СПОСОБ ПРЕДОТВРАЩЕНИЯ ИНАКТИВАЦИИ ЛИКОПИНА Российский патент 1997 года по МПК A61K31/01 A61K31/01 A61K35/78 

Изобретение относится к области медицинской промышленности и касается получения перспективного медицинского препарата ликопина и его лекарственных форм.

Исследованиями последних лет установлена ценная биологическая активность ликопина, позволяющая рассматривать его как потенциальный лекарственный препарат, эффективный в качестве профилактического и лечебного средства при таких заболеваниях, как атеросклероз, некоторые сердечно-сосудистые патологии, лучевая болезнь.

Ликопин по своей химической структуре относится к классу каротинов, которые не содержат концевых циклических структур. Он достаточно хорошо растворим в некоторых органических растворителях, но мало растворим в воде и в солевых растворах.

Способы получения ликопина предусматривают экстракцию ликопина из исходного растительного материала, преимущественно из плодов томатов, и дальнейшую очистку экстракта различными методами.

Как показали проведенные заявителем исследования, в процессе получения и хранения ликопин достаточно легко инактивируется, по-видимому, в результате окислительной деградации в присутствии кислорода воздуха. Достаточно заметно инактивируется как кристаллический ликопин, так и его растворы и дисперсии. Сведения о степени инактивации ликопина при разных условиях его хранения приведены в табл. 1.

Примечание к табл. 1. Исследуемые образцы хранили при комнатной температуре.

Срок хранения 30 дней. Степень инактивации ликопина оценивали по степени его окислительной деструкции.

Полученные результаты свидетельствуют о том, что в процессе выделения и очистки ликопина из исходного материала, равно как и в процессе хранения препаратов ликопина различной степени чистоты, имеют место условия, при которых биологическая активность ликопина теряется. Из этого, в частности, следует, что технология ликопина нуждается в усовершенствованиях, направленных на предотвращение инактивации ликопина.

В патентной и доступной научно-технической литературе заявитель не обнаружил сведений об инактивации ликопина в производственных условиях и не нашел указаний на необходимость защиты ликопина от инактивации при его получении и хранении.

Следовательно, задача настоящего изобретения -предотвращение инактивации ликопина в процессе его получения и хранения ставится впервые и аналогичные задачи ранее не ставились и не решались.

Заявителем было впервые установлено, что инактивацию ликопина в содержащих его продуктах можно предотвратить, если поместить эти продукты в фазу растительного масла.

На деле это означает, что
промежуточные продукты, содержащие ликопин, особенно если их дальнейшая переработка не осуществляется немедленно, не следует длительно сохранять в виде растворов или сухих препаратов, а рекомендуется сохранять в среде растительного масла;
содержащие ликопин очищенные препараты, готовые к использованию, целесообразно хранить в среде растительного масла и переводить в готовую лекарственную форму как можно ближе по времени к моменту ее практического применения;
готовые лекарственные формы ликопина предпочтительно должны включать дисперсии ликопина в растительном масле.

При соблюдении указанных условий, как определил заявитель, возможные потери ликопина минимальны, поскольку ликопин довольно ограниченно растворим в растительных маслах (не более 0,2 0,3%) и находится в среде растительного масла в виде мелких кристаллов, покрытых слоем масла, а потери ликопина меньше, чем потери от его инактивации.

Стабильность препаратов ликопина, хранившихся в среде растительного масла, подтверждается экспериментальными данными, приведенными в табл. 2.

Примечание к табл. 2. Дисперсии ликопина в растительных маслах представляли собою покрытые слоем масла мелкие кристаллы ликопина. Образцы хранились при комнатной температуре в течении 100 дней.

Сущность предложенного способа заключается в следующем.

В тех случаях, когда технологическая схема получения ликопина предусматривает предварительную наработку ликопина-сырца, а затем стадию его дальнейшей очистки, рекомендуется хранить наработанный ликопин-сырец в среде растительного масла. Для этого из раствора ликопина-сырца отгоняют растворитель, а сухой продукт покрывают слоем растительного масла. При необходимости дальнейшего использования ликопина-сырца его кристаллы отделяют, растворяют в подходящем растворителе и осуществляют технологические операции очистки известным путем.

Аналогичным образом поступают и с полупродуктами, полученными на любой стадии технологического процесса, если по тем или иным причинам эти полупродукты не перерабатываются немедленно.

Предложенный технический прием целесообразно использовать и в тех случаях, когда ликопин получен в товарном виде, но по какой-либо причине его нежелательно немедленно превращать в готовую лекарственную форму и направлять на реализацию.

В частном случае такой стабилизированный препарат ликопина может быть использован непосредственно, т.е. без отделения фазы растительного масла, в виде дисперсии в растительном масле. Такая дисперсия, например, может быть использована для приготовления таких лекарственных форм, как капли, капсулы, свечи, мази, инъекционные препараты.

Достоинства предложенного способа состоят в том, что позволяют сократить потери ликопина в процессе его выделения и очистки и повысить качество лекарственных препаратов, содержащих ликопин.

Как выше отмечалось, ранее в процессе получения ликопина сохранение его стабильности на этапах технологического цикла не контролировалось, а попыток предотвращения его потерь от инактивации в процессе получения и хранения не предпринималось.

В немногочисленных работах, касающихся разных аспектов практического использования ликопина, не имеется сведений о стабильности ликопина в применяемых препаративных формах.

Так, в одной из работ лишь указывается на то, что дозировка ликопина составила 5 mM [1] но нет указаний на то, в каком виде использовался этот препарат.

В другой работе указывается, что исследуемый препарат ликопина, который именуется "LYC-O-PEN", представляет собою экстрагированное из плодов селекционного сорта томатов эфирное масло с содержанием ликопина 5% [2]
В третьей работе отмечается, что изучению подвергался препарат ликопина, содержащий 5% ликопина в растительном масле, причем часть этого ликопина находится в растворе, а часть в виде кристаллов [3]
Из сказанного можно сделать тот вывод, что имевшее место включение ликопина в фазу растительного масла в предложенном способе и в упомянутом источнике информации преследует разные цели: заявитель решал задачу предотвращения инактивации ликопина, а авторы упомянутой публикации стремились лишь получить препаративную форму ликопина с требуемым содержанием этого продукта.

Формальное совпадение части признаков (т.е. включение ликопина в фазу растительного масла), описанных в известном источнике информации и при одном из вариантов осуществления настоящего изобретения, не опровергает, по мнению заявителя, новизны предложенного способа.

Таким образом, решение поставленной заявителем задачи предотвращения инактивации ликопина путем его включения в фазу растительного масла не вытекает, как считает заявитель, из известного уровня знаний.

Заявленное техническое решение иллюстрируется следующими примерами, поясняющими сущность предложения.

Пример 1. В процессе получения высокоочищенного ликопина на этапе первичной экстракции ликопина из ткани плодов томатов было получено 100 г экстракта ликопина с концентрацией ликопина 4,5 г/л (ликопин-сырец). Полученный материал поместили в стеклянную емкость и залили 100 г подсолнечного масла. Через 20 дней дисперсия ликопина-сырца была профильтрована и твердая фаза была высушена. Масса была растворена в метиленхлориде и подверглась очистке, заключающейся в перекристаллизации ликопина.

Было получено 3,5 г препарата ликопина 70%-ой чистоты.

При немедленной переработке ликопина-сырца по этой же технологии очистки было получено 3,5 г продукта 70%-ой чистоты.

Следовательно, двадцатидневное сохранение ликопина-сырца в фазе растительного масла не привело к дополнительным потерям продукта по сравнению с потерями, имеющими место при немедленной переработке сырца.

Пример 2. Полученный известным образом препарат ликопина 90%-ой степени чистоты, представляющий собою кристаллический продукт, в количестве 1 г был помещен в стеклянный сосуд, залит 10 мл оливкового масла и хранился при комнатной температуре в течение 4 месяцев. Инактивации ликопина за этот период не произошло.

Этот же препарат, хранившийся в виде сухого продукта при комнатной температуре, за этот период хранения инактивировался на 80%
Пример 3. Полученный известным образом препарат ликопина 70%-ой чистоты в количестве 1 г был помещен в стеклянный сосуд, залит 15 мл подсолнечного масла. Препарат хранился при комнатной температуре в течение 6 месяцев и за этот период инактивации ликопина не произошло.

Дисперсию ликопина развели подсолнечным маслом до концентрации ликопина 5% тщательно перемешали и по 0,5 мл расфасовали в желатиновые капсулы.

После хранения заполненных капсул в течение 6 месяцев инактивации ликопина не наблюдалось.

Таким образом, представленные примеры, не ограничивающие существа предложения, а лишь иллюстрирующие некоторые аспекты его практического использования, подтверждают достижение поставленной цели.

Использование: в области медицинской промышленности и касается предотвращения инактивации ликопина в процессе его получения и хранения. Сущность изобретения: содержащие ликопин промежуточные продукты в процессе получения ликопина или товарный продукт ликопина в процессе хранения помещают в фазу растительного масла. 2 з.п. ф-лы, 2 табл.

1. Способ предотрващения инактивации ликопина, включающий помещение ликопинсодержащего вещества в фазу растительного масла. 2. Способ по п.1, включающий помещение ликопинсодержащего промежуточного продукта, полученного в процессе выделения и очистки, в фазу растительного масла. 3. Способ по п. 1, включающий помещение ликопинсодержащего товарного продукта в фазу растительного масла.