (сухой массе) исходного лигнина. Как показала серия поставленных опытов, давление прессования в зависимости от вида связующего и его количества может варьироваться в достаточно широких пределах (100 300) МПа.

Прочность получаемых таблеток, выраженную в международных единицах силы
ньютонах Н, измеряли на Erweka Tablet Hardness Tester.

Распадаемость таблеток определяли согласно Государственной фармакопее СССР, вып.2, с.159 160.

Адсорбционная способность по метиленовой сини для полученных таблеток лигнина составила 0,035 0,048 г.

Способы получения энтеросорбента поясняются следующими примерами из серии проведенных опытов.

Пример 1. Связующее поливинилпирролидон (ПВП)
Опыт N 1. Используемые компоненты:
порошкообразный влажный медицинский лигнин (полифепан с исходной влажностью 65%) 1000 г;
порошок ПВП 5,0 г (1,4% по отношению к сухому остатку лигнина).

Лигнин загружают в смеситель и перемешивают 2 5 мин, после чего при работающей мешалке смесителя добавляют ПВП и перемешивают еще в течение 10 - 15 мин до равномерного распределения компонентов и растворения ПВП в воде, изначально сорбированной лигнином. Останавливают мешалку, смесь выгружают в емкость, а затем равномерным слоем распределяют на лотках, которые помещают в заранее разогретый сушильный шкаф. Смесь сушат при температуре 50^oC до достаточной влажности 9,5% которую контролируют влагомером. Высушенную смесь размалывают на грануляторе с диаметром отверстий 2 3 мм. Полученный гранулят таблетируют на таблеточном прессе РТМ-12. Получены таблетки со средней массой 0,4 г, прочность 30 60 Н и распадаемостью до 10 мин.

Опыт N 2. Используемые компоненты:
порошкообразный лигнин (с исходной влажностью 62%) 1000 г;
порошок ПВП 100 г (16,7% по отношению к сухому остатку лигнина);
стеарат магния 5,0 г.

Способ осуществляют аналогично описанному в опыте N 1, только сушат смесь при 55^oC до остаточной влажности 15% и дополнительно перед гранулированием смесь взвешивают (с учетом потерь 3 5% полученного 600 г), по результатам взвешивания рассчитывают допустимое количество смазывающего, которым после гранулирования опудривают смесь.

Получены таблетки со средней массой 0,4 г, прочностью 30 70 Н и распадаемостью до 15 мин.

Опыт N 3. Используемые компоненты:
порошкообразный лигнин (с исходной влажностью 60%) 1000 г;
порошок ПВП 60 г (15% по отношению к сухому остатку лигнина);
вода 140 г;
стеарат кальция 4,5 г.

Предварительно готовят 200 г 30%-ного раствора ПВП, растворяя ПВП при комнатной температуре в воде. Полученный раствор вмешивают в лигнин и осуществляют способ как и в опыте N 2, но при этом смесь сушат при 70^oC до остаточной влажности 8%
Получены таблетки со средней массой 0,4 г, прочностью 20 30 Н и распадаемостью до 15 мин.

Опыт N 4. Используемые компоненты:
порошкообразный лигнин (с исходной влажностью 65%) 1000 г;
порошок ПВП 50 г (14,3% по отношению к сухому остатку лигнина);
стеариновая кислота 3,7 г.

Способ осуществляют как в опыте N 2, но при этом смесь сушат при 80^oC до остаточной влажности 25% Таблетирование осуществляют при двух разных значениях давления прессования 90 и 180 МПа.

При давлении 90 МПа получены таблетки со средней массой 0,4 г, прочностью 10 25 Н и распадаемостью 3 5 минут.

При давлении 180 МПа прочность у таблеток была 40 60 Н, а распадаемость 6 12 мин.

Опыт N 5. Используемые компоненты:
порошкообразный лигнин (с исходной влажностью 68%) 1000 г;
порошок ПВП 100 г (31,3% по отношению к сухому остатку лигнина);
стеарат магния 5,0 г.

Все три компонента сначала смешивают, а далее способ осуществляют как в опыте N 1, но при этом смесь сушат при 95^oC до остаточной влажности 18%
Получены таблетки со средней массой 0,4 г, прочностью (15 30) Н и распадаемостью до 10 мин.

Пример 2. Связующее метилцеллюлоза (МЦ)
Опыт N 1. Используемые компоненты:
порошкообразный лигнин (с исходной влажностью 60%) 1000 г;
МЦ 7,0 (1,8% по отношению к сухому остатку лигнина);
вода 133 г;
стеарат кальция 4,0 г.

Предварительно приготавливают 5% -ный раствор МЦ, для чего ее заливают водой при температуре 80 90^oC, тщательно размешивают и остужают до комнатной температуры.

Далее способ осуществляют как и в опыте N 3 примера 1, т.е. раствор связующего смешивают с лигнином, а стеаратом кальция смесь опудривают после гранулирования, но при этом смесь сушат при 65^oC до остаточной влажности 12%
Получены таблетки со средней массой 0,4 г, прочностью 40 75 Н и распадаемостью до 10 мин.

Опыт N 2. Используемые компоненты:
порошкообразный лигнин (с влажностью 65%) 1000 г;
порошок МЦ 5 г (1,4% по отношению к сухому остатку лигнина);
стеарат кальция 4,5 г.

Способ осуществляют как и в опыте N 2 примера 1, но при этом смесь сушат до достаточной влажности 15%
Получены таблетки со средней массой 0,4 г, прочностью 40 55 Н и распадаемостью до 10 мин.

Пример 3. Связующее крахмал
Опыт N 1. Используемые компоненты:
порошкообразный лигнин (с исходной влажностью 65%) 1000 г;
10% -ный крахмальный гель (с содержанием ахмала 5% по отношению к сухому остатку лигнина) 180 г;
стеариновая кислота 3,5 г.

Предварительно для приготовления крахмального геля 18 г крахмала смешивают с 50 г воды и полученную суспензию вливают в 112 г кипящей воды при перемешивании. Полученный гель остужают до комнатной температуры, после чего его вмешивают в лигнин и осуществляют далее способ как и в опыте N 3 примера 1, но при этом смесь сушат при 55^oC до остаточной влажности 5%
Получены таблетки со средней массой 0,4 г, прочностью 35 100 Н и распадаемостью до 15 мин.

Опыт N 2. Используемые компоненты:
порошкообразный лигнин (с исходной влажностью 65%) 1000 г;
растворимый крахмал 42 г (12% по отношению к сухому остатку лигнина);
стеарат кальция 3,0 г.

Способ осуществляют как и в опыте N 2 примера 1, но при этом смесь сушат в аппарате псевдоожиженного слоя СП-100 до остаточной влажности 10%
Получены таблетки со средней массой 0,5 г, прочностью 40 100 Н и распадаемостью до 10 мин.

Пример 4. Связующее сахар
Опыт N 1. Используемые компоненты:
порошкообразный лигнин (с исходной влажностью 60%) 1000 г;
сахарная пудра 100 г (25% по отношению к сухому остатку лигнина);
стеарат кальция 4,2 г.

Способ осуществляют как в опыте N 2 примера 1, но при этом смесь сушат до остаточной влажности 10% а гранулят таблетируют на таблеточном прессе Erweka.

Получены таблетки со средней массой 3,0 г, прочностью 40 100 Н и распадаемостью до 30 мин.

Опыт N 2. Используемые компоненты:
порошкообразный лигнин (с исходной влажностью 65%) 1000 г;
сахар кристаллический 5 г (1,4% по отношению к сухому остатку лигнина).

Способ осуществляют как и в опыте N 1 примера 1, но при этом смесь сушат в аппарате псевдоожиженного слоя СП-100 при температуре 50^oC до остаточной влажности 10%
Получены таблетки со средней массой 0,4 г, прочностью 20 40 Н и распадаемостью до 15 мин.

Опыт N 3. Используемые компоненты:
порошкообразный лигнин (с исходной влажностью 65%) 1000 г;
сахар кристаллический 45 г (12,8% по отношению к сухому остатку лигнина;
вода 105 г;
стеариновая кислота 2,6 г.

Предварительно сахар растворяют в горячей воде, доводя до кипения и получая тем самым 150 г сахарного сиропа. Далее способ осуществляют как и в опыте N 3 примера 1, но при этом смесь сушат в аппарате псевдоожиженного слоя СП-100 при температуре 70^oC до остаточной влажности 5%
Получены таблетки со средней массой 0,5 г, прочностью 40 80 Н и распадаемостью до 15 мин.

Пример 5. Связующее солодовый экстракт
Опыт N 1. Используемые компоненты:
порошкообразный лигнин (с исходной влажностью 65%) 1000 г;
ячменный солодовый экстракт (с содержанием сухих веществ 75%) 120 г (25,7% сухих веществ экстракта по отношению к сухому остатку лигнина);
вода 60 г;
стеарат кальция 2,2 г.

Предварительно солодовый экстракт разбавляют очищенной водой в соотношении 2:1.

Способ осуществляют как и в опыте N 3 примера 1, но при этом смесь сушат при 55^oC до остаточной влажности 4%
Получены таблетки со средней массой 0,5 г, прочностью 50 150 Н и распадаемостью до 15 мин.

Опыт N 2. Используемые компоненты:
порошкообразный лигнин (с исходной влажностью 65%) 1000 г;
ячменный солодовый экстракт (с содержанием сухих веществ 75%) 18 г (3,9% сухих веществ экстракта по отношению к сухому остатку лигнина);
вода 36 г;
стеарат магния 1,5 г.

стеариновая кислота 1,5 г.

Предварительно солодовый экстракт разбавляют водой в соотношении 1:2, а смазывающие смешивают между собой.

Способ осуществляют как и в опыте N 3 примера 1, но при этом смесь сушат при 70^oC до остаточной влажности 8%
Получены таблетки со средней массовой 0,5 г, прочностью 25 50 Н и распадаемостью до 10 мин.

Пример 6. Связующее пектин.

Опыт N 1. Используемые компоненты;
порошкообразный лигнин (с исходной влажностью 65%) 1000 г;
порошок пектина 22 г (6,2% по отношению к сухому остатку лигнина);
вода 198 г;
стеариновая кислота 2, 8 г.

Предварительно приготавливают 10%-ный гель пектина, для чего пектин заливают 50 г очищенной воды при комнатной температуре и при постоянном перемешивании добавляют 148 г кипящей воды. В результате получают 220 г геля пектина.

Способ осуществляют как и в опыте N 3 примера 1, но при этом смесь сушат при 60^oC до остаточной влажности 4% а гранулят таблетируют на прессе Erweka.

Получены таблетки со средней массой 1,0 г, прочностью 50 150 H и распадаемостью до 15 мин.

Опыт N 2. Используемые компоненты:
порошкообразный лигнин (с исходной влажностью 65%) 1000 г;
порошок пектина 5 г (1,4% сухих веществ экстракта по отношению к сухому остатку лигнина).

Способ осуществляют как и в опыте N 1 примера 1.

Получены таблетки со средней массой 0,4 г, прочностью 25 50 Н и распадаемостью до 15 мин.

Пример 7. Связующее желатин
Опыт N 1. Используемые компоненты:
порошкообразный лигнин (с исходной влажностью 65%) 1000 г;
желатин 10 г (2,9% по отношению к сухому остатку лигнина);
вода 110 г;
стеарат кальция 3,0 г.

Предварительно желатин заливают 30 г очищенной воды и выдерживают в течение 1 ч для набухания, после чего, размешивая, добавляют 80 г кипящей воды. Емкость с полученным раствором желатина помещают в водяную баню с температурой не ниже 40^oC для предотвращения загущения раствора.

Способ осуществляют как и в опыте N 3 примера 1, но при этом смесь сушат при 60^oC до остаточной влажности 20%
Получены таблетки со средней массой 0,5 г, прочностью 50 80 Н и распадаемостью до 30 мин.

Опыт N 2. Используемые компоненты.

порошкообразный лигнин (с исходной влажностью 65%) 1000 г;
желатин 5 г (1,4% по отношению к сухому остатку лигнина);
вода 90 г.

Способ осуществляют как и в опыте N 1 примера 7, но при этом смесь сушат до остаточной влажности 5%
Получены таблетки со средней массой 0,5 г, прочностью 30 50 Н и распадаемостью до 12 мин.

Изобретение относится к способам получения энтеросорбента и позволяет получить медицинский лигнин в таблетированной форме. Приготавливают водный раствор фармацевтически приемлемого связующего и смешивают с ним медицинский лигнин. Смесь сушат до остаточной влажности не менее 4%, по меньшей мере, до исчезновения из нее раствора связующего, а далее гранулируют и таблетируют. Количество связующего и величину давления прессования при таблетировании выбирают с обеспечением фармацевтически приемлемых значений прочности и распадаемости конечного продукта, но при этом количество связующего не должно быть менее 1,0% по отношению к сухому остатку исходного лигнина. В некоторых частных случаях возможно предварительно лигнин увлажнять и/или смешивать с водой, а раствор связующего в смеси с лигнином получать непосредственно вмешиванием в лигнин с водой порошка связующего. 6 з.п. ф-лы.

1. Способ получения энтеросорбента, заключающийся в том, что приготавливают водный раствор фармацевтически приемлемого связующего и смешивают с ним активный компонент, смесь таблетируют и сушат, отличающийся тем, что в качестве активного компонента используют медицинский лигнин, смесь сушат перед таблетированием и дополнительно гранулируют, причем смесь перед гранулированием сушат до остаточной влажности не менее 4% но по меньшей мере до исчезновения из нее раствора связующего, а количество связующего и величину давления прессования при таблетировании выбирают с обеспечением фармацевтически приемлемых значений прочности и распадаемости конечного продукта, при этом количество связующего выбирают не менее 1,0% по отношению к сухому остатку исходного лигнина. 2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что дополнительно в смесь вводят смазывающее вещество в фармацевтически приемлемом количестве. 3. Способ по п. 2, отличающийся тем, что в качестве смазывающего вещества используют стеариновую кислоту или стеарат щелочноземельного металла кальция или магния, или их смесь. 4. Способ по п.1, или 2, или 3, отличающийся тем, что в качестве связующего используют гель крахмала или желатин. 5. Способ по п. 4, отличающийся тем, что предварительно лигнин увлажняют или смешивают с водой. 6. Способ по п.1, или 2, или 3, отличающийся тем, что в качестве связующего используют поливинилпирролидон с мол. м. 12600 ± 2700, или сахар, или растворимый крахмал, или водорастворимый эфир целлюлозы, или солодовый экстракт, или пектин. 7. Способ по п. 6, отличающийся тем, что предварительно лигнин увлажняют и/или смешивают с водой, а раствор связующего в смеси с лигнином получают вмешиванием в лигнин с водой порошка связующего.