СПОСОБ ПРИГОТОВЛЕНИЯ ВОДНОЙ СУСПЕНЗИИ И ВОДНЫЙ ГЛАЗНОЙ ПРЕПАРАТ Российский патент 1997 года по МПК A61K31/425 A61K9/107 

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается способа получения стабильной водной суспензии. Более конкретно, изобретение относится к способу получения стабильной водной суспензии 5-(3-этокси-4-н-пентилоксифенил) тиазолидин-2,4-диона, который применяется для предупреждения и лечения среди прочего диабетической катаракты, кератопатин и болезней радужной оболочки и ресничек.

Активный ингредиент водной суспензии, получаемой по способу согласно изобретению, в частности, 5-(3- этокси-4-н-пентилоксифенил) тиазолидин-2,4-дион (ниже упоминаемый как СТ-112), представляет собой известное соединение, обладающее ингибирующей активностью к альдозаредуктазе. Было показано, что это соединение оказывает профилактические и терапевтические воздействия на хронические симптомы диабетической катаракты, нейропатии и ретинопатии у млекопитающих, включая человека (Японская заявка на патент Кокаи N 57-28075), и обладает терапевтической эффективностью при болезнях радужной оболочки и ресничек (Японская заявка на патент Кокаи N 61-43114).

Когда требуется приготовить водный препарат СТ-112, такой как глазные капли или инъекция, для лечения или предупреждения вышеуказанных болезней, требуется суспендировать соединение в воде, так как СТ-112 с трудом растворим в воде в том диапазоне pH, который приемлем для лекарства местного применения или инъекции.

Однако, если такую водную суспензию готовят по обычной фармацевтической процедуре, например, диспергированием массы порошка СТ-112 непосредственно в воде или растворением его в соответствующем растворителе и затем переводом этого раствора в водную суспензию, то являющееся следствием этого агрегирование СТ-112 или его захват пеной в процессе изготовления или адсорбирование СТ-112 на стенке контейнера приведет к снижению содержания и плохому диспергированию, существенно затрудняя получение стабильной водной суспензии СТ-112.

В соответствии с этим авторы настоящего изобретения провели исследование в этой области технологии в целях преодоления вышеуказанных недостатков и удивительным образом обнаружили, что стабильная водная суспензия, свободная от вышеуказанных недостатков, может быть успешно приготовлена, в результате чего получают водный раствор СТ-112, pH которого предварительно регулировали до определенной величины, а затем регулируют pH указанного водного раствора в присутствии определенного водорастворимого макромолекулярного соединения.

Предметом настоящего изобретения является.

1. Способ получения водной суспензии мелко- измельченного 5-(3-этокси-4-н-пентилоксифенил)-тиазолидин-2,4-диона, отличающийся добавлением кислоты к водному раствору, полученному растворением одного или более элементов, выбранных из группы водорастворимых макромолекулярных соединений, состоящей из поливинилового спирта, поливинилпирролидона, оксипропилметилцеллюлозы, метилцеллюлозы и оксиэтилцеллюлозы и 5-(3-этокси-4-н-пентилоксифенил) тиазолидин-2,4-диона в воде, и имеющему значение pH не ниже 8, в целях регулирования указанного водного раствора до значения pH не выше 7, и
2. Водный глазной препарат для местного применения, который представляет собой суспензию мелкоизмельченного 5-(3-этокси-4-н-пентилоксифенил) тиазолидин-2,4-диона, имеющего диаметр частиц не более 10 мкм.

5-(3-Этокси-4-н-пентилоксифенил) тиаозолидин-2,4-дион (СТ-112), который используется в качестве активного ингредиента водной суспензии согласно изобретению, может быть синтезирован с помощью способа, описанного в Японской заявке на патент Кокаи N 57-28075, или любого аналогичного относящегося к этому способу, СТ-112, который может быть использован при получении водной суспензии согласно настоящему изобретению, может представлять собой свободное соединение или его соль щелочного металла, такую как натриевая соль, калиевая соль или тому подобные.

Получение водной суспензии согласно настоящему изобретению может быть осуществлено следующим образом. Во-первых, готовят водный раствор, имеющий pH не ниже 8, из одного или более соединений, выбранных из группы, состоящей из поливинилового спирта, поливинилпирролидона, оксипропилметилцеллюлозы, метилцеллюлозы и оксиэтилцеллюлозы (далее иногда совместно называемых как водорастворимое макромолекулярное соединение), и СТ-112.

Это приготовление водного раствора может быть проведено путем смешивания или растворения СТ-112 и водорастворимого макромолекулярного соединения в воде, а затем путем регулирования pH раствора или альтернативно путем добавления одного из указанных ингредиентов к воде, регулированием pH раствора и затем добавлением и растворением другого ингредиента. Также можно растворять СТ-112 и указанное водорастворимое макромолекулярное соединение в водной среде, pH которой предварительно регулировали до требуемого уровня. Временной режим добавления СТ-112 и указанного водорастворимого макромолекулярного соединения может быть на выбор разовым или ступенчатым, и в последнем случае любое, что может иметь место раньше. Эту процедуру растворения предпочтительно выполняют как можно быстрее во избежание разложения СТ-112. Водорастворимое макромолекулярное соединение может быть представлено в виде предварительно растворенного в воде, в результате чего время всего растворения может быть сокращено.

Из вышеуказанных водорастворимых макромолекулярных соединений наиболее предпочтительна оксипропилметилцеллюлозы. В зависимости от необходимости и от предусмотренного применения вышеупомянутые водорастворимые макромолекулярные соединения могут быть использованы в соответствующем сочетании. Когда используют в сочетании два или более различных водорастворимых макромолекулярных соединений, предпочитают сочетания, например, оксипропилметилцеллюлозы-поливинилпирролидона, оксипропилметилцеллюлоза-поливинилового спирта и оксипропилметилцеллюлозы-оксиэтилцеллюлозы. При необходимости указанные водорастворимые макромолекулярные соединения согласно настоящему изобретению могут быть использованы в сочетании с другими водорастворимыми макромолекулярными соединениями, такими как полиэтиленгликоль, натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы и т.д.

pH водного раствора не ниже 8 и предпочтительно в пределах от 10 до 13. Любое значение pH, избыточное по отношению к указанному диапазону, нежелательно, так как оно может вызвать разложение СТ-112. На щелочной стороне, т. е. при pH ниже 8, растворением СТ-112 занимает нежелательно долгое время.

Концентрация СТ-112 в растворе обычно не ниже 0,5 вес. и предпочтительно от 2 до 5 вес.

Концентрация водорастворимого макромолекулярного соединения обычно составляет от 0,1 до 10 вес. и предпочтительно от 0,5 до 5 вес.

Регулирование pH проводят добавлением щелочного соединения. Вышеупомянутое щелочное соединение включает не только основания, такие как едкий натр, едкое кали и т.д. но и соли, которые растворяют в воде с получением щелочных растворов, такие как пироборнокислый натрий, карбонат натрия, тринатрийфосфат, тринатрийцитрат и т.д.

Во время перемешивания полученного таким образом раствора постепенно добавляют кислоту для регулирования раствора до pH не выше 7, предпочтительно от примерно 4 до примерно 6, в результате чего СТ-112 кристаллизируется для получения водной суспензии. Перемешивание предпочтительно достаточно слабое во избежании пенообразования, с тем, чтобы СТ-112 не захватывался пеной. Вышеупомянутая кислота включает не только ряд кислот, таких как соляная кислота, серная кислота, уксусная кислота, фосфорная кислота и т.д. но и такие соединения, которые растворяются в воде, давая кислые растворы, такие как мононатрийфосфат, мононатрийцитрат и т.п.

Частицы СТ-112 в полученной суспензии являются однородными по размеру и не превышают 10 мкм. Кроме того, кристаллы являются гидрофильными и стабильными в воде. Следовательно, эта настоящая суспензия очень стабильна. Кроме того, так как в настоящем изобретении легко могут быть получены однородно мелкие частицы путем регулирования вида и/или концентрации водорастворимого макромолекулярного соединения, суспензия может стерилизоваться фильтрацией, и так как это означает, что уже не требуется использовать стерильные сырые материалы, стабильная водная суспензия может быть приготовлена с большим преимуществом.

Водная суспензия, приготовленная по способу согласно настоящему изобретению, может быть использована либо в таком виде, как она получена, либо после регулирования концентрации очищенной водой и/или при необходимости при добавлении другой добавки, такой как глазное лекарственное средство для местного применения, инъекции или аналогично другой добавки, такой как глазное лекарственное средство для местного применения, инъекции или аналогично.

Надлежащая концентрация СТ-112 в водной суспензии зависит от типа болезни, которую требуется лечить, от серьезности клинического состояния, возраста пациента и веса тела, способа введения и т.д. но обычно рекомендуется использовать СТ-112 в концентрации в общем от 0,01 до 5 вес. и предпочтительно от примерно 0,5 до 1 вес.

В то время как концентрация указанного водорастворимого макромолекулярного соединения в водной суспензии зависит от концентрации СТ-112, который надо диспергировать, типа и молекулярного веса водорастворимого макромолекулярного соединения и т.д. рекомендуется использовать такое соединение в концентрации в общем плане от 0,001 до 1 вес. и предпочтительно от 0,02 до 0,5 вес.

В водной суспензии, получаемой по способу согласно изобретению, могут быть включены при необходимости и без противоречия целям изобретения другие фармакологически активные соединения того же типа или различных типов.

Когда водная суспензия должна использоваться в качестве глазного лекарственного средства для вкапывания, в нее могут быть включены различные добавки, которые обычно применяются в глазных препаратах местного применения, такие как буферы, изотонирующие агенты (например, борная кислота, соли (хлористый натрий и т.д.), глицерин, сахары и т.п) и консерванты (например, хлористый бензалконий, хлористый бензатоний, хлористый цетилпиперидиний, хлорбутанол, сложные эфиры пара-окси-бензойной кислоты и т.д.). Каждая из этих добавок может быть использована без примесей или в сочетании с двумя или более видами. Пропорции таких добавок в конечном глазном препарате могут составлять от 0,05 до 2 вес. для буферов, обычно не более примерно 5 вес. для изотонирующих агентов, и примерно от 0,001 до 0,5 вес. для консервантов.

Способ приготовления водной суспензии согласно настоящему изобретению приводит к получению водной суспензии, в которой СТ-112 равномерно диспергирован в виде мелких частиц, не превышающих 10 мкм, и которая остается стабильной в течение длительного периода времени, не давая ощущение стороннего тела. Таким образом, водная суспензия согласно настоящему изобретению может быть использована с большим преимуществом при предупреждении и лечении среди прочего диабетической катаракты, ретинопатии и болезней радужной оболочки и ресничек.

Наилучший вариант осуществления изобретения.

Нижеследующие экспериментальные и рабочие примеры дополнительно иллюстрируют настоящее изобретение.

Экспериментальный пример 1.

Изучение диспергаторов.

(1) Метод.

В 100 мл стерильной очищенной воды растворяют 1 г едкого натра и 5г 5-(3-этокси-4-н-пентилоксифенил) тиазолидин-2,4-диона, с последующим добавлением 500 мл одного из диспергаторов, показанный в табл.1. При перемешивании этого раствора по каплям добавляли соляную кислоту 8H для регулирования pH раствора до 5,5.

Этот раствор анализировали под микроскопом.

(2) Результаты.

Было обнаружено, что в то время как диспергированные кристаллы активного соединения имели форму квадрата и были гидрофобными в случае применения полисорбата 80, HCO-60 или глицерина в качестве диспергатора, они были аморфными и гидрофильными, когда диспергатор представлял собой оксипропилметилцеллюлозу поливинилпирролидон, поливиниловый спирт, оксиэтилцеллюлозу или метилцеллюлозу. Вышеуказанные результаты показывают, что водорастворимые макромолекулярные соединения, в частности оксипропилметилцеллюлозы, поливинилпирролидон, поливиниловый спирт, оксиэтилцеллюлоза и метилцеллюлоза являются полезными диспергаторами согласно изобретению.

Экспериментальный пример 2.

Испытание стабильности.

(1) Метод.

Состав, приведенный в табл.2, вводили в полипропиленовые сосуды емкостью 5 мл и давали стоять при 4,15,25,30,40 и 50^oC. Спустя 2 месяца эти пробы анализировали на кристалличность и агрегирование и изменяли диаметры частиц.

Вышеуказанный состав приготовили следующим образом. Так, ОПМЦ, едкий натр и активное соединение (СТ-112) тщательно растворяли примерно в 10 мл очищенной воды и раствор фильтровали через бактериальный фильтр. pH этого раствора составлял 12,2. При перемешивании этого раствора по каплям постепенно добавляли соляную кислоту так, чтобы отрегулировать pH раствора до 5,5. К этому раствору добавляли 70 мл раствора, полученного растворенного метил пара-оксибензоата, эдетата натрия, концентрированного глицерина и цитрата натрия в воде и фильтрованием раствора через бактериальный фильтр. Эту смесь дополнительно разбавляли очищенной водой для получения в итоге 100 мл.

(2) Результаты.

При любой из вышеуказанных температур активное соединение оставалось равномерно диспергированным, без подверженности слипания, даже спустя 2 месяца. В результате было выяснено, что вышеуказанный состав нелегко подвергается агрегации и остается стабильным в течение продолжительного периода времени.

Экспериментальный пример 3.

Стабильность в зависимости от добавок.

Стабилизирующие эффекты различных добавок на активное соединение были излучены. Во-первых, состав приготовляли путем добавления 10 мл очищенной воды, содержащей одну из следующих добавок, и 10 мл двухкратного концентрата состава, приведенного в табл.2.

Добавки и концентрации составов представлены в табл.3.

(1) Метод.

Каждую из вышеуказанных суспензий помещали в полипропиленовый сосуд емкостью 5 мл и подвергали циклическому испытанию (5- 20- 40 30^oC, 3 ч в каждом случае на цикл). Спустя 40 циклов анализировали кристаллическую форму и диспергированное состояние активного соединения, а также измеряли диаметр частиц.

(2) Результаты.

Ни одна из суспензий не проявляла формы кристаллов или частиц, что указывает на возможность применения вышеназванных добавок.

Экспериментальный пример 4.

К порциям состава из табл.2 добавляли те же самые добавки, какие использовали в экспериментальном примере 3 соответственно, и подытоживали ощущение от применения полученных глазных препаратов согласно критериям оценки, приведенных ниже.

Результаты представлены в табл.4.

Вышеуказанные результаты показывали, что ни один из препаратов не выказывал раздражения.

Экспериментальный пример 5.

В стерильной очищенной воде (X мл в табл.5) растворяли едкий натр (0,5 г), оксипропилметицеллюлоза (ОПМЦ) (Y г в табли.5) и СТ-112 (1 г), и раствор фильтровали через бактериальный фильтр. При перемешивании раствора по каплям постепенно добавляли соляную кислоту 2Н так, чтобы отрегулировать pH раствора на 5,5. К этому раствору добавляли водный раствор (80 мл), приготовленный путем растворения ОПМЦ (Z г в табл.5), метил пара-оксибензоата (0,125 г), эдетата натрия (0,05 г), концентрированного глицерина (9,5 г) и цитрата натрия (0,25 г) и фильтрования раствора через бактериальный фильтр. Эту смесь дополнительно разбавляли стерильной очищенной водой до получения 500 мл. Таким образом были получены препараты а,б и в. Ощущение от применения этих препаратов оценивали согласно тем же критериям оценки, что и используемым в экспериментальном примере 4.

Результаты показаны в табл.5.

Таким образом было показано, что когда концентрация СТ-112 перед добавлением кислоты не менее 0,5 вес. полученный глазной препарат не является раздражающим.

Пример 1.В примерно 200 мл очищенной воды тщательно растворяли 0,8 г едкого натра и 1 г ацетата натрия. Затем добавляли 5 г 5-(3-этокси-4-н-пентилоксифенил) тиазолидин-2,4-диона и тщательно растворяли в вышеуказанном растворе. После этого добавляли 200 мкл 2,5%-ного (вес/вес) водного раствора оксипропилметилцеллюлозы и смесь фильтровали через бактериальный фильтр. pH этого раствора составляла 11,7. При перемешивании этого раствора по каплям постепенно добавляли соляную кислоту 1H для регулирования pH до 5. К этому раствору добавляли 700 мл водного раствора, приготовленного растворением 20 г концентрированного глицерина и 0,3 г метил пара-окси-бензоната и фильтрованием полученного раствора через бактериальный фильтр, с последующей добавкой очищенной воды до получения 1000 мл.

Пример 2. Примерно в 10 мл очищенной воды тщательно растворяли 2 мл едкого натра 1H и 0,25 г 5-(3-этокси-4-н-пентилоксифенил)-тиазолидин-2,4-диона. Затем добавляли 10 мл 10%-ного (вес/вес) поливинилового спирта и смесь фильтровали через бактериальный фильтр. pH раствора составлял 11,8. При перемешивании этого раствора по каплям добавляли 1 вес. фосфорной кислоты для регулирования pH раствора до 5,5. К этому раствору добавляли 70 мл водного раствора, приготовленного растворением 4 г маннита и 0,005 г хлористого бензалкония в воде и фильтрованием полученного раствора через бактериальный фильтр, с последующим добавлением очищенной воды до получения 100 мл.

Пример 3.К гомогенному раствору, состоящему из 220 мкл едкого натра 0,2 H, из 5 мг ацетата натрия и 12,5 мг 5-(3-этокси-4-н-пентилоксифенил) тиазолидин-2,4-диона, добавляли 200 мкл 25%-ного (вес/вес) водного раствора оксипропилметилцеллюлозы, и смесь фильтровали через бактериальный фильтр. pH этого раствора составлял 11,8. При перемешивании этого раствора по каплями постепенно добавляли соляную кислоту 0,5 H для регулирования pH до 5,5. К этому раствору добавляли 3,5 мл водного раствора, приготовленного добавлением 1 мг ацетата натрия и фильтрованием полученного раствора через бактериальный фильтр, с последующим добавлением очищенной воды до получения 5 мл.

Стабильная водная суспензия, которая в особенности пригодна для глазных капель при лечении кератопатии и других заболеваний, содержит 5-(3-этокси-4-н-пентилокстифенил)тиазолидин-2,4-дион, может быть приготовлена добавлением кислоты к водному раствору, содержащему одно или более соединений, выбранных из группы, состоящей из поливинилового спирта, поливинилпирролидона, оксипропилметилцеллюлозы, метилцеллюлозы и оксиэтилцеллюлозы, и 5-(3-этокси-4-н-пентилоксифенил)тиазолидин-2,4-дион, и имеющему значение pH не ниже 8, с целью регулирования указанного водного раствора до значения pH не выше 7. 2 с. и 4 з.п. ф-лы, 5 табл.

1. Способ приготовления водной суспензии путем добавления кислоты для доведения раствора до определенного значения рН, отличающийся тем, что кислоту добавляют к водному раствору тонкоизмельченного 5-(3-этокси-4-н-пентилоксифенил)тиазолидин-2,4-диона, имеющему значение рН не ниже 8, для доведения значения рН до значения не выше 7, в присутствии одного или нескольких водорастворимых макромолекулярных соединений, выбранных из группы, состоящей из поливинилового спирта, поливинилпирролидона, гидроксипропилметилцеллюлозы, метилцеллюлозы и гидроксиэтилцеллюлозы. 2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что водорастворимое макромолекулярное соединение находится в состоянии водного раствора. 3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что концентрация 5-(3-этокси-4-н-пентилоксифенил)тиазолидин-2,4-диона составляет не менее 0,5 мас. 4. Способ по п. 2, отличающийся тем, что концентрация водоростворимого макромолекулярного соединения составляет 0,1 10,0 мас. 5. Способ по п. 1, отличающийся тем, что водорастворимое макромолекулярное соединение представляет собой гидроксипропилметилцеллюлозу, смесь поливинилпирролидона и гидроксипропилметилцеллюлозы, смесь поливинилового спирта и гидроксипропилметилцеллюлозы или смесь гидроксиэтилцеллюлозы и гидроксипропилметилцеллюлозы. 6. Водный глазной препарат для местного применения, отличающийся тем, что представляет собой суспензию, содержащую 0,5 мас. тонкоизмельченнного 5-(3-этокси-4- н-пентилоксифенил)тиазолидин-2,4-диона, имеющего диаметр частиц не более 10 мкм.