СПОСОБ ОТБОРА БЕРЕМЕННЫХ I-II ТРИМЕСТРОВ ДЛЯ ПРОВЕДЕНИЯ КОРРЕГИРУЮЩЕЙ ТЕРАПИИ ДИСФУНКЦИИ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ Российский патент 2007 года по МПК A61B8/00 G01N33/50 A61K35/26 A61P5/14 

Изобретение относится к медицине, а именно к акушерству, и найдет широкое применение для лечения минимальной дисфункции щитовидной железы при беременности в I-II триместре.

Заболевания щитовидной железы стоят на втором месте среди эндокринопатий, оказывающих неблагоприятное влияние на репродуктивную функцию женщин (American College of Obstetrics and Gynecology. ACOG practice bulletin. Thyroid disease in pregnancy. Number 37, August 2002.). Манифестный гипотиреоз при беременности встречается довольно редко - 0,3% беременных, однако по данным ряда популяционных исследований показано, что 2,2-2,5% беременных могут иметь недиагностированный субклинический гипотиреоз (Glinoer D., De Nayer P., Delange F. et al. // Ibid. - 1995. - Vol.80. - P.258-269).

Проблема пограничной дисфункции щитовидной железы является в настоящее время одной из значимых проблем современного акушерства, так как влияет не только на репродуктивную функцию женщин фертильного возраста, но и влечет за собой увеличение частоты невынашивания беременности и повышение риска психоневрологических нарушений у детей на фоне дисфункции щитовидной железы у беременных (Martinez В., del Hoyo P. et al. Thyroid hormone regulates oxidative phosphorylation in the cerebral cortex and striatum of neonatal rats /Journal of neurochemistry. - 2001. - V.78. - №5. - Р.1054-63; Banerjee В., Chaudhury S. Thyroidal regulation of different isoforms of NaKATPase in glial cells of developing rat brain/ Life sciences. - 2001. - V.69. - №20. - P.2409-17). Однако эти критерии не учитывают достаточно распространенного при беременности феномена пограничной гипофункции щитовидной железы, включающего в себя наличие "низконормального" уровня свободного тироксина (FT4) (ниже 15-й перцентили нормативных значений, т.е. ниже 12,1 пмоль/л) на фоне относительно высокого (в пределах нормативных значений - 2-4 мМЕ/л) уровня тиреотропного гормона (ТТГ) и диффузных структурных изменений щитовидной железы и/или увеличения объема щитовидной железы не более чем на 30% от нормы.

Стандартные методы лечения клинически манифестированного и субклинического гипотиреоза при беременности включают: 1) применение препаратов йода (200 мкг/сут) в регионах зобной эндемии и йодного дефицита для профилактики развития эутиреоидного зоба и гипотироксинемии у беременных (Касаткина Э.П. Роль асимптоматической гипотироксинемии у беременных с зобом в формировании ментальных нарушений у потомства. / Проблемы эндокринологии. - 2003. - Т.49. - №2. - С.3-7). К недостаткам терапии препаратами йода следует отнести возможность возникновения передозировки йодидов с блокадой функции щитовидной железы, отсутствие эффективных методов контроля содержания йодида в организме беременной, а также назначение препаратов йода без учета индивидуальных параметров тиреоидного статуса беременной, особенно в регионах с достаточным уровнем йодного потребления; 2) использование препаратов левотироксина (1,4 мкг/кг в сутки) (Дедов И.И., Мельниченко Г.А., Герасимов Г.А. и др. Клинические рекомендации Российской Ассоциации Эндокринологов по диагностике и лечению аутоиммунного тиреоидита у взрослых. / Проблемы эндокринологии. - 2003. - Т.49. - №6. - Р.50). К недостаткам терапии левотироксина можно отнести позднее его назначение уже на фоне развившегося субклинического гипотиреоза, когда гипофункция щитовидной железы матери уже оказала свое губительное влияние на течение беременности и развитие плода.

Указанные недостатки устраняются в предлагаемом изобретении. Задача изобретения - повышение эффективности профилактики и лечения дисфункции щитовидной железы у беременных за счет учета индивидуальных параметров тиреоидного статуса беременной на стадии доклинической микросимтоматики и минимальных лабораторных сдвигов в параметрах тиреоидного обмена беременной.

Поставленная задача решается тем, что предварительно определяют уровень свободного тироксина (FT4) и тиреотропного гормона (ТТГ) в сыворотке крови беременных I-II триместра и проводят ультразвуковое исследование щитовидной железы для определения ее объема и/или структурных изменений. И если уровень свободного тироксина равен или ниже 12,1 пмоль/л (15-я перцентиль существующих нормативных значений), а уровень тиреотропного гормона соответствует 2-4 мМЕ/л, при увеличении объема щитовидной железы не более 30% от нормативных значений (не более 23,4 мл³) и/или наличии диффузных структурных изменений щитовидной железы, беременным назначают привентивную терапию препаратами левотироксина в дозах 25-75 мкг/сут.

Несмотря на то, что при беременности в силу отсутствия функционирования щитовидной железы плода в первую половину беременности на щитовидную железу матери накладывается повышенная нагрузка для обеспечения тиреоидными гормонами как своего организма, так и организма плода, до настоящего времени во время беременности используются те же нормативные показатели гормонов щитовидной железы, что и вне беременности. Однако, как на основании собственных исследований, отмечается повышение риска развития невынашивания беременности, фетоплацентарной недостаточности и осложнений в родах (Glinoer D. / The Thyroid and Environment: Merck European Thyroid Symposium. - Budapest, 2000. - P.21-133).

При наличии признаков аутоиммунного тиреоидита с обнаружением у беременных антител к щитовидной железе, повышенный в пределах нормы уровень ТТГ (>3 мМЕ/л) расценивается рядом исследователей уже как патологический, так как у 42% таких беременных отмечается снижение уровня свободного тироксина до состояния гипотиреоза (International Thyroid Testing Guidelines. National Academy of Clinical Biochemistry. - Los Angeles, 2001; Glinoer D., Riahi M. et al. Risk of subclinical hypothyroidism in pregnant women with asymptomatic autoimmune thyroid disorders / Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. - 1994. - V.79. - №1. - Р.197-204). При наличии антител к щитовидной железе, по мнению Glinoer D., необходимо рассматривать вопрос о терапии левотироксином (Glinoer D. / Trends of Endocrinology Metabolism. - 1998. - V.9. - №10. - Р.403-11).

В настоящее время нет единого мнения относительно нормативов содержания свободного тироксина при беременности, так как по данным последних исследований, снижение показателей свободного тироксина в I триместре беременности ниже 5-й и 10-й перцентили существующих нормативных значений является фактором риска замедления психомоторного развития новорожденных по шкале психомоторного развития Beyley. (Pop V.J., Kuijpens J.L. et al. Low maternal free thyroxin concentration during early pregnancy are associated with impaired psychomotor development in infancy (see comments) / Clinical Endocrinology. - 1999. - V.50. - №2. - Р.149-55.) И при отсутствии адекватной коррекции и прогрессировании у беременной субклинической гипотироксинемии у детей, рожденных от этих матерей, выявляются отдаленные последствия нарушения ментальных функций в виде низкой успеваемости и снижения уровня IQ (Рорре К., Glinoer D. Thyroid autoimmunity and hypothyroidism before and during pregnancy / Human Reproduction Update. - 2003. -V.9. - №2. - Р.149-61).

Подробное описание способа и примеры его конкретного выполнения.

Для отбора беременных в группу риска по развитию пограничной гипофункции щитовидной железы в I-II триместрах беременности после проведения общеклинического обследования, позволяющего выявить выраженность клинических проявлений, определяют содержание в сыворотке крови беременных свободного тироксина (FT4) и тиреотропного гормона (ТТГ) с помощью радиоиммунологического анализа по стандартной методике наборами RIA-gnost фирмы «CIS bio international», Франция (нормативные показатели ТТГ - 0,25-4,0 мМЕ/л, свободного тироксина (FT4) - 10-24 пмоль/л), кроме того, проводят ультразвуковое исследование щитовидной железы на аппарате Logic-100. Объем щитовидной железы вычислялся путем перемножения ширины (Ш), длины (Д) и толщины (Т) каждой доли с коэффициентом поправки на эллипсоидность 0,479 - V=((ШП×ДП×ТП)+(ШЛ×ДЛ×ТЛ))×0,479, нормативы объема щитовидной железы у женщин - до 18 мл³ (Консенсус "Эндемический зоб - рекомендации по диагностике, лечению, профилактике", Москва, 1999).

При выявлении снижения уровня свободного тироксина соответственно или ниже 15-й перцентили нормативных значений (12,1 пмоль/л и ниже) и содержании тиреотропного гормона в сыворотке крови беременной, соответствующем 2-4 мМЕ/л, в сочетании с увеличением объема щитовидной железы не более 30% от нормативных значений (не более 23,4 мл³) и/или диффузными структурными изменениями щитовидной железы, беременных относят к группе риска по развитию гипофункции щитовидной железы и им проводят привентивную терапию препаратами левотироксина в минимальных дозировках (25-75 мкг/сут) под контролем параметров тиреоидного статуса (УЗИ щитовидной железы, определение уровня свободного тироксина и тиреотропного гормона) каждые 6-8 недель.

Приводим клинические примеры, поясняющие практическую реализацию способа

Пример 1.

Беременная Т., 27 лет, впервые поступила в отделение патологии беременных с диагнозом: Беременность 9-10 нед. Отягощенный акушерский анамнез. Угрожающий аборт. Акушерский анамнез отягощен наличием 1 мед. аборта и 1 самоаборта до 12 недель беременности в анамнезе. В жалобах беременной отмечены общая слабость, снижение памяти, внимания, тенденция к запорам, боли внизу живота. При ультразвуковом обследовании объем щитовидной железы 9,4 мл³ (в пределах нормативных значений), выявлены структурные изменения щитовидной железы. Содержание FT4 - 12 пмоль/л (ниже 15-й перцентили нормативных значений), ТТГ - 2,5 мМЕ/л. Беременная была отнесена в группу риска по развитию гипофункции щитовидной железы. Рекомендовано динамическое наблюдение, привентивная терапия не проводилась. Контрольное исследование тиреоидного статуса проведено в сроке 18 нед. Жалобы сохраняются. По данным ультразвукового исследования плода - фетоплацентарная недостаточность. При ультразвуковом обследовании объем щитовидной железы 10,45 мл³ (в пределах нормативных значений), выявлены структурные изменения щитовидной железы. Содержание FT4 - 9,4 пмоль/л (ниже нормативных значений), ТТГ - 2,2 мМЕ/л. Диагноз - гипотироксинемия беременных. Рекомендовано продолжить динамическое наблюдение тиреоидного статуса с контрольным обследованием через 6-8 недель. Проведена терапия фетоплацентарной недостаточности по стандартной методике. В 26 нед.: жалобы сохраняются, отмечена сухость кожи, боли внизу живота. По данным общеклинического обследования у беременной выявлены признаки угрожающих ранних преждевременных родов. По данным биофизического профиля плода сохраняются признаки фетоплацентарной недостаточности. Уровень FT4-8 пмоль/л (ниже нормативных значений), ТТГ - 3,2 мМЕ/л, объем щитовидной железы 10,45 мл³ (в пределах нормативных значений). Таким образом, отсутствие своевременной коррекции пограничной гипофункции щитовидной железы у беременной привело к падению уровня свободного тироксина ниже нормативных значений, развитию признаков фетоплацентарной недостаточности и невынашивания беременности.

Пример 2.

Беременная О., 33 лет, впервые поступила в отделение патологии беременных с диагнозом: Беременность 11-12 нед. Отягощенный акушерский анамнез. Угрожающий аборт. Акушерский анамнез отягощен наличием 2 мед. абортов и 1 самоаборта до 12 недель беременности в анамнезе. В жалобах беременной отмечены подавленное настроение, затрудненное засыпание, прерывистый сон, тенденция к запорам, боли внизу живота. При ультразвуковом обследовании объем щитовидной железы 12,11 мл³ (в пределах нормативных значений), выявлены структурные изменения щитовидной железы. Содержание FT4 - 11 пмоль/л (ниже 15-й перцентили нормативных значений), ТТГ - 2,2 мМЕ/л. Беременная была отнесена в группу риска по развитию гипофункции щитовидной железы и порекомендовано проведение превентивной терапия препаратами йода в дозе 200 мкг/сут. Контрольное исследование тиреоидного статуса проведено в сроке 20 нед. Жалобы сохраняются. По данным общеклинического обследования у беременной выявлены признаки угрожающего позднего аборта. По данным ультразвукового исследования плода отмечена фетоплацентарная недостаточность. При ультразвуковом обследовании объем щитовидной железы 10,56 мл³ (в пределах нормативных значений), выявлены структурные изменения щитовидной железы. Содержание FT4 - 7,8 пмоль/л (ниже нормативных значений), ТТГ - 2,5 мМЕ/л. Диагноз - гипотироксинемия беременных. Рекомендовано продолжение терапии препаратами йода в прежней дозе с контрольным обследованием через 8 недель. В 28 нед.: жалобы сохраняются, сохраняются признаки фетоплацентарной недостаточности по данным биофизического профиля плода. Уровень FT4 - 8 пмоль/л (ниже нормативных значений), ТТГ - 3,4 мМЕ/л, объем щитовидной железы 10,42 мл³ (в пределах нормативных значений). Из приведенного примера очевидно, что коррекция пограничной гипофункции щитовидной железы препаратами йода не предотвращает падения уровня свободного тироксина ниже нормативных значений, развитие фетоплацентарной недостаточности и невынашивания беременности.

Пример 3.

Беременная С., 26 лет, впервые поступила в отделение патологии беременных с диагнозом: Беременность 9-10 нед. Отягощенный акушерский анамнез. Угрожающий аборт. Акушерский анамнез отягощен наличием 2 мед. абортов и 1 неразвивающейся беременности до 12 недель в анамнезе. В жалобах беременной отмечены сухость кожи, тенденция к запорам, нарушения сна, ухудшение памяти, боли внизу живота. При ультразвуковом обследовании объем щитовидной железы 9,86 мл³ (в пределах нормативных значений), выявлены структурные изменения щитовидной железы. Содержание FT4 - 10 пмоль/л (ниже 15-й перцентили нормативных значений), ТТГ - 3,3 мМЕ/л. Беременная была отнесена в группу риска по развитию гипофункции щитовидной железы, рекомендована привентивная терапия препаратами левотироксина в дозе 25 мкг/сут. Контрольное исследование тиреоидного статуса проведено в сроке 18 нед. Жалобы на сухость кожи сохраняются, отмечает нормализацию функции кишечника, улучшение сна. При ультразвуковом обследовании объем щитовидной железы 5,89 мл³ (в пределах нормативных значений), выявлены структурные изменения щитовидной железы. Содержание FT4 - 10,4 пмоль/л (ниже 15-й перцентили нормативных значений), ТТГ - 2,1 мМЕ/л. Рекомендовано продолжить прием левотироксина с коррекцией дозы до 50 мкг/сут с контрольным обследованием через 6 недель. В 24 нед.: жалобы отсутствуют, уровень FT4 - 14 пмоль/л (норма), ТТГ - 1,45 мМЕ/л, объем щитовидной железы 4,55 мл³ (норма). Осложнений со стороны состояния плода на протяжении беременности не отмечено. Рекомендовано продолжить привентивную терапию левотироксином в прежней дозировке до родов под контролем уровня гормонов 1 раз в 6-8 недель. Таким образом, привентивная терапия пограничной гипофункции щитовидной железы препаратами левотироксина позволила предотвратить развитие гипотироксинемии беременных, фетоплацентарной недостаточности и невынашивания беременности.

Под нашим наблюдением находилось 82 беременные с пограничной гипофункцией щитовидной железы: 32 беременные наблюдались без проведения коррегирующей терапии (1 группа), 20 беременных получали привентивную терапию препаратами йода в дозе 200 мкг/сут (2 группа) и 30 беременных получали привентивную терапию препаратами левотироксина в дозе 25-75 мкг/сут (3 группа). Контрольную группу составили 32 беременные женщины с оптимальными показателями тиреоидного статуса (уровень свободного тироксина выше 12,1 пмоль/л, уровень тиреотропного гормона - ниже 2 мМЕ/л, объем щитовидной железы менее 18 мл³, структурные изменения щитовидной железы отсутствуют). Обследование беременных осуществлялось динамически на протяжении всей беременности.

Течение беременности у женщин 1 группы осложнилось развитием фетоплацентарной недостаточности во II триместре у 19 беременных(59,4%), в III триместре - у 15 беременных (46,9%), признаки угрожающего аборта и угрожающих преждевременных родов наблюдались у 10 беременных во II и у 6 беременных в III триместре (31,2% и 18,8% соответственно), маловодие наблюдалось у 2 беременных (6,3%), роды произошли преждевременно в 35-36 недель у 1 беременной (3,1%).

Во 2-й группе беременность протекала с развитием фетоплацентарной недостаточности во II триместре у 11 беременных(55%), в III триместре - у 9 беременных (45%), признаки угрожающего аборта и угрожающих преждевременных родов наблюдались у 7 беременных во II и у 3 беременных в III триместре (35% и 15% соответственно), у 1 беременной (3,1%) отмечено маловодие и у 1 беременной(3,1%) признаки синдрома задержки развития плода; все роды произошли своевременно.

У беременных 3-й группы развитие фетоплацентарной недостаточности во II триместре отмечено у 10 беременных (33,3%), в III триместре - у 7 беременных (23,3%), признаки угрожающего аборта и угрожающих преждевременных родов наблюдались у 5 беременных во II и у 3 беременных в III триместре (16,7% и 10% соответственно), маловодие выявлено у 1 беременной (3,3%), все роды произошли своевременно в срок доношенной беременности.

В контрольной группе осложнения беременности в виде фетоплацентарной недостаточности во II триместре наблюдались у 10 беременных (31,3%), в III триместре - у 7 беременных (21,9%), признаки угрожающего аборта и угрожающих преждевременных родов отмечены у 5 беременных во II и у 2 беременных в III триместре (15,6% и 6,3% соответственно), у 1 беременной (3,1%) выявлено маловодие, все роды произошли своевременно.

Предлагаемое расширение показаний у беременных для проведения привентивной терапиии левотироксином в соответствии с вышеизложенными критериями пограничной гипофункции щитовидной железы позволило значительно снизить количество осложнений беременности, добиться благополучного исхода беременности и предотвратить развитие нарушений функции щитовидной железы у плода.

Предлагаемые критерии пограничной гипофункции щитовидной железы могут быть использованы в качестве скринингового метода для раннего выявления дисфункции щитовидной железы и предотвращения связанных с ними осложнений беременности. В отличие от общепринятых нормативных показателей тиреоидных гормонов, используемых вне беременности, предлагаемые критерии учитывают повышенную потребность в гормонах щитовидной железы у беременных и плода и позволяют как можно раньше провести коррелирующую терапию.

Противопоказаний к использованию способа не выявлено. Предлагаемый способ отбора беременных для проведения привентивной коррегирующей терапии левотироксином позволит снизить частоту гипофункции щитовидной железы у беременных, количество осложнений беременности и улучшить перинатальный исход.

Способ может быть рекомендован к широкому применению в акушерской практике.

Изобретение относится к медицине, а именно к акушерству, и может быть использовано для лечения дисфункции щитовидной железы при беременности в I-II триместре. Для этого предварительно определяют уровень свободного тироксина и тиреотропного гормона в сыворотке крови и проводят ультразвуковое исследование щитовидной железы. При этом если уровень свободного тироксина равен или ниже 12,1 пмоль/л, - 15-я перцентиль существующих нормативных значений, а уровень тиреотропного гормона соответствует 2-4 мМЕ/л, при наличии увеличения объема щитовидной железы не более 30% от нормы и/или диффузных структурных изменений щитовидной железы, беременным назначают превентивную терапию препаратами левотироксина в дозе 25-75 мкг/сут. Способ позволяет предупредить осложнения беременности, улучшить перинатальный исход.

Способ отбора беременных I-II триместров для проведения коррегирующей терапии дисфункции щитовидной железы путем исследования тиреоидного статуса беременных, отличающийся тем, что определяют уровень свободного тироксина и тиреотропного гормона в сыворотке крови и проводят ультразвуковое исследование щитовидной железы, и если уровень свободного тироксина составляет 12,1 пмоль/л и ниже - 15-я перцентиль нормативных значений и ниже, уровень тиреотропного гормона соответствует 2-4 мМЕ/л, при наличии увеличения объема щитовидной железы не более 30% от нормы и/или диффузных структурных изменений щитовидной железы, проводят привентивную терапию препаратами левотироксина в дозе 25-75 мкг/сут.