Настоящее изобретение относится к трициклическим гетероциклическим соединениям, которые обладают исключительной активностью по отношению к ацил-СоА: холестерол-ацилтрансферазе.
Предпосылки создания изобретения
Атеросклероз является существенной причиной ишемической сердечной недостаточности, такой как стенокардия, инфаркт миокарда и т.п. Полагают, что главной причиной атеросклероза является накопление сложных эфиров холестерина ксантомными клетками, которые существуют под клеточным слоем внутренней поверхности (еndodermis) кровеносных сосудов.
Ингибиторы ацил-СоА: холестерол-ацилтрансферазы (далее обозначаемой АСАТ) тормозят синтез сложных эфиров холестерина в ксантомных клетках, и они уменьшают накопление сложных эфиров холестерина, и таким образом ингибируют появление и развитие атеросклероза, вызванного накоплением сложных эфиров холестерина.
Также установлено, что атеросклероз связан с гиперхолестеринемией. Холестерины, присутствующие в пище, поглощаются клетками слизистой кишечника как свободный холестерин, этерифицируются АСАТ и затем поступают в кровь. Поэтому ингибитор АСАТ также будет предотвращать увеличение концентрации холестерина в крови, ингибируя поступление в кровь поглощенного с пищей холестерина.
Вследствие этого соединения, которые являются активными ингибиторами АСАТ, пригодны для лечения и профилактики атеросклероза.
Трициклические гетероциклические соединения, которые ингибируют АСАТ, являются известными соединениями, например, соединение, имеющее формулу
раскрыто в заявке на патент Японии N Hei 2-6457 Kokai. (1).
Однако все еще существует потребность в разработке лечебных средств, обладающих более мощной активностью.
Раскрытие изобретения
Авторы настоящего изобретения в течение многих лет занимались исследованиями синтеза ряда трициклических гетероциклических соединений и их фармакологической активности. В результате они обнаружили, что трициклические гетероциклические соединения, имеющие определенные заместители, демонстрируют превосходную активность при ингибировании АСАТ, и, таким образом, осуществляли настоящее изобретение.
Состав изобретения
Трициклические гетероциклические соединения, соответствующие изобретению, имеют общую формулу I
В вышеупомянутой формуле R1 и R2 являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой атом водорода, атом галогена;
R3 представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу;
R4 представляет собой фенильную группу, которая имеет от 1 до 3 заместителей, и, необязательно, может быть сконденсирована с 5-членной гетероциклической группой, такой как фуран, причем заместитель представляет собой низшую алкильную, низшую алкокси(низший алкил) группу, низшую алкилтио (низший алкил) группу, низшую алкенильную группу, низшую алкоксигруппу, фенокси-, бензилокси-группу, низшую алкилтиогруппу, тиофенил, низший алкоксикарбонил, низшую алкилсульфинилгруппу, низшую алкилсульфонилгруппу, атом галогена или нитрогруппу;
R5 представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу;
А представляет собой низшую алкиленовую группу;
В представляет собой атом кислорода или серы, и n равно 0 или 1.
Когда R1 и R2 каждый представляет собой низшую алкильную или галогенсодержащую низшую алкильную группу; R3 представляет собой низшую алкильную группу; заместитель фенильной, обозначенной R4, представляет собой низшую алкильную, низшую алкокси(низший алкил)группу, низшую алкилтио(низший алкил)группу, низшую алкилтиогруппу, низшую алкилсульфинил- или низшую алкилсульфонилгруппу; и R5 представляет собой низшую алкильную группу, термин "низший алкил", являющийся составной частью наименования этих групп, означает линейную или разветвленную (С1-C6)-алкильную группу, такую как, например, метильная, этильная, пропильная, изопропильная, бутильная, изобутильная, пентильная, или гексильная группа, предпочтительно -(С1-C4-алкильную группу, и более предпочтительно метильная или этильная группы.
Когда R1 и R2 каждый представляет собой низшие алкоксигруппы, а заместитель фенильной, обозначаемой R4, представляет собой низшую алкоксигруппу, низшую алкоксиалкильную или низшую алкоксикарбонильную группу, алкильная часть упомянутой низшей алкоксигруппы имеет те же значения, что и низшая алкильная группа, описанная выше.
Когда R1 и R2 каждый представляет собой атом галогена или галогенсодержащую низшую алкильную группу, а заместитель фенильной или нафтильной группы, обозначаемой R4, представляет собой атом галогена, термин "галоген" означает, например, атом фтора, хлора, брома или иода, предпочтительны атомы фтора или хлора.
Когда R4 обозначает 5-членную гетероциклическую группу, сконденсированную с фенильной группой, он представляет собой гетероциклическую группу, содержащую 1 или 2 гетероатома, таких как атомы кислорода, серы или азота. Примерами таких гетероциклических групп являются, например, фурильная, дигидрофурильная, тиенильная, дигидротиенильная, тиазолильная, дигидротиазолильная, пиридильная или тетрагидропиридильная группы, причем предпочтительным дигидрофурильная или дегидротиенильная группы. Гетероциклическое кольцо необязательно может быть замещено, и примеры таких заместителей включают низшие алкильные группы, из которых предпочтительно метильная группа.
Когда заместитель фенильной, изображаемой R4, представляет собой алкенильную группу, эта группа является (С2-C4)-алкенильной группой, такой как, например, винил, аллил, металлил, 1-пропенил, 1-бутенил, 2-бутенил, 2-изобутенил, 1-пентенил, 2-пентенил, 2-гексенил или 2-гексенил, и предпочтительной является (С2-C4)-алкенил-группа, и более предпочтительны винил, алкил или 1-пропенил.
Примерами упомянутых низших алкокси (низший алкил) групп являются, например, метоксиметил, этоксиметил, пропоксиметил, и изопропоксиметил, бутоксиметил, изобутоксиметил, 2-метоксиэтил, 2-этоксиэтил, 3-метоксипропил, 3-этоксипропил, 1-этоксиметилэтил, 4-этоксибутил, пропоксиметил, 2-пропоксиэтил, 3-пропоксипропил, 4-пропоксибутил, изопропоксиметил, 2-изопропоксиэтил, бутоксиметил, 2-бутоксиэтил, 3-бутоксипропил и 4-бутоксибутил, и предпочтительными являются метоксиметил, этоксиметил, пропоксиметил, бутоксиметил, изобутоксиметил, 2-метоксиэтил и 3-метоксипропил.
Примеры упомянутых выше низших алкилтио(низший алкил) групп включают, например, метилтиометил, 2-метилтиоэтил, 3-метилтиопропил, 2-метилтио-1-метилэтил, 4-метилтиобутил, этилтиометил, 2-этилтиоэтил, 3-этилтиопропил, 4-этилтиобутил, пропилтиометил, 2-пропилтиоэтил, 3-пропилтиопропил, 4-пропилтиобутил, изопропилтиометил, 2-изопропилтиоэтил, бутилтиометил, изобутилтиометил, 2-бутилтиоэтил, 3-бутилтиопропил и 4-бутилтиобутил, и предпочтительными являются метилтиометил, 2-метилтиоэтил, этилтиометил, пропилтиометил, изопропилтиометил, бутилтиометил и изобутилтиометил.
Примеры низших алкиленовых групп, которые изображаются А, включают (С1-C7)-алкиленовые группы, такие как, например, метиленовая группа, 1-метилметиленовая, 1,1-диметилметиленовая, этиленовая, триметиленовая, 1-метилэтиленовая, тетраметиленовая, пентаметиленовая, 1-бутилметиленовая, гексаметиленовая и гептаметиленовая группы, предпочтительной является (C1-C4)-алкиленовая группа, и наиболее предпочтительны метиленовая и 1-метилметиленовая группы.
R4, предпочтительно, представляет фенильную группу, имеющую 2 или 3 заместителя (причем упомянутые 2 заместителя располагаются в орто-положении относительно друг друга) или фенильную группу, сконденсированную с дигидрофурильной группой, необязательно замещенной (C1-C4)-алкилом, или с дигидротиенильной группой; более предпочтительной является фенильная группа с 2 или 3 заместителями (упомянутые 2 заместителя располагаются в орто-положении относительно друг друга).
Предпочтительными примерами заместителей, входящих в R4 являются, (C1-C4)-алкил, (С1-C4)алкокси[(C1-C4-алкил]группа (С1-C4)-алкилтио[(С1-C4)-алкил] -группа, бензил, фенетил, 3-фенилпропил, пропил, (C2-C4)алкенил, (С1-C4)-алкоксигруппа, (C1-C4)-алкилтиогруппа, (С1-C4)-алкоксикарбонил, (C1-C4)-алкилсульфинил и (С1-C4)-алкилсульфонил, атом галогена и нитрогруппа; более предпочтительными являются (C1-C4)алкил, (С1-C4-алкокси[С1-C4-алкил]группа, (C1-C4-алкилтиo[(C1-C4)-алкил] группа, (С1-C4)-алкенил, (C1-C4)алкоксигруппа, (С7-C10-аралкилоксигруппа, (С1-C4)алкилтиогруппа, бензилтиогруппа, фенетилтиогруппа, 3-фенилпропилтиогруппа, метоксикарбонил, метилсульфинил и метансульфонил, атом галогена и нитрогруппа; особенно предпочтительны (С1-C4-алкил (особенно метил, этил, пропил и изопропил), (С1-C4)-алкокси [(С1-C4алкил/группа (особенно метоксиметил, метоксиэтил, этоксиметил и пропоксиметил), (С1-C4)-алкилтио[(C1-C4)алкил] группа (особенно метилтиометил, метилтиоэтил, этилтиометил и пропилтиометил), (C2-C4)-алкенил (особенно винил и аллил), (С1-C4-алкоксигруппа (особенно метокси-, этокси-, пропокси- и изопропоксигруппы), (С7-C9-аралкилоксигруппа (особенно бензилокси- и фенетилоксигруппа), (C1-C4)-алкилтиогруппа (особенно метилтио-этилтио-пропилтио- и изопропилтиогруппы), фенилтиогруппа и (С7-C9)-аралкилтиогруппа) (особенно бензилтио- и фенетилтиогруппы), атом галогена (особенно атом хлора) и нитрогруппа; и наиболее предпочтительны этил, пропил, изопропил, метоксиметил, метилтиометил, метокси-, этокси-, пропокси-, изопропокси-, бензилокси-, метилтио-, этилтио-, пропилтио-, изопропилтио- и фенилтио-группы.
Соединения формулы (1) благодаря присутствию асимметричного атома углерода могут существовать в виде оптических изомеров. Настоящее изобретение охватывает не только смеси изомеров, но также и отдельные изомеры.
Предпочтительными соединениями общей формулы (1) являются соединения, в которых
(1) R1 и R2 каждый представляют собой атом водорода, метильную, этильную, метокси- или этоксигруппу, атом фтора или хлора;
(2) R1 и <R2 каждый представляют собой атом водорода;
(3) R3 представляет собой атом водорода, метильную или этильную группу,
(4) R3 представляет собой атом водорода, или метильную группу,
(5) R4 представляет собой фенильную группу, которая содержит 2 или 3 заместителя, и, необязательно, может быть сконденсирована с дигидрофурильным кольцом, необязательно замещенным (C1-C4-алкилом, или с дигидротиенильным кольцом [1 или 2 заместители располагаются в орто-положении относительно друг друга и каждый представляет собой (C1-C4-алкил, галогенсодержащий (C1-C4-алкил (особенно трифторметил, 2-фторэтил, 3-фторпропил или 1-(фторметил)этил), (С1-C4)-алкокси[(С1-C4-алкил]группу, (С1-C4)-алкилтио[(С1-C4)-алкил] группу, бензил, фенатил, 3-фенилпропил, (С2-C4)-аралкоси-, (С1-C4)-алкилтио-, (С1-C4)-алкоксикарбонил, (С1-C4)-алкилсульфинил или (С1-C4)-алкилсульфонил, атом галогена или нитрогруппу]
(6) R4 представляет собой фенильную группу, которая содержит 2 или 3 заместителя, и, необязательно, может быть сконденсирована с дигидрофурильным кольцом, необязательно замещенным (C1-C4-алкилом (упомянутые 2 заместителя находятся в орто-положении относительно друг друга и каждый представляет собой (С1-C4)-алкил, (С1-C4-алкокси[(C1-C4)-алкил]группу, (С1-C6-алкилтио[(С1-C4)-алкил]группу, (С2-C4)-алкенил, (С1-C4-алкоксигруппу,
(С1-C4)-алкилтио-, бензилтио-, фенетилтио и 3-фенилпропилтиогруппу, метоксикарбонил, метилсульфинил или метансульфонил, атом галогена или нитрогруппу);
(7) R4 представляет собой фенильную группу, которая содержит 2 или 3 заместителя [упомянутые 2 заместителя располагаются в орто-положении относительно друг друга и каждый представляет собой (С1-C4)-алкил (в частности, метил, пропил, этил или изопропил), (С1-C4-алкокси[С1-C4)-алкил]группу (в частности, метоксиметил, метоксиэтил, этоксиметил или этоксиэтил), (C1-C4)-алкилтио[С1-C4)-алкил] группу (в частности, метилтиометил, метилтиоэтил, этилтиометил или этилтиоэтил), (C2-C4)-алкенил (в частности, винил или аллил), (С1-C4)-алкоксигруппу (в частности, метокси-, этокси-, пропокси- или изопропоксигруппу), (С1-C4)-алкилтиогруппу (в частности, метилтио-, этилтио-, пропилтио- или изопропилтиогруппу), фенилтио- или (С7-C9-аралкилтиогруппу (в частности, бензилтио- или фенетилтиогруппу), атом галогена (в частности, атом хлора) или нитрогруппу]
(8) R5 представляет собой атом водорода, метильную или этильную группу,
(9) R5 представляет собой атом водорода,
(10) А представляет собой (С1-С4-алкиленовую группу,
(11) А представляет собой (С1-C2)-алкиленовую группу,
(12) D представляет собой атом кислорода, и
(13) n равен О.
Далее приводятся примеры соединений упомянутой общей формулы (1), в соответствии с изобретением, и табл.1 и табл.2, соответственно, иллюстрируют соединения формулы (1-1) и формулы (1-2). Эти примеры не должны рассматриваться как ограничивающие изобретение.
В табл. 1 и 2 использованные аббревиатуры имеют следующее значение.
Bezf 2,3-дигидробензо[b]фуран-7-ил
Bu: бутил
But: бутенил
Et: этил
Me: метил
Ph: фенил
Ph: пентил
Pr: пропил
Tol: толил
Vin: винил.
Соединения настоящего изобретения могут быть легко получены изложенным далее способом.
Cпособ А
В приведенных выше формулах R1, R2, R3, R4, R5, A, В и n имеют установленные выше значения.
Способ А заключает в себя способ получения соединения изобретения формулы (1).
Стадия А1 включает в себя получение соединения формулы (1), и может быть осуществлена при взаимодействии карбоновой кислоты общей формулы (II), или ее реакционно-способного производного, с амином общей формулы (III). При выполнении стадии используют методы с участием таких соединений, как галоидангидриды карбоновых кислот, смешанные ангидриды карбоновых кислот, активированные эфиры, или реакцию конденсации.
По методу с участием галоидангидридов нужное соединение формулы (1) может быть получено при взаимодействии карбоновой кислоты формулы (II) с галогенирующим агентом, в результате чего образуется галоидангидрид, и при последующей его реакции с соединением формулы (III) в инертном растворителе в присутствии или в отсутствии основания.
Примеры кислотно-галогенирующих агентов включают, например, тионилхлорид, оксалилхлорид, пентахлорид фосфора и тионилбромид, из которых предпочтительны тионилхлорид и оксалилхлорид.
Примерами подходящих оснований является, например, органические амины, такие как триэтиламин, N-метилморфолин, пиридин, 4-диметиламинопиридин, 2,6-лутидин и N, N-диметиланилин; бикарбонаты щелочных металлов, такие как бикарбонат натрия или бикарбонат калия; и карбонаты щелочных металлов, такие как карбонат натрия или карбонат калия; предпочтительными являются о органические амины.
Не существует особых ограничений относительно природы используемого растворителя, при условии, что растворитель не оказывает вредного влияния на ход реакции. Примеры таких растворителей включают, например, углеводороды, такие как гексан, циклогексан, бензол, толуол или ксилол; галогенсодержащие углеводороды, так как дихлорметан, 1,2-дихлорэтан или четыреххлористый углерод; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран или диоксан; кетоны, такие как ацетон; амиды, такие как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, N-метил-2-пирролидон или гексаметилфосфорамид; сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид; предпочтительными являются углеводороды, галогенсодержащие углеводороды, простые эфиры и амиды, и особенно предпочтительны галогенсодержащие углеводороды.
Температура реакции зависит от исходных соединений формул (II) и (III), природы используемого растворителя и т.п. но как взаимодействие соединения (II) с галогенирующим агентом, так и взаимодействие образующегося в результате галоидангидрида с соединением формулы (III) обычно осуществляют при температурах от -20 до 100oС. Предпочтительно осуществлять реакцию соединения (II) с галогенирующим агентом при температуре от 0 до 30oС, и реакцию образующегося в результате галогенангидрида с соединением (III) при температуре от 0 до 50oС. Хотя время, требуемое для реакции, зависит от температуры реакции и т.п. обе реакции завершаются за время в пределах от 30 мин до 24 ч. Предпочтительно первую реакцию проводить за 1-10 ч, а следующую реакцию проводить за 1-20 ч.
По способу с участием смешанных ангидридов карбоновых кислот нужное соединение (1) может быть получено взаимодействием соединения (II) с низшим алкилгалогенформиатом или ди(низший алкил)цианофосфатом с образованием смешанного ангидрида кислоты и последующим его взаимодействием с соединением (III).
Реакцию получения смешанного ангидрида кислоты предпочтительно осуществляют взаимодействием соединения (II) с низшим алкилгалогенформиатом, таким как этилхлорформиат или изобутилхлорформиат, или ди(низший алкил)цианофосфатом, таким как диэтилцианофосфат, в инертном растворителе в присутствии основания.
Основания и инертные растворители, которые используются в этом случае, являются такими же, как те, которые используются в упомянутом выше способе с участием галоидангидридов.
Хотя температура реакции зависит от исходного соединения (II), природы растворителя и т. п. реакцию обычно осуществляют при температуре от -20 до 50oС (предпочтительно от 0 до 30oС). Время, требуемое для реакции, зависит от температуры реакции и т. п. но реакция обычно завершается на время в пределах от 1 до 24 ч.
Взаимодействие смешанного ангидрида кислоты с соединением (III) предпочтительно осуществляют в инертном растворителе в присутствии или в отсутствии основания. Основания и инертные растворители, которые используют в этом случае, являются теми же, которые используются в упомянутом выше способе с участием галоидангидрида.
Хотя температура реакции зависит от исходного соединения (III), природы растворителя и т. п. реакцию обычно осуществляют при температуре от -20 до 100oС (предпочтительно от 0oС до комнатной температуры). Время, требуемое для реакции, зависит от температуры реакции и т.п. но реакцию обычно завершается за время в пределах от 1 до 24 ч.
По способу с участием активированного сложного эфира нужное соединение (I) может быть получено взаимодействием соединения (II) с агентом для получения активированного сложного эфира (например, с N-гидроксисоединениями, такими как N-гидроксисукинимид или N-гидроксибензотриазол) и в присутствии конденсирующего агента (например, дициклогексилкарбодиимида или карбонилдиимидазола) с образованием активированного эфира и последующим его взаимодействием с соединением (III).
Реакцию получения активированного эфира, предпочтительно, осуществляют в инертном растворителе, и растворителе, которые используют в этом случае, являются теми же, которые используют в упомянутом выше способе с участием галоидангидридов.
Хотя температура реакции зависит от исходных соединений формул (I) и (III), природы растворителя и т.п. реакцию получения активированного эфира обычно осуществляют при температуре от -20 до 50oС (предпочтительно от -10 до 30oС), а реакцию соединения (III) c активированным эфиром осуществляют при температуре от -20 до 50oС (предпочтительно от 0 до 30oС). Время, требуемое для реакции, зависит от температуры реакции и т.п. но обе реакции обычно завершаются в пределах периода от 1 до 24 ч.
По способу с использованием реакции конденсации нужное соединение формулы (I) может быть получено взаимодействием непосредственно соединения (I) с соединением (II) в присутствии конденсирующего агента (например, дициклогексилкарбодиимида, карбонилдиимидазола, I-(N,N-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимидгидрохлорид). Эту реакцию осуществляют по методике, подобной методике упомянутой выше реакции получения активированного сложного эфира.
После завершения реакции каждое из нужных соединений может быть извлечено из реакционной смеси обычными способами. Например, один из таких технических приемов заключается в сборе выпавших кристаллов посредством фильтрации, а другой в добавлении воды, экстрагировании несмешивающимся с водой органическим растворителем, таким как этилацетат, сушке органического экстракта и отгонке растворителя, после чего нужный продукт получают в виде остатка. При необходимости полученное соединение может быть очищено обычными способами, например, перекристаллизацией, колоночной хроматографией или подобными способами.
Соединение (I), в котором заместитель, включенный в определение R4, представляет собой низший алкенил, может быть каталитически восстановлено до соединения, в котором упомянутый заместитель, включенный в определение R4, представляет собой соответствующую алкильную группу.
Каталитическое восстановление осуществляют путем приведения соответствующего алкенильного соединения в контакт с водородом в инертном растворителе в присутствии катализатора.
Примеры катализаторов, которые используют в таком случае, включают, например, палладий-на-угле, оксид платины, родий-на-(оксиде алюминия) и рутений-на-угле, и предпочтительным является палладий-на-угле.
Давление водорода, которое используют, составляет, например, от обычного до 5 атмосфер, и предпочтительно обычное давление.
Не существует особых ограничений в отношении природы растворителя, который используют, при условии, что растворитель не оказывает вредного действия на ход реакции. Примерами используемых растворителей являются, например, спирты, такие как метанол или этанол, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран или диоксан, и сложные эфиры, такие как этилацетат, и предпочтительными являются простые эфиры.
Реакцию обычно осуществляют при температуре от 0 до 100oC (предпочтительно от комнатной температуры до 50 oС). Время, требуемое для реакции, зависит от температуры реакции и т.п. но реакция завершается за период времени от 30 минут до 24 ч (предпочтительно от 1 до 10 ч).
После завершения реакции каждое из нужных соединений может быть извлечено из реакционной смеси обычными способами. Например, один из таких способов заключается в разбавлении реакционной смеси инертным растворителем, таким как дихлорметан, удалении использованного катализатора фильтрацией с применением цеолита и отгонки растворителя из фильтрата, и остаток представляет собой нужное вещество. Каждое из полученных соединений при необходимости может быть очищено обычными техническими приемами, такими как перекристаллизация или колоночная хроматография.
Соединение (I), в котором заместитель, входящий в R4, представляет собой алкилтио- или арилтиогруппу, может быть окислено с образованием соединения, в котором заместитель, входящий в R4, представляет собой соответствующую сульфинил- или сульфонилгруппу;
Окисление выполняют путем приведения в контакт соответствующего алкилтио-, арилтио- или аралкилтиосоединения с окислителем в инертном растворителе в присутствии катализатора.
Примерами применяемых окислителей являются, например, пероксиды, такие как м-хлорпербензойная кислота, надбензойная кислота, надуксусная кислота, пероксид водорода или трет-бутилгидропероксид, и предпочтительными являются м-хлорпербензойная кислота и трет-бутилгидропероксид.
Примеры применяемых катализаторов включают ацетилацетонаты переходных металлов, такие как ацетилацетонат ванадия или ацетилацетонат молибдена, и предпочтителен ацетилацетонат ванадия.
Не существует особых ограничений относительно природы используемого растворителя, при условии, что растворитель не оказывает вредного влияния на ход реакции. Примеры используемых растворителей, например, спирты, такие как метанол или этанол, и галогенсодержащие углеводороды, такие как дихлорметан, хлороформ или 1,2-дихлорэтан, и предпочтительным галогенсодержащие углеводороды.
Для того, чтобы удалить из применяемого пероксида кислые вещества, эта реакция также может быть осуществлена в присутствии карбонатов щелочных металлов, таких как карбонат натрия или карбонат калия, или их водных растворов.
По этой реакции может быть получено только соответствующее сульфинильное соединение при использовании 1-1,5 молей окислителя на моль соединения (1), и может быть получено соответствующее сульфинильное соединение при использовании 2-3 молей окислителя на моль соединения (1).
Реакцию обычно осуществляют при температуре от -10 до 80oС (предпочтительно от 0 до 30oС). Хотя время, требуемое для реакции, зависит от температуры реакции и т.п. реакция завершается за период времени от 30 мин до 10 ч (предпочтительно от 1 до 5 ч ).
После завершения реакции нужное соединение может быть извлечено из реакционной смеси обычными способами. Например, реакционную смесь освобождают от нерастворимых веществ, если они есть, фильтрацией, растворитель отгонят из фильтрата, и получают в остатке нужный продукт. В другом случае полученный таким образом остаток смешивают с водой и с органическим растворителем, несмешивающимся с водой, после чего экстракт сушат, выпаривают растворитель, и получают нужное соединение. Полученное соединение может быть, при необходимости, затем очищено такими обычными техническими приемами как перекристаллизация или колоночная хроматография.
Исходные соединения (II), применяемые в способе А, являются либо известными, либо могут быть легко получены способами, известными сами по себе, например, по аналогии с методикой, описанной в Jakugaku Zasshi, 
, 1145 (1957) и в J.Org.Chem. 
, 186 (1956).
С другой стороны, некоторые из соединений (II), могут быть получены описанными далее способами.
Способ В.
В приведенных выше формулах R1, R2 и В имеют установленные выше значения, а R
Способ В включает в себя получение соединения (IIa-1), т.е. соединения (II), в котором R3 представляет собой низший алкил, А представляет собой метиленовую группу, и n равен 0; соединения (IIa-2), т.е. соединения, в котором R3 представляет собой атом водорода. А имеет формулу -CH(R
Стадия В1 состоит в получении соединений формул (IIa-1), (IIa-2) и (IIa-3) при взаимодействии соединения общей формулы (IIa) с основанием (например, с гидридами щелочных металлов, такими как гидрид лития или гидрид натрия) в инертном растворителе (например, в простом эфире, таком как диэтиловый эфир или тетрагидрофуран) при температуре от комнатной до 100oС (предпочтительно от 0 до 30oC) в течение периода от 10 мин до 3 ч (предпочтительно от 15 мин до 1 ч), когда получают соль щелочного металла карбоновой кислоты, взаимодействием с основанием (например, с амидами металлов, такими как изопропиламид лития, бис(триметилсилил)амид лития или бис(триметилсилил)амид натрия) при температуре от -60 до 50oС (предпочтительно от -30 до комнатной температуры) в течение 5 мин 2 ч (предпочтительно 10 мин 1 ч) получают карбанион; и, наконец, при взаимодействии карбаниона с соединением общей формулы R
Стадия В2 состоит в получении соединения (IIa-4) при использовании в качестве исходных соединений соединения (IIa) и соединения общей формулы R
Исходные соединения (III), применяемые в способе А, являются либо известными, либо могут быть легко получены по способам, которые известным сами по себе.
С дpугой стороны, некоторые из соединений (III) могут быть получены по способам, которые описаны ниже.
Способ С.
В приведенных выше формулах R6 и R
Способ С включает в себя получение соединения (IIIa), т.е. соединения (III), в котором R4 имеет формулу
(в формуле R6, R
Стадия С1 состоит в получении соединения общей формулы (VI) путем взаимодействия соединения (У) c соединением, имеющим общую формулу
(в формуле R8 имеет установленные выше значения, и R13 представляет собой (С6-C10-арильную группу, такую как фенильная или нафтильная группа (при температуре от 0 до 50oС (предпочтительно при комнатной температуре) в течение 30 мин 24 ч (предпочтительно от 1 до 20 ч).
Соединение (ХI) может быть получено взаимодействием соединения общей формулы
с основанием (например, с алкильным соединением щелочного металла, таким как метиллитий, бутиллитий или фениллитий) в инертном растворителе (например, в простом эфире, таком как диэтиловый эфир или тетрагидрофуран) при температуре от -20 до 50oС (предпочтительно при комнатной температуре) в течение 30 мин 10 ч (предпочтительно 1-5 ч).
Стадия С2 заключает в себя получение соединения (IIIa) путем взаимодействия соединения (VI) с восстановителем (например, с цинком, железом, алюминием и т. п. ) в инертном растворителе (например, в спирте, таком как метанол или этанол, или в водных спиртах, таких как метанол или этанол) в присутствии кислорода (например, соляной кислоты, уксусной кислоты и т.п.) или основания (например, гидроксида натрия, гидроксида калия и т.п.) при температуре от комнатной до 200 oС (предпочтительно от 50 до 150oС) за время от 30 мин до 10 ч (предпочтительно от 1 до 5 ч). Соединение (IIIa) также может быть получено из соединения (VI) посредством каталитического восстановления, и эту реакцию осуществляют по способу, подобному тому, которым осуществляют соответствующую реакцию в вышеупомянутом способе А.
Способ Д включает в себя получение соединения формулы (IIIb, т.е. соединения (III), в котором (R4 имеет формулу
в формуле R9, R10, R11 и R12 имеют установленные выше значения), и R5 представляет собой атом водорода.
Стадия Д1 состоит в получении соединения общей формулы (VIII) путем взаимодействия соединения общей формулы (VII) с соединением общей формулы
(в формуле R10, R11, R12 и Х имеют установленные выше значения) в инертном растворителе (например, в кетонах, таких как ацетон или метилэтилкетон) в присутствии основания (например, карбонатов щелочных металлов, таких как карбонат натрия или карбонат калия) при температуре от 0oС до 200oС (предпочтительно от комнатной температуры до 100oС) за период от 30 мин до 5 ч (предпочтительно от 1 до 3 ч). Реакцию, предпочтительно, осуществляют в присутствии небольшого количества иодидов щелочных металлов, таких как иодид натрия или иодид калия.
Стадия Д2 состоит в получении соединения общей формулы (IХ) при осуществлении перегруппировки Кляйзена (Clasisen) в соединении (IХ) в инертном растворителе (например, в дифениловом эфире, N,N-диметилиланилине и т.п.) при температуре от 50oС до 250oС (предпочтительно от 100 до 200oC за время от 30 мин до 15 ч (предпочтительно от 1 до 10 ч).
Стадия Д3 состоит в получении соединения общей формулы (Х) путем взаимодействия соединения (IX) с кислотой (например, с кислотами Льюиса, такими как трифторид бора, эфират трифторида бора или хлорид магния, с протонными кислотами, такими как смесь 47% бромистоводородной кислоты с уксусной кислотой и т. п.), в инертном растворителе (например, в галогенсодержащем углеводороде, таком как дихлорметан или хлороформ) при температуре от 0 до 50oС (предпочтительно при комнатной температуре) за время от 30 мин до 10 ч (предпочтительно от 1 до 5 ч).
Стадия Д4 состоит в получении соединения (IIIb) путем восстановления соединения (Х) по способу, подобному способу в упомянутой стадии В1 способа В.
На каждой из этих стадий нужное соединение может быть извлечено из реакционной смеси обычными методами. Пример одного из таких технических приемов включает фильтрацию реакционной смеси, если в ней присутствуют нерастворимые вещества; осуществленную должным образом нейтрализацию, если реакционная смесь кислая или щелочная; отгонку растворителя; добавление воды к полученному таким образом остатку; экстрагирование несмешивающимся с водой органическим растворителем, сушку органического экстракта; и окончательную отгонку растворителя. При необходимости, продукты затем могут быть очищены обычными способами, например, перекристаллизацией, колоночной хроматографией или подобными способами.
Действие изобретения
Как можно видеть из следующих далее испытательных примеров, соединения (1) изобретения обладают отличной ингибирующей активностью по отношению к АСАТ и показывают низкую токсичность. Соответственно, они пригодны для лечения и профилактики атеросклероза.
Испытательный пример 1.
АСАТ ингибирующее действие
Активность при ингибировании АСАТ определяют in vitro в соответствии с улучшенным способом испытания, о котором сообщается в Ross. A.C. et al. J. Biol. Chem. 
(815-819) (1984).
В соответствии с методикой, описанной в А.С.Ross et al. J.Biol. Chem. 
, 2453-2459 (1982), микросому печени крысы получают от крыс линии закрепленных неподвижно в течение ночи, чтобы получить фракцию фермента. К буферному 0,15 М раствору фосфат калия (рН 7,4), содержащему 100 мкМ [14C] олеоил-СоА, 2 мМ дитиотрейтола и 80 мкМ сывороточного коровьего альбумина, добавляют 60-100 мкг микросомной фракции и 5 мкл раствора испытуемого соединения в диметилсульфоксиде (2,5 об.), чтобы получить 200 мкл. Смесь нагревают при 37oС в течение 4 мин, и затем реакцию фермента останавливают добавлением 1 мл этанола при перемешивании. К реакционной смеси добавляют 2 мл гексана. После перемешивания отбирают 1 мл гексанового раствора, и растворитель испаряют в потоке азота. Холестерилолеат, полученный в результате ферментной реакции, отделяют с помощью тонкослойной хроматографии на силикагеле, используя в качестве проявляющего раствора смесь гексана, диэтилового эфира и уксусной кислоты в соотношении 85:15:1. АСАТ-активность определяют, измеряют радиоактивность, и степень ингибирования (%) вычисляют, сравнивая активность контрольных образцов с активностью испытуемого соединения при заданной концентрации.
Соединения примеров 1, 2, 3, 9, 10, 11, 16, 18-В и 25 оценены как имеющие отличную ингибирующую активность.
Для лечения или профилактики атеросклероза соединения (1) вводят в чистом виде или в виде или в виде фармацевтической композиции в смеси с одним или несколькими носителями, наполнит елями и/или разбавителями. Они могут вводиться орально в форме порошков, гранул, таблеток, капсул и т.п. или парентерально посредством инъекций и т.п. Доза изменяется в зависимости от состояния пациента и от пути и типа введения, но, как правило, соединения изобретения могут вводиться орально при одноразовой дозе от 1 до 2000 мг, предпочтительно от 5 до 300 мг, или внутривенно при одновременной дозе от 0,1 до 100 мг, предпочтительно от 0,5 до 50 мг, один-три раза в день.
Заявитель данных биологических испытаний, проведенных по методике, представленной в описании на стр.42-43 (испытательный пример 1) для следующих соединений:
Пример N IC50(нг/мл)
1 15
2 20
3 45
9 10
10 28
11 34
16 65
18-В 29
25 63
Настоящее изобретение детально поясняется следующими далее примерами и ссылочными примерами. Эти примеры не следует рассматривать как ограничивающее изобретение.
Пример 1. N-[2,6-бис-(1-Метилэтил)фенил]-2-(9Н-ксантен-9-ил)ацетамид.
К раствору 51 мг (0,21 ммоль) 2-(9Н-ксантен-9-ил)уксусной кислоты в 2 мл дихлоpметана при охлаждении льдом добавляют 0,1 мл (1,1 ммоль) оксалилхлорида и одну каплю N,N-диметилформамида, и полученную в результате смесь перемешивают в течение 3 ч и освобождают от растворителя и избытка реагента отгонкой при пониженном давлении. Остаток снова растворяют в 2 мл дихлорметана, и добавляют, при охлаждении льдом, 93 мг (0,53 ммоль) 2,6-бис-(1-метилэтил)анилина и 0,2 мл пиридина, после чего перемешивают при комнатной температуре в течение 5 ч. После отгонки растворителя полученный остаток очищают колоночной хроматографией на 15 г силикагеля, используя в качестве элюента смесь дихлорметана и этилацетата в соотношении 30:(0-1); получают 78 мг (92%) нужного соединения в виде кристаллического вещества.
Т.пл. 231-232,5oС (перекристаллизованного из этилацетата).
ИК-спектр (КВr) см-1: 3253, 1651, 1517, 1481, 1457, 1259, 757.
ЯМР-спектр (CDCl3) ppm: 1,05 (6Н, д. I 7 Гц), 2,27 (2Н, септет, I 7 Гц), 2.78 (2Н, д. I 7 Гц), 4,73 (1Н, т. I 7 Гц), 6,3-6,5 (1Н, ш.с.), 6,8-7,5 (11Н, м.).
Пример 2. N-(2,6-Диэтилфенил)-2-(9Н-ксантен-9-ил)ацетамид.
Следуя методике примера 1, но используя вместо 2,6-бис-(1-метилэтил)анилина 2,6-диэтиланилин, получают названное в заготовке соединение с выходом 83%
Т.пл. 228,5-229,5oС.
ИК-спектр (КВr) см-1: 1646, 1523, 1481, 1261, 753.
Пример 3. N-(2-Этил-6-метилтиометилфенил)-2-(9Н-ксантен-9-ил)ацетамид
Следуя методике примера 1, но используя вместо 2,6-бис-(1-метилэтил)анилина 2-этил-6-метилтиометиланилин, получают названное в заголовке соединение с выходом 62%
Т.пл. 122-123oС.
ИК-спектр (КВr) см-1: 1648, 1514, 1480, 158, 158.
Пример 4. N-(2-Бутокси-6-винилфенил)-2-(9Н-ксантен-9-ил)ацетамид
Следует методике примера 1, но используя вместо 2,6-бис-(1-метилэтил)анилина 2-бутокси-6-виниланилин, получают названное в заголовке соединение с выходом 64%
Т.пл. 176-177oС.
ИК-спектр (КВr) см-1: 1655, 1533, 1481, 1260, 754.
Пример 5. N-(2-Метокси-6-винилфенил)-2-(9Н-ксантен-9-ил)ацетамид
Следуя методике примера 1, но используя вместо 2,6-бис-(1-метилэтил)анилина 2-метокси-6-виниланилин (соединение ссылочного примера 1), получают названное в заголовке соединение с выходом 28%
Т.пл. 230,5-231oС.
ИК-спектр (КВr) см-1: 1653, 1528, 1482, 1262, 754.
Пример 6. N-(2-Изопропокси-6-винилфенил)-2-(9Н-ксантен-9-ил)ацетамид
Следует методике примера 1, но используя вместо 2,6-бис-(1-метилэтил)анилина 2-изопропокси-6-виниланилин, получают названное в заголовке соединение с выходом 63%
Т.пл. 171,5-172oС.
ИК-спектр (КВr) см-1: 1654, 1530, 1481, 1260, 752.
Пример 7. N-(2,4.6-триметоксифенил)-2-(9Н-ксантен-9-ил)ацетамид.
Следуя методике примера 1, но используя вместо 2,6-бис-(1-метилэтил)анилина 2,4,6-триметоксианилин, получают названное в заголовке соединение с выходом 82%
Т.пл. 223-224oС.
ИК-спектр (КВr) cм-1: 1655, 1537, 1261, 1136, 755.
Пример 8. N-(2-Бензилокси-6-нитрофенил)-2-(9Н-ксантен-9-ил)ацетамид
Следуя методике примера 1, но используя вместо 2,6-бис-(1-метилэтил)анилина 2-бензилокси-6-нитроанилин, получают названное в заголовке соединение с выходом 14%
Т.пл. 200-200,5oC.
ИК-спектр (КВr) см-1: 1669, 1550, 1514, 1362, 1261.
Пример 9. N-(2-Этил-6-метилтиофенил)-2-(9Н-ксантен-9-ил)ацетамид
Следуя методике примера 1, но используя вместо 2,6-бис-(1-метилэтил)анилина 2-этил-6-метилтиоанилин, получают названное в заголовке соединение с выходом 63%
Т.пл. 139-140 o С.
ИК-спектр (КВr) cм-1: 1649, 1516, 1481, 1457, 1258.
Пример 10. N-(2-Этил-6-изопропилтиофенил)-2-(9Н-ксантен-9-ил)ацетамид
Следуя методике примера 1, но используя вместо 2,6-бис-(1-метилэтил)анилина 1-этил-6-изопропиланилин, получают названное в заголовке соединение с выходом 89%
Т.пл. 184,5-186oC.
ИК-спектр (нуйол) см-1: 1648, 1518, 1482, 1260, 760.
Пример 11. N-(2-Этил-6-фенилтиофенил)-2-(9Н-ксантен-9-ил)ацетамид.
Следуя методике примера 1, но используя вместо 2,6-бис-(1-метилэтил)анилина 2-этил-6-фенилтиофениланилин, получают названное в заголовке соединение с выходом 69%
Т.пл. 237-239oС.
Ик-спектр (нуйол) см-1: 1648, 1518, 1482, 1260, 760.
Пример 12. N-(2-Метилтио-6-метоксиметилфенил)-2-(9Н-ксантен-9-ил)ацетамид
Следуя методике примера 1, но используя вместо 2,6-бис-(1-метилэтил)анилина 2-метилтио-6-метоксиметиланилин, получают названное в заголовке соединение с выходом 40%
Т.пл. 231-232oС.
ИК-спектр (КВr) см-1: 1649, 1519, 1481, 1261, 1114, 758.
Пример 13. N-(2-Хлор-6-метоксикарбонилфенил)-2-(9Н-ксантен-9-ил)ацетамид
Следуя методике примера 1, но используя вместо 2,6-бис-(1-метилэтил)анилина 2-хлор-6-метоксикарбониланилин, получают названное в заголовке соединение с выходом 26%
Т.пл. 178-179oС.
ИК-спектр (КВr) см-1: 1729, 1665, 1516, 1481, 1292, 761.
Пример 14. N-(6-Этил-2,3-дигидро-2-метилбензо[b]фуран-7-ил)-2-(9Н-ксантен-9-ил)а- цетамид
Следуя методике примера 1, но используя вместо 2,6-бис-1(1-метилэтил)анилина 7-амино-6-этил-2,3-дигидро-2-метилбензо [b] -фуран (соединение ссылочного примера 2), получают названное в заголовке соединение с выходом 62%
Т.пл. 278-279oС.
ИК-спектр (нуйол) см-1: 1653, 1540, 1378, 1262, 765.
Пример 15. N-(6-Метил-2,3-дигидро-2-метилбензо[b]фуран-7-ил)-2-(9Н-ксантен-9-ил)- ацетамид
Следуя методике примера 1, но используя вместо 2,6-бис-(1-метилэтил)анилина 7-амино-6-метил-2,3-дигидро-2-метилбензо[b] -фуран, получают названное в заголовке соединение с выходом 74%
Т.пл. 290-291oС.
ИК-спектр (нуйол) см-1: 1650, 1538, 1378, 1262, 760.
Пример 16.
N-[2,6-бис-(1-Метилэтил)фенил]-2-(9Н-ксантен-9-ил)пропанамид
Следуя методике примера 1, но используя вместо 2-(9Н-ксантен-9-ил)уксусной кислоты 2-(9Н-ксантен-9-ил)пропионовую кислоту, получают названное в заголовке соединение с выходом 67%
Т.пл. 209,5-211oС.
ИК-спектр (КВr) cм-1: 1644, 1516, 1456, 1257, 757.
Пример 17. N-[2,6-бис-(1-Метилэтил)фенил]-2-(9Н-ксантен-9-ил)гексанамид
Следуя методике примера 1, но используя вместо 2-(9Н-ксантен-9-ил)уксусной кислоты 2-(9Н-ксантен-9-ил)гексановую кислоту, получают названное в заголовке соединение с выходом 22%
Т.пл. 188-189oС.
ИК-спектр (КВr) см-1: 1655, 1504, 1475, 1250, 751.
Пример 18. N-[2,6-бис-(1-Метилэтил)фенил]-2-(9-метил-9Н-ксантен-9-ил)-пропанамид (соединение А и N-[2,6-бис-(1-Метилэтил)фенил]-2-(9-метил-9Н-ксантен-9-ил)ацетамид (соединение В).
Следуя методике примера 1, но используя вместо 2-(9Н-ксантен-9-ил)уксусной кислоты смесь 2-(9-метил-9Н-ксантен-9-ил)пропионовой кислоты, 2-(9-метил-9Н-ксантен-9-ил)уксусной кислоты и 2-(9Н-ксантен-9-ил)пропионовой кислоты, полученную в ссылочном примере 3, и после очитки колоночной хроматографией на силикагеле с применением в качестве элюента этилацетата и гексана в соотношении 1:8 и дихлорметана получают названные в заголовке соединения.
Соединение А
Выход 32%
Т.пл. 140-141oС.
ИК-спектр (КВr) см-1: 1659, 1501, 1474, 1456, 1246.
Соединение В
Выход 37%
Т.пл. 151-152oС.
ИК-спектр (КВr) см-1: 1653, 1512, 1484, 1455, 1438, 1265.
В этой реакции получают также соединение примера 16 с выходом 10%
Пример 19. N-(2,6-Диметилфенил)-2-(9Н-ксантен-9-ил)ацетамид.
Следуя методике примера 1, но используя вместо 2,6-бис-(1-метиоэтил)анилина 2,6-диметиланилин, получают названное в заголовке соединение с выходом 75%
Т.пл. 249-250oС.
ИК-спектр (КВr) см-1: 1648, 1526, 1481, 1263, 755.
Пример 20. N-[2,6-бис-(1-Метилэтил)фенил] -2-метил-2-(9-метил-9Н-ксантен-9-ил) пропанамид.
Следуя методике примера 1, но используя вместо 2-(9Н-ксантен-9-ил)уксусной кислоты 2-метил-2-(9-метил-9Н-ксантент-9-ил)-пропановую кислоту, получают хлорангидрид соответствующей кислоты; хлорангидрид реагирует с 2,6-бис-(1-метилэтил)анилином в 1,2-дихлорэтане в течение 16 ч при кипячении с обратным холодильником в присутствии N,N-диметил-4-аминопиридина (эквивалент) и пиридина (10 эквивалентов); последующие операции выполняют так же, как в примере 1, и получают названное в заголовке соединение с выходом 45%
Т.пл. 182-183oС.
ИК-спектр (КВr) см-1: 1644, 1491, 1471, 1442, 1243.
Пример 21. N-[2,6-бис-(1-Метилэтил)фенил]-2-[(9Н-ксантент-9-мл)тио]ацетамид
Следуя методике примера 1, но используя вместо 2-(9Н-ксантен-9-ил)уксусной кислоты 2-[(9Н-ксантен-9-ил)тио] уксусную кислоту, получают названное в заголовке соединение с выходом 51%
Т.пл. 213-214,5oС.
ИК-спектр (нуйол) см-1: 1655, 1518, 1380, 1258, 760.
Пример 22. N-[2,6-бис-(1-Метилэтил)фенил]-2-(2-хлор-9Н-тиоксантен-9-ил)-ацетамид
Следуя методике примера 1, но используя вместо 2-(9Н-ксантен-9-ил)уксусной кислоты 2-[(9Н-тиоксантен-9-ил)тио] уксусную кислоту, получают названное в заголовке соединение с выходом 81%
Т.пл. 224-225oС.
ИК-спектр (КВr) см-1: 1650, 1531, 1464, 737.
Пример 23. N-(2-Этил-6-метоксифенил)-2-(9Н-ксантен-9-ил)ацетамид
Раствор 258 мг (0,62 ммоль) N-(2-метокси-6-винилфенил)-2-(9Н-ксантен-9-ил)ацетамида в 54 мл тетрагидрофурана энергично перемешивают при комнатной температуре в течение 10 ч в присутствии 20 мг 10% палладия-на-угле в потоке водорода. Реакционную смесь фильтруют через целит, и катализатор промывают тетрагидрофураном. Фильтрат и промывную жидкость объединяют, и концентрируют. Остаток перекристаллизовывают из смеси дихлорметана и гексана, и получают 99 мг (57%) названного в заголовке соединения в виде кристаллического вещества.
Т.пл. 238-239oС.
ИК-спектр (КВr) см-1: 1652, 1528, 1482, 1261, 754.
ЯМР-спектр (СDCl3) δ ppm: 0,89 (2/3Н, т. J 7,5 Гц), 1,11 (7/3Н, т. J 7,5 Гц); 2,12 (4-9Н, m.), 2,31 (4/9Н, т.д. J 7 Гц), 2,46 (14/9Н, к. J 7,5 Гц), 2,75 (14/9Н, д. J 7 Гц), 3,55 (2/3Н, с.), 3,68 (7/3Н, с), 4,72 (1Н, т. J 7 Гц), 6,38 (3/9Н, с.), 6,46 (7/9Н, с.), 6,63 (2/9Н, д. J 8 Гц), 6,60 (7/9Н, д. J 8 Гц), 6,85 (7/9Н, д. J 8 Гц), 6,99-7,37 (51/7Н, м.)= 7,39 (2Н, д. J 6 Гц).
Пример 24. N-(2-Этил-6-бутоксифенил)-2-(9Н-ксантен-9-ил)ацетамид.
Следуя методике примера 23, но используя вместо N-(2-метокси-6-винилфенил)-2-(9Н-ксантен-9-ил)ацетамида
N-(2-бутокси-6-винилфенил)-2-(9Н-ксантен-9-ил)ацетамид, получают названное в заголовке соединение с выходом 92%
Т.пл. 195-196oС.
ИК-спектр (КВr) см-1: 1650, 1529, 1481, 1461, 753.
Пример 25. N-(2-Этил-6-изопропксифенил)-2-(9Н-ксантен-9-ил)ацетамид
Следуя методике примера 23, но используя вместо N-)2-метокси-6-винилфенил)-2-(9Н-ксантен-9-ил)ацетамидa N-(2-изопропокси-6-винилфенил)-2-(9Н-ксантен-9-ил)ацетамид, получают названное в заголовке соединение с выходом 57%
Т.пл. 185-186oС.
ИК-спектр (КВr> см-1: 1653, 1528, 1480, 1260, 754.
Пример 26. N-(2-Этил-6-метилсульфонилфенил)-2-(9Н-ксантен-9-ил)ацетамид (соединение А и N-(2-этил-6-метилсульфенил)-2-(9Н-ксантен-9-ил)ацетамид (соединение В).
К суспензии 100 мг (0,26 ммоль) N-(2-этил-6-метилтио-фенил)-2-(9Н-ксантен-9-ил)ацетамида в 3 мл дихлорметана при охлаждении льдом добавляют 0,56 мл 1н. водного раствора гидрокарбоната натрия и затем 95 мг (0,39 ммоль) 70- м-хлорнадбензойной кислоты, и полученную в результате смесь перемешивают при той же температуре в течение 40 мин. Реакционную смесь разбавляют эфиром, и эфирный слой промывают водой, после чего растворитель отгоняют. Остаток очищают колоночной хроматографией на 10 г силикагеля, используя в качестве элюента смесь дихлорметана этилацетата в соотношении 12:1, получают 68 мг (63%) метилсульфонильного производного (соединение А). Колонку затем элюируют смесью дихлорметана и этил ацетата в соотношении 1:2, и получают 25 мг (24%) метилcульфинильного производного (соединение В).
Соединение А
Т.пл. 195-196oC (перекристаллизован из смеси дихлорметана и гексана).
ИК-спектр (КВr) см-1: 1650, 1535, 1481, 1457, 1314, 1261.
ЯМР-спектр (CDCl3) d ppm: 1,18 (3Н, т. J 7,5 Гц), 2,53 (2Н, к. J 7,5 Гц), 2,55 (3Н, с.), 2,85 (2Н, д. J 7 Гц), 4,71 (1Н, т. J 7 Гц), 7,05 (2Н, т. J 8 Гц), 7,15 (2Н, д. J 8 Гц), 7,24 (2Н, т. J 8 Гц), 7,38 (2Н, д. J 8 Гц), 7,39 (1Н, т. J 8 Гц), 7,59 (1Н, д. J 8 Гц), 7,80 (1Н, д. J 8 Гц).
Соединение В
ИК-спектр (СНСl3 см-1: 1665, 1515, 1480, 1458, 1255, 1028.
ЯМР-спектр (CDCl3) d ppm: 1,05 (3Н, т. J 7,5 Гц), 2,32 (2Н, к. J 7,5 Гц), 2,57 (3Н, с.), 2,75 (1Н, д.д. J 7,5, 15 Гц), 2,80 (1Н, д.д. J 6,5, 15 Гц), 4,65 (1Н, д.д. J 6,5, 7,5 Гц), 7,02-7,14 (4Н, м), 7,20-7,38 (6Н, м), 7,48-7,52 (1Н, м.), 8,09 (1Н, м. ш.с.).
Пример 27. N-(2-Хлор-6-метоксиметилфенил)-2-(9Н-ксантен-9-ил)ацетамид.
Следуя методике примера 1, но используя вместо 2,6-бис-(1-метилэтил)анилина 2-хлор-6-метоксиметиланилин, получают названное в заготовке соединение с выходом 49%
Т.пл. 184-185oС.
ИК-спектр (КВr) см-1: 1651, 1522, 1480, 1455, 757.
Ссылочный пример 1. 2-Метокси-6-виниланилин.
а) 2-Метокси-6-винил-1-нитробензол.
Суспензию 4,35 г (12,2 ммоль) трифенилметилфосфонийбромида в 30 мл тетрагидрофурана охлаждают до -10oС, и в течение 5 мин добавляют к ней по каплям 12,1 ммоль 1,44 М раствора бутиллития. После перемешивания полученной смеси в течение 40 мин при 0oС к ней по каплям в течение 10 мин добавляют раствор 1,99 г (11,0 ммоль) 3-метокси-2-нитробензальдегида в 10 мл тетрагидрофурана. Температура реакционной смеси позволяет подниматься до комнатной температуры. После перемешивания в течение 16 ч реакционную смесь выливают в раствор хлористого аммония, после чего экстрагируют эфиром. Эфирный экстракт промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, и растворитель отгоняют. Остаток очищают колоночной хроматографией на 100 г силикагеля, используя в качестве элюента смесь этилацетата и гексана в соотношении (15-20):100, получают 1,50 г (76%) названного в заголовке соединения.
Т.пл. 55-56oС (перекристаллизован из смеси этилацетата и гексана).
ИК-спектр (нуйол) см-1: 1576, 1528, 1373, 1280, 1065.
ЯМР-спектр (CDCl3) d ppm: 3,86 (3Н, с.), 5,45 (1Н, д.д. J 2,11 Гц), 5,80 (1Н, д.д. J 2,18 Гц), 6,66 (1Н, д.д. J 11,18 Гц), 6,88-7,55 (3Н, м).
b) 2-Метокси-6-виниланилин
Смесь 500 мг (2,8 ммоль) соединения, полученного в части (а) ссылочного примера 1, 0,46 мл 20% водного раствора гидроксида натрия и 7 мл этанола нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение полутора часов. Реакционную смесь фильтруют через целит, и нерастворимые вещества промывают этанолом. Фильтрат и промывную жидкость объединяют, и растворитель отгоняют. Остаток обрабатывают смесью этилацетата и гексана в соотношении 2: 1 и водой. Органический слой промывают водой, и растворитель отгоняют. Остаток очищают колоночной хроматографией на 8 г силикагеля, используя в качестве элюента смесь дихлорметана и гексана в соотношении 1:1 и получают 366 мг (88%) названного в заголовке соединения в виде масла.
ЯМР-спектр (CDCl3) d ppm: 3,6-4,3 (2Н, ш.с.), 3,84 (3Н, с.), 5,1-5,3 (1Н, м), 5,3-5,6 (1Н, м.), 5,7-6,8 (1Н, м.), 6,5-7,1 (3Н, м.).
Ссылочный пример 2. 7-Амино-6-этил-2,3-дигидро-2-метилбензо[b]фуран
а) 2-Аллилокси-6-этил-1-нитробензол
Смесь, состоящую из 3,15 г (18,2 ммоль) 2-этил-6-гидрокси-1-нитробензола, 4,44 г (36,7 ммоль) аллилбромида, 2,70 г (19,5 ммоль) карбоната калия, 262 мг (1,75 ммоль) иодида натрия и 30 мл ацетона, кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. После охлаждения реакционную смесь разбавляют эфиром, и разбавленную смесь фильтруют, чтобы удалить неорганические вещества. Фильтрат концентрируют, и концентрат очищают колоночной хроматографией на 150 г силикагеля, используя в качестве элюента смесь эфира и гексана в соотношении 1:9; получают 3,68 г (98%) названного в заголовке соединения в виде масла.
ИК-спектр (жидк.) см-1: 1612, 1582, 1530, 1372, 1280.
ЯМР-спектр (CDCl3) d ppm: 1,21 (3Н, т. J 7 Гц), 2,59 (2Н. к. J 7 Гц), 4,52-4,65 (2Н, м.), 5,13-5,58 (2Н, м.), 5,72-6,34 (1Н, м.), 6,78-6,96 (2Н, м.), 7,21-7,49 (1Н, м.).
b) 3-Аллил-6-этил-2-гидрокси-1-нитробензол.
Раствор 807 мг (3,88 ммоль) соединения, полученного в ссылочном примере 2(а), в 2 мл дифенилового эфира нагревают при 180oС в течение 5 ч. Реакционную смесь охлаждают и разбавляют диэтиловым эфиром. Разбавленную смесь экстрагируют 2н. водным раствором гидроксида натрия, и водный экстракт подкисляют 2н. соляной кислотой, после чего экстрагируют эфиром. Эфирный экстракт промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, и растворитель отгоняют. Остаток очищают колоночной хроматографией на 25 г силикагеля, используя в качестве элюента смесь эфира и гексана в соотношении 5:95, и получают 583 мг (73%) названного в заголовке соединения в виде масла.
ИК-спектр (жидк.) см-1: 3350, 1640, 1607, 1588, 1543, 1420.
ЯМР-спектр (CDCl3) d ppm: 1,22 (3Н; т. J 7 Гц), 2,89 (2Н, к. J 7 Гц), 3,42 (2Н, д. J 6 Гц), 4,90-5,32 (2Н, мм.), 5,68-6,36 (1Н, м.), 6,80 (1Н, д. J 8 Гц), 76,31 (1Н, д. J 8 Гц), 10,31 (1Н, с.).
с) 7-Амино-6-этил-2,3-дигидро-2-метилбензо[b]фуран
К раствору 581 мг (2,80 ммоль соединения, полученного в ссылочном примере 2(b), в 6 мл дихлорметана при охлаждении льдом добавляют по каплям 0,70 мл (5,6 ммоль) эфирата трифторида бора, и полученную в результате смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакцию останавливают добавлением насыщенного водного раствора гидрокарбоната натри, и реакционную смесь экстрагируют эфиром. Эфирный экстракт последовательно промывают 2н. водным раствором гидроксида натрия, водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, и отгоняют растворитель. Остаток (202 мг), содержащий соединение с замкнутым кольцом, растворяют в метаноле, и раствор энергично перемешивают при комнатной температуре в течение 50 мин в потоке водорода в присутствии 27 мг 10% палладия-на-угле. Реакционную смесь фильтруют через целит, и катализатор промывают метанолом. Фильтрат и промывную жидкость объединяют, и отгоняют растворитель. Остаток очищают колоночной хроматографией на 20 г силикагеля, используя в качестве элюента эфира и гексана в соотношении 1: 4; получают 129 мг (26%) названного в заголовке соединения в виде масла.
ИК-спектр (жидк.) см-1: 3470, 3380, 1635, 1608, 1495, 928.
ЯМР-спектр (CDCl3) d ppm: 1,22 (3Н, т. J 7 Гц), 1,45 (3Н, д. J 6 Гц), 2,48 (2Н, к. J 7 Гц), 2,75 (1Н, д.д. J 8,15 Гц), 3,25 (1Н, д.д. J 8 Гц= 15 Гц), 2,9-4,0 (2Н, ш.с.) 4,90 (1Н, т.к. J 8,6 Гц), 6,59 (2Н, с.).
Ссылочный пример 3. 2-(9-Метил-9Н-ксантен-9-ил)пропионовая кислота (соединение А), 2-(9-метил-9Н-ксантен-9-ил)уксусная кислота (соединение В) и 2-(9Н-ксантен-9-ил)пропионовая кислота (соединение С).
К суспензии 55 мг (1,26 ммоль) предварительно промытого н-гексаном гидрида натрия в 5 мл тетрагидрофурана добавляют 316 мг (3,13 ммоль) диизопропиламина, и затем туда же по каплям добавляют раствор 300 мг (1,25 ммоль) 2-(9Н-ксантен-9-ил)уксусной кислоты в 4 мл тетрагидрофурана. По завершении добавления реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 20 мин, затем охлаждают до -15oС, после чего при перемешивании при той же температуре добавляют 1,2 мл (1,9 ммоль) 1,6 М раствора н-бутиллития в течение 15 мин. К смеси в течение 10 мин по каплям добавляют раствор 531 мг иодистого метила в 2 мл тетрагидрофурана, после чего перемешивание продолжают при той же температуре в течение часа. Реакцию, при охлаждении льдом, останавливают добавлением разбавленного водного раствора гидрокарбоната натрия, и реакционную смесь промывают дихлоpметаном. Водный слой отделяют, подкисляют концентрированной соляной кислотой и дважды экструдируют эфиром. Объединенные эфирные экстракты последовательно промывают водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, отгоняют растворитель, и получают смесь названных в заголовке соединений А, В и С. Полученную таким образом смесь используют в последующей реакции без очистки.
| название | год | авторы | номер документа |
|---|---|---|---|
| ПРОИЗВОДНОЕ ГИДРАЗИНА, ИНСЕКТИЦИДНАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СПОСОБ БОРЬБЫ С ВРЕДНЫМИ НАСЕКОМЫМИ, СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНОГО ГИДРАЗИНА | 1992 |
|
RU2041220C1 |
| ПРОИЗВОДНЫЕ N-ГЕТЕРОАРИЛНИКОТИНАМИДА, ИНСЕКТИЦИД И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ | 2002 |
|
RU2294329C2 |
| МАКРОЛИДНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ ИЛИ ИХ СОЛИ, ИЛИ ИХ СЛОЖНЫЕ ЭФИРЫ | 1993 |
|
RU2049785C1 |
| Способ получения производных дигидропиридина | 1987 |
|
SU1831476A3 |
| ЦИКЛИЧЕСКИЕ АМИНОПРОИЗВОДНЫЕ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ И СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ И ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ | 1997 |
|
RU2163596C2 |
| ПРИМЕНЕНИЕ ТИАЗОЛИДИНДИОНОВ ДЛЯ ПРЕДОТВРАЩЕНИЯ ИЛИ ОТДАЛЕНИЯ НАСТУПЛЕНИЯ ИНСУЛИННЕЗАВИСИМОГО САХАРНОГО ДИАБЕТА (NIDDM) | 1994 |
|
RU2195282C2 |
| СРЕДСТВО ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ И ПРЕДОТВРАЩЕНИЯ КАХЕКСИИ | 1998 |
|
RU2190399C2 |
| ПИРРОЛОПИРИДАЗИНОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ | 2001 |
|
RU2254335C2 |
| ВЕЩЕСТВО, СНИЖАЮЩЕЕ ВНУТРИГЛАЗНОЕ ДАВЛЕНИЕ | 1990 |
|
RU2027435C1 |
| ПРОИЗВОДНЫЕ ТИАЗОЛИДИН-2,4-ДИОНА И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ | 1992 |
|
RU2103265C1 |
Использование: в медицине для лечения или профилактики атеросклероза, поскольку обладают активностью ингибирования ацил СоА. Сущность изобретения: продукт: трициклические гетероциклические соединения, имеющие общую формулу (1)
в которой RI и R2 каждый представляет собой Н, низшую алкильную группу или атом галогена; R3 представляет собой Н или низшую алкильную группу; R4 представляет собой 1-3 замещенную фенильную, и необязательно может быть конденсирована с 5-членным гетероциклической группой, такой как фуран; R5 представляет собой Н или низшую алкильную группу; А представляет собой низшую алкиленовую группу; В представляет собой -0- или -S- - группу; и n равен 0-1. Заместитель у фенильного кольца выбирают из низшей алкильной, низшей алкокси- (низший алкил)-группы, низшей алкилтио-(низший алкил)-группы, низшей алкенильной группы, низшей алкокси-, фенокси-, бензилокси-группы, низшей алкилтио-, тиофенил-низшей алкоксикарбонильной группы низшей алкилсульфонильной группы, низшей алкилсульфонильной группы, атома галогена или нитрогруппы. IC50 = 10-65 мг/мл. 2 з.п. ф-лы, 2 табл.
где R1 и R2 являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой атом водорода или атом галогена;
R3 атом водорода или низшая алкильная группа;
R4 фенильная группа, которая содержит 1 3 заместителя и необязательно может быть сконденсирована с 5-членной гетероциклической группой, такой как фуран, причем заместитель выбирают среди низшей алкильной, низшей алкокси(низший алкил)-группы, низшей алкилтио(низший алкил)-группы, низшей алкенильной группы, низшей алкокси-, фенокси-, бензилокси-группы, низшей алкилтио-, тиофенил-, низшей алкоксикарбонильной группы, низшей алкилсульфинильной группы, низшей алкилсульфонильной группы, атома галогена или нитрогруппы;
R5 атом водорода или низшая алкильная группа;
А низшая алкиленовая группа;
В атом кислорода или серы,
n 0 или 1.
Соединение по п. 1, отличающееся тем, что R1 и R2 каждый представляет собой атом водорода, атом фтора или хлора.
| Печь для непрерывного получения сернистого натрия | 1921 |
|
SU1A1 |
| Аппарат для очищения воды при помощи химических реактивов | 1917 |
|
SU2A1 |
| Аппарат для очищения воды при помощи химических реактивов | 1917 |
|
SU2A1 |
| Патент США N 4489090, кл | |||
| Устройство для сортировки каменного угля | 1921 |
|
SU61A1 |
