ПРОТИВОВИРУСНЫЙ ПРЕПАРАТ "АМИКСИН" И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ Российский патент 1999 года по МПК A61K9/20 

Изобретение относится к области химико-фармацевтической промышленности, а именно к получению таблетированной формы нового противовирусного препарата.

В настоящее время в медицинской практике широко используются для профилактики и лечения вирусных заболеваний интерферон. Среди противовирусных препаратов известны жидкие и твердые выпускные формы таких препаратов в виде порошков и таблеток (М.Д.Машковский - Лекарственные средства, М., "Медицина", 1985 г.).

Кроме изучения возможностей увеличения производства интерферона, постоянно ведется поиск веществ, способных стимулировать выработку в организме человека эндогенный интерферон. К таким веществам относятся производные основных эфиров и тиоэфиров флуоренона, флуоренола и флуорена.

Одним из производных флуоренона является амиксин - дигидрохлорид 2,7-бис-[2-(диэтиламино)этокси]флуоренон-9- (C₂₅H₃₆N₂O₃Cl₂).

Препарат Амиксин разработан в НИЭМ им. Н.Ф.Гамалеи, НИИ Гриппа, профинансирован и испытан совместно с ТОО "ПАН'Ф".

Амиксин обладает ярко выраженным интерферониндуцирующим и противовирусным действием против широкого спектра ДНК- и РНК-содержащих вирусных инфекций.

Целью настоящего изобретения является создание таблетированной выпускной формы препарата Амиксин.

Поставленная задача достигается путем таблетирования амиксина, включающая в себя ядро, покрытое оболочкой, при этом ядро содержит - 30,5 - 33,6% основного карбоната магния или окиси магния, 17,8 - 18,2% - поливинилпирролидона (ПВП) или поливинилового спирта (ПВС), 0,48 - 0,52% - стеарата кальция или стеарата алюминия, а оболочка содержит: аэросила - 0,62 - 0,67%, воска - 0,04 - 0,05%, поливинилпирролидона (ПВП) - 0,78 - 0,89%, сахарозы или лактозы, а для больных острой формой сахарного диабета ксилита - 27,5 - 28,8%, талька - 0,12 - 0,13%, тартразина - 0,03 - 0,04% и двуокиси титана - 1,25 - 1,36%.

Способ получения таблеток препарата Амиксин заключается в изготовлении ядра путем смешения субстанции амиксина, основного карбоната магния или окиси магния с последующим увлажнением полученной смеси поливинилпирролидоном (ПВП) или поливиниловым спиртом (ПВС), далее увлажненный гранулят сушат при температуре 50 - 60^oC до остаточной влажности не менее 2 %, гранулы опудривают стеаратом кальция или алюминия и наносят сахарный сироп, или для больных сахарным диабетом сиропом, приготовленным из ксилита, для образования подложки, после чего на ядро последовательно наносят оболочку суспензии сахарного песка, или для больных сахарным диабетом - ксилита в поливинилпирролидоне и структурных элементов - аэросила, основного карбоната магния или окиси магния, двуокиси титана, а затем суспензии тартразина и сахарного песка, или для больных сахарным диабетом - ксилита в поливинилпирролидоне. После обкатки и сушки наносят в процессе вращения глянцовочную смесь, включающую вазелиновое масло или касторовое масло, воск и тальк в соотношении 4: 4:1.

Таблетки препарата Амиксин готовят следующим образом.

Пример 1
Состав на одну таблетку амиксина - ядро без оболочки, г.

Амиксин - 0,1250
Основной карбонат магния (РГФХ, с. 382) - 0,0710
Поливинилпирролидон (ПВП) (МРТУ 42-3928-171) - 0,0020
Стеарат кальция (ТУ 6-09-4233-76) - 0,0020
Итого - 0,2000
Состав на одну таблетку амиксина, г
Аэросил (ГОСТ 14922-69) - 0,00260
Воск (РГФХ, с. 90) - 0,00020
Основной карбонат магния (РГФХ, с. 382) - 0,06800
Вазелиновое масло (РГФХ, с. 408) - 0,00020
Поливинилпирролидон (МРТУ 42-3928-171) - 0,00347
Сахар-песок (ГОСТ 21-57) - 0,11003
Тальк (ГОСТ 2125198-76) - 0,00005
Тартразин (Импортный) - 0,00015
Двуокись титана (ГОСТ 98-09-65) - 0,00530
Итого - 0,19070
Средняя масса таблеток амиксина, покрытых оболочкой, составляет 0,39 г.

Приготовление. Субстанцию препарата "Амиксин" просеивают через сито с диаметром отверстий 0,5 мм (ГОСТ 4403-67), добавляют к рассчитанному количеству основного карбоната магния и перемешивают. Полученную массу увлажняют рассчитанным количеством 5%-ного раствора поливинилпирролидона в 96%-ном этиловом спирте. Массу гранулируют через сито диаметром 2 мм, сушат при 50^oC до остаточной влажности 2%. Полученные гранулы подвергают сухому гранулированию через сито с диаметром отверстий 1,5 мм, опудривают рассчитанным количеством стеарата кальция. Таблетирование опудренной смеси осуществляют на ротационном таблетировочном прессе пуансонами двояковыпуклой формы диаметром 9 мм при давлении 900 - 1000 МПа. Средняя масса таблеток - ядер амиксина составляет 0,2000 г.

Покрытие таблеток - ядер амиксина наносят методом суспензионного дражирования.

1. Приготовление сахарного сиропа для подложки. В питьевой воде растворяют поливинилпирролидон (ПВП), добавляют сахар-песок и готовят сироп обычным способом. После чего сироп фильтруют и охлаждают до комнатной температуры.

2. Приготовление неокрашенной суспензии. В питьевой воде растворяют поливинилпирролидон (ПВП), добавляют сахар-песок или ксилита и готовят сироп. В горячий сироп загружают структурные элементы: аэросил, основной карбонат магния, двуокись титана и смесь суспендируют.

3. Приготовление окрашенного сиропа. В питьевой воде растворяют поливинилпирролидон (ПВП) и тартразин, добавляют сахар-песок или ксилит и готовят сироп.

4. Приготовление глянцовочной смеси. Сплавляют воск, вазелиновое масло, добавляют тальк и массу в соотношении 4:4:1 перемешивают до сгущения и далее ее охлаждают.

В дражировочном котле на таблетки препарата "Амиксин" наносят методом полива сахарный сироп (2,5 - 3% от массы таблеток) и после перемешивания опудривают основным карбонатом магния, подсушивают при вращении и повторяют операцию до достижения массы подложки 0,048 г.

На таблетки с подложкой во вращающемся котле наносят суспензию (2 - 2,5% от массы таблеток). Таблеткам дают свободное вращение (2 - 3 минуты), после чего массу сушат, подавая теплый воздух (T = 40 - 45^oC). Операцию повторяют до получения таблеток амиксина с массой 0,36 г.

Далее на таблетки во вращающемся котле наносят окрашенный сироп (1,5 - 2% от загрузки котла). Таблетки обкатывают, сушат теплым воздухом. Операция продолжается до получения таблеток амиксина массой 0,39 г.

Во вращающемся котле наносят на теплые таблетки глянцевочную смесь. Средняя масса таблеток амиксина, покрытых оболочкой, составляет 0,39 г.

Описание. Таблетки препарата Амиксин желтого цвета, округлой формы, на поперечном разрезе видны два слоя.

Пример 2
В этом примере отличие в технологии изготовления заключается в том, что в качестве лахорных продуктов при получении ядра таблеток амиксина вместо основного стеарата магния используется окись магния, а вместо стеарата магния используется стеарат кальция или стеарат алюминия, вместо поливинилпирролидона (ПВП) - поливиниловый спирт (ПВС).

При изготовлении оболочки вместо сахара используется лактоза, вместо основного карбоната магния - окись магния или карбонат кальция, а вместо вазелинового масла используется касторовое масло.

Пример 3
Отличие этого примера (специально разработанная лекформа для больных сахарным диабетом) от примера 1 заключается в том, что при получении ядра таблетки "Амиксин" вместо основного карбоната магния используется окись магния, вместо стеарата магния используется стеарат алюминия, вместо поливинилпирролидона (ПВП) используется поливиниловый спирт (ПВС).

При изготовлении оболочки вместо сахара применяется ксилит, а вместо основного карбоната магния - окись магния, а вместо вазелинового масла используется касторовое масло.

Таблетки препарата Амиксин хорошо хранятся при обычных условиях (20^oC) в течение 2 (двух) лет в сухом, защищенном от света месте.

Клинические испытания таблетированной формы амиксина, изготовленного из субстанции, синтезированной по разработанной нами технологии, были профинансированы ТОО "ПАН'Ф" и проведены в клиниках НИИ Гриппа РАМН, Института биорегуляции и геронтологии РАМН, ЦНИИ эпидемиологии при ГК РФ по санэпиднадзору.

Препарат Амиксин хорошо переносим и не токсичен. С целью профилактики препарата принимают 1 раз в неделю в течении 6 недель, а в качестве средства лечения применяется согласно инструкции, утвержденной Минздравмедпромом.

При лечении детей рекомендуемая разовая дозировка составляет 0,06 г.

Пример 4
Больной Петров В. Г. , 30 лет, военнослужащий, находился в клинике с 20.10.93 г. С диагнозом - острый вирусный гепатит A, среднетяжелая форма (диспептический вариант). Заболел 19.10.93 г., симптомы - общее недомогание, тошнота, рвота. На следующий день потемнела моча, стул стал бесцветным, появилась желтуха, температура тела повысилась до 38^oC и больной был госпитализирован.

При осмотре обнаружена инфекцированность склер и желтушность кожи, печень была несколько увеличена и проявлялся болезненный синдром при пальпировании. С 21.10.93 г. (на второй день после госпитализации больному назначено лечение амиксином по одной таблетке 0,125 г) перорально в течение двух дней подряд и далее каждые 48 часов в три приема. Курсовая доза составила 1000 мг амиксина. Переносимость препарата была удовлетворительной. На третий день от начала лечения исчезли диспептические явления, улучшился аппетит. На 10-й день от начала госпитализации исчезла желтуха, размер печени пришел в норму, окрасился стул, посветлела моча. Содержание билирубина снизилось с 84 до 26 ммоль/л. На 14-й день от начала госпитализации нормализовались уровни ферментов АлАТ и АсАТ. Пришли к норме показатели иммунологической реактивности - преальбумина, трансферина и компонентов комплемента. Больной выписан из клиники в удовлетворительном состоянии.

Пример 5
Больной Ситников Ю. Г. , 19 лет, военнослужащий, находился в клинике с 13.11.93 г. По 18.11.93 г. с диагнозом острый вирусный гепатит A - среднетяжелая форма (смешанный вариант). Заболел 02.11.93 г., появилось недомогание, слабость, снижение аппетита, тошнота, потемнела моча. 03.11.93 г. он обратился к врачу и был госпитализирован. При осмотре были выявлены инфекцированность склер, увеличение печени и болевой синдром при пальпировании. На второй день после заболевания - 04.11.93 г. появилась желтуха. Больному был назначен препарат Амиксин по одной таблетке (0,125 г) в день в течение двух дней подряд и далее каждые 48 часов в три приема. Курсовая доза составила 1000 мг. Переносимость амиксина была хорошая. На 4-й день от начала лечения исчезла слабость и улучшился аппетит. На 12-й день от начала госпитализации исчезла желтуха и окрасился стул. Объем печени пришел в норму. Содержание билирубина снизилось с 90 до 21 ммоль/л., т.е. в четыре раза. Уровни ферментов (АлАТ и АсАТ) пришли в норму. Больной выписан из клиники на 16-й день от начала заболевания в удовлетворительном состоянии.

Пример 6
Больной Баклухин В.А., 27 лет, медбрат, находился в клинике с 16.12.93 г. по 21.12.93 г. с диагнозом острый вирусный гепатит B (HBSAg+) - среднетяжелая форма. Заболел 2.12.93 г., появилась слабость, недомогание, тошнота, рвота. Температура повысилась до 40^oC. 3.12.93 г. потемнела моча, 5.12.93 г. появилась желтуха и в тот же день больной был госпитализирован. При осмотре - яркая желтушность склер и кожи, увеличение печени на 3 см. С 7.12.93 г. (на второй день после госпитализации) больному назначено лечение амиксином (два дня подряд, затем через каждые 48 часов по 2 таблетки в течение двух недель) - курсовая доза составила 1500 мг. Через два дня от начала приема препарата исчезла слабость, улучшился аппетит, через неделю от начала лечения заметно уменьшилась желтушность склер и кожных покровов, содержание билирубина снизилось в три раза (с 219 до 77 ммоль/л), снизилась активность АЛТ (с 1720 до 500 ммоль/л) и АСТ (с 1407 до 140 ммоль/л). Через две недели от начала лечения содержание билирубина в крови и активность АЛ- и АС-трансаминаз нормализовалась. Через 10 дней от начала лечения размеры печени сократились до нормы. Выравнялись показатели интерферонового статуса. Содержание альфа- и гамма-интерферонов (ИФН) в крови нормализовалось, а сывороточного ИФН увеличилось в 2 - 3 раза. Больной выписан из клиники на 20-й день болезни (на 15-й день от начала лечения) в удовлетворительном состоянии.

Пример 7
Больная Андреева О. А. , 24 года, не работает, находилась в клинике с 28.02.94 г. по 18.03.94 г. с диагнозом острый вирусный гепатит B (HBAg+) - среднетяжелая форма. В клинику поступила на 14-й день заболевания и на 5-й день желтухи с жалобами на слабость, отсутствие аппетита и зуд кожных покровов. При осмотре - резко выраженная желтушность склер и кожи, местами видны расчесы. Больная вяла, аденамична, печень увеличена 2 см, стул обесцвечен, моча темного цвета. Билирубин в сыворотке крови составляет 325 ммоль/л, а активность трансаминаз составляла: для АЛТ - 2300 ммоль/л, для АСТ - 2600 ммоль/л. На второй день поступления в стационар больной на фоне дезинтоксикационной терапии назначено лечение амиксином в разовой дозе 250 мг (2 таблетки) два дня подряд, затем через каждые 48 часов. Курсовая доза составила 1250 мг. Через четыре дня от начала лечения почти полностью исчезла желтуха, исчез кожный зуд и слабость, появился аппетит, стул окрасился. Через две недели от начала лечения биохимические показатели крови полностью нормализовались, печень сократилась до нормы, исчез HBAg+. Выравнялись показатели интерферонового статуса. Так, содержание альфа-ИФН в крови полностью нормализовались, а концентрации сывороточного и гамма-ИФН выросли в два раза. Больная выписалась без остаточных явлений.

Пример 8.

Больной Орлов Сергей Андреевич, 37 лет, инвалид 2-й группы, страдает в течение 5 лет рассеянным склерозом (РС) с инфекционно-аллергическим механизмом патогенеза. В клинику поступил 10.02.93 г. в фазе начинающегося обострения. Клинически определялась оптико-пирамидальная-мозжечковая симптоматика, укладывающаяся в синдром энцефаломиелита. Неврологический дефицит составлял 86 баллов по шкале Познера. Тяжесть двигательных нарушений по Курцке не превышала 5-ю степень. Диагноз демиелизизирующего заболевания подтвержден с помощью магнитно-резонансной томографии и реакции торможения лимфоцитов. Сопутствующим заболевание РС был астматический бронхит. На третий день после госпитализации больному назначен амиксин перорально по 0,125 г в сутки в течение 2 дней, затем каждые 48 часов в течение 2 недель. На курс - 1250 мг. Переносимость амиксина была удовлетворительной. По окончании курса лечения отмечена положительная динамика неврологического статуса. Уменьшились тазовые расстройства и пирамидальные знаки, восстановились брюшные рефлексы, что в целом привело к увеличению объема движений. Балл по Познеру снизился до 68. В сыворотке крови нормализовались содержание иммуноглобулинов и комплемента. Умеренно снизилось содержание T- и B-лимфоцитов. У больного отмечена умеренная индукция сывороточного интерферона. 3.03.93 г. больной был выписан из клиники в стадии ремиссии.

Пример 9
Больная Минкина Раиса Ивановна, 32 года, домохозяйка, в течение 2 лет страдает рассеянным склерозом (РС) с вирусно-индуцируемым механизмом патогенеза. В клинику поступила 15.02.93 г. в фазе обострения. Клинически определялась мозжечковая симптоматика, укладывающаяся в синдром церебрального васкулита. Неврологический дефицит по Познеру составлял 84 балла. Диагноз заболевания подтвержден с помощью магнитно-резонансной томографии и определения основного белка миелина. В анамнезе больной отмечался рецидивирующий герпес. С 18.02.93 г. больная получала амиксин перорально по 0,125 г в течение 2 суток и затем каждые 48 часов в течение 2 недель. Переносимость препарата была удовлетворительной. К концу курса двигательные расстройства уменьшились, восстановились брюшные рефлексы. Балл по шкале Познера снизился и составил 72 единицы. Зарегистрированы положительные биохимические и серологические сдвиги и что особенно важно прекращение сенсибилизации иммунокомпетентных клеток и основного белка миелина в разведении 1:10. Улучшился общий соматический статус. 10.03.93 г. больная была выписана в состоянии ремиссии.

Таким образом, результаты проведенных клинических испытаний свидетельствуют о том, что препарат Амиксин является противовирусным лекарственным препаратом высокоэффективным против таких заболеваний как гепатиты A и B, рассеянного склероза, герпеса и других заболеваний вирусной природы, так как он индуцирует эндогенные интерфероны различных типов (α-, β-, и γ-), оказывает положительное влияние на клиническое течение болезни, хорошо переносится больными и ускоряет выздоровление.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, а именно к созданию таблетированной формы противовирусных аппаратов. Сущность изобретения состоит в том, что таблетки амиксина включают в себя ядро, покрытое оболочкой, при этом ядро содержит 30,5-33,6% основного карбоната магния или окиси магния, 17,8-18,2% поливинилпирролидона (ПВП) или поливинилового спирта (ПВС), 0,48-0,52% стеарата кальция или стеарата алюминия, а оболочка содержит: аэросила 0,62-0,67%, воска 0,04-0,05%, поливинилпирролидона (ПВП) 0,78-0,89%, сахарозы и лактозы, а для больных острой формой сахарного диабета ксилита 27,5-28,8%, талька 0,12-0,13%, тартразина 0,03-0,04% и двуокиси титана 1,25-1,36%. Предложен также и способ получения таблеток препарата Амиксин. Амиксин является противовирусным лекарственным препаратом, высокоэффективным против таких заболеваний как гепатиты А и В, рассеянного склероза, герпеса и других заболеваний вирусной природы, так как он индуцирует эндогенные интерфероны различных типов (α-,β- и γ-), оказывает положительное влияние на клиническое течение болезни, хорошо переносится больными и ускоряет выздоровление. 2 с.п.ф-лы.

1. Амиксин - противовирусный препарат, отличающийся тем, что представляет собой таблетированную форму, включающую в себя ядро, покрытое оболочкой, при этом ядро содержит субстанцию амиксина, основной карбонат магния или окись магния, поливинилпирролидон или поливиниловый спирт, стеарат кальция или магния или стеарат алюминия, а оболочка содержит аэросил, воск, основной карбонат магния, вазелиновое масло, поливинилпирролидон, сахар-песок, или, для больных сахарным диабетом, ксилит, тальк, тартразин и двуокись титана в соотношении, %:
Амиксин - 30,5 - 33,6
Основной карбонат магния или окись магния - 17,8 - 18,2
Поливинилпирролидон (ПВП) или поливиниловый спирт (ПВС) - 0,48 - 0,52
Стеарат магния или кальция - 0,48 - 0,52
а оболочка содержит аэросил, воск, основной карбонат магния или окись магния, или карбонат кальция, вазелиновое или касторовое масло, поливинилпирролидон, сахарозу, или лактозу или (в случае больных сахарным диабетом) ксилит, тальк, тартразин и двуокись титана при следующем соотношении компонентов, %:
Аэросил - 0,62 - 0,67
Воск - 0,04 - 0,05
Основной карбонат магния или окись магния или карбонат кальция - 16,9 - 17,5
Вазелиновое или касторовое масло - 0,04 - 0,05
Поливинилпирролидон - 0,78 - 0,89
Сахароза, или лактоза, или ксилит - 27,5 - 28,8
Тальк - 0,12 - 0,13
Тартразин - 0,03 - 0,04
Двуокись титана - 1,25 - 1,36
2. Способ изготовления противовирусного препарата путем смешения активного ингредиента и физиологически приемлемыми наполнителями и последующим таблетированием, отличающийся тем, что предварительно изготавливают ядро путем смешения амиксина и основного карбоната магния или окиси магния с последующим увлажнением полученной смеси поливинилпирролидоном или поливиниловым спиртом, далее влажный гранулят сушат при 50 - 60^oC до остаточной влажности 2%, гранулы опудривают стеаратом кальция, или магния, или алюминия, а затем ядро опудривают основным карбонатом магния и наносят сахарный сироп или сироп из ксилита, после чего на ядро последовательно наносят оболочку из поливинилпирролидона, сахарозы, или лактозы, или ксилита и структурных элементов - аэросила, основного карбоната магния или окиси магния, или карбоната кальция, и двуокиси титана, затем суспензией из с тартразина, поливинилпирролидона и сахарозы, или лактозы, или ксилита, а после обкатки и сушки наносят в процессе вращения глянцовочную смесь из вазелинового масла, воска и талька при их соотношении 4 : 4 : 1.