УНИВЕРСАЛЬНОЕ СРЕДСТВО ДЛЯ ИНГИБИРОВАНИЯ РЕПРОДУКЦИИ ПОЗВОНОЧНЫХ ЖИВОТНЫХ Российский патент 1998 года по МПК A61K31/56 

Изобретение относится к ветеринарии и сельскому хозяйству и может быть использовано для контроля репродукции позвоночных животных, а именно:
для контроля рождаемости домашних и непродуктивных животных (например, кошек и собак);
для сокращения численности популяций диких животных, наносящих материальный ущерб народному хозяйству и являющихся разносчиками опасных болезней (например, грызунов) как в городах, так и в сельской местности, а также птиц (ворон, голубей и пр.);
для сокращения численности популяций беспризорных животных (например, кошек и собак);
для синхронизации и стимуляции охоты сельскохозяйственных животных, в частности овец и крупного рогатого скота.

До настоящего времени для борьбы с дикими (грызунами и птицами) и беспризорными животными использовались методы, носящие истребительный характер.

Известно использование в качестве зооцидных химических средств различных ядовитых соединений мышьяка и фосфора. В частности, для борьбы с мышами и крысами применяют родентицидные препараты-фумиганты, а также антикоагулянты, одним из которых является хорошо известный варфарин (зоокумарин). Зоокумарин является антагонистом витамина К1 и ингибирует синтез протромбина, в результате чего нарушается свертывание крови животных (Сельскохозяйственная энциклопедия, М. Сов, энциклопедия, 1971, т.2, с.771).

Для борьбы с птицами, выклевывающими посевы на полях и создающими помехи на аэродромах и автострадах, используют в качестве авицидов фосфорорганические соединения (Кабачник М.И. Фосфорорганические вещества, М. 1967).

Беспризорных животных обычно отлавливают и усыпляют.

Недостатками изложенных способов являются:
использование сильноядовитых веществ, неправильное применение и хранение которых опасно для окружающей среды и жизни людей;
истребительный антигуманный характер;
истребительные способы не учитывают биологически (и практически) важную этологическую особенность грызунов осторожность, приспособляемость и крайне высокую плодовитость, что вызывает необходимость проведения постоянного поиска новых эффективных ядов.

Известно использование в качестве средства для контроля за численностью популяции городских голубей комбинированного препарата ингибитора репродукции, содержащего гестаген и эстроген (левоноргестрел и этинилэстрадиол) (DE, патент, N 4118550, кл. A 61 K 31/565, 1992).

Недостатком данного средства является его частный характер, а именно применение средства только для ограничения численности популяции городских птиц а виде биологически активной приманки в форме кукурузного зерна.

Известно также применение гестагена ацетомепрегенола в качестве контрацептивного средства для животных (RU, патент, 2048149, кл. A 61 K 31/56, 1995).

Недостатками данного средства являются:
его моногормональность, что при длительном применении приводит к гормональному дисбалансу;
препарат вследствие моногормональности недостаточно эффективен для мужских особей;
пероральное применение препарата, преимущественно в виде таблеток, что ограничивает его использование, например для грызунов и птиц.

Целью изобретения является создание универсального, экологически безопасного средства для ингибирования репродукции позвоночных животных, включая птиц (в том числе разросшихся городских популяций ворон и голубей) и грызунов (в том числе крыс и мышей), приводящего к сокращению численности их популяций и позволяющего контролировать и регулировать размеры популяций.

Поставленная цель достигается тем, что в качестве универсального средства для ингибирования репродукции позвоночных животных используется комбинация гестагена и эстрогена в эффективных микроколичествах, смещающая гормональный баланс у женских особей в сторону диэструса, что приводит к угнетению их полового возбуждения, и подавляющая половую активность у самцов за счет присутствия эстрогенной компоненты. Таким образом достигается двойной контрацептивный эффект.

Универсальное средство содержит в качестве прогестагена в эффективном количестве предварительно микронизированный 3,17-ди-гидрокси-6-метилпрегна-4,6-диен-20-он или его эфиры общей формулы I:

где R и R' H, или ацил-, или карбоксиацил-группа CO(R'')COOX, содержащая 1-10 атомов углерода, нормального или изо-строения (где X H, или K, или Na, или группа NH₄), или группа Si(CH₃)₃; причем R может быть равен R' или отличаться от него;
и в качестве эстрогенной составляющей предварительно микронизированный природный или синтетический эстроген в эффективном количестве, в качестве которого используют, например, этинилэстрадиол, эфиры эстрадиола, диэтилстильбэстрол и т.п.

Соединения общей формулы I получают путем взаимодействия соединений общей формулы II с ангидридом или хлорангидридом соответствующей кислоты в молярном соотношении 1,1-1,5:1 к стероиду в среде диалкилкетона, например, ацетона, в соотношении объема растворителя к массе стероида 3,0-5,0:1 в присутствии каталитического количества третичного амина, например, триэтиламина или 2,4,6-трис-(диметиламинометил)-фенола, в молярном соотношении 0,0125-1,0:1 к стероиду.

Исходные соединения общей формулы II:

где R H; R' H, или ацил- или карбоксиацил-группа CO(R'')COOX, содержащая 1-10 атомов углерода нормального или изо-строения (где X H, или K, или Na, или группа NH₄), или группа Si(CH₃)₃
получены известными способами из перспективного и доступного стероидного сырья стеринов растительного и животного происхождения ситостерина и холестерина (Корхов В.В. Бойкова В.В.Гриненко Г.С. Получение 17α -ацетоксипрегн-4-ен-3β-ол-20-она и его влияние на репродуктивную функцию в эксперименте". Хим. фарм. журнал, 1985, N 7, с.817-818; Г.С. Гриненко, Е.В. Попова, В. А. Андрюшина, И.И. Тюляев "3-Этиленкеталъ 17α -оксипрогестерона в качестве полупродукта для синтеза производных прегнана и способ его получения" Aвт. св. 923125, приоритет 18.12.80; Гриненко Г.С. Кадатский Г.М. Корхов В.В. Контрацептивное средство; Гриненко Г. С. Андрюшина В.А. Способ получения 17α-оксипрогестерона", Авт. свид. N 1392887, 1986).

Выделение целевого продукта осуществляют разбавлением реакционной массы двукратным количеством смеси воды и алифатического спирта, например метилового, этилового, изопропилового и т.п.

Получают соединения общей формулы I с выходом 90-98% в виде кристаллических продуктов белого цвета.

С целью усиления контрацептивного действия полученные стероидные препараты подвергают микронизации или капсулированию в различных полимерных матрицах, например в поливинилпирролидоне.

Средство может быть введено животному любым способом: перорально (в частности в виде таблеток, капсул, порошкообразной субстанции в корма или как биологически активная добавка в приманки) или внутримышечно, в том числе в виде суспензии или раствора в водных или масляных средах.

Анализ известного уровня техники показал отсутствие какой-либо информации о технических решениях, полностью совпадающих по совокупности существенных признаков с заявленным средством, что позволяет сделать вывод о соответствии предложенного технического решения условию патентоспособности "новизна".

Также не выявлены решения, имеющие признаки, совпадающие с отличительными признаками предложенного технического решения, что позволяет сделать вывод о соответствии их условию патентоспособности "изобретательский уровень".

Предложенное средство соответствует условию патентоспособности "промышленная применимость", так как может быть использовано в промышленности и сельском хозяйстве, а именно в ветеринарии.

Пример 1. Опыты поставлены на 120 половозрелых крысах-самках массой 180-200 г с нормальным эстральным циклом. Животных содержали в стандартных клетках. Для кормления использовали комбикорма, овощи и творог. Освещение вивария режимное. Температура помещения вивария 20^oC.

Препарат вводили внутрь в масляной форме в течение 14 дней в дозе 0,8 мг/кг массы в сочетании с этинилэстрадиолом (0,04 мг/кг).

К самкам подсаживали крыс-самцов через 3 дня с начала введения испытуемых препаратов. День беременности определяли по наличию сперматозоидов во влагалищных мазках. Контрацептивная активность оценивалась по числу небеременных крыс из числа оплодотворенных.

Установлено, что введение препарата вызывает противозачаточный эффект у 87,5% крыс.

Пример 2. Опыты проводили на 13 кошках и котах. Препарат задавали внутрь животным половозрелым кошкам и котам при появлении у них полового возбуждения. Препарат назначали кошкам по 1 таблетке в сутки в течение 1-3 дней, котам по 2 таблетки в сутки в течение того же срока.

Доза введения активного вещества 0,001 0,1 мг на 1 кг веса животного. В случае более раннего проявления угнетающего эффекта назначение препарата прекращали.

Результаты опытов показали, что препарат вызывает угнетение полового возбуждения у всех подопытных животных, как у кошек, так и у котов. Дальнейшее наблюдение за животными, получившими препарат, показало, что в течение всего срока наблюдения (в течение месяца) ни у котов, ни у кошек не было повторного полового возбуждения.

По принятой в токсикологии классификации производные 3,17-дигидроксипрегна-4,6-диен-20-она, обладающие гестагенной активностью, относятся к малотоксичным соединениям (ЛД50 при введении per os более 10 г). При аппликациях на кожу и слизистые препараты не оказывают местно-раздражающего действия, однако способны проникать через неповрежденные кожные покровы, что делает их опасными в условиях производства, так как одномоментное разовое попадание препарата на кожу работающего будет оказывать действие в течение продолжительного времени (в зависимости от соблюдения работающим мер индивидуальной защиты и режима личной гигиены).

Пример 3. Было проведено сравнительное испытание одного из новых вариантов предложенного универсального средства и варианта, известного под названием "контрасекс". Результаты приведены в таблице.

Таким образом, полученные результаты позволяют судить о достижении поставленной цели получен высокоэффективный препарат, использование которого приводит к быстрому и более продолжительному угнетению полового возбуждения у животных и ингибирует их репродукцию.

Кроме того, преимущества изобретения состоят в следующем:
средство универсально, т. е. может быть использовано для регулирования размеров популяций как птиц, так и млекопитающих;
средство не носит истребительный характер, т.е. гуманно;
средство экологически безвредно и не представляет опасности для окружающей среды вследствие того, что эффективно в микродозах;
средство не вызывает необратимых изменений в организме животного и при его отмене репродуктивная функция восстанавливается;
средство снижает половую активность особей обоего пола;
средство содержит гестаген и эстроген в оптимальном эффективном соотношении, которое соответствует гормональному балансу в организме животного в состоянии диэструса, что дает пролонгированный эффект;
средство эффективно при введении в организм животного любым способом, как перорально (в частности; в виде таблеток, капсул, порошкообразной субстанции в корма или как биологически активная добавка в приманки), так и внутримышечной в том числе и в виде суспензии или раствора в водных или масляных средах.

Использование: ветеринария, сельское хозяйство. Сущность изобретения: предложено универсальное средство для ингибирования репродукции позвоночных животных. Средство в качестве прогестагена содержит в эффективном количестве предварительно микронизированный 3,17-дигидрокси-6-метилпрегна-4,6-диен-20-он или его эфиры. Кроме того, предложенное средство может дополнительно содержать в эффективном количестве предварительно микронизированный природный или синтетический эстроген, в качестве которого используют, например, этинилэстрадиол, эфиры эстрадиола, диэтилстильбэстрол. 1 з.п. ф-лы, 1 табл.

1. Универсальное средство для ингибирования репродукции позвоночных животных на основе прогестагена, отличающееся тем, что в качестве прогестагена содержит предварительно микронизированный 3,17-дигидрокси-6-метилпрегна-4,6-диен-20-он или его эфиры общей формулы I

где R и R' водород, или ацил-, или карбоксиацилгруппа CO(R'')COOX, содержащая 1 10 атомов углерода, нормального или изостроения (где X - водород, или Wa, или K, или группа NH₄),или группа Si(CH₃)₃, причем R может быть равен R' или отличаться от него. 2. Средство по п.1, отличающееся тем, что дополнительно содержит в эффективном количестве предварительно микронизированный природный или синтетический эстроген.