СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ХРОНИЧЕСКОГО НЕВЫНАШИВАНИЯ БЕРЕМЕННОСТИ ПРИ ЗАБОЛЕВАНИЯХ НАДПОЧЕЧНИКОВ Российский патент 1997 года по МПК A61K35/48 

Изобретение относится к медицине, а именно к акушерству, и найдет широкое применение для лечения хронического невынашивания беременности при различных заболеваниях надпочечников.

Хроническое невынашивание беременности из-за нарушения функции надпочечников встречается с высокой частотой 26,6% при поздней диагностике /С.М.Беккер, "Патология беременности", Л.Медицина, 1975, с.74./, и 15 20% при раннем начале лечения еще до зачатия / В.Карол, Х.Шамбах, "Гормонотерапия". М.Медицина, 1988, с.297/.

В нашедшей широкое распространение классификации причин невынашивания /С. М. Беккер, "Патология беременности". Л. Медицина, 1975, с.73 74./, в которой имеется 8 разделов, нарушение функции надпочечников отнесено к разделу N6 нейроэндокринная патология.

Наиболее частыми заболеваниями надпочечников, вызывающими хроническое невынашивание, являются: Врожденная дисфункция коры надпочечников, стертые формы с дефицитом 21-гидроксилазы или 11-гидроксилазы, и первичная надпочечниковая недостаточность /болезнь Аддисона/ различной этиологии /аутоиммунная, инфекционная, послеоперационная, микозная и др./.

В настоящее время известен единственный метод лечения невынашивания беременности при вышеуказанных заболеваниях постоянная заместительная терапия глюкокортикоидами, минералкортиксидами /Г.И.Козлов, "Клиническая эндокринология". М. Медицина. 1991, с.343./, /Е.И.Марова, "Клиническая эндокринология". М. Медицина. 1991, с.322./.

Анализ известного способа лечения (по данным научно-медицинской литературы) указывает на следующие принципиальные недостатки:
1. Использование для компенсации гормонального дефицита неприродных аналогов кортизола приводит к известным анатомическим дефектам у плода, так как "Фармакологические дозы, вводимые в первом триместре, могут вызвать незаращение губы и верхнего неба / особенно триамцинолон или дексаметазон/, а длительная терапия высокими дозами вызывает атрофию коры надпочечников и торможение роста плода" /В. Карол, Х.Шамбах, "Гормонотерапия". М.Медицина. 1988, с.301/.

Таким образом, известный метод не позволяет полностью исключить тератогенное действие препаратов глюкокортикоидного ряда, в связи с необходимостью их назначения еще до зачатия или в течение первых 12 недель беременности.

2. Практически все беременные, в течение определенного срока, вынуждены получать высокие лечебные дозы глюкокортиксидов, по поводу неожиданно развившихся интеркуррентных заболеваний или стрессовых ситуаций, что может привести к развитию у них побочных осложнений. "Частота побочных реакций зависит от препарата, его дозы, продолжительности лечения, но в целом довольно высока и составляет примерно 50%" /Д.Р.Лоуренс, П.Н.Бенитт. "Клиническая фармакология", М.Медицина. 1991, т.2, с.579/.

3. Проведение родов требует введения глюкокортикоидов в достаточно больших дозах 60 200 мг/сут, что вызывает угнетение надпочечников матери и плода /Д. Р.Лоуренс, П.Н.Бенитт, "Клиническая фармакология". М. Медицина, 1991, т. 2, с.581./.

Указанные недостатки устраняются в заявляемом методе лечения.

Задача изобретения снижение медикаментозных осложнений у матери и плода при нарушенной функции надпочечников, за счет создания нормального уровня эндогенного кортизола и исключения использования во время беременности неприродных синтетических глюкокортикоидов.

Поставленная задача решается тем, что в ранние сроки беременности проводят однократную трансплантацию культуры клеток надпочечников плодов человека или свиньи в дозе 200 300 мг на 10 кг массы тела. Такое количество культуры клеток коры надпочечников мы использовали, опираясь на методические рекомендации Киевского НИИ эндокринологии и обмена веществ /Н.Д.Тронько и др. Методические рекомендации. "Лечение хронического гипокортицизма методом трансплантации культуры клеток коры надпочечных желез". Киев, 1990, с.11 - 12/.

Подробное описание способа и конкретные примеры.

Приготовление лекарственного средства культуры клеток коры надпочечников из эмбриональных надпочечников плодов человека /возраст до 22 недель/ или надпочечников свиньи, проводят по методике Киевского НИИ эндокринологии и обмена веществ /Н.Д.Тронько и др. Методические рекомендации. "Лечение хронического гипокотицизма методом трансплантации культуры клеток коры надпочечных желез". Киев, 1990, с.6 9/.

Беременную укладывают на кушетку. В асептических условиях, после местной анестезии новокаином, толстой инъекционной иглой проводят трансплантацию культуры клеток надпочечников под апоневроз прямой мышцы живота, в точку на 4-5 см выше пупка по среднеключичной линии справа или слева. Доза вводимой культуры составляет 200 300 мг на 10 кг массы тела, и находится в прямой зависимости от клинической и лабораторной тяжести гипокортицизма и/или гипокортизолизма. Цитостатики и иммуносупрессоры не назначаются.

После введения трансплантата накладывают асептическую пластырную повязку и рекомендуют соблюдать постельный режим в течении 12 ч. Через 14 дней после трансплантации ранее назначенную терапию глюкокортикоидами отменяют в связи с полным исчезновением клиники угрозы невынашивания.

При клиническом и лабораторном наблюдении наших пациенток в течение всей беременности, вплоть до родов, мы выявили полную компенсацию функции надпочечников, что позволило полностью исключить назначение глюкокортикоидов. Также отсутствовала необходимость возобновлять лечение глюкокортикоидами и через год после проведения трансплантации.

Вышеуказанным методом нами пролечена группа из 22 женщин с хроническим невынашиванием беременности /от 1 до 9 самоабортов или преждевременных родов/, возрастом от 22 до 38 лет, с хронической первичной надпочечниковой недостаточностью или с врожденной дисфункцией коры надпочечников. 21 женщина родила в срок здоровых детей, у одной беременной случился самоаборт.

Приводим конкретные примеры:
Пример 1. Больная Я-ко, история болезни N464/2367, возраст 22 года, рост 170 см, вес 49 кг. Клинический диагноз: беременность 11 недель, угрожающий самоаборт, ранний гестоз. 1 самоаборт в анамнезе.

При клиническом осмотре и лабораторном обследовании диагностирована болезнь Аддисона средней тяжести /кортизол крови 64,2 нмоль/л /норма 230 - 750 нмоль/л /, 17-кетостероиды суточной мочи 1,5 мг/сут /норма 7,5 17,5 м/сут/.

Больной проведена, в сроке 11 недель, трансплантация культуры клеток коры надпочечников свиньи, в дозе 300 мг на 10 кг веса, всего 1470 мг. Через 7 дней состояние угрожающего самоаборта прошло. Больная выписана в удовлетворительном состоянии.

При контрольном обследовании выявлено отсутствие угрозы невынашивания беременности и полная компенсация функции надпочечников /кортизол крови - 640,6 нмоль/л через 2 месяца, 890 нмоль/л через 3 мес. 17 кетостероиды суточной мочи 9,2 мг/сут через 13 дней после трансплантации/.

В лечении глюкокортикоидами, в течение всей беременности, больная не нуждалась. Исход беременности срочные роды здоровым ребенком.

Пример 2. Больная Ж-ва, история болезни N181/1000, возраст 28 лет, рост 163 см, вес 91 кг. Клинический диагноз при поступленииБеременность 6 недель, угрожающий самоаборт. В анамнезе: 1-й самоаборт в 10 11 недель в 1978 году, 2-ой самоаборт в 1979 году, 3-ий самоаборт в 8 9 недель в 1984 году, 4-й самоаборт в 6 недель в 1986 году. В 1987 году проведена операция по поводу синдрома поликистозных яичников, после которой последовали 5-й самоаборт в 6 недель в 1988 году и 6-й самоаборт в 24 недели в 1989 году.

При клиническом и лабораторном обследовании поставлен диагноз: Врожденная дисфункция коры надпочечников, стертая форма. Гипокортизолизм 1 ст. Гиперандрогения. Гирсутизм /кортизол крови 200 нмоль/л, адренокорикотропный гормон 0 70 нг/л /норма 0 5- нг/л/, 17-кетостероиды суточной мочи 22,0 мг/сут/.

В сроке 8 недель проведена трансплантация культуры клеток надпочечников свиньи, в дозе 200 мг на 10 кг веса, всего 1820 мг. Через 14 дней состояние угрожающего самоаборта купировано. При лабораторном обследовании подтверждено наличие компенсации функции надпочечников /кортизол крови 360 нмоль/л через 5 дней после трансплантации, 440 нмоль/л через 3 месяца, адренокортикотропный гормон 1,0 нг/л через 3 месяца, 17-кетостероиды суточной мочи 13,0 мг/сут через 1 месяц/.

Клиническое и лабораторное наблюдение, в течение всей беременности, доказало полную компенсацию гипокортозолизма и гиперадрогении. В течение всей беременности лечения глюкокортикоидами не проводилось. Исход беременности - срочные роды здоровым ребенком.

Пример 3. Больная Э-ва, история болезни N1124/7071, возраст 37 дет, рост 154 см, вес 65 кг. Клинический диагноз при поступлении: Беременность 29 недель, угрожающий самоаборт. Первичная хроническая надпочечниковая недостаточность III степени, послеоперационная, декомпенсация /удаление обоих надпочечников в 1965 году по поводу болезни Иценко-Кушинга/.

В анамнезе один медицинский аборт, одни срочные роды живым ребенком. Постоянно получает преднизолон 10 мг в сутки.

Уровень кортизола при поступлении 160 нмоль/л, адренокортикотропного гормона 180 нг/л. В сроке 31 неделя проведена трансплантация культуры клеток надпочечников плодов человека, в дозе 300 мг на 10 кг веса, всего 1950 мг. Через 10 дней клиника угрожающего самоаборта купирована. Лабораторное обследование подтвердило наличие компенсации функции надпочечников /кортизол крови 440 нмоль/л через 2 суток, 600 нмоль/л через 1 месяц, 17-кетостероиды суточной мочи 10,0 мг/сут. через 2 сут. 8,8 мг/сут. через 20 дней/.

Через 10 дней после трансплантации лечение преднизолоном отменено. Исход беременности срочные роды здоровым ребенком.

Приводим таблицу, отражающую сравнительную эффективность лечения хронического невынашивания беременности при заболеваниях надпочечников, по заявляемому способу и способу прототипу.

Анализ таблицы показывает, что при использовании заявляемого способа, процент невынашивания беременности, связанной с нарушением функции надпочечников, значительно снижается. Это объясняется достижением полной компенсации функции надпочечников и нормализацией уровня глюкокотикоидов за счет эндогенного кортизола, а не за счет синтетических аналогов кортизола. Средний уровень кортизола, после трансплантации, в поздних сроках беременности был 765±10,3 нмоль/л. Адекватность данного уровня кортизола для поздних сроков беременности подтверждается данными различных авторов А.И.Минкина и др. /А. И. Минкина и др. "Гормональные аспекты физиологической беременности" Издательство Ростовского университета, 1987, с.16, и "Клиническая оценка лабораторных тестов" Под ред. Н.У.Тица, М: Медицина, 1986, с.134/.

Таким образом, значительное снижение процента невынашивания беременности при использовании заявляемого способа подтверждает большую адекватность и физиологичность заявляемого способа для лечения хронического невынашивания беременности, связанного с нарушением функции надпочечников.

Кроме того, использование заявляемого способа, по сравнению с прототипом, полностью исключает медикаментозные осложнения глюкокортикоидной терапии, за счет полного исключения использования синтетических глюкокортикоидов, и создания физиологического уровня эндогенного кортизола.

Мы можем отметить следующие достоинства заявляемого способа по сравнению с прототипом:
1. Универсальность способа возможность его использования для лечения хронического невынашивания беременности при различных заболеваниях надпочечников болезнь Аддисона различной этиологии, врожденная дисфункция коры надпочечников, различные формы.

2. Заявляемый способ позволяет получить стойкую компенсацию нарушенной функции надпочечников на протяжении всей беременности и не требует дополнительной коррегирующей терапии.

3. Заявляемый способ исключает необходимость частых инвазивных исследований для определения уровней кортизола крови за счет обеспечения физиологического для беременности уровня кортизола, стойко сохраняющегося в течение всей беременности.

4. Наблюдение за пролеченной группой больных показало, что после родов наши пациентки не нуждались в приеме глюкокортикоидов, не смотря на большой срок после трансплантации от 8 до 24 мес. Таким образом, заявляемый способ лечения, кроме обеспечения вынашивания беременности, позволяет получить излечение заболевания надпочечников на длительный срок.

5. Заявляемый способ полностью исключает развитие анатомических дефектов у плода и другие медикаментозные осложнения глюкокотикоидной терапии за счет компенсации дефицита глюкокортикоидов эндогенным кортизолом.

6. Заявляемый способ исключает необходимость введения больших доз глюкокортикоидов во время родов, что предохраняет от подавления функции и атрофии надпочечников матери и плода.

7. Заявляемый способ не требует специального дорогостоящего лабораторного оборудования для приготовления лекарственного средства культуры клеток коры надпочечников. Изготовление лекарственного средства возможно в любом лечебном учреждении, оборудованном боксом и термостатом.

8. Проведение трансплантации не требует условий операционного блока и может осуществляться в условиях процедурного кабинета любого лечебного учреждения.

9. Простота осуществления и эффективность заявляемого способа - однократное введение культуры клеток надпочечников в начале беременности, обеспечивающее создание нормального уровня эндогенного кортизола, в течение всей беременности позволяет осуществлять дальнейшее ведение беременных в амбулаторных условиях районным акушером без вмешательства эндокринолога. Таким образом, заявляемый способ может широко применяться в лечебных учреждениях акушерско-гинекологического профиля.

Изобретение относится к медицине, а именно к акушерству, и касается лечения хронического невынашивания беременности при заболеваниях надпочечников. Для этого используют культуру клеток надпочечников плодов человека или надпочечников свиньи в дозе 200-300 мг на 10 кг массы тела, которую трансплантируют под аноневроз прямой мышцы живота в ранние сроки беременности. 1 табл.

Способ лечения хронического невынашивания беременности у беременных с заболеваниями надпочечников путем введения лекарственного препарата, отличающийся тем, что в качестве лекарственного препарата используют культуру клеток надпочечников плодов человека или надпочечников свиньи в дозе 200 300 мг на 10 кг массы тела, при этом указанный препарат трансплантируют однократно под апоневроз прямой мышцы живота в ранние сроки беременности.