ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ИЛИ ПРОФИЛАКТИКИ ГИПЕРТОНИИ, СВЯЗАННОЙ С ТУЧНОСТЬЮ Российский патент 1997 года по МПК A61K9/48 A61K31/41 

Изобретение относится к ряду производных тиазолидина, имеющих антигипертензивную активность, которые, особенно полезны при лечении и профилактике гипертонии, связанной с тучностью.

Гипертония (или повышенное кровяное давление) это состояние, которое может представлять угрозу для жизни или снижать качество жизни у страдающих им. Твердо установлено, что снижение кровяного давления может значительно снизить риск заболевания и смерти. Убедительно показано, что тучность это фактор, который вносит значительный вклад в развитие гипертонии, и гипертония гораздо чаще наблюдается у тучных больных, чем у людей с нормальным весом тела. Также показано, что гипертония этого типа может быть фактором риска, вызывающим заболевания коронарных артерий.

Гипертония, связанная с тучностью, классифицируется как основная гипертония. Существует, однако, множество нерешенных до сих пор проблем, связанных с механизмом гипертонии. В частности, хотя и было показано, что различные факторы, такие как повышенный уровень жидкости в организме, поведение симпатической нервной системы или наличие гиперинсулинемии, могут оказывать некоторое воздействие на развитие гипертонии у тучных пациентов, относительная важность этих и других факторов не оценена и нет механизма, с помощью которого они проявляют свое влияние. Недавно было показано, что тучные люди часто проявляют повышенную сопротивляемость инсулину, равно как и гиперинсулинемию и недостаточную переносимость глюкозы. Есть несколько сообщений о том, что гиперинсулинемия и недостаточная переносимость глюкозы из-за ожирения могут быть важными факторами в развитии гипертонии, связанной с ожирением (например, De Fronzo et al. J Clin Jnvest. 62, 204-213 (1978); Modan et al. J.Clin Jnvest. 75, 89-817 (1985); Reaven I Hoffman: Zancet, 2, 435-436 (1987); Ferramini et al. N.Engl. J.Med. 317, 350-357 (1987)).

Таким образом были предприняты попытки лечения или облегчения состояния тучных гипертонических больных путем улучшения сопротивляемости инсулину и поиска эффективных терапевтических агентов для этой цели.

Мы описываем здесь ряд производных тиазолидина, которые могут быть использованы для лечения и профилактики гипертонии, связанной с ожирением. Эти производные тиазолидина способны не только снижать сопротивляемость инсулину, но также улучшать недостаточную переносимость глюкозы, они также проявляют антигипертензивную активность.

Таким образом данное изобретение описывает метод и состав для лечения и профилактики гипертонии, связанной с ожирением, у млекопитающих, а ткже у людей. Метод включает введение эффективных количеств анти-гипертензивного агента, в котором есть по крайне мере одно производное тиазолидина формулы I в сочетании с фармакологически приемлемыми носителями или наполнителями

где R¹, R², R⁴ и R⁵ одинаковы или различны и каждый означает атом водорода или алкильную группу, имеющую 1-6 атомов углерода;
R³ означает атом водорода, алифатическую ацильную группу, имеющую 1-7 атомов углерода, алкоксикарбонильную группу, имеющую 2-7 атомов углерода, арилкарбонильную группу, в которой арильная часть имеет от 6 до 14 кольцевых атомов углерода, незамещенных или замещенных по крайней мере одним из следующих заместителей: нитро-группы, амино-группы, алкиламино-группы, в которых алкильная часть имеет 1-4 атома углерода, диалкиламино-группы, в которых каждая алкильная часть имеет 1-4 атома углерода, алкокси-группы, имеющие 1-4 атома углерода, алкильные группы, имеющие 1-4 атома углерода, гидрокси-группы и атомы галогена; или их фармацевтически приемлемые соли.

Соединения формулы I, использованные в данном изобретении, известны и описаны, например, в японской патентной заявке Кокаи N Sho 60-51189, патенте США N 514-369 4572912 и Европейском патенте N 139421; они могут быть получены, как описано в предшествующих патентах. Активность некоторых из этих соединений описана в Fujiwara et al. Diabets vol. 37 (1988), с.1549-1558 и Joshioka et al. I. Med Chem. 32 (1989), с.421-428.

Соединение, обозначенное как CS-045 в этих работах, это соединение, которое может быть использовано в данном изобретении.

В соединениях формулы I, когда R¹ означает алкильную группу, это может быть линейный или разветвленный алкил, имеющий от 1 до 6 атомов углерода, предпочтительно 1-5 атомов углерода, например метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил и пентил. Из них мы предпочитаем алкильную группу, имеющую 1-4 атома углерода, наиболее предпочтительно метильную.

Когда R² и R⁵ означают алкильную группу, они могут быть одинаковы или различны и каждый может быть линейной или разветвленной алкильной группой, имеющей 1-6 атомов углерода, предпочтительно 1-5 атомов углерода, например метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил или пентил. Из них мы предпочитаем алкильные группы, имеющие 1-3 атома углерода, наиболее предпочтительно метильную.

R³ означает алифатический ацил, это может быть линейная или разветвленная ацильная группа, имеющая 1-7 атомов углерода, предпочтительно алканоильная группа, имеющая 1-7 атомов углерода, такая как формил, ацетил, пропионил, бутирил, изобутирил, пентаноил, гексаноил или гептаноил. Из них мы предпочитаем те ацильные группы, особенно алканоильные группы, которые имеют 1-4 атома углерода, наиболее предпочтительна ацетильная группа.

R³ означает ароматический ацил, это арилкарбонильная группа, в которой арильная часть имеет 6-10 атомов углерода, предпочтительно 6-10, наиболее предпочтительно 6 или 10 атомов углерода, и замещенная или незамещенная. Так вся ацильная группа имеет 7-15, предпочтительно 7-11, наиболее предпочтительно 7 и 11 атомов углерода. Если группа является замещенной, то число заместителей в принципе ограничивается только числом положений замещения, например 5 в фениле или 7 в нафтиле, однако предпочтительны 1-5 заместителей, наиболее предпочтительны 1-3. Примеры таких заместителей включают:
нитро-, амино-, и гидроксигруппы;
алкиламиногруппы, в которых алкильная часть имеет 1-4 атома углерода, такие как метиламино, этиламино, пропиламино, изопропиламино, бутиламино и изобутиламиногруппы;
диалкиламиногруппы, в которых каждая алкильная часть имеет от 1 до 4 атомов углерода и две алкильных части могут быть одинаковыми или различными, как, например, диметиламино, диэтиламино, дипропиламино, диизопропиламино, дибутиламино, диизобутиламино, метилэтиламино, метилпропиламино, метилбутиламино, этилпропиламино, и этилбутиламиногруппы;
алкоксигруппы, имеющие 1-4 атома углерода, такие как метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси и изобутоксигруппы;
атомы галогена, такие как фтор, хлор, бром или иод, предпочтительно фтор или хлор;
алкильные группы, имеющие 1-4 атома углерода, такие как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил.

Примерами таких замещенных или незамещенных групп являются бензоил, 4-нитробензоил, 3-фторбензоил, 2-хлорбензоил, 3,4-дихлорбензоил, 4-аминобензоил, 3-диметиламинобензоил 2-метоксибензоил, 3,5-ди-т-бутил-4-гидроксибензоил и 1-нафтоил. Из них мы предпочитаем незамещенную ароматическую ацильную группу, имеющую 7-11 атомов углерода, наиболее предпочтителен бензоил.

Когда R³ означает алкоксикарбонильную группу, это может быть линейная или разветвленная алкоксикарбонильная группа, имеющая 2-7 атомов углерода, т. е. 1-6 атомов углерода в алкоксильной части, например метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, бутоксикарбонил, изобутоксикарбонил, втор-бутоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, пентоксикарбонил и гексилоксикарбонил. Из них мы предпочитаем алкоксикарбонильную группу, имеющую 2-4 атома углерода, этоксикарбонильная наиболее предпочтительна.

Когда R⁴ означают алкильную группу, это может быть линейный и разветвленный алкил, который имеет 1-6, предпочтительно 1-5, атомов углерода, например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил или пентил. Из них мы предпочитаем те алкилы, которые имеют 1-4 атома углерода, более предпочтительно метил t-бутил, наиболее предпочтительно метил.

Соединения данного изобретения могут образовывать соли. Практически нет ограничений на природу этих солей, однако, если предполагается их терапевтическое использование как в данном изобретении, они должны быть фармакологически приемлемыми. Если они используются в не-терапевтических целях, например, как интермедиаты для получения других возможно более активных соединений, снимается даже это ограничение. Соединения данного изобретения содержат кислотную группу в тиазолидиндионной части и могут давать соли с основаниями. Примеры таких солей включают соли со щелочными металлами, такими как натрий, калий или литий, соли со щелочно-земельными металлами, такими как кальций или барий, соли с другими металлами, такими как магний, соли с органическими основаниями, такими как дициклогексиламин, и соли с основными аминокислотами, такими как лизин и аргинин. Также, если соединения данного изобретения содержат основные группы в молекуле, они могут давать ониевые соли с кислотами. Примеры таких солей включают соли с минеральными, особенно галогеноводородными, кислотами (такими, как плавиковая, соляная, бромистоводородная и иодистоводородная кислота), азотной кислотой, угольной кислотой, серной или фосфорной кислотой, соли с низшими алкилсульфоновыми кислотами, такими как метансульфоновая, трифторметансульфоновая или этансульфоновая, соли с арилсульфоновыми кислотами, такими как бензолсульфоновая или п-толуолсульфоновая, соли с органическими карбоновыми кислотами, такими как уксусная, фумаровая, винная, щавелевая, малеиновая, яблочная, янтарная или лимонная кислота, соли с аминокислотами, такими как глутамовая и аспартовая кислоты.

Соединения данного изобретения содержат асимметрический атом углерода во 2-ом положении хроманового кольца и могут таким образом давать стереомеры. Хотя все они представлены единой молекулярной формулой, данное изобретение включает использование как индивидуальных выделенных стереометров, так и их смесей, включая рацематы. Если применяется стереоспецифическая техника синтеза или в качестве исходных берутся оптически активные соединения, индивидуальные изомеры могут быть получено прямо, с другой стороны, если получается смесь изомеров, индивидуальные изомеры могут быть получены с помощью подходящей методики разделения либо смесь может использоваться без разделения.

Предпочтительным классом соединений данного изобретения являются те соединения формулы I и их соли, в которых:
R¹ означает алкильную группу, имеющую 1-4 атома углерода,
R² означает атом водорода или алкильную группу, имеющую 1-3 атома углерода,
R³ означает атом водорода, алифатический ацил, имеющий 1-4 атома углерода, незамещенный ароматический ацил, имеющий 7 или 11 атомов углерода или алкоксикарбонил, имеющий от 2 до 4 атомов углерода.

R⁴ означает алкильную группу, имеющую 1-4 атома углерода.

R⁵ означает атом водорода или алкил, имеющий 1-3 атома углерода.

Более предпочтителен класс соединений, в котором соединения формулы I и их соли те, в которых:
R¹ означает алкил, имеющий 1-4 атома углерода;
R² означает атом водорода или алкил, имеющий 1-3 атома углерода;
R³ означает атом водорода или ацетил, бензоил или этоксикарбонил;
R⁴ означает алкил, имеющий 1-4 атома углерода;
R⁵ означает атом водорода или алкил, имеющий 1-3 атома углерода.

Наиболее предпочтителен класс соединений данного изобретения, в котором соединения формулы I и их соли это те, в которых:
R¹ означает метильную группу;
R² означает атом водорода или метильную группу;
R³ означает атом водорода либо ацетильную или этоксикарбонильную группу;
R⁴ означает метильную или т-бутильную группу;
R⁵ означает атом водорода или метильную группу.

Специфическими примерами производных тиазолидина данного изобретения являются те соединения формулы 1, R¹, R², R³,R⁴ и R⁵ которых определены в табл. 1. В этой таблице использованы следующие сокращения:
Ac ацетил
i-Bu изобутил
t-Bu т-бутил
Byr бутирил
Boz бензоил
Et этил
Etc этоксикарбонил
Me метил
Pn пентил
Из вышеперечисленных соединений предпочтительными являются соединения N 1, 4, 5, 6, 8 и 10. Более предпочтительны соединения N:
1. 5-/4-/-6-гидрокси-2,5,7,8-тетраметилхроман-2-ил-метокси /бензил/тиазолидин-2,4-дион
2. 5-/4-/-7-т-бутил-6-гидрокси-2-метилхроман-2-ил-метокси /бензил/тиазолидин-2,4-дион.

10. 5-/4-/-6-этоксикарбонилокси-2,5,7,8-тетраметилхроман-2-ил-метокси /бензил/тиазолидин-2,4-дион равно как и их фармакологически приемлемые соли.

Из них наиболее предпочтительным является соединения N 1 и его фармакологически приемлемые соли
Соединения данного изобретения могут вводиться в различных хорошо известных формах в зависимости от расстройства, подлежащего лечению, состояния пациента. Например, если соединение должно быть введено орально, его включают в таблетки, капсулы, гранулы, порошки и сиропы, либо для парентерального введения оно может быть представлено в форме инъекций (внутривенных, внутримышечных или подкожных), рецептур для капельного введения или суппозиториев. Эти рецептуры могут быть приготовлены обычным образом и, если желательно, активный ингредиент может быть смешан с любой подходящей добавкой, такой как жидкая среда, связующее, дезинтегратор, лубрикант, модификатор, солюбилизатор, эмульгатор или покрывающий агент. Хотя дозировка будет зависеть от симптомов, возраста и веса тела пациента, природы и тяжести расстройств, подлежащих лечению или предотвращению, пути введения и формы лекарства, взрослым пациентам обычно может вводиться дневная доза от 50 до 5000 мг соединения в виде единой или разделенной дозировки.

Cледующие примеры показывают биологическую активность соединений данного изобретения и последующих рецептур, которые иллюстрируют получение фармацевтических составов, подходящих для использования при лечении и профилактике гипертонии. В этих примерах соединения данного изобретения используются в виде смеси стереоизомеров полученной как описано в патенте США N 4572913 без разделения. Соединения данного изобретения обозначены теми номерами, которые даны им в приведенном выше списке.

Пример 1. Антигипертензивный эффект при гипертонии, связанной с ожирением.

Антигипертензивный эффект данных соединений при гипертонии, связанной с ожирением был определен с помощью стандартного метода.

Этот тест был проведен на самцах Zucker жирной крысы в возрасте от 5 до 12 мес. Они использовались в группах по 8. Было определено кровяное давление каждой крысы. Крысы были распределены в порядке убывания их кровяного давления и разбиты на две группы контрольную и ту, которой вводили лекарство. В течение 3 недель после первого введения соединения N 1 кровяное давление каждой крысы испытуемой группы измерялось раз в неделю с помощью следующей методики: крысу нагревали 5 мин в боксе, предварительно нагретом до 40^oC. Затем переносили ее в акриловый бокс, где иммобилизовывали. С помощью аппарата для не-вторгающегося измерения кровяного давления PE-30300, изделие Narico Co (Япония) измеряли изменение емкости в области хвоста и таким образом определяли систолическое кровяное давление. Частота сердечных сокращений (ЧСС) была измерена как пульс за 4 с, умноженный на 15. Результаты представлены в табл. 2 ( величина в скобках это ЧСС,
Как показано в табл. 2, соединение N 1 проявляет превосходный антигипертензивный эффект при гипертонии, связанной с ожирением, и не приводит к каким-либо изменениям ЧСС в наших экспериментах на животных.

Пример 2. Острая токсичность.

Острая токсичность определялась стандартным методом, 300 мг/кг вводили орально каждому из 3 самцов мышей линии ddY, животные наблюдались в течение 5 дней, в этот период все мыши были живы.

Аналогичным образом соединений N 2, 3, 4 и 10 вводились орально. Значения острой токсичности всех этих соединений превышают 300 мг/кг.

Рецептуры.

Смешивают порошок из следующих ингредиентов:
Соединение N 1 100,0 мг
Лактоза 168,3 мг
Кукурузный крахмал 70,0 мг
Стеарат магния 1,7 мг
Полученную смесь пропускают через сито 20 меш /Tyler стандарт/ и 340 мг смеси помещают в капсулу N 2.

Как можно видеть из вышеприведенных тестов, соединения данного изобретения проявляют превосходный антигипертонический эффект при гипертонии, связанной с тучностью, без каких-либо изменений ЧСС, более того имеют низкую токсичность. Вследствие этого они полезны при профилактике и лечении гипертонии, связанной с тучностью.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается фармацевтической композиции для лечения или профилактики гипертонии, связанной с тучностью. Сущность изобретения заключается в том, что композиция содержит активное вещество - производные тиазолина формулы I, приведенной в описании (в которой R¹, R², R⁴, R⁵ каждый это водород или алкил, а R³ это водород, алифатический ацил, алкоксикарбонил или арилкарбонил), и их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтически приемлемый носитель в определенных количествах. 5 з.п. ф-лы, 2 табл.

1. Фармацевтическая композиция для лечения или профилактики гипертонии, связанной с тучностью, содержащая активное вещество и фармацевтический приемлемый носитель или растворитель, отличающаяся тем, что в качестве активного вещества содержит производное тиазолидина или его соли формулы

где R¹, R², R⁴, R⁵ атом водорода или алкил, имеющий 1 6 атомов углерода;
R³ атом водорода, алифатический ацил, имеющий 1 7 атомов углерода, алкоксикарбонил, имеющий 2 7 атомов углерода или арилкарбонил, в котором арильная часть имеет 6 14 кольцевых атомов углерода, незамещенный или замещенный по крайней мере одним из следующих заместителей - нитрогруппами, аминогруппами, алкиламиногруппами, в которых алкильная часть имеет 1 4 атома углерода, диалкиламиногруппами, в которых каждая алкильная часть имеет 1 4 атома углерода, алкоксигруппами, имеющими 1 4 атома углерода, алкильными группами, имеющими 1 4 атома углерода, гидроксильными группами и атомами галогена в количестве 50 5000 мг на единицу дозы. 2. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что в качестве активного вещества содержит соединение формулы I или его соль, где R³ атом водорода или бензоил, 4-нитробензоил, 3-фторбензоил, 2-хлорбензоил, 3,4-дихлорбензоил, 4-аминобензоил, 3-диметиламинобензоил, 2-метоксибензоил, 3,5-ди-t-бутил-4-гидрокси-бензоил или 1-нафтоил. 3. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что в качестве активного вещества содержит соединение формулы I или его соль, где R⁴ атом водорода или метил. 4. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что в качестве активного вещества содержит соединение формулы I или его соль, где R¹ алкил, имеющий 1 - 4 атома углерода, R² атом водорода или алкил, имеющий 1 3 атома углерода, R³ атом водорода, алифатический ацил, имеющий 1 4 атома углерода, незамещенный ароматический ацил, имеющий 7 или 11 атомов углерода или алкоксикарбонил, имеющий 2 4 атома углерода, R⁴ алкил, имеющий 1 4 атома углерода, R⁵ атом водорода или алкил, имеющий 1 3 атома углерода. 5. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что в качестве активного вещества содержит соединение формулы I или его соль, где R¹ метил, R² - атом водорода или метил, R³ атом водорода, ацетил или этоксикарбонил, R⁴ метил или t-бутил, R⁵ атом водорода или метил. 6. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что в качестве активного вещества содержит 5-[4-(7-t-бутил-6-гидрокси-2 метил-хроман-2-ил-метокси)бензил] тиазолидин-2,4-дионит, или его фармацевтически приемлемую соль, или 5-[4-(6-этоксикарбонилокси-2,5,7,8 тетраметил-хроман-2ил-метокси) бензил]тиазолидин-2,4-дион и его фармацевтически приемлемую соль.