ЭНТЕРОСОРБЕНТ Российский патент 2006 года по МПК A61K31/70 A61K31/717 

Изобретение относится к области дезинтоксикационных средств на основе лигнина: биологически активных добавок к пище (БАД) и лекарственных средств в удобной для использования таблетированной форме.

Широко известны различные формы энтеросорбентов на основе лигнина для перорального применения. Энтеросорбенты на основе лигнина в форме гранулята, порошков и таблеток применяют для профилактики и лечения острых и хронических заболеваний желудочно-кишечного тракта, печени и почек, для лечения таких инфекционных заболеваний, как дизентерия, вирусный гепатит и т.д., для лечения отравления, лекарственных и пищевых аллергий, бронхиальной астмы, диабета, нарушения жирового обмена. Энтеросорбенты на основе лигнина - это энтеросорбенты из гидролизного лигнина, подвергнутого технологической обработке до определенных качественных показателей с получением продукта, используемого в медицинских целях, и медицинского или лечебного лигнина (полифепана), полученного путем специальной технологической обработки гидролизного лигнина. Способы такой технологической обработки и свойства таких энтеросорбентов известны, например, из патентов RU №2084236, RU №2125463, RU №2061488, RU №2026078, RU №2116080, RU №2166953, RU №2167669, RU №2131260 и др. Однако не все известные энтеросорбенты обладают комплексными оздоровительными и повышенными лечебно-профилактическими свойствами.

Так, известное техническое решение по патенту RU №2131260, которое условно можно считать ближайшим аналогом, представляет собой препарат - энтеросорбент для лечения желудочно-кишечных заболеваний, например дисбактериоза, а также нарушений жирового обмена, вирусного и хронического гепатита, общих интоксикаций любой природы. В состав энтеросорбента входит щелочной гидролизный лигнин в количестве 60-90 мас.% и лактулоза в количестве 10-40 мас.%. Препарат употребляется в жидком виде. Считается, что лактулоза оказывает дополнительное влияние на поддержание уровня нормальной микрофлоры кишечника. Однако лактулоза не самый лучший питательный субстрат для пробиотических микроорганизмов и не всем такой энтеросорбент, именно из-за проблем с усвоением лактулозы, показан.

Настоящая заявка на изобретение является частичным развитием изобретения, описанного в известном патенте RU №2084236. Использование лактозы, как частного случая сахара по патенту RU №2084236, и выявление в результате этого дополнительных пребиотических свойств у известного энтеросорбента является задачей настоящего изобретения.

Поставленная задача решается тем, что энтеросорбент с пребиотическими свойствами представляет собой биологически активную добавку к пище или лекарственное средство в таблетированной форме следующего состава компонентов, мас.%:

гидролизный лигнин или медицинский лигнин (полифепан)50-99неиндифферентный вспомогательный компонент лактоза (молочный сахар)1-50

В частном случае выполнения настоящий энтеросорбент в качестве дополнительного вспомогательного компонента может содержать еще и вещество из следующего ряда стандартных наполнителей и связующих: крахмал, поливинилпирролидон, стеарат кальция, стеарат магния, лаурил сульфат, сахара, производные углеводов, микрокристаллическая целлюлоза, фосфат кальция, карбонат кальция, сульфат кальция, карбонат магния, оксид магния, природные камеди, альгинаты, альгиновая кислота, пектин, амилоза, декстроза, полиэтиленоксид-400, полигликоль, хлористый натрий, подсластители, гликоль, твин-80, стеариновая кислота, аэросил, этилцеллюлоза, тальк, гидроксипропилметилцеллюлоза, диоксид титана, карбоксиметилцеллюлоза, стеариловый спирт, полиэтиленгликоль. При этом в качестве сахара и производных углеводов энтеросорбент может содержать вещество из следующего ряда: сахароза, маннит, глюкоза, фруктоза, сорбит, сахарин.

Обычно при таблетировании энтеросорбентов используют данные вспомогательные вещества, так как они потенцируют и стабилизируют специфическую активность энтеросорбентов, корректируют побочные эффекты энтеросорбентов (чаще запоры и раздражение желудочно-кишечного тракта), обеспечивают технологичность таблетируемых масс (связывающие, опудривающие, разрыхлители, антифрикционные и т.д.) (В.И.Решетников, А.В.Сульдин, "Методология таблетирования энтеросорбентов", Фармацевтическая наука в решении вопросов лекарственного обеспечения. Научные труды, том XXXVII, часть 1, Москва, 1998, с.200-204). Поэтому они и используются в частном случае воплощения данного изобретения.

Природный энтеросорбент, состоящий из продуктов гидролиза компонентов древесины полимера лигнина, структурными элементами которого являются производные фенилпропана и гидроцеллюлозы, обладает высокой энтеросорбирующей способностью, неспецифическим дезинтоксикационным действием и пребиотической активностью. Связывает и выводит из организма патогенные бактерии и бактериальные токсины, лекарственные препараты, яды, соли тяжелых металлов, алкоголь, аллергены, а также избыток некоторых продуктов обмена веществ, в том числе билирубина, холестерина, мочевины, метаболитов, ответственных за развитие эндогенного токсикоза. В отличие от антибактериальных средств не приводит к развитию дисбиоза. Не токсичен, не всасывается, полностью выводится из кишечника в течение 24 часов.

В качестве дезинтоксикационного средства у взрослых настоящий энтеросорбент показан при экзогенных и эндогенных интоксикациях различного происхождения:

- острые отравления лекарственными препаратами, алкалоидами, солями тяжелых металлов, алкоголем и другими ядами;

- комплексное лечение пищевых токсикоинфекций, сальмонеллеза, дизентерии, дисбактериозов, диспепсии, а также гнойно-воспалительных заболеваний, сопровождающихся выраженной интоксикацией;

- гипербилирубинемия и гиперазотемия (печеночная и почечная недостаточность);

- пищевая и лекарственная аллергия;

- профилактика хронических интоксикаций у работников вредных производств.

Кроме того, у заявленного энтеросорбента практически отсутствуют побочные эффекты при его употреблении.

В зависимости от назначения, дозировки и степени тяжести отклонений или заболеваний энтеросорбент выпускают в виде БАД или в виде лекарственного препарата. Масса таблетки может составлять от 0,1 г до 2,0 г.

Техническим результатом заявленного изобретения является следующее.

Получение препарата с новыми свойствами при совместном использовании гидролизного лигнина или медицинского лигнина (полифепана) с лактозой. При этом лактоза не является лишь индифферентным стандартным наполнителем, а авторами настоящего изобретения выявлено, что она при взаимодействии с лигнином внутри человеческого организма обеспечивает проявление также пребиотических свойств у энтеросорбента.

Молочный сахар - лактоза - дисахарид, молекула которого состоит из галактозы и глюкозы. Лактоза является восстанавливающим сахаром, у которого связь сахарных остатков осуществляется за счет взаимодействия гликозидного гидроксила и вторичной спиртовой группы.

При прохождении пищевода и желудочно-кишечного тракта лактоза вступает в реакцию с аминогруппами белков и свободных аминокислот и рядом других функциональных групп в организме человека, гидролизуясь под действием кислот и ферментов, она в итоге расщепляется на составляющие моносахара: глюкозу и галактозу, поэтому доставка ее в кишечник в целости представляет собой непростую задачу. В данном изобретении это обеспечивается иммобилизацией лактозы на гидролизном или медицинском лигнине (полифепане) и дозированной доставкой лактозы на таком носителе на очищенную полифепаном от токсинов слизистую ткань с оставшимися лакто- и бифидобактериями. Таким образом обеспечивается субстрат, которым питаются полезные бактерии. Кроме того, в процессе метаболизма одного из сахарных остатков лактозы - галактозы - образуется галактуроновая кислота, которая обладает желирующими свойствами и наряду с другими сахарными кислотами одновременно создает благоприятную для нормофлоры кислую среду.

Таким образом, в полученном комплексе наблюдаются новые свойства у известного энтеросорбента за счет иммобилизации лактозы на гидролизном или медицинском лигнине (полифепане) и использовании полезными микроорганизмами желудочно-кишечного тракта свойств продуктов метаболизма лактозы, образующих желеобразную среду с кислотными свойствами. При этом дополнительного совместного или одновременного введения пробиотических препаратов вместе с энтеросорбентом вовсе не требуется. В случае отдельного использования лактозы такого эффекта не наблюдается.

В отличие от известных энтеросорбентов настоящий энтеросорбент не сорбирует и не выводит из кишечника полезную микрофлору, а, наоборот, за счет приведенного механизма способствует усилению роста полезных пробиотических микроорганизмов (без их дополнительного введения) в нашем организме и оздоровлению всего организма в целом.

Подобранные количественные соотношения компонентов являются оптимальными для проявления у энтеросорбента наряду с известными свойствами гидролизного лигнина (полифепана) нового дополнительного пребиотического воздействия на организм человека, что относит данную разработку к наиболее перспективному направлению - введению естественных пищевых пребиотических компонентов по сравнению с традиционным массовым введением не индивидуальных пробиотических микроорганизмов. Отклонения от заявленных соотношений компонентов не обеспечивают достижение указанного технического результата. Это связано с тем, что максимальное значение интервала лактозы установлено экспериментально и устанавливает предел возможной эффективной иммобилизации лактозы на носителе, так как большее количество лактозы хотя и можно добавить, но это сразу отразится на сорбционных свойствах лигнина в сторону снижения, что может быть следствием снижения пористости. Минимальное количество лактозы также установлено экспериментально и оно обусловлено тем, что лактоза менее 1% уже не будет выполнять роль наполнителя и проявлять требуемое пребиотическое свойство. В то же время содержание лактозы 1% и более позволяет принимать такой препарат даже людям с аллергической реакцией на молоко и молочный сахар. Это объясняется тем, что лигнин будет нейтрализовать возможную аллергенную реакцию на лактозу за счет своих высоких сорбционных свойств.

Энтеросорбент готовят следующим образом.

Лактозу добавляют во влажный или в сухой порошок гидролизного или медицинского лигнина. После смешивания компонентов, при необходимости, проводят досушивание смеси, а затем ее гранулируют или без гранулирования проводят сразу прямое таблетирование. Таблетирование основных компонентов возможно и без введения опудривающих веществ. В частных случаях воплощения изобретения введение дополнительных вспомогательных компонентов осуществляется в количествах, традиционно нормируемых в фармацевтической промышленности для указанных веществ.

Пример 1. Для приготовления энтеросорбента - готовой таблетированной лекарственной формы - использовали лигнин гидролизный 75 мас.% с влажностью 65%, лактозу (сахар молочный) - 25 мас.%. Компоненты смешивали, смесь досушивали до остаточной влажности 5-7%, гранулировали и таблетировали. Полученные таблетки имели следующие показатели:

Средняя масса таблетки0,51 гРаспадаемость7 минПрочность таблетки на истираниене менее 97%Адсорбционная способность0,041 г метиленового синего на таблетку

Пример 2. Приготовили биологически активную добавку в таблетированной форме. Композиция состояла из лигнина гидролизного 99 мас.% с влажностью 64%, лактозы (сахар молочный) - порошок 1 мас.%. После смешивания компонентов производили досушивание смеси до остаточной влажности 5-8% и без гранулирования отправляли на таблет-пресс. Получали таблетки со следующими характеристиками: масса 0,48-0,52 г; распадаемость 7-10 мин; адсорбционная способность 0,045 г/г абсолютно сухой массы, что превышает данную характеристику таблеток на основе гидролизного лигнина без добавления лактозы.

Пример 3. Приготовили готовую лекарственную форму энтеросорбента. Для этого использовали лигнин медицинский (полифепан) 50 мас.% с влажностью 72%, лактозу (сахар молочный) - 50 мас.%. Для получения таблеток полифепан и лактозу смешивали, затем смесь досушивали до остаточной влажности 5%, проводили гранулирование и таблетирование. Полученные таблетки имели следующие показатели:

Средняя масса таблетки0,49 гРаспадаемость15 минПрочность таблетки на истираниене менее 94%Адсорбционная способность0,037 г метиленового синего на таблетку

Пример 4. Композиция для приготовления биологически активной добавки в таблетках состояла из лигнина медицинского 90 мас.% с влажностью 66% и лактозы (сахар молочный) - порошок 10 мас.%. Компоненты смешивали, производили досушивание смеси до остаточной влажности 6% и без гранулирования отправляли на таблет-пресс. Получали таблетки со следующими характеристиками: масса 0,48-0,52 г; распадаемость - 12 мин; адсорбционная способность 0,035 г/г абсолютно сухой массы, что превышает данную характеристику таблеток на основе лигнина без добавления лактозы.

Пример 5. Изучение свойств БАД и лекарственного средства с добавлением лактозы, полученных в соответствии с примерами 1-2, было проведено в Лечебно-диагностическом центре Генерального штаба ВС РФ. Для сравнения в контрольной группе больных использовали БАД и лекарственное средство без добавления лактозы. Препараты назначались больным с наличием выраженной дисфункции кишечника 3 раза в день перед едой по 1-2 таблетки. Всего принимало таблетки 35 человек, в том числе больных гастроэнтероколитами невыясненной этиологии - 16 и неспецифическим язвенным колитом - 8. В контрольной группе (25 пациентов) прием осуществляли препаратами без включения молочного сахара.

При использовании испытуемых лекарственного средства и БАД сроки ликвидации симптомов дисфункции были меньше, чем в контрольной группе, и составили при среднетяжелом течении кишечных инфекций в среднем 2 дня, а при тяжелом - 3 дня. В контрольной группе эти сроки были равны соответственно 5 и 9 дней.

В течение срока наблюдения у больных опытной группы наблюдали изменение исходного и конечного уровня бифидо- и лактобактерий.

1. Количество бифидобактерий при приеме БАД от 3×10² перед началом приема увеличилось до 1,5×10⁷ после приема, при приеме лекарственного средства с лактозой их количество увеличилось соответственно с 4,5×10² до 6,2×10⁹ (при опытах с лактулозой этот показатель увеличивался незначительно).

2. Исходное количество лактобактерий составляло до начала приема 2,6-3,5×10⁴. На 10-й день после приема БАД их количество увеличилось до 1,4×10⁸, при приеме лекарственного средства соответственно до 8,7×10⁹ (при аналогичных исследованиях с лактулозой показатели увеличились до 5×10⁶).

Синдром интоксикации купировался раньше в группе больных, принимавших лекарственный препарат с лактозой: при среднетяжелом течении заболевания - за 2 дня, БАД с лактозой - за 3,5 дня, при тяжелом - соответственно - за 4,9 и 6 дней, в то время как в контрольной группе эти показатели были соответственно 5 и 7,2 дня.

При этом было отмечено отсутствие случаев развития дисбактериоза кишечника у больных, принимавших исследуемые препараты. Здесь же при сравнительной оценке было доказано, что прием указанных энтеросорбентов по своей эффективности не уступает лечению антибиотиками и сульфопрепаратами, а в ряде случаев является предпочтительным.

Результаты проведенных клинических испытаний позволили сделать заключение, что лекарственное средство и БАД с добавлением лактозы являются высокоэффективными средствами неспецифического действия и могут быть включены в комплекс лечебных мероприятий при острых кишечных инфекциях. При этом прием препаратов не сопровождается побочными явлениями.

Кроме того, проводили исследования по лечению хронического энтероколита и пищевой аллергии, в результате которых у 28 больных с атоническим дерматитом использование препаратов привело к быстрому купированию обострения (в течение 7-10 дней). Повторные курсы на амбулаторном этапе позволили удлинить периоды ремиссии заболеваний.

Таким образом, полученные неожиданные результаты по увеличению титра полезной микрофлоры - лакто- и бифидобактерий в желудочно-кишечном тракте больных, применявших таблетки гидролизного или медицинского лигнина (полифепана) с добавлением лактозы, являются доказательством того, что данная композиция обладает улучшенными фармакологическими свойствами по сравнению с таблетками полифепана, не содержащими лактозу.

Применение вышеуказанных БАД и лекарственных препаратов дает возможность расширить класс энтеросорбентов, интерес к которым со стороны медиков в последние годы возрос в связи с простотой их приема, отсутствием побочных явлений, высокой их эффективностью при различных видах интоксикации.

По сравнению с другими известными энтеросорбентами средства на основе лигнина в вышеупомянутой композиции обладают рядом преимуществ:

- выпускаются в удобной форме - таблетках,

- в состав включен дисахарид-лактоза (молочных сахар), который в процессе метаболизма и за счет иммобилизации создает благоприятные условия для развития полезной микрофлоры кишечника,

- большей сорбционной способностью по отношению к микроорганизмам и токсинам, что связано не только с наличием значительного количества макропор, но и присутствием в макромолекулах лигнина различных функциональных групп,

- по своему физическому состоянию БАД и лекарственное средство являются препаратами, не травмирующими слизистые оболочки желудочно-кишечного тракта, что дает возможность принимать его длительный период времени, обусловленный течением болезни,

- для получения препаратов используется дешевый источник сырья - гидролизный и медицинский лигнин, являющийся природным полимером.

Изобретение относится к области дезинтоксикационных средств на основе лигнина: биологически активных добавок к пище (БАД) и лекарственных средств в удобной для использования таблетированной форме. Согласно настоящему изобретению энтеросорбент обладает дополнительными пребиотическими свойствами и представляет собой биологически активную добавку к пище или лекарственное средство в таблетированной форме, следующего состава компонентов, мас.%: гидролизный лигнин или медицинский лигнин (полифепан) - 50-99; лактоза (молочный сахар) - 1-50. Помимо перечисленных компонентов энтеросорбент может включать ряд вспомогательных веществ, таких как крахмал, поливинилпирролидон, стеарат кальция, лаурил сульфат, стеарат магния, сахара, производные углеводов, микрокристаллическая целлюлоза, фосфат кальция, карбонат кальция, сульфат кальция, карбонат магния, оксид магния, природные камеди, альгинаты, альгиновая кислота, пектин, амилоза, декстроза, полиэтиленоксид-400, полигликоль, хлористый натрий, подсластители, твин-80, тальк, гидроксипропилметилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, стеариловый спирт, стеариновая кислота, гликоль, полиэтиленгликоль, аэросил, диоксид титана, этилцеллюлоза. 4 з.п. ф-лы.

1. Энтеросорбент в таблетированной форме, содержащий следующий состав компонентов, мас.%:

Гидролизный лигнин или медицинский лигнин (полифепан)50-99Лактоза (молочный сахар)1-50