Изобретение касается новой фармацевтической композиции местного применения для лечения воспалительных и/или микотических инфекций кожи, а также способа ее получения и применения кетоконазола для получения лекарственного препарата. Известен (WO 92/18133) жидкий водный раствор, содержащий противогрибковые и стероидные средства, в качестве жидкостей для полоскания рта.
Композиции основанные на глюкокортикоиде длительное время используются для лечения воспалений кожи. При этом известно, что композиция кетоконазола являются эффективными в лечении микотических инфекций. Однако, кожные заболевания часто характеризуются сочетанием как воспалительных состояний, так и микотических инфекций, поскольку воспалительные процессы кожи создают предрасполагающие условия для роста и пролиферации патогенных микроорганизмов. Поэтому терапии одним лекарственным средством с помощью только противовоспалительного или только противогрибкового средства часто недостаточно для лечения различных кожных заболеваний.
Однако получение состава, включающего как кетоконазол, так и глюкокортикоид затрудняется дестабилизацией стероида в присутствии кетоконазола. Проблемы стабильности, включающие объединение 17-сложноэфирного стероида в имидазол противогрибковым агентом известны (патент США 5002938). Задачей настоящего изобретения является создание новой стабильной фармацевтической композиции для лечения различных патологий кожи, в частности, для лечения воспалительных и/или микотических инфекций кожи, а также способ ее получения. Поставленная задача достигается данной фармацевтической композицией, включающей кетоконазол, ацетонид глюкокортикостероид и дерматологически приемлемый носитель, причем композиция имеет 6 > PH > 2,5 и способом ее получения, включающем смещение эффективного количества активных ингредиентов в однородную смесь с дерматологически приемлемым носителем. Предпочтительно, состав носителя приготовливают отдельно и затем к нему добавляют активные ингредиенты. Предпочтительный способ включат следующие стадии:
(1) консерванты смешивают с частью водной фазы при нагревании до температуры между 50oC и 100oC, предпочтительно между 70oC и 90oC;
(2) загустители, эмульгаторы, анти-оксиданты и масляную фазу смешивают при нагревании до температуры между 65oC и 90oC, предпочтительно между 75oC и 80oC;
(3) фазы приготовленные на стадиях (1) и (2) гомогенизируют и охлаждают до температуры ниже 50oC, желательно ниже 40oC;
(4) загустители, вещества образующие буфер и, необязательно, красители, растворяют в оставшейся части водной фазы и затем активные ингредиенты суспендируют в этом растворе при перемешивании;
(5) фазы приготовленные на стадиях (3) и (4) гомогенизируют и охлаждают до температуры окружающей среды.
Желательно, вышеуказанные операции проводить в атмосфере инертного газа, например, азота или свободного от кислорода аргона. Возможно добавление кетоканазола и/или кортикостероида к составу носителя путем введения соответствующих порошков в емкость с составом носителя при пониженном давлении.
Далее, может быть целесообразно использовать микронизированные формы активных ингредиентов для увеличения поверхности контакта лекарственного средства с кожей. Микронизированные формы могут быть приготовлены с использованием способов микронизации известных в соответствующей технике, например, путем размалывания в соответствующих мельницах и просеиванием через соответствующие сита.
Данные композиции характеризуются двойной фармакологической активностью, обладая противовоспалительным и противогрибковым действием. Неожиданно найдено, что противовоспалительное воздействие ацетонид глюкокортикостероидов, в частности, дезонида, усиливает в присутствии кетоконазола. Таким образом, кетоконазол усиливает противовоспалительную активность ацетонид глюкокортикостероидов, в частности активности дезонида. Поэтому может быть использован более слабый стероид по сравнению с обычными композициями, имеющими аналогичную противовоспалительную активность, который по всей вероятности снижает влияние и интенсивность неблагоприятных реакций, связанных с использованием стероидов для местного применения. Кроме того, данная композиция обладает хорошей физико-химической стабильностью. Термин "стабильные композиции" относится к композиции, в которой снижение в содержании дезонида составляет ниже 12% , предпочтительно ниже 10% и наиболее желательно ниже 6% после хранения при 30oC или ниже.
Кетоконазол - это общее название 1-ацетил-4-[4-[2-(2,4-дихлорфенил)-2-имидазол-1-илметил-1,3-диоксолан-4 -илметокси] фенил] пиперазина. Термин "кетоконазол" включает кетоконазол в свободной основной форме, в форме фармацевтически приемлемых солей присоединения, в формах его стехиометрических изомеров и в его таутомерных формах. Предпочтительным соединением кетоконазола является (±)-(-)(цис) форма свободной основной формы.
Кислотные формы получают путем взаимодействия основной формы с соответствующими кислотами. Соответствующие кислоты включают, например, неорганические кислоты такие как галоидводородные кислоты, например, хлористоводородная или бромистоводородная кислота; серная кислота; азотная кислота; фосфорная кислота и тому подобные; или органические кислоты такие как, например, уксусная, пропановая, оксиуксусная, 2-оксипропановая, 2-оксопропановая, этандионовая, пропандионовая, бутандионовая, (Z)-бутандионовая, (E)-бутендионовая, 2-оксибутандионовая, 2,3-оксибутандионовая, 2-окси1,2,3-пропантрикарбоновая, метансульфокислота, этансульфокислота, бензилсульфоксилота, 4-метилбензилсульфокислота, циклогексансульфаминовая, 2-оксибензойная, 4-амино-2-оксибензойная и тому подобные кислоты. Термин соль присоединения включает также сольваты, которые состоят из кетоконазола, равно как из солей кетоконазола, способных к их образованию. Примерами таких сольватов являются сольваты, алкоголяты и тому подобные.
Кетоконазол и его получение и фармакологические свойства известны (патент США N 4335125). Кетоконазол является противогрибковым имидазольным препаратом с широким спектром воздействия против грибков и дрожжей таких как Candila spp. , Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, Criptococcus neoformans, Histoplasma capsulatum, Paracoccidioides brasiliensis, Malassezia furfur, Aspergillus spp., Sporothirix schekii.
Большинство дермафитов, включающих Epidermophyton floccosum, Mikrosporum canis и Tpichophyton spp., и некоторых бактерий, включающих Erysipelotrix insidiosa, Staphylococcus hemolyticus Streptococcus pyogenes.
Термин "ацетонид глюкокортикостероды" относится к глюкокостероидам, для которых характерно наличие циклического ацеталя с 2-пропаном в положении 16 и 17 стероидного скелета. Примерами ацетонид глюкокортикостероидов является дезонид, флуклоринид, флуоцинолон ацетонид, флукционид, флюрандренолид, формокортал, галциононид, триамцинолон ацетонид, и тому подобные. Предпочтительным стероидом является дезонид.
Далее, качества каждого из ингредиентов в композиции представлены как весовые проценты от общего веса состава. Аналогично, соотношения определены как отношение веса к весу.
В композициях согласно настоящему изобретению концентрация кетоконазола находится в интервале от 0,5 до 5%, предпочтительно, от 1 до 3% и, в особенности около 2%. Количество стероида в настоящих композициях находится в интервалах от 0,01 до 0,1%, предпочтительно, от 0,04 до 0,06% и в особенности приблизительно 0,05%. Обычно, интервалы соотношения количества кетоконазола к количеству стероида составляют приблизительно от 5:1 до 500:1 и предпочтительно около 40:1.
Настоящие композиции могут находиться в различных формах, например, жидкие формы, т. е. растворы, эмульсии, гели или суспензии в водных, спиртовых или масляных средах, такие как туалетные воды, тампоны, лосьоны, молочко для кожи или молочные лосьоны и шампуни; или полужидкие составы, например, кремы, гидрогели, гели, пасты, мази, притирания, тинктуры и тому подобные, или твердые формы, например, пудры. Предпочтительным носителем является эмульсия типа масло в воде, в частности, включающая минеральное масло и более конкретно включающая парафиновое масло. Жидкие составы могут быть удобно расфасованы в любые сосуды для отпуска лекарственных средств приспособленные для местного применения, например, во флаконы, бутылки или же в виде дезодорантов, в которых используются либо сжатый инертный газ в качестве пропеллента такой как азот или двуокись углерода, или насос для получения аэрозоля. Твердые составы наносят на кожу с помощью пуховок для пудры или непосредственно палочкой для намазывания. Или же иначе, твердые составы такие как гранулы, таблетки, или порошки растворяют в ваннах. Полужидкие составы могут быть упакованы в подходящие пластиковые, стеклянные или керамические баночки, тюбики, например, PVC (ПВХ) - покрытые алюминием тюбики.
В дополнение к активным ингредиентам данной композиции включают дермакологически приемлемые носители. Названный носитель включает один или более ингредиентов, имеющих незначительную противогрибковую активность и являются хорошо переносимыми при нанесении на кожу.
В частности, настоящие композиции могут кроме того включать различные добавки как анти-оксиданты, загустители, увлажнители, эмульгаторы, буферные системы, консерванты, хелатирующие агенты и тому подобные. Примеры антиоксидантов включают токоферол, бутил гидроксианизол, аскорбил пальмитат, аскорбил олеат, алкил галлаты и тому подобные. Предпочтительно в качестве анти-оксиданта используется бутил гидроксианизол, в концентрации от 0,001 до 0,01%, более конкретно в концентрации от 0,002 до 0,015 и наиболее точно в концентрации 0,005%. Подходящими загустителями могут быть, например, лиофобные агенты, такие как, например, 1-октадеканол, 1-гексадеканол, глицерол моностеарат, пчелиный воск и тому подобные; или лиофильные агенты такие как, например, производные целлюлозы, например, натрий карбоксаметилцеллюлоза, полиэтиленглюколь, хитин и его производные; полиоксамеры; глины; природные смолы; производные крахмала; и тому подобные. Предпочтительно 1-октадеканол и 1-гексадеканол используют в количестве от 0,25 до 10% каждый, желательно приблизительно 4% каждый. Примерам соответствующих увлажнителей являются полиоксиэтилен, производные сорбитановые эфиров, например, полисорбат 80(= Твин 80®) полисорбат 20 (=Твин 20®), лаурил сульфат натрия, диоктилсульфосукцинат натрия, и тому подобные. Подходящими эмульгаторами являются, например, анионные, катионные или, более желательно, неионные эмульгаторы, такие как, например, сложные эфиры сахарозы; сложные эфиры глюкозы; полиоксиэтилированные сложные эфиры жирных кислот; глицерол сложные эфиры, например, глицерол моностеарат, сорбитан сложные эфиры, например, сорбитан монопальмитат (= Спан 40®), сорбитан моностеарат (=Спан 60®); полиоксиэтилен производные сорбитан сложных эфиров, например, полисорбат 40 (=Твин 40®) полисорбат 60 (=Твин 60®), и тому подобные. Предпочтительно Спан 60® и Твин 60® добавляют в количестве 2% и 1,5% соответственно. Или же иначе, Спан 40® и Твин 60® могут использоваться в таких же концентрациях, что для Спан 60® и Твин 60®. Буферные системы включают смеси соответствующих количеств кислоты такой как фосфорная, янтарная, винная, молочная, или, предпочтительно, лимонная кислота, и основания, в частности гидроокиси натрия или вторичный кислый фосфорнокислый фосфат. Названные буферные системы должны поддерживать pH в составе выше 2,5 и ниже 6, предпочтительно, в интервале от 3 до 5, наиболее желательно от 3,5 до 4,5. Конверторы, которые могут использоваться в настоящей композиции для предотвращения разрушения микроорганизмами включают бензойную кислоту, сорбиновую кислоту, метилпарабен, пропилпарабен, имидазолидинил производные мочевины, например, Germall 115 и Germall 11®, формальдегид и формальдегидные доноры, феноксетол, бензиловый спирт, четвертичные соединения, например, бензилалкониум хлорид, и тому подобные. Возможно изменение активности вышеприведенных консервантов добавлением 1,2-пропандиола, который также проявляет увлажняющее действие. Предпочтительно бензойная кислота и 1,2-пропандиол используются в количестве приблизительно 0,2% и 10% соответственно. Подходящими хелатирующими агентами являются, например, ЭДТА (этилендиаминтетрауксусная кислота) и тому подобные.
Необязательно, к композиции добавляются красители такие как, например, Allura Red AC (динатрия 6-гидрокси-5-(6-метокси-4-сульфонат-м-толилазо)нафталин-2-сульфонат). Кантаксантин β,β- Каротен-4,4'-дион), Sunset yellow FSF (динатрия 6-гидрокси-5-(4-сульфонатфенилазо)нафталин-2-сульфонат) и тому подобные. Далее, композиция может включать ароматизирующий или другой агент для придания конкретного запаха и/или и один или более красителей таких как окись цинка, каолин, окись железа, и тому подобных.
Предпочтительно, композиции включают по весу на общий вес композиции:
(a) от 0,5 до 5% кетоконазола;
(b) от 0,01 до 0,1% дезонида;
(c) от 0,5 до 20% загустителя;
(d) от 0,5 до 10% эмульгатора;
(e) от 0,001 до 0,1% анти-оксиданта;
(f) от 0,05 до 0,5% увлажняющего агента;
(g) буфер получения pH композиции выше 2,5 и ниже 6;
(h) достаточные количества дерматологически приемлемых консервантов для предупреждения разложения композиции;
(i) от 0,5 до 50% дерматологически приемлемого масла; и
(j) вода.
Особенно предпочтительны композиции, в которых:
количество кетоконазола составляет от 1 до 36%;
количество дезонида составляет от 0,04 до 0,06%;
количество загустителя составляет от 5 до 10%;
количество эмульгатора составляет от 1 до 5%;
количество анти-оксиданта составляет от 0,002 до 0,01%; и
количество увлажнителя составляет от 0,05 до 0,02%.
Наиболее предпочтительные композиции включают по весу на общий вес композиции:
(a) 2% кетоконазола
(b) 0,05% дезонида;
(c) 4% 1-октадеканола и 4% 1-гексадеканола;
(d) 2% Спан 60® и 1,5 Твин 60®;
(e) 0,005% бутилоксианизола;
(f) 0,1% Твин 80®;
(g) 2,5% лимонный кислоты и 2,5% вторичного кислого фосфорнокислого натрия;
(h) 0,2% бензойной кислоты и 10% 1,2-пропандиола;
(i) 1% парафинового масла;
(j) вода; и
(k) 0,00005% Allura Red AC
Данные композиции желательно хранить при пониженных температурах, предпочтительно ниже 15oC, более желательно между 4 и 8oC.
Настоящие композиции могут быть использованы в лечении, например, контактных дерматитов, экземы, себорейного дерматита, опрелости, зуда, солнечной эритемы и тому подобного.
Настоящее изобретения касается таким образом способа профилактики, снижения и лечения воспаления и/или микотических инфекций кожи у теплокровных, в частности, у человека, который включает назначение для местного применения на коже названных теплокровных вышеуказанной композиции в количестве эффективном для профилактики, ослабления и лечения воспалительных и/или микотических инфекций кожи. Данный фармацевтический препарат находится в различных лекарственных формах. Такие лекарственные формы могут включать, например, набор состоящий из упаковки с подходящей композицией, содержащей кетоконазол, и другой упаковки, содержащей состав с ацетонид глюкокортикостероидом, в частности, дезонидом. Такая лекарственная форма может иметь преимущество состоящее в том, что врач, который выбирает комплексную противомикотическую и противовоспалительную терапию, может выбрать подходящие количества каждого компонента, последовательность и время введения.
Рассматриваемые композиции должны быть местного применения, для покрытия пораженной и непосредственно окружающей поверхности. Эффективная дозировка рассматриваемых композиций представляет собой курс лечения от одного до трех раз ежедневно в течение приблизительно от 1 до 21 дня. Очевидно, что эффективные дозировки могут быть снижены или увеличены в зависимости от реакции пациента и/или в зависимости от оценки врача предписывающего состава настоящего изобретения. Вышеупомянутая эффективная дозировка является поэтому только рекомендательной и предназначена для ограничения рамок объема данного изобретения и приложенных пунктов или его применения.
Следующие примеры иллюстрируют данное изобретение во всех его аспектах, не ограничивая его.
Пример 1.
F1 (состав 1)
Ингредиент - Количество, мг/г крема
кетоконазол - 20
дезонит микронизированный - 0,5
1,2-пропандиол - 100
1-октадеканол - 40
1-гексадеканол - 40
Спан 60® - 20
Твин 60® - 15
парафиновое масло - 10
Твин 80® - 1
бутилоксианизол - 0,05
лимонная кислота - 2,372
вторичный кислый фосфорнокислый натрий - 2,476
бензойная кислота - 2
Allura Red AC - 0,0005
очищенная вода - в количестве необход. до 1 г
Методика:
(1) В реакторе в атмосфере азота нагревают приблизительно до 70oC 100 мг, 1,2-пропандиола и 680 мг очищенной воды.
(2) В другом реакторе 113 мг очищенной воды нагревают до температуры между 90oC и 100oC и растворяют в ней при перемешивании 2 мг бензойной кислоты.
(3) Водные фракции (1) и (2) гемогенизируют в атмосфере азота.
(4) В другом реакторе 40 мг 1-октадеканола, 40 мг 1-гексадеканола, 20 мг Спан 60®, 15 мг Твин 60®, 10 мг парафинового масли и 0,05 мг бутилоксианизола перемешивают приблизительно при 75oC в течение 15 минут в сильном токе азота.
(5) Затем водную фракцию (3) и масляную фракцию (4) гомогенизируют в атмосфере азота и смесь охлаждают при перемешивании приблизительно до 35oC.
(6) В отдельном реакторе, через 53 мг очищенной воды пропускают сильный ток азота в течение 30 минут. Затем в ней растворяют при перемешивании в атмосфере азота 1 мг Твин 80, 2,476 мг вторичного кислого фосфорнокислого натрия, 2,372 мг лимонной кислоты и 0,005 мг Allura Red AC. Затем в этой смеси суспендируют при перемешивании в атмосфере азота 20 мг микронизированного кетоконазола и 0,5 мг микронизированного дезонида.
(7) Наконец, водную фазу (6), включающую активные ингредиенты, добавляют в атмосфере азота к эмульсии (5), являющейся носителем. Образовавшуюся эмульсию охлаждают приблизительно до 20oC при перемешивании в токе азота.
Аналогичным путем готовят:
F2 Ингредиент - Количество, мг/г крема
кетоконазол - 20
микронизированный дезонид - 0,525
1,2-пропандиол - 100
1-октадеканол - 40
1-гексадеканол - 40
Спан 60® - 20
Твин 60® - 15
парафиновое масло - 10
Твин 80® - 1
бутилоксианизол - 0,05
лимонная кислота - 2,372
вторичный кислый фосфорнокислый натрий - 2,476
бензойная кислота - 2
Allura Red AC - 0,0005
очищенная вода - в количестве до 1 г
F3 Ингредиент - Количество, мг/г крема
кетоконазол - 20
микронизированный дезонид - 0,55
1,2-пропандиол - 100
1-октадеканол - 40
1-гексадеканол - 40
Спан 60® - 20
Твин 60® - 15
парафиновое масло - 10
Твин 80® - 1
бутилоксианизол - 0,05
лимонная кислота - 2,372
вторичный кислый фосфорнокислый натрий - 2,476
бензойная кислота - 2
- 0,0005
очищенная вода - в количестве до 1 г
F4 Ингредиент - Количество, мг/г крема
кетоконазол - 20
дезонид - 0,5
минеральное масло - 10
1-октадеканол - 75
1-гексадеканол - 50
бутилоксианизол - 0,05
метилпарабен - 1,8
пропилпарабен - 0,2
лимонная кислота - 2,6
вторичный кислый фосфорнокислый натрий - 2,2
Твин 80® - 1
Спан 60® - 20
Твин 60® - 15
1,2-пропандиол - 100
гидроокись натрия - в количестве до pH 4,5
очищенная вода - в количестве до 1 г
F5 Ингредиент - Количество, мг/г крема
кетоконазол - 20
дезонид - 0,5
1,2-пропандиол - 100
1-октадеканол - 75
1-гексадеканол - 50
бутилоксианизол - 0,05
метилпарабен - 1,8
пропилпарабен - 0,2
лимонная кислота - 2,47
вторичный кислый фосфорнокислый натрий - 3,33
Твин 80® - 1
Спан 60® - 20
Твин 60® - 15
парафиновое масло - 10
очищенная вода - в количестве до 1 г
F6 Ингредиент - Количество, мг/г крема
кетоконазол - 20
дезонид - 0,5
1,2-пропандиол - 100
1-октадеканол - 75
1-гексадеканол - 50
бутилоксианизол - 0,05
метиолпарабен - 1,8
пропилпарабен - 0,2
димонная кислота - 1,06
вторичный кислый фосфорнокислый натрий - 1,87
Твин 80® - 1
Спан 60® - 20
Твин 60® - 15
парафиновое масло - 10
очищенная вода - в количестве до 1 г
F7 Ингредиент - Количество, мг/г крема
кетоконазол - 20
дезонид - 0,5
1,2-пропандиол - 100
1-октадеканол - 75
1-гексадеканол - 50
бутилоксианизол - 0,05
метилпарабен - 1,8
пропилпарабен - 0,2
лимонная кислота - 0,91
вторичный кислый фосфорнокислый натрий - 2,07
Твин 80® - 1
Спан 60® - 20
Твин 60® - 15
парафиновое масло - 10
очищенная вода - в количестве до 1 г
Пример 2
Приведенная ниже таблицы суммирует понижение концентрации дезонида (в %) измеренное при хранении нескольких составов кетоконазол-дезонид кремов и коммерчески доступной композиции дезонида (0,01%) Sterax® за период до 6 месяцев и при температуре 30oC.
Очевидно, что составы при pH ниже 6 показывают понижение концентрации дезонида менее 12% при любых обстоятельствах.
Композиция предназначена для местного применения при лечении воспалительных и микотических инфекций кожи. Композиция содержит в качестве активного ингредиента кетоконазол и ацетонид глюкокортикостероид в весовом соотношении от 5: 1 до 500:1. показатель рН композиции выше 2,5 и ниже 6. Новая композиция обладает хорошей физико-химической стабильностью в условиях хранения. Композиция характеризуется двойной фармакологической активностью, обладая противовоспалительным и противогрибковым действием. Кетоконазол усиливает противовоспалительную активность ацетонид глюкокортикостероидов, в частности, активность дезонида. 4 с. и 10 з.п.ф-лы, 1 табл.
| Автоматический огнетушитель | 0 |
|
SU92A1 |
| US 4883792 А, 1989. | |||
