СРЕДСТВО, УЛУЧШАЮЩЕЕ КРОВООБРАЩЕНИЕ, ДЛЯ НАРУЖНОГО ПРИМЕНЕНИЯ Российский патент 1997 года по МПК A61K31/557 A61K9/06 

Изобретение относится к медицине и касается разработки препаратов, улучшающих кровообращение.

Известны средства, улучшающие кровообращение в различных отделах организма (нитроглицерин, дипиридамол, трентал, циннаризин, эуфиллин и др. М.Д. Машковский. Лекарственные средства, т. 1. 1993). Однако данные препараты используются в основном резорбтивно. При попытке создания мягких лекарственных форм местного действия на их основе они плохо смешиваются с формообразующими веществами. Единственное соединение, которое может войти в состав мягких лекарственных форм нитроглицерин. Однако, всасываясь в кровоток, он не сразу подвергается биодеградации, оказывает системное действие и не удерживается в зоне аппликации.

В связи с изложенным клиническая практика не располагает эффективными лекарственными средствами для улучшения локального кровообращения. Между тем, подобные средства очень важны для лечения локальных нарушений кровообращения при эндартириитах, трофических язвах, пролежнях, ожогах, отморожениях, пародонтозе и др.

В качестве подобного лекарственного препарата может выступить предлагаемое средство, улучшающее кровообращение при наружном применении. Действующим началом средства является динитроглицериновый эфир простагландина E₁ в эффективной дозе, остальное наполнители. Динитроглицериновый эфир простагландина E₁ известен как соединение, обладающее вазорелаксантной активностью на изолированных сосудах (заявка на патент РФ N 93-045839/04). Включение указанного соединения в мягкую лекарственную форму, например в гель, позволяет создать его высокую локальную концентрацию, необходимую для достижения терапевтического эффекта, путем ограничения его распространения с кровотоком и, тем самым предохраняя от быстрой биодеградации. Этот эффект усиливается в случае предварительного включения динитроглицеринового эфира простагландина E₁ в липосомы из природного фосфатидилхолина.

Предлагаемое средство может быть реализовано в виде гидрофильного полимерного геля, содержащего динитроглицериновый эфир простагландина E₁ как в мицеллярной, так и в полимерной формах. Для создания необходимой консистенции геля и для его стабилизации используют различные наполнители (витамин Е, спирт этиловый, глицерин и др.).

Предлагаемое средство наносится на поверхность пораженного участка кожи в виде тонкого слоя. Подобное нанесение можно производить как однократно, так и несколько раз в день, в зависимости от характера патологического процесса. При этом наблюдается местное расширение сосудов, снижение агрегационной способности тромбоцитов (что приводит к улучшению микроциркуляции), а также к усилению регенеративных процессов в пораженном участке.

Указанные свойства предлагаемого средства иллюстрируются следующими примерами.

Пример 1. Получение мицеллярной формы средства, улучшающего кровообращение.

Раствор динитроглицеринового эфира простагландина E₁ в этаноле в количестве, достаточном для создания его конечной концентрации в препарате в интервале 0,0025 0,05 витамин Е 0,1 0,2 спирт этиловый 0,5 1 и глицерин 0,5 1,5 смешивают с апирогенной водой в количестве, не превышающем 10 от конечного объема геля, и встряхивают в течение 10 мин. Полеченную суспензию прибавляют при перемешивании к суспензии гелеобразующего вещества (0,6 1,5%) в воде. Для формирования геля при перемешивании прибавляют органическое основание до достижения желаемой консистенции препарата.

Пример 2. Получение липосомальной формы средства, улучшающего кровообращение.

Липосомы из природного фосфатидилхолина (60 мг липида на 1 мл физиологического раствора), содержащие динитроглицериновый эфир простагландина E₁ в количестве, достаточном для создания его конечной концентрации в препарате в интервале 0,0025 0,05 и витамин Е 0,1 0,2 в объеме, не превышающем 10 от конечного объема геля, прибавляют при перемешивании к суспензии гелеобразующего вещества (0,6 1,5) в воде. Для формирования геля при перемешивании прибавляют органическое основание до достижения желаемой консистенции препарата.

Пример 3. Действие мицеллярной и липосомальной форм средства, улучшающего кровообращение, на локальную микроциркуляцию.

В опытах использованы композиции, содержащие мицеллярную форму средства с концентрациями динитроглицеринового эфира простагландина E₁: 0,0005 (МА), 0,0025 (МБ), 0,05 (МВ), а также липосомальную форму средства с концентрациями динитроглицеринового эфира простагландина E₁: 0,0005 (ЛА), 0,0025 (ЛБ), 0,05 (ЛВ).

Указанные средства наносили на выстриженную поверхность левого уха кролика породы шиншилла весом 2-4 кг в виде тонкого слоя (0,3-0,5 г). Эффект оценивали визуальным наблюдением с помощью лупы по степени и длительности сосудорасширяющего действия испытываемых композиций. Опыты показали, что при нанесении МА и ЛА не отмечается изменение размера сосудов и степени васкуляризации уха кролика. В то же время, МБ, ЛБ, МВ и ЛВ вызывали расширение сосудов и гиперемию левого уха. При этом в правом ухе (не обработанном гелем) подобные изменения не отмечены. Эффект МБ и ЛБ длился 2-3 мин, после чего наступала нормализация кровотока. Эффект МВ и ЛВ был стойким: гиперемия сохранялась в течение 4-6 ч.

Пример 4. Действие мицеллярной и липосомальной форм средства, улучшающего кровообращение, на агрегационную способность тромбоцитов.

В опытах использовалась обогащенная тромбоцитами плазма крови человека. Запись агрегации тромбоцитов проводили на агрегометрах фирм "Chrono-Log Corp." (США) и "Payton" (США). Степень агрегации оценивали по проценту падения оптической плотности богатой тромбоцитами плазмы крови после окончания реакции по сравнению с исходным уровнем.

В первой серии экспериментов оценивали влияние ЛБ, МБ, ЛВ, МВ (обозначения см. пример 1) на агрегационную способность тромбоцитов in vitro. В результате проведенных исследований было установлено, что композиции МБ и МВ снижали агрегационную способность тромбоцитов на 25 и 80 соответственно. В то же время ЛБ и ЛВ оказывали менее выраженное действие на данную функцию, снижая агрегационную способность тромбоцитов на 10 и 30 соответственно.

Во второй серии экспериментов наносили указанные композиции на ухо кролика, как описано в примере 1. Для определения агрегационной способности тромбоцитов кровь брали из темпоральной вены того уха, где проводили аппликацию. Ни в одном эксперименте не было отмечено снижения агрегационной способности тромбоцитов в общем кровотоке, что свидетельствует о локальном характере действия предлагаемого средства.

Пример 5. Действие мицеллярной формы средства, улучшающего кровообращение, на заживление ожоговой раны.

В опытах использованы композиции, содержащие мицеллярную форму средства с концентрациями динитроглицеринового эфира простагландина E₁: 0,05 (МВ), 0,5 (МГ) и 0 (МД).

45 крыс разделили на 3 группы. Всем животным под гексеналовым наркозом (100 мг/кг) наносили ожог II-III-A степени на кожу спины. Через 10 мин после ожога на поверхность раны наносили испытываемые гели в количестве 0,3-0,5 г и в последующем ежедневно проводили биоклиническое наблюдение в течение 3 недель.

В результате ожоговой травмы все крысы остались живы. На месте ожога через сутки образовался струп темно-коричневого цвета, занимающий всю обожженную поверхность, т.е. 2 х 2 см. Поведение животных было нормальное до конца наблюдения. Животные потребляли пищу и воду, как обычно.

В течение первой недели существенной разницы в заживлении ран не обнаружено. Начиная с 10-го дня струп с раневой поверхности начал отпадать. Особенно это было выражено в группе животных, обработанных МВ, в которой к 14-му дню он отпал полностью у всех животных. Под струпом обнаруживалась молодая эпителиальная ткань, без кератизации.

В группе животных, обработанных МД, струп удалился несколько позднее, и под ним также находилась эпителиальная ткань.

Наиболее плохие результаты получены у группы животных, обработанных МГ. К концу срока исследования (21-е сутки) на ране сохранился струп, по краям которого следы нагноения.

Таким образом, в результате биоклинических наблюдений показано, что наиболее эффективной композицией является гель МВ, менее эффективен гель МД и совсем не эффективен гель МГ.

Полученные выводы подтверждаются результатами морфологических исследований, представленных в таблице.

Таким образом, показано, что предлагаемое средство имеет выраженное действие на локальное кровообращение, оказывает минимальное воздействие на системную гемодинамику и гемостаз.

Предлагаемое средство имеет новый, неописанный ранее состав, который обусловливает у него наличие новых, отмеченных выше свойств, полезных для медицинской практики.

Изобретение относится к медицине и касается разработки препаратов, улучшающих кровообращение. Действующим началом средства является динитроглицериновый эфир простагландина E₁. Включение указанного соединения в мягкую лекарственную форму, например в гель, позволяет создать его высокую локальную концентрацию, необходимую для достижения терапевтического эффекта, путем ограничения его распространения с кровотоком и, тем самым предохраняя от быстрой биодеградации. Предлагаемое средство может быть реализовано в виде гидрофильного полимерного геля, содержащего динитроглицериновый эфир простагландина E₁ как в мицеллярной, так и в полимерной формах. Предлагаемое средство наносится на поверхность пораженного участка кожи в виде тонкого слоя как однократно, так и несколько раз в день, в зависимости от характера патологического процесса. При этом наблюдается местное расширение сосудов, снижение агрегационной способности тромбоцитов (что приводит к улучшению микроциркуляции), а также к усилению регенеративных процессов в пораженном участке без выраженных побочных эффектов на системную гемодинамику. 1 табл.

Средство, улучшающее кровообращение, для наружного применения, содержащее вещество и вспомогательные вещества, отличающееся тем, что в качестве активного вещества оно содержит динитроглицериновый эфир простагландина Е₁ в концентрации 0,0005 0,005 мас.