ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ ПРЕПАРАТ В ФОРМЕ КРЕМА Российский патент 1997 года по МПК A61K31/34 

Изобретение относится к новым фармацевтическим препаратам, преимущественно в форме кремов, которые содержат в качестве активного ингредиента подофиллотоксин и рекомендуются для лечения псориаза и condyloma acuminatum. Изобретение касается также применения этих препаратов для изготовления кремов, предназначенных для лечения псориаза и condyloma acuminatum.

Препараты на основе подофиллотоксина для лечения condyloma acuminatum описаны в Европейском патенте B1-119852. Эти препараты содержат подофиллотоксин и, по крайней мере, один гликоль из числа алкилен-гликолей или полиалкилен-гликолей.

Кроме того, в патенте США N 4788216 описан способ лечения псориаза, предполагающий введение подофиллотоксина. Упоминается также возможность применения крема, однако фармацевтические композиции для этой цели не описаны.

Существует настоятельная необходимость улучшения существующих лекарственных средств на основе подофиллотоксина, особенно повышения их эффективности и стабильности. Эта цель достигается изобретением.

Цель изобретения состоит в получении препаратов для лечения псориаза и condyloma acuminatum, обладающих хорошей терапевтической эффективностью и повышенной устойчивостью.

Сочетание подофиллотоксина с одним или несколькими жидкими триглицеридами приводит к образованию стабильной композиции, обладающей высокой терапевтической эффективностью при использовании для лечения псориаза и condyloma acuminatum при небольшом количестве побочных эффектов. Композицию лучше всего использовать в форме крема или мази, в которых триглицериды эмульгированы в жидкой фазе.

Препараты, используемые для лечения псориаза, содержат от 0,02 до 1 вес. подофиллотоксина, предпочтительно от 0,05 до 0,5 вес. Оптимальное содержание подофиллотоксина в препарате составляет 0,1 вес. Поскольку терапия псориаза проводится обычно на протяжении длительного периода, важно обеспечить низкую концентрацию подофиллотоксина в лекарственном средстве, чтобы избежать его нежелательного побочного действия.

В настоящем описании и в формуле изобретения процентное содержание всех ингредиентов приводится в весовых процентах от общего количества препарата (если не указано иначе).

При использовании с целью терапии condyloma acuminatum препарат должен содержать от 0,01 до 1 вес. подофиллотоксина, предпочтительно от 0,15 до 0,5 вес. Оптимальное содержание активного ингредиента в препаратах для этой цели составляет 0,3 вес.

Препараты согласно изобретению обычно содержат от 3 до 15 вес. жидкого триглицерида или триглицеридов, желательно около 10 вес. Предпочтительно использование жидкого триглицерида со средней длиной цепи, содержащего от 6 до 14 углеродных атомов на цепь. Наиболее предпочтительно использование для этой цели триглицерида каприловой/каприновой кислоты из фракционированного кокосового масла. Один из видов фракционированного кокосового масла поступает на рынок под коммерческим названием миглиол.

Помимо подофиллотоксина и жидкого триглицерида или триглицеридов, препараты согласно изобретению содержат также от 50 до 85 вес. воды и небольшие количества дополнительных компонентов, таких как эмульгаторы, стимуляторы проницаемости, консерванты, антиоксиданты и буферные системы для обеспечения требуемой величины pH. В состав препаратов для лечения псориаза могут входить также гликоль и полиол.

В качестве пригодных для указанной цели эмульгаторов можно назвать имеющиеся в продаже продукты под коммерческими названиями эмульгатор E 2155 (полиэтиленгликоль (7) стеариловый эфир + полиэтиленгликоль (10) стеариловый эфир + стеариловый спирт), бридж-72 (полиэетиленгликоль (2) стеариловый эфир), бридж-721 (полиэтиленгликоль (21) стеариловый эфир), арлатон-983 S (полиэтиленгликоль (5) глицерилстеарат) и арацель-582 (полиэтиленгликоль-глицерин сорбитан-изостеарат). Этот перечень не исчерпывается названными соединениями: возможно использование для той же цели других неионных эмульгаторов со сходными показателями ГЛР (гидрофильно-липофильного равновесия). Эмульгатор вводят в состав препарата в количестве, которое необходимо для достижения требуемого эмульгирующего эффекта. Это количество определяется специалистом соответствующего профиля с помощью простых общеизвестных методов. Обычно оно составляет от 3 до 10 вес. в зависимости от природы эмульгирующей системы, однако эта величина не является критической для композиций согласно изобретению.

Стимуляторы проницаемости способствуют распространению препарата при нанесении на кожу или слизистую оболочку. В качестве одного из известных соединений подобного типа можно упомянуть изопропил-миристат, хотя возможно применение и других хорошо известных специалистам агентов. Стимуляторы проницаемости вводятся в препараты в количестве до 5 вес.

Консерванты и антиоксиданты используются для стабилизации препаратов, защищая их от воздействия неблагоприятных факторов окружающей среды, например, микроорганизмов или кислорода. В качестве таких компонентов можно применять метилпарабен (метил-4-оксибензоат), пропил арабен (пропил-4-оксибензоат) или сорбиновая кислота. Консерванты обычно вводят в состав препаратов в количестве до 0,5 вес. предпочтительно примерно до 0,2 вес. В качестве примера пригодных для целей изобретения антиоксидантов можно назвать t-бутилоксианизол, t-бутилокситолуол и аскорбиновую кислоту или такие ее производные, как аскорбил-пальмитат. Специалистам хорошо известны и другие подходящие антиоксиданты. Содержание антиоксиданта в фармацевтических композициях обычно составляет примерно 0,2 вес.

Для предохранения подофиллотоксина от изменения или разрушения в процессе химического превращения препарат должен иметь кислую реакцию при pH от 2 до 6, предпочтительно от 2,6 до 3,5. Подкисление осуществляется введением в его состав кислоты, например, фосфорной, или кислого буфера. Специалистам известны самые разнообразные кислоты и кислые буферные растворы, которые можно использовать для этой цели. Само собой разумеется, что применяемые кислоты и кислые растворы должны быть пригодны для фармацевтических целей. Их вводят в состав препаратов в количествах, которые обеспечивают требуемую величину pH данной лекарственной формы.

Можно использовать и другие хорошо известные добавки, пригодные для фармацевтических целей.

Препараты согласно изобретению предназначены для топического нанесения на поврежденные участки кожи больных псориазом. В случае condyloma acuminatum препараты применяются накожно, внутривагинально или путем ректального введения. Дозировки и частота введения определяются врачом с учетом таких факторов, как возраст больного, общее состояние, тяжесть заболевания и т.п.

Клинические испытания препаратов согласно изобретению показали из удовлетворительную терапевтическую эффективность в отсутствие побочного действия или при его слабых проявлениях.

Излечение как мужчин, так и женщин, страдающих condyloma acuminatum, наступало через несколько недель после начала топического применения препаратов. Кроме того, их применение позволило сократить число курсов терапии. При сравнении результатов терапии с использованием кремов и плацебо различия оказались статистически достоверными (p<0,05).

При лечении псориаза у больных с такими симптомами, как шелушение кожи и/или ее уплотнение, наблюдали значительное улучшение через несколько недель после начала топического нанесения препарата с частотой два раза в день. Каждому больному препарат наносили на определенный пораженный участок кожи, а другие, необработанные, участки служили контролем. Кремы на основе подофиллотоксина давали лучший по сравнению с плацебо эффект уже спустя 4 недели после начала терапии. Эти различия были статистически достоверными (p<0,05).

В обоих случаях количество и тяжесть побочных эффектов были минимальными.

При изготовлении кремов согласно приведенным ниже прописям каждую водную и жировую фазы перемешивали и нагревали отдельно. После этого водную фазу сливали в жировую, а затем добавляли в полученную смесь активный ингредиент, суспендированный в жидком триглицериде или триглицеридах. Наконец, смесь гомогенизировали, перемешивали и охлаждали до образования крема.

Пример 1. Крем для лечения condyloma acuminatum, г:
Жировая фаза
Эмульгатор E-2155 8
Гексадеканол 2
Октадеканол 2
Изопропил-миристат 2
Жидкий парафин 3
Фракционированное кокосовое масло 10
Бутилоксианизол 0,008
Водная фаза
Вода 72,34
Метилпарабен 0,10
Пропилпарабен 0,03
Фосфорная кислота IM 0,1
Сорбиновая кислота 0,12
Активный ингредиент
Подофиллотоксин 0,3
Пример 2. Крем для лечения псориаза, г:
Жировая фаза
Протегин WX 22
Фракционированное кокосовое масло 10
Изопропил-миристат 3
Водная фаза
Вода 59,05
Пропилпарабен 0,03
Пропиленгликоль 5
Метилпарабен 0,10
Фосфорная кислота IM 0,1
Сернокислый магний x 7 H₂O 0,5
Сорбиновая кислота 0,12
Активный ингредиент
Подофиллотоксин 0,1
Протегин WX представляет собой эмульгатор для приготовления кремов, которые состоят из смеси петролата, озокерита, гидрогенизированного касторового масла, глицерил-олеата, полиглицерил (4)-изостеарата и t-бутилокситолуола.

Пример 3, г:
Жировая фаза
Эмульгатор E-2155 8
Гексадеканол 2
Октадеканол 2
Фракционированное кокосовое масло 15
Жидкий парафин 2
Бутилоксианизол 0,008
Водная фаза
Вода 69,64
Метилпарабен 0,10
Пропилпарабен 0,03
Фосфорная кислота IM 0,1
Сорбиновая кислота 0,12
Активный ингредиент
Подофиллотоксин 1
Пример 4, г:
Жировая фаза
Бридж-72 3
Бридж-721 2
Гексадеканол 2
Стеариновая кислота 1,5
Фракционированное кокосовое масло 9
Бутилоксианизол 0,008
Водная фаза
Вода 81,64
Метилпарабен 0,10
Пропилпарабен 0,03
Фосфорная кислота IM 0,1
Сорбиновая кислота 0,12
Активный ингредиент
Подофиллотоксин 0,5
Пример 5. Крем для лечения condyloma acuminatum, г:
Жировая фаза
Арлатон 983 S 5
Гексадеканол 2
Стеариновая кислота 1,5
Фракционированное кокосовое масло 3
Жидкий парафин 2
Бутилоксианизол 0,008
Водная фаза
Вода 82,10
Метилпарабен 0,10
Пропилпарабен 0,03
Фосфорная кислота IM 0,1
Пропилен-гликоль 4
Сорбиновая кислота 0,12
Активный ингредиент
Подофиллотоксин 0,04
Пример 6, г:
Жировая фаза
Арлацель-582 10
Изопропил-миристат 3
Жидкий парафин 10
Фракционированное кокосовое масло 12
Бутилоксианизол 0,008
Водная фаза
Вода 59,89
Пропиленгликоль 4
Сернокислый магний x 7 H₂O 0,5
Фосфорная кислота IM 0,1
Метилпарабен 0,10
Пропилпарабен 0,03
Сорбиновая кислота 0,12
Активный ингредиент
Подофиллотоксин 0,25д

Изобретение относится к новым фармацевтическим препаратам для лечения псориаза и condyloma acuminatum, которые имеют в своем составе подофиллотоксин в комбинации с жидким триглицеридом. 5 з. п. ф-лы.

1. Фармацевтический препарат в форме крема, содержащий подофиллотоксин, отличающийся тем, что лодофиллотоксин суспендирован в жидком триглицериде со средней длиной цепи 6 14 атомов углерода и который образует вместе с водной фазой эмульсии, при этом препарат имеет рН 2 6, предпочтительно 2,6 3,5. 2. Препарат по п.1, отличающийся тем, что для лечения псориаза содержит подофиллотоксин в количестве 0,02 1,0 мас. предпочтительно 0,05 0,5 мас. и один или более жидких триглицеридов в количестве 3 15 мас. 3. Препарат по п.2, отличающийся тем, что он содержит подофиллотоксин в количестве 0,1 мас. и фракционированное кокосовое масло в количестве 10 мас. 4. Препарат по п.1, отличающийся тем, что для лечения Condyloma aluminate содержит подофиллотоксин в количестве 0,01 1,0 мас. предпочтительно 0,15 0,5 мас. и один или более жидких триглицеридов в количестве 3 15 мас. 5. Препарат по п.4, отличающийся тем, что он содержит лодофиллотоксин в количестве 0,3 мас. и фракционированное коксовое масло в количестве 10 мас. 6. Препарат по пп.1 5, отличающийся тем, что он содержат антиоксидант в количестве до 0,2 мас.